Тубулоинтерстициальные болезни почек

Тубулоинтерстициальные болезни почек (ТИБ) – группа врожденных или приобретенных болезней почек, проявляющихся поражением тубулоинтерстиция и характеризующаяся острым или хроническим течением.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) - это острое заболевание почек, развивающееся в ответ на воздействие экзо- и эндогенных факторов и проявляющееся воспалительными изменениями тубулоинтерстициальной ткани почек с частым развитием острого повреждения почек (ОПП), иногда с трансформацией в острую болезнь почек (ОБП).

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) представляет собой хроническое заболевание почек, развивающееся в ответ на длительное воздействие экзо- и/или эндогенных факторов и проявляющееся воспалительными изменениями тубулоинтерстициальной ткани с развитием интерстициального фиброза и тубулярной атрофии с частым развитием хронической болезни почек (ХБП).

Причины развития острых и хронических форм ТИБ схожи и нередко хронические формы представляют собой рецидивы острых процессов. В целом ТИБ развиваются в ответ на воздействие лекарств, солей тяжелых металлов и ряда других химических субстанций, радиации, а также при опухолевых заболеваниях крови и внутренних органов, нарушениях обмена веществ (подагра, гиперурикемия, сахарный диабет и т.д.), наследственных заболеваниях, инфекционных болезнях (вирусных, грибковых и др.) [1,2]. Разнообразие причин определяет широту патогенетических механизмов повреждения почки. Выделяют как прямое тубулотоксическое действие повреждающего агента (аминогликозиды, токсины, инфекционные агенты), так и опосредованное, реализующееся через иммунные механизмы (системная красная волчанка, паранеопластический синдром, ТИНУ и др.) или путем воздействия цитокинов, обладающих провоспалительными, профибротическими, цитотоксическими эффектами (гиперурикемия, лекарства) [3,4,5].

В патогенезе ТИБ выделяют несколько звеньев: интраренальная вазоконстрикция; блокада микроциркуляции за счет отека интерстиция, и/или развития тромботической микроангиопатии (ТМА); прямая тубулотоксичность; воспаление интерстиция за счет, в том числе, реакций гиперчувствительности замедленного типа и др. [6].

Воздействие этиологических факторов приводит к лимфогистиоцитарной инфильтрации и отеку канальцев и интерстиция, дистрофии и некрозу эпителия канальцев. В процессе развития ОТИН наблюдается нарастание морфологических изменений в виде тубулоинтерстициального фиброза, что может приводить к формированию ХБП, а рецидив ОТИН фактически рассматривается как ХТИН.

Проблема лекарственного поражения почек является одной из актуальных в современной нефрологии [7,8]. В половине случаев этиологией острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН) являются лекарственные препараты [9].

Наиболее часто ОТИН развивается в связи с приемом антибиотиков и НПВС. Последние являются причиной 44–75% случаев ОТИН, антибиотики - 33–45% случаев [10]. Относительный риск развития ОТИН при приеме НПВС составляет 1,6–2,2%, а в возрасте старше 66 лет возрастает до 13,3%. При этом показано, что ОТИН развивается как вследствие применения неселективных, так и селективных НПВС [11,12,13,14,15].

Также ОТИН может развиваться в ответ на применение других лекарственных препаратов. Наиболее частые этиологические факторы ОТИН представлены в приложении Г. При этом следует пояснить, что данный перечень не является исчерпывающим, а лишь представляет те препараты, в отношении которых опубликованы клинические наблюдения.

Одной из частых причин развития ТИН являются инфекции. По данным ряда исследований инфекционные формы ОТИН (пиелонефрит) составляют около 5-10% в структуре ОТИН [16,17]. Механизмы попадания микроорганизмов включают в себя гематогенный, путь, по продолжению (per continuitatem) из нижних мочевых путей путем рефлюкса, лимфогенный путь.

Помимо лекарств и микроорганизмов причиной повреждения тубулоинтерстициальной ткани могут явиться некоторые травы и семена растений. Аристолохиковая нефропатия является разновидностью тубулоинтерстициального нефрита, возникающая в ответ на применение трав, содержащих аристолохиевую кислоту [18]. Изначально данную патологию называли травяной нефропатией. Аристолохиевая нефропатия, также как и балканская нефропатия, часто ассоциирована с раком мочеполовой системы, а сама аристолохиевая кислота относится к канцерогенам I типа по классификации ВОЗ [19]. В странах Азии аристолохиевая нефропатия распространена по причине широкого применения в медицинской практике фито-препаратов, в состав которых входят травы, содержащие аристолохиевую кислоту. В настоящее время описано около 500 трав, в состав которых входит аристолохиевая кислота [20]. Среди них наиболее распространены Aristolochia labiate, Aristolochia lagesinan, Aristolochia littoralis, Aristolochia liukiensis, Aristolochia macrophylla, Aristolochia maurorum, Aristolochia manshuirensis, Aristolochia maxima, Aristolochia mollissima, Aristolochia moupinensis, Aristolochia odoratissima, Aristolochia ovalifolia, Aristolochia paucinervis, Asarum caudigelellum, Asarum heterotropides [21]. В странах Балканского полуострова встречается балканская нефропатия.

