ТОКСИКОЛОГИЯ ПУЛЬМОНОТОКСИКАНТОВ

Учебное пособие

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С.М. КИРОВА МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИСПЫТАТЕЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ ВОЕННОЙ МЕДИЦИНЫ МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Санкт-Петербург, 2021

УДК 616-099+616.24-005.98

ББК 52.84

Т51

Токсикология пульмонотоксикантов: уч. пособие / В.А. Башарин, С.В. Чепур, П.Г. Толкач и соавт. – СПб.: ООО «Издательство «Левша. Санкт-Петербург», 2021. – 88 с. ISBN 978-5-93356-234-4

В учебном пособии приведены данные литературы и результаты собственных экспериментальных исследований по проблеме отравления пульмонотоксикантами. Указаны основные источники их поступления в окружающую среду. Описаны современные представления о механизмах токсического действия пульмонотоксикантов. Дана токсикологическая характеристика некоторых представителей данной группы веществ (хлор, фосген, перфторизобутилен, хлороводород, диоксид азота, паракват). Обобщены сведения о подходах к проведению патогенетической и симптоматической терапии отравлений пульмонотоксикантами. Сформированы представления о патогенетических основах формирования последствий отравления пульмонотоксикантами и их клинические проявления.

Учебное пособие составлено с учетом Национального руководства по пульмонологии (Москва, 2014), клинических рекомендаций Федерации анестезиологов-реаниматологов (Москва, 2020), Методических рекомендаций по терапии дыхательной недостаточности у пораженных отравляющими и высокотоксичными веществами на этапах медицинской эвакуации (ГВМУ, 2016). Учебное пособие утверждено решением Ученого совета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, предназначено для слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки и может быть использовано для изучения веществ пульмонотоксического действия врачами различных специальностей.

Авторский коллектив

д.м.н. профессор В.А. Башарин, д.м.н. профессор С.В. Чепур, к.м.н. П.Г. Толкач, д.м.н. Н.Г. Венгерович, д.м.н. доцент М.А. Юдин, д.б.н. доцент А.С. Никифоров, к.м.н. О.А. Кузнецов, к.м.н. Д.В. Овчинников, П.К. Потапов, Д.Т. Сизова.

Рецензент

Заслуженный врач Российской Федерации д.м.н. профессор Н.Н. Плужников

5.1 Токсикологическая характеристика фосгена

Фосген (дихлорангидрид угольной кислоты) – соединение, широко используемое в химической промышленности. Общемировое производство фосгена превышает 5 млн. м³/год. Например, в 2015 году в мире было синтезировано около 8,5 млн. м³ фосгена. Основным производителем и потребителем фосгена на сегодняшний день считают Китай (36,6 % от всего произведённого фосгена в мире), Европу (30,67 %) и Северную Америку (19,83 %). Около 75 % всего производимого фосгена используют при синтезе изоцианатов, которые широко применяют в системах реактивного литья под давлением, для синтеза термопластичных смол, высокоэффективных термопластичных эластомеров, эластичных пенополиуретанов, клеев, герметиков и др. Фосген транспортируют в железнодорожных и автомобильных цистернах, контейнерах и баллонах, которые служат временным его хранилищем. Обычно фосген хранят в сжиженном состоянии при температуре окружающей среды под давлением собственных паров 6-18 кгс/см² в наземных цилиндрических горизонтальных резервуарах. Максимальные объемы хранения составляют 52 тонны. Известны чрезвычайные ситуации на промышленных объектах, сопровождавшихся выбросом фосгена в окружающую среду с поражением людей (г. Цицикар, Китай, 2008 г., г. Ле-Пон-де-Кле, Франция, 2012 г., г. Уилмингтон, США, 2014 г. и др.).

Таким образом, сохраняется риск возникновения аварийных ситуаций техногенного характера на химически опасных объектах, использующих фосген, сопровождающихся поступлением его в окружающую среду с формированием не стойкого, смертельного очага химического поражения замедленного действия.

Физико-химические свойства^[18]. В обычных условиях фосген – бесцветный газ (молекулярная масса – 98,9, плотность – 4,2 г/л, температура кипения – 8,3 °С, давление пара – 1216 мм рт.ст. (1,6 атм)^[19]) с запахом гнилых яблок или прелого сена. При комнатной температуре фосген – стабильное соединение, при нагревании более 250 °С разлагается на молекулярный хлор и монооксид углерода, при температуре более 500 °С – полностью разрушается. Фосген отличается высокой летучестью (давление пара – 1,6 атм). Газообразный фосген в 2,5 раза тяжелее воздуха. Хорошо растворяется в органических растворителях и некоторых отравляющих веществах (иприт). Гидролизуется фосген до соляной и угольной кислот (период полураспада составляет 0,026 с). Скорость гидролиза увеличивается в щелочных растворах, на чём основано их применение для проведения дегазации. При высокой влажности воздуха облако фосгена за счёт частичного гидролиза может приобретать беловатый цвет.

