Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний

Диагноз пациента с лимфопролиферативным заболеванием при первичном обследовании должен состоять из 3 неотъемлемых частей:

До биопсии лимфоузла необходимо выполнять общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить необходимость выполнения биопсии у больных хроническим лимфолейкозом, острыми лейкозами или при лимфоцитозе инфекционной этиологии (инфекционный мононуклеоз, коклюш и др.).

Диагноз опухоли устанавливают на основании морфологического исследования биопсийного или операционного материала^[1]. Морфологическое исследование проводится с помощью цитологических, гистологических и иммуногистохимических методов. Отдельные случаи нуждаются в проведении молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.

При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала. Пунктировать лимфатические узлы для аспирации клеточной взвеси не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной («кор»-) биопсии. Объем иммуногистохимического исследования определяет врач-патологоанатом при гистологическом изучении материала.

Протокол морфологического исследования должен содержать:

Обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально.

Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

При наличии в общем анализе крови или миелограмме лимфоцитоза, независимо от числа лейкоцитов, а также при преобладании лимфоидных клеточных элементов, атипичных лимфоцитов или подозрительных на бластные клетки в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях необходимо выполнение иммунофенотипирования методом проточной цитометрии. Проточная цитометрия позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для анализа методом проточной цитофлюориметрии могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

При определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально. Также повторная биопсия показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.

Повторно аспирация и трепанобиопсия костного мозга выполняются для плановой оценки результатов лечения и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки. Аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений гемопоэза. У больных с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно. Если у пациента с исходным поражением костного мозга при повторной биопсии не обнаружены ни опухолевая инфильтрация, ни изменения «архитектуры» костного мозга, это означает, что повторный биоптат был взят из зоны вне поражения и необходима еще одна биопсия.

Определение стадии у больных лимфомами (за исключением указанных особо) осуществляется на основании классификации Ann Arbor в модификации Cotswold (табл. 1).

При формулировании диагноза необходимо указать:

При наличии показаний также могут выполняться:

Так как химиотерапия и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента, со всеми больными детородного возраста обоих полов целесообразно обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии.

С женщинами детородного возраста следует обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения.

Оценку эффективности лечения следует проводить в середине (после 2–3 цикла химиотерапии) и после индукционного курса лечения, а также после завершения всей программы лечения (химио- или химиолучевой терапии, поддерживающей терапии и т.д.)^[8]. Обследование пациента должно обязательно включать тщательный осмотр, клинические анализы, полное исследование методами лучевой диагностики, применявшимися до начала лечения.

Полная ремиссия (ПР):

ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее улучшение.

Неуверенная полная ремиссия (ПРн):

Частичная ремиссия (ЧР):

Стабилизация (Ст)

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст)

Заболеваемость лимфомой Ходжкина в России составляет 2,1 случая на 100 000 населения в год (3149 впервые диагностированных больных), 2,2 – в странах Европейского союза и 2,8 – в США. Смертность достигает 0,74 случаев на 100 000 населения в год в России и 0,7 – в Европейском союзе. Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале 16–35 лет, в этой возрастной группе в России преобладают женщины.

Лимфома Ходжкина – это В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфноклеточным микроокружением. К опухолевой популяции лимфомы Ходжкина относят клетки Ходжкина, клетки Березовского–Рид–Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки. Выделяют классическую лимфому Ходжкина и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Классическая лимфома Ходжкина включает гистологические варианты: нодулярный склероз (NSI и II типа по Британской гистологической градации), смешанно-клеточный вариант, классический вариант с большим количеством лимфоцитов и редко встречающийся вариант с лимфоидным истощением.

Все варианты классической лимфомы Ходжкина характеризуются единым иммунофенотипом: CD30 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), CD15 (dot-like, мембранная, цитоплазматическая реакция), PAX-5 (слабая ядерная реакция по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения). В опухолевых клетках может обнаруживаться вирус Эпштейна–Барр (LMP1/EBER).