Балканская (эндемичная) нефропатия - хроническая тубулоинтерстициальная нефропатия, характеризующаяся острым началом и постепенным прогрессированием до ХБП С5 [22]. Также характеризуется высоким риском развития рака верхних мочевых путей. Причиной развития балканской нефропатии чаще всего является также аристолохиевая кислота, которая попадает в организм с домашним хлебом, приготовленным из муки, загрязненной семенами Aristolochia Clematis [23]. А ранее подозревавшийся охратоксин-А не подтвердил своей первостепенной роли в развитии болезни [24]. Распространена болезнь преимущественно в странах Балканского полуострова (Сербия, Хорватия, Чероногория, Македония). Следует отметить, что аристолохиевая нефропатия похожа по этиопатогенезу и клиническим проявлениям на балканскую нефропатию и в последние годы все чаще рассматривается не как самостоятельная нозологическая форма, а как разновидность аристолохиевой нефропатии. Причинами развития ОТИН могут быть также системные заболевания, аутоиммунные и метаболические патологические процессы (табл.1).

При анализе причин хронической тубулоинтерстициальной патологии почек было показано, что нередко она формируется в результате рецидивирования ОТИН, бывают случаи «плавного» развития ХТИН без предшествующих клинически манифестированных эпизодов ОТИН. В связи с этим причины ОТИН и ХТИН нередко схожи.

В патологическом воздействии на почку при ХТИН присутствуют все те же механизмы, однако существенно активизируется коллагенообразование, развивается рарефикация микроциркуляторного русла интерстиция с формированием тубулоинтерстициального фиброза [25].

Среди редких причин развития ТИБ следует выделить также тубулоинтерстициальный нефрит в рамках IgG4-ассоциированной болезни [26]. Болезнь относится к группе хронических аутовоспалительных процессов с формированием поликлональных лимфоидных инфильтратов в пораженных органах с повышением в сыворотке крови IgG в целом и IgG4 в частности, отложением IgG4+депозитов в тканях.

Также редкой формой ТИН является ТИНУ-синдром (тубулоинтерстициальный нефрит и увеит) [27]. Триггерами развития синдрома являются внешние факторы (инфекции, токсические и лекарственные воздействия, в частности, НПВС), описана также генетическая основа предрасположенности к развитию патологии. В большинстве случаев патогенез ТИНУ-синдрома представлен аутоиммунным или инфекционным механизмами.

Одной из редких форм ОТИН является саркоидоз. Наравне с клиническими признаками ТИН у больных наблюдается поражение легких, увеличение лимфатических узлов, характерное для саркоидоза [28,29].

Также редко встречается ксантогранулематозный пиелонефрит, проявляющийся выраженным воспалительным процессом в почке с формированием воспалительных гранулем. В виду того, что данный вид патологии часто требует хирургического лечения, то лечение ксантогранулематозного пиелонефрита осуществляется главным образом урологами [30].

Помимо приобретенных форм ТИБ выделяют также наследственные формы, обусловленные мутациями в ряде генов. В частности, аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек вследствие мутации гена уромодулина (АДТБП-UMOD), муцина-1 - АДТБП-MUC1, ренина - АДТБП-REN, ядерного фактора гепатоцитов 1В - АДТБП-HNF1B [31, 32].

Вопрос распространенности ТИБ является сложным. Существенные различия в распространенности нефритов микробного и лекарственного генеза в России и за рубежом определяются несовершенством технологий выявления и регистрации этой патологии, несогласованностью диагностических критериев, а также неспецифичностью клинических проявлений некоторых форм ТИБ. По данным ряда центров, при проведении пункционной нефробиопсии ОТИН регистрируется в 2,3–9% случаев [33,34]. Примерно 3–19% всех случаев ОПП обусловлено по данным нефробиопсии ОТИН [35]. При этом лекарственная этиология устанавливается в 70-90% морфологически подтвержденных случаев ОТИН. Безусловно, биопсия выполняется редко и в том случае, когда клиническая картина не позволяет в полной мере определиться с диагнозом ОТИН, соответственно ее встречаемость в морфологических регистрах низкая.

По данным ряда центров, при проведении пункционной нефробиопсии ХТИН регистрируется в 1,8–2,5% случаев. Однако по данным клинических исследований удельный вес ХТИН выше и колеблется в пределах от 4 до 12% [36].

АДТБП встречается редко. Например, такая более распространенная ее разновидность, как АДТБП-UMOD, зарегистрирована примерно у 400 семей в США [37] и всего примерно у 2000 больных в мире [38]. В Австрии встречаемость АДТБП-UMOD составляет 2,12 случая на миллион или 0,73 на 1000 больных на заместительной почечной терапии [39,40]. Высокая степень гиподиагностики АДТБП всё ещё остается большой проблемой.