Токсичность. Фосген относят к I классу опасности. Максимальная концентрация фосгена в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет – 0,1 ppm (0,405 мг/м³). Мгновенно-опасная концентрация фосгена составляет – 2 ppm (8,1 мг/м³). Концентрация, при которой ощущается запах фосгена во вдыхаемом воздухе, составляет 3 ppm (12,15 мг/м³). Поражение лёгких у пострадавших, подвергшихся воздействию фосгена, наблюдали при его концентрации во вдыхаемом воздухе более 50 ppm (0,2 г/м³). Смертельная токсодоза (LCt₅₀) фосгена при ингаляции человека^[20] составляет около 750 ppm×мин (3,1 г×мин/м³).

Токсикокинетика. Фосген поступает в организм исключительно ингаляционным путём. Будучи липофильным газом, он проникает в глубокие отделы лёгких. Гидролиз фосгена в воде слизистых оболочек приводит к проявлению его слабо раздражающего действия на глаза и верхние дыхательные пути. Продукты гидролиза фосгена (соляная кислота, вода и диоксид углерода) удаляются из дыхательных путей с выдыхаемым воздухом и с ретроградным током слизи, обусловленным ритмичным сокращением ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей.

Токсикодинамика. Попадая в альвеолы, фосген взаимодействует с –SH-, –NH₂- и –OH-группами макромолекул АГБ, оказывая на них ацилирующее действие (рисунок 10).

Рисунок 10. Механизм ацилирующего действия фосгена. Реакция нуклеофильного присоединения фосгена к макромолекуле, содержащей –NH₂-группу. R – остаток макромолекулы

Глубина, на которую может проникнуть фосген, составляет около 6 мкм (толщина АГБ около 5-7 мкм). Таким образом, он может оказывать воздействие на все компоненты аэрогематического барьера (сурфактант, альвеолоциты или эндотелиоциты), тем не менее, первичная мишень фосгена на сегодняшний день окончательно не установлена. Изменение структуры и функции макромолекул компонентов АГБ приводит к образованию АФК, угнетению системы антиоксидантной защиты клеток и генерации провоспалительных медиаторов (интерлейкин-8, эндотелеин-1, NO-синтетаза, фосфолипаза А₂, лейкотриены и др.) и дальнейшей активации провоспалительного каскада, сопровождающегося увеличением выхода жидкости из системного кровотока в интерстиций. Другой механизм пульмонотоксического действия фосгена обусловлен его нейрогенным действием. Фосген гидролизуется в нижних дыхательных путях до соляной кислоты, которая оказывает раздражающее действие на окончания чувствительных волокон n. vagus. Афферентная импульсация с блуждающего нерва активирует симпатические центры в ЦНС, что приводит к увеличению выброса катехоламинов в системный кровоток, увеличению сосудистого сопротивления и нарастанию гидростатического давления, в том числе и в системе легочной микроциркуляции. Нарастание гидростатического давления приводит к ещё большему выходу жидкости в интерстиций. В качестве дополнительного механизма токсического действия фосгена рассматривают прямое и/или опосредованное нарушение целостности плотных контактов между альвеолоцитами, сопровождающееся нарушением интеграции альвеолярной выстилки и нарушением целостности АГБ (рисунок 11).

Все вышеперечисленные патологические каскады в конечном итоге приводят к нарастанию гидростатического давления в легочных сосудах, увеличению проницаемости АГБ, выходу жидкости в интерстиций и альвеолярное пространство и манифестации токсического отёка лёгких (рисунок 12).

Рисунок 11. Гистологический препарат лёгкого крысы через 24 ч после воздействия фосгеном. Межальвеолярные перегородки истончены. Полость альвеол заполнена экссудатом, содержащим эритроциты и нейтрофилы. Картина характерна для альвеолярной фазы отёка. Ув. объектива ×40. Окраска гематоксилином и эозином

Рисунок 12. Макропрепарат лёгких крыс. Слева – контроль. Справа – через 24 ч после воздействия фосгеном, лёгкие увеличены в размере, на поверхности множественные очаги кровоизлияний, границы между долями сглажены, в трахее пенистое содержимое

Клинические проявления интоксикации. В типичной клинической картине интоксикации фосгеном выделяют четыре основных периода: контакта, скрытый, основных проявлений, отдалённых осложнений (таблица 7).

Таблица 7. Клиническая картина интоксикации фосгеном тяжёлой степени
Период	Проявления интоксикации
контакта	специфический запах (прелого сена или гнилых яблок), в том числе от одежды и волос пострадавшего; слабое раздражающее действие на глаза и слизистые оболочки дыхательных путей (при воздействии в высоких концентрациях); субъективное ощущение неприятного металлического привкуса во рту, отвращение к запаху табачного дыма; кашель, обусловленный раздражением рецепторов нервных окончаний бронхиального дерева
Период	Проявления интоксикации
скрытый	длительность от 2 до 48 ч, зависит от концентрации токсиканта и экспозиции, исходного состояния здоровья, интенсивности физической нагрузки, как во время, так и после воздействия; колебания суточной температуры тела от 1 до 3 °С, в зависимости от тяжести интоксикации (на 1-2 сут после отравления); чувство сдавления и сжатие за грудиной, умеренные боли в эпигастральной области, сопровождающаяся тошнотой и рвотой; несоответствие между пульсом и частотой дыхательных движений (частота дыхания более 35 в мин, пульс около 40-50 в мин), которое обладает сильной корреляционной связью с тяжестью интоксикации
основных проявлений	тахипноэ (более 40 в мин), появление кашля с отделением пенистой мокроты, цианоза, свидетельствуют о переходе скрытого периода в период непосредственного отёка лёгких
отдалённых осложнений	присоединение вторичных бронхопневмоний на 6-7 сут после отравления; развитие хронических неспецифических заболеваний лёгких (см. раздел 7)