Опухолевые клетки в части случаев экспрессируют пан-В-клеточный маркер CD20 (гетерогенная по интенсивности мембранная реакция); экспрессия опухолевыми клетками CD45 и CD3 отсутствует. Дополнительным маркером, позволяющим отличить лимфому Ходжкина от диффузной В-крупноклеточной лимфомы, является отсутствие экспрессии В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1 (или слабая позитивная ядерная реакция в отдельных опухолевых клетках).

При установлении диагноза классической лимфомы Ходжкина – необходимо указать гистологический вариант и особенности иммунофенотипа (экспрессия CD20, EBV, если выполнялось иммуногистохимическое исследование) (см. табл. 1). Иммуногистохимической верификации подлежат все случаи лимфомы Ходжкина, особенно, когда возникает сомнение по данным световой микроскопии.

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием отличается от классической лимфомы Ходжкина по клиническим и иммуноморфологическим характеристикам. Опухолевые LP-клетки одинаково интенсивно экспрессируют CD20, Pax5 и другие В-клеточные антигены, часто EMA. Их окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ Т-лимфоцитов. Экспрессия CD30 и CD15 на опухолевых клетках отсутствует.

Перед началом лечения больной лимфомой Ходжкина должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Для больных, которым планируется лечение с использованием противоопухолевых антибиотиков адрибластина и блеомицина (в схемах ABVD и BEACOPP), помимо стандартного обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем обязательно исследование фракции сердечного выброса и функции внешнего дыхания до лечения, а при сниженной фракции выброса – дополнительно 1–3 раза в процессе лечения и после его окончания.

План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания. Так как при рецидиве или прогрессировании заболевания рекомендуется устанавливать стадию рецидива, обследование больного проводится в том же объеме, что и при первичном обращении. Повторная биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах или при появлении симптомов и проявлений болезни не характерных для лимфомы Ходжкина.

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor. После завершения стадирования больной должен быть отнесен к одной из прогностических групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии (см. табл. 2). В группе больных с распространенными стадиями для выбора терапии может использоваться также международный прогностический индекс (МПИ) – таблица 3.

GHSG – German Hodgkin’s Lymphoma Study Group – Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина

EORTC/GELA – European Organization for Research and Treatment of Cancer/Groupe d’Etudedes Lymphomesdel’ Adult – Европейская организация по изучению и лечению рака/Группа по изучению лимфом у взрослых

* Массивное средостение – максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки

** СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50 мм/час при стадии А по Панченкову (>35 или >65 по Вестергрену)

Лечебная тактика планируется в соответствии с прогностической группой, к которой был отнесен больной.

a. Ранние стадии, благоприятный прогноз

Стандартом лечения для ранних стадий с благоприятным прогнозом являются 2–4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в стандартном режиме (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [I, A]^[9]. Предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD, за исключением тех, кто после тщательно проведенного современного обследования строго удовлетворяет следующим критериям: не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов и ускоренного СОЭ.

Вопрос о возможности отмены лучевой терапии у некоторых больных остается открытым, так как не проанализированы данные клинических исследований, изучающих возможность стратификации лечения на основании данных ПЭТ.

b. Ранние стадии, неблагоприятный прогноз

Для ранних стадий с неблагоприятным прогнозом стандартным лечением являются 4–6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD в сочетании с ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [I, A] .

В группе соматически сохранных больных моложе 50 лет существует возможность применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения. При применении этой программы лечения было показано увеличение 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения. Однако данные о поздней токсичности в настоящее время отсутствуют. Имеются только данные о статистически подтвержденной эффективности применения гонадотропин-релизинг гормона с целью защиты яичников при использовании этой программы у женщин детородного возраста. Лечение по этой программе следует обсуждать с больными, и оно может применяться в квалифицированных клиниках при условии строгого соблюдения режима введения препаратов.

Так же как у больных с ранними стадиями и благоприятным прогнозом, вопрос о возможности отмены лучевой терапии у некоторых больных остается открытым, так как не завершены и не проанализированы данные клинических исследований, изучающих возможность стратификации лечения по данным ПЭТ.

c. Распространенные стадии

Стандартом лечения распространенных стадий является химиотерапия в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа больных является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших ЛХ. С другой стороны, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы больных является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии. Однако, учитывая существование альтернативных подходов к лечению этой группы больных в мировой практике, целесообразно выбор программы лечения обсуждать с больным.