Распространенность ТИНУ-синдрома по некоторым данным составляет 3,5 случая на млн. населения, встречаемость – 0,2 случая на млн. населения в год [41,42]. Патология развивается несколько чаще у лиц женского пола, чаще у детей и лиц молодого возраста [43]. ТИНУ-синдром объясняет развитие примерно 2% всех случаев увеита по данным офтальмологических клиник и около 15% случаев ОТИН у детей по данным центров интенсивной терапии [44,45].

Болезни мочеполовой системы (Класс XIV).

ТИБ подразделяются по этиологии (раздел 1.2), бывают острыми и хроническими, наследственными и приобретенными. ОТИН и ХТИН являются основными клиническими формами ТИБ. В остальном, к ТИБ применяются те же классификационные нормы, которые разработаны в отношении ХБП, ОПП.

Жалобы обычно немногочисленны и непатогномоничны. Чаще связаны с проявлениями ОПП, в частности, уменьшением объема мочи, повышением артериального давления. Могут быть тупые ноющие боли в поясничной области, обусловленные увеличением почек вследствие отека или по причине основного процесса (нарушение уродинамики при мочекаменной болезни, пиелит и др.) [46].

Облигатными проявлениями ОТИН являются мочевой синдром, синдром ОПП. Мочевой синдром проявляется протеинурией менее 1 г/сут (91–95%), эритроцитурией (21–70%), лейкоцитурией (41–47%), в том числе эозинофилурией (21–34%). ОПП наблюдается у всех пациентов. По данным регистров реанимационных центров, в половине случаев встречается ОПП 3-й стадии, тогда как ОПП 1-й и 2-й стадии делят оставшуюся половину примерно пополам. Однако общая статистика свидетельствует о гиподиагностике ОТИН с ОПП 1–2-й стадий. Нередко регистрируются количественные изменения мочи. Могут наблюдаться как полиурия, так и олигурия или анурия. Последние два симптома свидетельствуют о более тяжелом поражении почек. У 30–45% пациентов наблюдается острый гипертензивный синдром или ухудшение течения предшествующей артериальной гипертензии (АГ). Из экстраренальных проявлений при ОТИН наиболее часто встречаются артралгии (20–45%), лейкоцитоз (20–39%), эозинофилия (14–35%), боли в пояснице (21%), высыпания (13–22%), лихорадка (14–36%), причем при лекарственном генезе ОТИН эти симптомы встречаются чаще [46,47].

Одним из возможных проявлений поражения почек, чаще наблюдаемых при анальгетическом ОТИН, аристолохиевой нефропатии, является сосочковый некроз. Сосочковый некроз обусловлен капиллярным некрозом сосочковой зоны почек. В клинической картине может наблюдаться почечная колика (мутиляция – самопроизвольное отторжение некротизированной части сосочка вызывает блокаду мочевыделения в области лоханки, лоханочно-мочеточникового сегмента или мочеточника), микро- и макрогематурия.

Может отмечаться повышенное артериальное давление, при пальпации почек в ряде случаев болезненность или дискомфорт. Лихорадка отмечается чаще при инфекционном (фебрильная, субфебрильная) и лекарственном (субфебрильная) генезе ОТИН.

В случае ХТИН или иных хронических форм ТИБ жалобы не специфичны и обычно имеют отношение к проявлениям ХБП, которая развивается у 40–60% пациентов с ХТИН. Также наблюдаются гипертензионный синдром, изменения мочевого осадка (эритроцитурия, протеинурия обычно менее 1 г/сут, лейкоцитурия), полиурия, в том числе ночная полиурия. Полиурия встречается примерно в 40% случаев ХТИН вследствие приема НПВС. Частота гипертензионного синдрома составляет 30–60%, а по некоторым данным, до 80%. Мочевой синдром представлен гематурией и/или невысокой протеинурией.

При кратковременном применении НПВС и анальгетиков возможно развитие ОТИН, вместе с тем, длительное применение НПВС и анальгетиков приводит в конечном итоге к формированию тубулоинтерстициального фиброза и ХБП С4-5. ХТИН выглядит в таком случае как череда острых эпизодов (ОТИН), завершающихся волнообразно нарастающим фиброзированием почечной паренхимы.

Наследственные формы тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП-UMOD, АДТБП-MUC1, АДТБП-REN, АДТБП-HNF1B) в плане клинических проявлений патологии почек не имеют специфических черт и характеризуются невыраженными изменениями в моче (эритроцитурия, незначительная протеинурия, постепенное снижение почечной функции), формированием артериальной гипертензии, обычно 1-2 степени. При морфологическом исследовании наблюдаются признаки тубулоинтерстициального фиброза и атрофии канальцев, редко – микроцисты, с отсутствием находок при иммунофлюоресценции в виде депозитов иммунных комплексов [31]. Учитывая высокую пенетрантность мутаций, изучение семейного анамнеза нередко помогает в диагностике болезни. Следует помнить, что АДТБП-UMOD часто проявляется клиникой подагры, развивающейся в детском, юношеском или молодом возрасте, кортикальными кистами, снижением фракционной экскреции мочевой кислоты и уромодулина с мочой. АДТБП- REN протекает с явлениями гиперурикемии, гиперкалиемии, легкой артериальной гипотензии и анемии с детского возраста, характеризуется повышенным риском ОПП. При АДТБП-MUC1 могут наблюдаться кортикальные кисты, выявляемые с помощью ультразвукового исследования почек, при АДТБП-HNF1B чаще развиваются сахарный диабет, аномалии развития гениталий, кисты обеих почек, атрофия поджелудочной железы, гипомагнезиемия, гипокалиемия, феномен печеночного цитолиза [48].