1. Скорость фильтрации жидкости рассчитывают на массу лёгочной ткани равной 100 грамм

1. Ацилирование – введение ацильного остатка (R-CO) в состав органического соединения, путём замещения атома водорода.

2. Алкилирование – введение алкильного заместителя (–СН₃, –СН₂СН₃ и т.д.) в молекулу органического соединения.

3. Согласно п.5 статьи I «Конвенции о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и о его уничтожении» каждое государство-участник обязуется не использовать химические средства борьбы с беспорядками в качестве средства ведения войны.

4. К полицейский газам относят вещества, слезоточивого или раздражающего действия, с табельными названиями: CS, CR, CN, МПК и др.

5. Верхние дыхательные пути представляют собой анатомически мёртвое пространство объёмом около 150 мл.

6. Один ацинус содержит около 2000 альвеол, диаметр одной альвеолы около 260-290 мкм, общее количество альвеол в лёгких около 200×10⁶, общая площадь альвеолярной поверхности около 70 м².

7. В 2003 г. Питер Агре получил Нобелевскую премию по химии за открытие аквапоринов.

8. Осмиофильные пластинчатые тельца – органеллы, окружённые мембраной, состоящие из электронноплотного слоистого вещества, включающего основные компоненты сурфактанта.

9. Молекулярная диффузия – процесс переноса распределяемого вещества, обусловленного беспорядочным тепловым движением молекул (атомов).

10. Для стандартных условий: 25 °С, 100 кПа, стандартный молярный объём – 24,4 л/М

11. При описании клинической формы интоксикации пострадавших, целесообразно использовать термин химический лёгочный отёк (острый). В токсикологии наиболее широко используют термин токсический отёк лёгких, данный термин применим к описанию патогенеза развивающегося патологического процесса.

12. DAMPs (damage-associated molecular pattern) – комплекс биомолекул организма, которые могут инициировать и поддерживать неинфекционный воспалительный ответ.

13. Это связано с тем, что фосген и ПФИБ разрушаются до соляной и плавиковой кислот при гидролизе в воде слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

14. Для определения концентрации вещества в мг/м³ необходимо его концентрацию в ppm умножить на коэффициент конвертации.

15. В физиологических условиях соотношение пульса и частоты дыхания составляет 3,5-4.

16. Индекс оксигенации – отношение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO₂). Например, PaO₂ = 105 мм рт.ст., FiO₂ = 0,21, ИО = 500.

17. Согласно «Берлинских дефинициям» принятым на согласительной конференции в Берлине в 2011 г.

18. Здесь и далее приведены данные для стандартных условий (25^ °^С, 760 мм рт.ст. (1 атм).

19. Давление пара – физический параметр, характеризующий процесс перехода молекул вещества из жидкого состояния в пар, характеризует летучесть вещества; чем больше давление пара, тем выше летучесть вещества.

20. Данные о LCt₅₀ для человека и клинических проявлениях интоксикации фосгеном получены от поражённых с полей сражений Первой Мировой войны и пострадавших подвергшихся отравлению на химически опасных объектах.

21. Электрофил – молекула, обладающая свободной орбиталью на внешнем электронном уровне, являющаяся акцептором пары электронов при образовании химической связи с нуклеофилом.

22. Нуклеофил – реагент, образующий химическую связь с электрофилом по донорно-акцепторному механизму, предоставляя ему электронную пару, образующую новую химическую связь.

23. Лизофосфатидилхолин – воспалительный агент, формируется при разрушении сложноэфирной связи между одной из жирных кислот и глицеролом в фосфатидилхолине.

24. Согласно докладу Управления Верховного комиссара по правам человека ООН применение хлора против мирного населения зафиксировано в трех случаях в Сирии с начала 2018 г.

25. Неселективный гербицид – химическое вещество, применяемое в сельском хозяйстве для уничтожения всех видов растений.

26. Использование азаметония бромида (0,5 мл 5 % раствора) допустимо только при нормальном или повышенном артериальном давлении из-за опасности развития коллапса

27. Идеальную массу тела рассчитывают по формулам, для мужчин: 50+0,91×(рост в см – 152,4), кг; для женщин: 45+0,91×(рост в см – 152,4), кг.

28. СРАР (constant positive airway pressure) ‑ режим ИВЛ с постоянным положительным давлением воздуха в дыхательных путях