Больным в возрасте до 60 лет без симптомов интоксикации и с МПИ 0–2 может быть рекомендовано лечение 6 циклами ABVD при достижении полной ремиссии после 4-х циклов или 8 циклами ABVD при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD – проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) и в последующем ЛТ СОД 30 Гр на остаточные опухолевые массы (преимущественно лимфатические узлы) размером более 2,5 см, вместо двух дополнительных циклов ABVD [I–II, A].

Больным в возрасте до 50 лет с МПИ 3-7 предпочтительнее лечение 6–8 циклами ВЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30 Гр. В этой группе больных терапия ВЕАСОРР-14 с последующей ЛТ приводит к улучшению выживаемости, свободной от неудач лечения, и общей выживаемости. Однако схема BEACOPP-14 характеризуется бóльшей токсичностью и требует планового применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) [II, A]. С целью уменьшения проявлений тумор-лизис-синдрома у больных этой группы с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с префазы – 1 введения винкоалкалоидов (винкристин или винбластин) в монорежиме или в сочетании со стероидными гормонами в течение 1–3 дней (при отсутствии противопоказаний), интервал до начала плановой терапии 10–14 дней.

В группе соматически сохранных больных в возрасте 50–60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с МПИ 3–7 возможно проведение лечения по программе 6–8 циклов ВЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30 Гр [II, A].

Терапией выбора для всех больных старше 60 лет остается режим ABVD + ЛТ на резидуальную опухоль размером более 2,5 см СОД 30 Гр. ВЕАСОРР-14 является высокотоксичным режимом для абсолютного большинства этих больных [I–II, A].

Терапия соматически отягощенных больных должна обсуждаться индивидуально. Для больных старше 60 лет с серьезной сердечно-сосудистой патологией предпочтительнее выбирать схемы, не содержащие антрациклины.

Целью исследований, проводимых в настоящее время, является снижение токсичности проводимой терапии без потери эффективности. В большинстве протоколов изучается возможность использования данных промежуточного, ПЭТ для стратификации пациентов на тех, кто может быть потенциально излечен укороченной программой и тех, кому требуется проведение стандартного или более интенсифицированного лечения. По предварительным данным некоторых исследований, ПЭТ служит хорошим индикатором прогноза неудачи терапии у больных с распространенными стадиями, получавших лечение по программе ABVD ± ЛТ. Стратификация больных по данным ПЭТ пока не может быть отнесена к стандартным подходам, так как данные большинства рандомизированных исследований еще не опубликованы.

d. Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков

Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов >1000/мм³ и тромбоцитов >100 000/мм³, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения химиопрепаратов (15 день от начала предыдущего цикла), введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1000/мм³ при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона).

Если к плановому дню введения химиопрепаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни и лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах. В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, как и при длительной нейтропении.

e. Поддерживающая терапия

В настоящее время поддерживающая терапия у больных лимфомой Ходжкина не применяется.

Методом выбора для больных до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), а также для больных с первым ранним рецидивом является высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) [I, A]. Этот метод лечения может быть использован и для больных во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводился большой объем лучевой терапии с облучением грудины, не облучались поясничный отдел позвоночника и кости таза, а также не применялись высокие дозы алкилирующих препаратов.

С целью определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом высокодозной химиотерапии обязательно проводится индукционная терапия II линии (терапия «спасения»), преимущественно по схемам DHAP (дексаметазон, высокодозный цитарабин, цисплатин) или IGEV (ифосфамид, гемцитабин, этопозид, дексаметазон), или по другим альтернативным схемам.

Больным из группы низкого риска (ранние стадии без неблагоприятных прогностических признаков), получившим только 2 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, в качестве терапии «спасения» может быть успешно проведено лечение по схеме ВЕАСОРР-эскалированный [IV, B].

С молодыми больными в случае рецидива после аутологичной трансплантации стволовых клеток и при сохранной химиочувствительности опухоли следует обсуждать возможность проведения режимов сниженной токсичности с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток крови. Однако этот метод лечения стандартом не является и должен проводиться в рамках исследовательских протоколов.