Диагностическими критериями аристолохиевой нефропатии являются следующие [49]: наличие ХБП в сочетании, по крайней мере, с двумя из следующих трех критериев: (1) гистологическое исследование почек, демонстрирующее интерстициальный фиброз с кортикомедуллярным градиентом; (2) анамнез потребления растительных продуктов, содержащих аристолохиевую кислоту; (3) наличие аддуктов ДНК аристолохиевой кислоты (или специфической трансверсии A:T → T:A в гене p53) в образце ткани почки или уротелиальной опухоли. Однако, если только один из этих критериев может быть продемонстрирован, диагноз аристолохиевой нефропатии остается весьма вероятным и должен быть исследован глубже.

Развитие ТИН при IgG4-ассоциированной болезни наблюдается примерно в 12% наблюдений, а наиболее частыми проявлениями болезни являются аутоиммунный панкреатит, сиаладенит, дакриоаденит и ретроперитонеальный фиброз [26]. Морфологически регистрируются признаки тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, регистрируются IgG+депозиты.

Диагностические критерии IgG4-ТИН [26]: ТИН при IgG4-ассоциированной болезни может быть подтвержден при обнаружении >10 IgG4+ плазматических клеток в поле зрения в зоне и наибольшим скоплением клеток и при наличии, по меньшей мере, еще одного критерия: гистологического (депозиты иммунных комплексов на канальцевой базальной мембране при иммунофлюоресценции, иммуногистохимии и/или электронной микроскопии), визуализационного (небольшие периферические кортикальные узелки гипоэхогенные, круглые или клиновидные поражения или диффузное пятнистое поражение), серологического (повышение уровня IgG4 или общего IgG в сыворотке), а также вовлечением других органов в процесс (аутоиммунный панкреатит, склерозирующий холангит, воспалительная инфильтрация любого происхождения, сиаладенит, аневризма аорты воспалительного генеза, поражение легких, забрюшинный фиброз).

ТИНУ-синдром характеризуется развитием ТИН в сочетании с увеитом. При ТИНУ-синдроме увеит чаще бывает двусторонним и передним [27]. Описаны также случаи вовлечения сосудистой оболочки – хориоретинит и хороидальная неоваскуляризация. Неувеальные повреждения глаза могут включать в себя нейроретинит, отек зрительного диска, нодулярный склерит, но встречаются значительно реже. К сожалению, офтальмологические проявления синдрома трудно поддаются терапевтическому воздействию и довольно долго регрессируют на фоне терапии глюкокортикоидами.

Неосложненный пиелонефрит как разновидность инфекционных форм ТИН, проявляется, как правило, лихорадкой, ознобом, болью в боку, болезненностью в области костовертебрального угла, при этом может сопровождаться как типичными симптомами цистита так и без них [50]. При исследовании мочи выявляют лейкоцитурию, реже – эритроцитурию, бактериурию. Вирусные и грибковые формы ТИН имеют вариабельную клинику, которая включает в себя проявления ТИН и самой вирусной или грибковой инфекции. При вирусных ТИН лейкоцитурия как правило представлена лимфоцитурией. При грибковых инфекциях в моче обнаруживаются грибы (споры, участки мицелия и др.). Туберкулез почки характеризуется, как правило, поражением не только почки, чашечно-лоханочной системы, но и нижних мочевых путей [51]. Поражение чашечно-лоханочной системы обычно проявляется эрозиями стенок чашечек и лоханки, стриктурами в зоне поражения, папиллярным некрозом, в паренхиме почки появляются грубые рубцовые изменения и кальцификация [52].

Развитие ТИН при синдроме или болезни Шегрена относится к числу внежелезистых системных проявлений. Клиническая картина представлена клиникой основного заболевания (рецидивирующий паренхиматозный сиаладенит, сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит, хейлит, рецидивирующий стоматит), а также поражением почек, которое чаще всего представлено ТИН, реже – гломерулонефритом [53]. Проявления ТИН могут быть представлены как изолированным мочевым синдромом в виде гематурии или невыраженной протеинурии, так и снижением СКФ, развитием почечного канальцевого ацидоза.