У больных, не являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию, а также с паллиативной целью возможно использование различных режимов, в том числе, гемцитабини CCNU-содержащих и/или локальной лучевой терапии, что позволяет у части больных получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих больных всегда индивидуален.

У больных с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части больных достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии. Брентуксимаб ведотин^[10] рекомендован для лечения рецидивов после ВДХТ с аутоТГСК, а также у больных, не кандидатов на ВДХТ с аутоТГСК, при рецидиве после как минимум двух линий стандартной химиотерапии второй линии [II, A].

В настоящее время активно исследуются другие новые терапевтические молекулы, антитела и иммунотоксины. Пациенты с рецидивом заболевания или прогрессированием, которым может быть проведена терапия новыми препаратами, должны получать их только в рамках исследовательских программ.

Лечение этого варианта лимфомы Ходжкина проводится по тем же принципам, что и лечение классической лимфомы Ходжкина, но всегда отдается предпочтение схеме ABVD. В связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками CD20 рецепторов и результатами ряда клинических исследований, которые показали эффективность ритуксимаба при лечении этого варианта лимфомы Ходжкина, в последнее время существует выраженная тенденция добавлять ритуксимаб к стандартной терапии первой линии [III, B].

Больным с IA стадией без факторов риска возможно проведение локальной лучевой терапии СОД 30 Гр в сочетании с ритуксимабом или СОД 36 Гр без ритуксимаба [III, A].

Интенсивная экспрессия опухолевыми клетками CD20 рецепторов позволяет лечить локальные рецидивы монотерапией ритуксимабом [III, B].

При диссеминированных рецидивах показана терапия «спасения» по схемам, аналогичным лечению рецидивов при классической лимфоме Ходжкина, в сочетании с ритуксимабом или облучением зон поражения. В ряде случаев рекомендуется ВДХТ-консолидация с аутоТГСК [II, A].

В настоящее время нет данных, позволяющих определить преимущество какого-либо терапевтического подхода при лечении рецидивов. Рекомендуется индивидуализированное лечение.

Оценка эффективности лечения должна быть проведена после 2, 4 циклов полихимиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения. Результаты лечения должны оцениваться в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение для лимфом.

В случае достижения полной ремиссии регулярный осмотр и опрос пациента, исследование лабораторных данных, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов должны проводиться в течение 1-го года каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, а в дальнейшем – ежегодно.

Для пациентов, получивших облучение шейно-надключичных лимфатических коллекторов, ежегодно в течение 5 лет рекомендуется исследование функции щитовидной железы (уровень тиреостимулирующего гормона) и, при необходимости, – консультация эндокринолога.

Для подтверждения полноты ремиссии при первом контрольном обследовании через 3 месяца после окончания лечения должна быть выполнена КТ всех зон исходного поражения с контрастированием и другие радиологические исследования, проводившиеся в процессе диагностики и лечения. Возможно, но не обязательно, выполнение ПЭТ для подтверждения полноты ремиссии при остаточных опухолевых массах, превышающих 2,5 см. В дальнейшем КТ рекомендуется выполнять при подозрении на рецидив, но выполнение ПЭТ при наблюдении за больным не рекомендуется.

При каждом контрольном визите пациентов необходимо тщательно опрашивать на предмет выявления симптомов, свидетельствующих о поздней токсичности проведенного лечения. Следует помнить, что риск развития кардиотоксичности остается высоким в течение 10 лет после лучевой терапии на область средостения, когда часто встречается ускоренное развитие коронарной патологии.

Рекомендуется регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания (например, маммография для женщин, получивших ЛТ на средостение в возрасте до 30 лет).

В случае диагностики частичной ремиссии с сокращением опухолевой массы менее чем на 75% от исходных размеров, определенных по сумме двух наибольших ее диаметров, стабилизации или прогрессировании заболевания необходимо провести полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта лечения – биопсию остаточной опухоли. Продолжить лечение следует в соответствии с результатами рестадирования и исследования биопсийного материала.