При ТИБ на фоне опухолевой болезни клиническая картина может сильно варьировать от минимальных проявлений основного заболевания до ярких клинических признаков неопластического и паранеопластического синдромов. В связи с этим обнаружение ТИБ требует определенного диагностического поиска в том числе с целью исключения солидной опухоли или гемобластоза.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Как было показано в ретроспективном исследовании, оценка выраженности и длительности олигурии при ОТИН с применением критериев AKIN и KDIGO позволяет выявлять пациентов с ОПП на 11 часов раньше, чем учет толькоуровня сывороточного креатинина (критерии RIFLE) и может удвоить частоту выявления ОПП у пациентов в критическом состоянии [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Необходимо помнить о том, что большинство ТИБ являются приобретенными и развиваются по причинам лекарственного, токсического воздействия или в рамках каких-либо системных заболеваний, в связи с этим в клинической картине помимо жалоб, свойственных патологии почек, нередко могут присутствовать жалобы, отражающие ту патологию, которая явилась причиной ТИБ. Нередко больной не предъявляет никаких жалоб.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В ряде ретроспективных контролируемых исследований и исследований случай-контроль было показано, что длительное потребление НПВС и ненаркотических анальгетиков сопровождается повышением риска развития ТИН, а рост суммарной дозы потребления ацетаминофена, НПВС и анальгетиков повышало риск развития терминальной стадии болезни почек [56-59]

Примечание: * — суммарная доза для метамизола обычно не менее 500 г, фенацетина — не менее 300 г, диклофенака не менее 150 г.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Данные критерии позволяют предположить диагноз АДТБП.

Диагностические критерии аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП) [31].

А. Критерии предположительного диагноза АДТБП

В. Критерии установленного диагноза АДТБП

Генетическое исследование не может использоваться широко ввиду его высокой стоимости и отсутствия соответствующих возможностей у большинства молекулярно-генетических лабораторий, однако существуют определенные показания для такого исследования, когда его выполнение является желательным [31]:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Данные критерии позволяют установить или заподозрить диагноз ТИНУ-синдром.

Диагностические критерии ТИНУ-синдрома [61].

Предыстория: основной предпосылкой для постановки диагноза является наличие как ОТИН, так и увеита, при отсутствии других системных проявлений. В зависимости от уверенности в диагностике ОТИН и увеита рекомендуется дополнительно классифицировать случаи как «определенные», «вероятные» или «возможные».

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Физикальное обследование соответствует стандартной процедуре осмотра больного, пальпации почек, мочевого пузыря, регистрации артериального давления. Также необходимо оценить водный баланс с расчетом объема потребленной и выведенной из организма жидкости с целью диагностики нарушения процесса мочеобразования (олигурия, анурия, полиурия), особенно это важно осуществлять при острых формах ТИБ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Поскольку ОТИН сопровождается развитием ОПП, регистрация уровней креатинина и мочевины крови является обязательной. При хронических формах ТИБ, являющихся разновидностью ХБП, может формироваться ХБП С4-5. В связи с этим расчет СКФ и определение стадии ХБП являются обязательными. Регистрация уровня мочевой кислоты крови объясняется частым развитием гиперурикемии вследствие нарушения ее экскреции с почками.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Исходя из этиологии и патогенеза ТИБ, нередко возникает потребность в оценке функции других органов и систем, разных видов обмена веществ, определении параметров аутоиммунной реакции, мониторинге течения острых и хронических заболеваний, явившихся фоном, причиной или следствием поражения почек (например, сахарный диабет, артериальная гипертензия, подагра, системная красная волчанка и т.д.). При проведении данных исследований руководствуются клиническими рекомендациями по той или иной патологии, а также клинической целесообразностью, определяемой потребностью в той или иной информации, способной повлиять на течение и исходы ТИБ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Наиболее характерными изменениями являются эритроцитурия, реже – протеинурия до 1 г/сут, лейкоцитурия. Причем, лейкоцитурия при неинфекционных причинах ОТИН чаще представлена лимфоцитурией и эозинофилурией, при инфекционной (бактериальной) причине – нейтрофилурией, что можно установить при морфометрии лейкоцитов мочевого осадка [64]. Появление солей (оксалатов, уратов, фосфатов) может помочь в установлении причины поражения почек. Обнаружение грибов встречается при грибковых поражениях мочевых путей, бактерий – при инфекциях мочевых путей бактериального происхождения [50]. Положительный тест на кровь при отсутствии эритроцитурии, вероятно, обусловлен развитием гемоглобинурии, миоглобинурии или порфиринурии. Регистрация данных показателей проводится при остром гемолизе, краш-синдроме или синдроме позиционного сдавления или порфириях.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Гиперурикозурия диагностируется, если суточная экскреция мочевой кислоты превышает 800 мг/сут (4,8 ммоль/сут). В ряде случаев также можно определять фракционную экскрецию мочевой кислоты, определяемую как процентное отношение клиренса мочевой кислоты к клиренсу креатинина; сниженной считается фракционная экскреция <6% [65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Ультразвуковое исследование проводится с целью исключения других причин патологии мочевого осадка и почечной дисфункции (в частности, острого простатита, мочекаменной болезни, гидронефроза и т.д.), а также с целью оценки анатомических особенностей органов мочевой системы (нефросклероз, удвоение почки, цистоцеле и т.д.), способных дополнить представление о развитии болезни и тактику ведения больного [66]. Ультразвуковое исследование также призвано исключить гнойные формы пиелонефрита (карбункул, абсцесс почки, апостематозный нефрит, паранефрит), требующих экстренного урологического (хирургического) лечения. В ряде случаев рекомендуется выполнять исследование других внутренних органов (сердца, брюшной полости и т.д.) при подозрении на их вовлечение в патологический процесс наряду с почками.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Проведение томографии позволяет выявить или заподозрить те состояния (апостематозный нефрит, паранефрит), которые не всегда можно обнаружить с помощью ультразвукового исследования. В случае, если лихорадка при пиелонефрите, несмотря на применение антибактериальных препаратов сохраняется и не имеет тенденции к снижению на протяжении более 72 часов, возникает потребность в проведении томографии [67]. Томографическое исследование рекомендуется при развитии почечной колики, клинических признаках обструкции мочевых путей, подозрении на сосочковый кальциноз.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Не рекомендуется выполнять пункционную нефробиопсию с гистологическим исследованием биоптата в качестве основного метода диагностики ТИБ. Помимо перечисленных методов диагностики может возникать потребность в дополнительных лабораторных и инструментальных исследованиях, которая требует обоснования их выполнения. К примеру, пункционная нефробиопсия редко используется для диагностики ХТИН и может применяться в случае необходимости дифференциации ХТИН, например, от хронического гломерулонефрита, протекающего с изолированным мочевым синдромом.

Морфологические изменения, характерные для ХТИН, как правило, не имеют этиологической метки и в большинстве случаев не способствуют установлению причины их развития. Исключение могут составить интерстициальные изменения при подагре, миеломе, парвовирусной инфекции в случае ее идентификации в ткани биоптата и ряде других состояний.

Анализ исследований по проблеме морфологической диагностики интерстициальных нефритов показал, что основными проявлениями являются:

Сосочковый кальциноз является проявлением чаще анальгетической нефропатии и обусловлен капиллярным некрозом или дистрофией сосочковой зоны с последующим фиброзированием и импрегнацией солями кальция.

Важной задачей лечения больных с ТИБ является ограничение или прекращение действия причинного повреждающего фактора и максимальное восстановление функции почек (при острых ТИБ), или замедление прогрессирования ХБП (при хронических формах ТИБ). В случае ОТИН несмотря на проводимое лечение, достичь восстановления исходной почечной функции удается только в 30-70% случаев [69,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Метаболический ацидоз не требует специальной терапии, если рН крови не ниже 7,2, а концентрация стандартного бикарбоната составляет >15 ммоль/л. С целью коррекции используется 4% раствор натрия гидрокарбоната**. Для экстренной коррекции гиперкалиемии необходимо ввести раствор кальция хлорида** (3–5 мл 10% в течение 2 мин) или кальция глюконата** (10 мл 10% в течение 2 мин). Более продолжительный антигиперкалиемический эффект достигается инфузией раствора декстрозы (глюкозы)** с инсулином**, которую следует начинать после введения кальция глюконата. Обычно с этой целью используется 40% раствор декстрозы** (глюкозы) в количестве до 300 мл, добавляя 8–12 ЕД инсулина** на каждые 100 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы)**. Действие кальция глюконата начинается через 1–2 мин после введения и продолжается в течение 30–60 мин. Введение декстрозы (глюкозы)** с инсулином** обеспечивает переход калия из плазмы крови в клетку, ее антигиперкалиемический эффект начинается через 5–10 мин после начала инфузии и продолжается до 4–6 ч. Также возможно применение препаратов, связывающих калий в кишечнике [73].