ПЭТ-исследование, проведенное после окончания терапии, позволяет обнаружить персистенцию опухолевой ткани, особенно, если было выполнено до начала лечения. В клинических исследованиях ПЭТ, выполненная после 2–3 циклов полихимиотерапии, позволила выделить группу больных с плохим прогнозом. Однако стратификация пациентов на основании данных ПЭТ может применяться только в рамках протоколов клинических исследований и не может считаться стандартным подходом.

Основной чертой лучевой терапии, как неотъемлемой части мультимодального лечения больных лимфомой Ходжкина в настоящее время, стало уменьшение ее объемов и подведенных доз. ЛТ проводится после завершения программы химиотерапии (ХТ). Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2–4 недели (но не более 6 недель).

Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяженность. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.

До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.

При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезенки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.

Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.

Расчет дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8–2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.

В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере- или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.

Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).

При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объемных опухолей рекомендуется объемное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).

При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).

Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.

Для выбора адекватного объема облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы «нижнего этажа» брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).

При адекватном стадировании профилактическое облучение областей, смежных с пораженными, не проводится. Только при поражении аксиллярных лимфатических узлов необходимо профилактическое облучение ипсилатеральной подключичной зоны (это обусловлено анатомическими особенностями их расположения).

Также необходимо правильно выбирать верхнюю границу поля при облучении средостения – это уровень С5-С6 (с учетом того, что верхняя апертура средостения находится на уровне Th1-Th2). Защита гортани блоком проводится с первого дня облучения. Корни легких облучаются только в случае их исходного поражения (они включаются в зону поражения +1,5 см легочной ткани вокруг).

При облучении висцеральных лимфатических узлов поперечные размеры полей облучения определяются с учетом регрессии по данным КТ-сканов после ХТ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах, а также зависит от этнической и расовой принадлежности больных. По данным различных источников, в западных странах заболеваемость ФЛ равна 5–7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз устанавливается у 14 000 человек. В азиатских странах частота ФЛ существенно ниже (9–10%). Среди жителей Северо-Западного региона России доля заболевших не превышает 11%. Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.

Диагноз фолликулярной лимфомы устанавливается в соответствии со стандартами диагностики лимфом.

Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав опухолевых инфильтратов и характер его роста. Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. цитологические типы 1 и 2 (до 15 центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400⋅) необходимо объединять. Реже (20%) встречается 3 цитологический тип, который в свою очередь подразделяется на 3А (с присутствием центроцитов) и 3В (массивные поля из центробластов с наличием фолликулоподобных/нодулярных структур, сформированных среднего размера и крупными клетками с округло-овальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов). В гистологическом заключении необходимо также описывать характер роста опухоли: фолликулярный/нодулярный (опухолевые фолликулы превышают 75% площади лимфатического узла), фолликулярно-диффузный (25%–75%) и преимущественно диффузный тип роста (менее 25%). Если последний представлен центробластами, то при отсутствии нодулярных участков опухолевого роста устанавливается обычно диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Фолликулярная лимфома – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, cyclin D1-. В редких случаях фолликулярная лимфома может быть BCL-2-негативная. При этом необходимо использование клонов антител к BCL-2 (например, E17) и цитогенетическое исследование для выявления t(14;18) или реаранжировки BCL-2. При преобладании диффузного роста фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа, а также при фолликулярной лимфоме 3 цитологического типа экспрессия CD10 часто отсутствует. В этих случаях можно дополнять диагностическую панель антител новыми маркерами герминальной (фолликулярной) дифференцировки HGAL (GCET2).

Пролиферативный индекс обычно не превышает 20%, Ki-67>30% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Для подтверждения диагноза целесообразно цитогенетическое/FISH исследование.

После постановки диагноза пациент должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями. В случаях с неравномерным увеличением различных групп пораженных лимфоузлов, высоким уровнем ЛДГ или при наличии В-симптомов, возможно рекомендовать применение ПЭТ для выявления зон с вероятной трансформацией. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного очага.

Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям Ann Arbor. Индивидуальный риск долгосрочной выживаемости больных определяется при помощи одного из двух вариантов Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (Follicular Lymphoma International Prognostic Index – FLIPI и FLIPI-2) (таблица 1).

* Учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
** Зоны определяются согласно шаблону FLIPI

К группе низкого риска относятся пациенты с 0–1 фактором, промежуточного риска – 2 факторами, высокого риска – 3–5 факторами.

Установление диагноза ФЛ не всегда является прямым показанием к началу противоопухолевой терапии. В четырех рандомизированных исследованиях бессимптомные больные, получавшие лечение сразу после установления диагноза, не имели преимуществ в общей выживаемости по сравнению с больными, которые не получали противоопухолевой терапии до появления показаний к ее началу. Лечащий врач должен принимать во внимание ряд характеристик больного и опухоли, такие как возраст, общее состояние, сопутствующие заболевания, статус по FLIPI, распространенность и характер роста опухоли. В мире широко используют критерии французской группы по изучению ФЛ (Groupe d`Etudedes Lymphomes Folliculaire – GELF). Наличие хотя бы одного из перечисленных ниже признаков требует безотлагательного начала терапии [I, A]:

При отсутствии показаний к началу терапии больной должен оставаться под регулярным динамическим наблюдением врача. Подробное клиническое обследование больного должно проводиться 1 раз в 3 месяца, инструментальная визуализация очагов поражения – 1 раз в 6 месяцев. В случае отсутствия признаков активности заболевания в течение 2 лет интервал может быть увеличен до 6 и 12 месяцев соответственно. Согласно данным Национальной группы по изучению лимфом, в США 18% больным ФЛ после установления диагноза предлагается тактика «наблюдай и жди». Половине пациентов из группы наблюдения противоопухолевое лечение было начато в течение первых 2-х лет после установления диагноза. Однако, в большинстве проспективных исследований, медиана времени до начала лечения составила 2,5–3,5 года.

a. Индукция

У полноценно обследованных больных I стадией заболевания (подтвержденной КТ, билатеральной трепанобиопсией костного мозга и, при возможности, ПЭТ) лечение может быть ограничено лучевой терапией на зоны поражения [II, B].

По данным многих рандомизированных исследований, ЛТ рекомендуется проводить разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) составляет 25–30 Гр на зону субклинического проявления заболевания и 36 Гр на очаги поражения. Лучевая терапия проводится ежедневно 5 раз в неделю. Облучение можно начинать в любой день недели, кроме пятницы, и заканчивать в любой день недели, кроме понедельника.

В ряде случаев, у больных с отсутствием факторов риска, альтернативой наблюдению может служить монотерапия ритуксимабом: 4 еженедельных введения в качестве индукции, а затем 4 введения каждые 2 месяца (короткий курс) или поддерживающая терапия каждые 8 недель в течение 2-х лет (пролонгированный курс) [II, B]. В режиме поддерживающей терапии рекомендуется использовать форму ритуксимаба для подкожного введения [I, B]. Ритуксимаб для подкожного введения является более удобным для применения, т.к. не требует приготовления, исключает возможные ошибки в дозировании, предоставляет экономию ресурсов здравоохранения, является более удобной формой для пациентов и медицинского персонала. В регистрационном клиническом исследовании было показано, что подкожная форма ритуксимаба является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Поддерживающая терапия после ответа на индукционную терапию проводится ритуксимабом для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инъекций).

Раннее начало лечения ритуксимабом имеет преимущества в выживаемости без прогрессирования в сравнении с тактикой «наблюдай и жди», но данных об улучшении общей выживаемости на сегодняшний день нет. Согласно результатам исследования RESORT, повторное четырехнедельное лечение ритуксимабом при прогрессировании заболевания является не менее эффективной тактикой в сравнении с длительным его применением.

В нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных. Последние годы стандартом лечения первой линии большинства больных ФЛ является иммунохимиотерапия [I, A]. Из цитостатических агентов предпочтение отдается алкилирующим препаратам. Несколько различных исследований сравнивали эффективность трех основных режимов лечения – R-CHOP, R-CVP, R-FCM. Оказалось, что по непосредственной эффективности R-CHOP и R-FCM превосходят R-CVP. Отдаленные же результаты оказались лучше при использовании программы R-CНОР из-за осложнений, которые наблюдались после лечения флударабинсодержащими режимами. Несмотря на свою высокую эффективность, режимы с включением пуриновых аналогов (R-FND, R-FCМ) отличаются токсичностью, повреждающим действием на гемопоэтические стволовые клетки и высокой частотой индукции вторичных опухолей. С учетом того, что при ФЛ есть альтернативные по эффективности, но менее токсичные программы, применение схем R-FCM и R-FND для лечения первичных больных ФЛ нецелесообразно. Программа R-CHOP является предпочтительным режимом лечения больных ФЛ 3 цитологического типа или при подозрении на трансформацию опухоли (повышение ЛДГ, В-симптомы, экстранодальное вовлечение, преимущественный рост изолированного лимфатического узла).

Высокоэффективным является применение противоопухолевого препарата с бифункциональной активностью бендамустина. Схема BR в рандомизированном исследовании у первичных больных ФЛ показала достоверные преимущества как по частоте, так и по длительности общего ответа по сравнению со схемой R-CHOP. Благоприятный профиль токсичности делает эту программу терапией выбора у пожилых и соматически отягощенных больных ФЛ 1–3А типов [I, A]. Кроме того, у определенной части пожилых больных ФЛ с противопоказаниями к интенсивной химиотерапии может использоваться хлорамбуцил или циклофосфан в комбинации с ритуксимабом [III, B].

В комбинации с различными режимами химиотерапии рекомендуется применение ритуксимаба для подкожного введения [II, B]. Первую дозу ритуксимаба все пациенты должны получить путем внутривенного введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м². Ритуксимаб в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии в фиксированной дозировке 1400 мг, независимо от площади поверхности тела.

b. Консолидация

После завершения индукционной терапии больные могут являться кандидатами на консолидацию или поддерживающую терапию. Поддерживающая терапия ритуксимабом каждые 8 недель в течение 2 лет увеличивает выживаемость больных без признаков болезни и позволяет им на значительное время отложить начало следующего курса лечения [I, A]. Однако отдаленных данных об увеличении общей выживаемости при применении этого режима еще не получено. В режиме поддерживающей терапии рекомендуется использовать форму ритуксимаба для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инъекций) [I, B].

В ряде случаев при достижении полной ремиссии у больных с исходно массивным или экстранодальным (кости, мягкие ткани) поражением, а также при достижении частичной ремиссии возможно применение лучевой терапии на исходные зоны поражения или остаточную опухоль РОД 2 Гр, СОД 24–30 Гр.

Высокодозная терапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии ФЛ не используется [I, A].

Рецидивы при ФЛ неизбежны, причем, как правило, каждая последующая ремиссия бывает короче предыдущей. При рецидивах необходимо выполнение повторной биопсии, поскольку известно, что, чем длительнее наблюдается больной, тем выше риск трансформации ФЛ в диффузную В-крупноклеточную лимфому: 15% при 10-летнем и до 26% при 14-летнем наблюдении. В ряде наблюдений показано, что частота трансформации может достигнуть 45–50% после 16 лет наблюдения, после чего дальнейшего роста не наблюдается. Так же как и при первичном обращении, в период рецидива больной может не нуждаться в немедленном возобновлении лечения, если на это нет оснований, которые были перечислены выше (критерии GELF). Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость больных с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами, развившимися в течение 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии, принципиально различается, как если бы речь шла о двух разных заболеваниях.

a. Индукция

При наличии показаний к началу терапии больному проводится лечение по программам, не обладающим перекрестной резистентностью к предыдущему режиму химиотерапии (например, схема R-FND после R-CVP или BR после R-CНОP) [IV, C]. Наиболее значительные результаты лечения рецидивов ФЛ были получены при применении бендамустин-содержащих режимов BR, VBR (бортезомиб, бендамустин, ритуксимаб) [II, A]. При планировании высокодозной консолидации с аутоТГСК не рекомендуется назначение флударабин-содержащих режимов. Если после первой линии терапии ремиссия сохранялась долго, то можно вернуться к той же схеме лечения. Применение ритуксимаба в комбинации с химиотерапией уместно, если противоопухолевый эффект сохранялся хотя бы 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии. В противном случае, речь идет о неблагоприятной по прогнозу рефрактерной к ритуксимабу группе больных. До сих пор нет данных рандомизированых исследований, демонстрирующих преимущество какого-либо режима лечения у данной группы пациентов. В небольших несравнительных исследованиях обнадеживающие результаты получены при использовании бендамустина в монорежиме в дозе 120 мг/м².