Умеренная и/или бессимптомная гипонатриемия специальной коррекции не требует. Тяжелая острая, т.е. продолжающаяся менее 48 ч, гипонатриемия, особенно при появлении неврологической симптоматики, является показанием к немедленной коррекции введением 0,9% раствора или 3% раствора натрия хлорида**. Применение петлевых диуретиков (фуросемид**) показано при явлениях гипергидратации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В субанализе исследования RENAL не было показано негативного влияния применения ингибиторов АПФ у больных с ОПП, однако поскольку данный вид анализа не был основной целью исследования авторы указывают на необходимость дальнейшего изучения данного вопроса [74]. Следует заметить, что в большинстве случаев временный отказ от применения блокаторов РААС при острых формах ТИБ и ОПП связан в большей степени с такими аргументами, как высокий риск гиперкалиемии, гиповолемии, гипотонии у этих пациентов [75,76]. В связи с этим вопрос возможности продолжения терапии блокаторами РААС у больных на период ОПП остается открытым, что порождает ограничение их применения на период до разрешения ОПП.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В лечении подагры следует руководствоваться национальными рекомендациями по данному профилю. При этом следует помнить, что колхицин противопоказан при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, а НПВС относительно противопоказаны при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин, поэтому их традиционное применение коротким курсом при купировании обострения подагры в данном случае следует проводить с осторожностью. Аллопуринол, применяемый при лечении подагры, имеет ограничение в применении, соответствующее ХБП 4-5 стадий (СКФ<30 мл/мин). При ХБП всех стадий возможно применение фебуксостата, при СКФ<30 мл/мин – с осторожностью. В мета-анализе 13 исследований (190.718 обследованных) было показано, что асимптоматическая гиперурикемия повышает риск развития новых случаев ХБП [77]. Гиперурикемия при подагре способствует прогрессированию имеющейся ХБП [78]. При этом достижение уровня урикемии менее 360 мкмоль/л (6 мг/дл) является целевым [79]. В двух мета-анализах ренопротективная эффективность аллопуринола при гиперурикемии у больных с ХБП продемонстрировала несколько противоречивые данные. В одном мета-анализе[80] ее выявлено не было, в то время, как в другом мета-анализе [81] она была подтверждена, но исследователями указывается, что протоколы исследований, вошедших в мета-анализ, сильно отличались друг от друга по выявленному эффекту. Фебуксостат способен замедлять снижение функции почек у больных с ХБП 4-5 стадий (до диализа) [82]. В сравнительном проспективном исследовании было показано, что терапия фебуксостатом в отношении больных с гиперурикемией и ХБП была более эффективной в отношении почечной выживаемости в сравнении с аллопуринолом**, а терапия аллопуринолом** – более эффективной в сравнении с отсутствием урат-снижающей терапии [83]. При этом показана более высокая эффективность в контроле уровня мочевой кислоты фебуксостатом по сравнению с аллопуринолом** на 3-5 стадиях ХБП [84]. В отношении урикозурических препаратов (бензбромарон и пробенецид) данных об их ренопротективном влиянии при применении у больных с ХБП и гиперурикемией недостаточно. Есть единичные исследования, демонстрирующие положительный эффект, преимущественно по бензбромарону [85,86]. Также терапия препаратами этой группы может сопровождаться повышением риска уролитиаза, в связи с чем их применение возможно при снижении фракционной экскреции мочевой кислоты до уровня <6% при отсутствии нефролитиаза и уровне экскреции мочевой кислоты не более 800 мг/сут [65].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: В настоящее время получено достаточно данных о способности урат-снижающей терапии в виде применения аллопуринола или фебуксостата у больных с ХБП и персистирующей гиперурикемией снижать темпы прогрессирования ХБП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Данная рекомендация распространяется на клинические ситуации, когда эндогенное воздействие верифицировано и в отношении него существуют методы воздействия. В качестве примера также может служить проведение антибактериальной терапии при сепсисе, введение антидотов при токсическом воздействии, проведение иммунодепрессивной терапии при ОТИН иммунного генеза, например, при системной красной волчанке, синдроме Шегрена или системном васкулите, плазмотерапии (введение свежезамороженной плазмы или плазмообмен) или терапии экулизумабом при тромботической микроангиотпатии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: По данным ретроспективного анализа при ОТИН, индуцированном лекарством, применение глюкокортикоидов давало положительный результат в случае преобладания в инфильтратах в тубулоинтерстиции нейтрофилов, не зависело от того, какой препарат вызвал ОТИН и практически не оказывало эффекта в случае признаков тубулоинтерстициального фиброза [91]. В другом ретроспективном исследовании разницы при наблюдении в течение года между группой больных с лекарственно-индуцированным ТИН с применением глюкокортикоидов и симптоматической терапией выявлено не было [92]. По данным рандомизированного контролируемого исследования применение преднизолона** в дозе 1 мг/кг/день в течение двух недель или пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим приемом преднизолона** в течение двух недель при лекарственно-индуцированном ОТИН также не продемонстрировало преимуществ одной из приведенных схем терапии [93]. Вместе с тем есть исследования, продемонстрировавшие эффективность терапии глюкокортикоидами при ОТИН [89,90]. В частности, в ретроспективном исследовании с морфологическим подтверждением диагноза ОТИН было показано у половины больных на терапии глюкокортикоидами полное восстановление почечной функции, тогда как в группе сравнения почечная дисфункция сохранялась у всех больных. Важным фактором эффективности терапии отмечен ранний ее старт [89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: К сожалению, исследований по оценке эффективности терапии при ТИНУ-синдроме практически нет. Существует небольшое количество наблюдений, описывающих эффективность применения преднизолона в дозе 1-1,5 мг/кг/сут [96,97] Продолжительность терапии глюкокортикоидами при ТИНУ-синдроме зависит от того, как быстро развивается ответ на терапию и в целом не определена. [94,95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В случае применения блокаторов РААС при недиабетических нефропатиях их ренопротективные свойства, проявляющиеся в снижении темпов прогрессирования ХБП и антипротеинукрическом эффекте, показаны в ряде исследований [99-102], в том числе крупном мета-анализе [103]. Замедление прогрессирования почечной недостаточности происходит вследствие антигипертензивного, антифибротического, антипротеинурического и противовоспалительного действия. Поскольку наблюдаемые в почечной паренхиме патологические изменения в основном представлены интерстициальным фиброзом, лечение может быть направлено скорее на профилактику его развития, а также на замедление темпов почечного ремоделирования (устранение гиперфильтрации, снижение явлений фиброзирования и асептического воспаления, повышение устойчивости тубулярного аппарата к оксидативному стрессу и т.д.). В последнее время рассматривается в качестве нефропротективного применение блокаторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, как обладающих полезными свойствами (снижение протеинурии, замедление прогрессирования ХБП) как при диабетической нефропатии, так и при недиабетической нефропатии. В частности, в исследовании DAPA-CKD в качестве группы больных с недиабетической нефропатией фигурировали больные с ХТИН [104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Важно помнить о том, что больным с ХБП, вне зависимости от ее формы и происхождения, требуется коррекция факторов риска, способных вызывать ее прогрессирование. Коррекция осуществляется как немедикаментозно, так и медикаментозно (антигипертензивная, гиполипидемическая, фосфор-связывающая, антигиперпаратиреоидная, сахароснижающая, антигиперурикемическая и др.). Данный раздел более детально рассмотрен в клинических рекомендациях, посвященных ХБП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В настоящее время рандомизированных клинических исследований по ведению больных с АДТБП, в связи с чем лечение осуществляется на основании клинических рекомендаций по ХБП и включает в себя эффективное лечение артериальной гипертензии, гиперурикемии, борьбу с модифицируемыми факторами риска (гипергликемия, дислипидемия, ожирение, курение, гиперфосфатемия, гиперпаратиреоз, анемия и т.д.) [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В 58% случаев возникает потребность в заместительной почечной терапии. Методы заместительной почечной терапии при ОПП подразделяют на экстракорпоральные (прерывистые, продолжительные, продленные) и интракорпоральные - ручной и аппаратный перитонеальный диализ. Прерывистые методы проводятся ежедневно по 2–4 ч. К ним относят гемодиализ, гемофильтрацию, гемодиафильтрацию. Продолжительные методы, проводимые практически круглосуточно в течение нескольких дней или даже недель, представлены продолжительной вено-венозной (артериовенозной) гемофильтрацией, продолжительным вено-венозным (артериовенозным) гемодиализом, продолжительной вено-венозной (артериовенозной) гемодиафильтрацией, медленной продолжительной вено-венозной (артериовенозной) ультрафильтрацией. Продолжительные методы, уступая прерывистым в скорости, обеспечивают медленное, но постоянное поддержание гомеостаза без значительных колебаний гидратации и токсемии. Наиболее часто применяют продолжительную вено-венозную гемофильтрацию или гемодиафильтрацию. Подходы к проведению заместительной почечной терапии чаще всего не имеют различий в зависимости от причины развития ОПП и рассмотрены в соответствующих клинических рекомендациях по ОПП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: У больных с ХТИН примерно в половине случаев регистрируется ХБП С3-5. Постепенно наблюдается снижение почечной функции с развитием ХБП 5 стадии. Прогрессирование ХБП при ХТИН обычно происходит меньшими темпами, чем при хронических гломерулонефритах, однако и методы терапевтического сдерживания при данной патологии весьма ограничены. В случае развития ХБП 5 стадии больному осуществляется заместительная почечная терапия в соответствии с общепринятыми подходами. Они рассмотрены в клинических рекомендациях по ХБП и являются едиными для ХБП различного генеза.

Поскольку ХТИН чаще развивается в пожилом и старческом возрасте, при ведении больных необходимо учитывать сопутствующую сердечно-сосудистую патологию и сахарный диабет, часто наблюдаемые у пациентов этой возрастной группы.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В лечении болезни Шегрена с поражением почек по типу ТИН рекомендуется применять более высокие дозы преднизолона** (20-60 мг/сут) и цитостатических средств (лейкеран** 6-10 мг/сут, циклофосфамид** 0,8-3,0 г/месяц) в сочетании с интенсивными методами терапии. Возникновение ТИН на фоне системных васкулитов или системной красной волчанки обычно рассматривается в качестве одного из признаков активности аутоиммунного процесса, требующего патогенетической терапии. Лечение острых и хронических форм ТИБ не может ограничиваться только теми препаратами, которые оказывают ключевое влияние на этиологию или патогенез заболевания. Поражение почек нередко приводит к нарушению обменных процессов, повышению артериального давления, поражению других органов и систем. Комплексное лечение предполагает широкий взгляд на больного с оценкой совокупного риска развития осложнений и его купирования.

Лечение саркоидоза с поражением почек по типу ТИН обычно включает в себя терапию глюкокортикоидами [108]. Существует положительный опыт применения глюкокортикоидов в сочетании с микофенолата мофетилом и другими цитостатиками [109].