В комбинации с различными режимами химиотерапии рекомендуется применение ритуксимаба для подкожного введения [II, B]. Первую дозу ритуксимаба все пациенты должны получить путем внутривенного введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м². Ритуксимаб в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии в фиксированной дозировке 1400 мг, независимо от площади поверхности тела.

При необходимости проведения лучевой терапии с паллиативной или симптоматической целью у отдельных химиорезистентных больных используются низкие дозы облучения – РОД 2 Гр, СОД 10–20 Гр; схема низкодозной лучевой терапии 2 Гр ⋅ 2 фракции (через день) является эффективной и простой для лечения пациентов с распространенными стадиями лимфомы. Облучение по этой схеме можно проводить повторно в ранее облученных зонах.

В случае подтверждения трансформации ФЛ больному показана терапия по программам лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

b. Консолидация

При рецидивах ФЛ у молодых больных обсуждается возможность проведения высокодозной терапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Однако, в отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина, этот метод лечения нельзя признать стандартом. Тем не менее, при ранних рецидивах после иммунохимиотерапии и без массивного поражения костного мозга, высокодозная терапия с аутоТГСК имеет преимущества в безрецидивной выживаемости по сравнению со стандартными режимами лечения. Необходимо отметить, что предшествующее применение ритуксимаба в первой линии терапии не снижает эффективности высокодозного режима. Наиболее благоприятным временем проведения высокодозной терапии с аутоТГСК является вторая или третья ремиссия. Необходимость назначения в последующем поддерживающей терапии ритуксимабом требует дополнительного подтверждения, поскольку ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулинемией и лейкопенией.

Больным рецидивами ФЛ, которым не показано проведение высокодозной терапии, после эффективного индукционного этапа назначается поддерживающая терапия ритуксимабом для подкожного введения каждые 8 недель на протяжении 2 лет.

Эффективность лечения оценивается в середине программы (после 3–4 курсов) и после завершения индукционного этапа лечения. Исследование костного мозга показано больным, у которых до начала терапии определялось его поражение.

Больные ФЛ должны проходить регулярные обследования (рентгенография грудной клетки, УЗИ периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости, клинический и биохимический анализы крови) каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно на протяжении не менее 5 лет. Учитывая высокую частоту поздних рецидивов, желательно длительное ежегодное наблюдение и обследование больных.

Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) представляют собой группу злокачественных В-клеточных новообразований, происходящих из В-лимфоцитов, которые в норме встречаются в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов лимфатических узлов, селезенки и лимфатических тканей. Выделяют три типа ЛМЗ:

Наиболее часто при экстранодальных MALT-лимфомах поражается желудочно-кишечный тракт (около 50%). Среди органов ЖКТ на долю MALT-лимфомы желудка приходится до 80%. Кроме того, часто встречается поражение орбиты, легкого, кожи.

Согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором ЛМЗ является хроническая иммунная стимуляция (инфекция, аутоиммунные заболевания). Существует доказанная связь между инфицированностью Helicobacter pylori и MALT-лимфомой желудка, Borrelia burgdorferi и ЛМЗ кожи, Chlamydophila psittaci и ЛМЗ орбиты, Campylobacter jejuni и IPSID (иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки), вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки и MALT-лимфомами других локализаций.

Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, моноцитоидные В-клетки, клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки.

Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов, в частности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом, иммунофенотип нодальных и экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны идентичен: CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-, MUM 1 (слабая ядерная экспрессия в клетках опухолевого инфильтрата). В сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется дополнительное исследование экспрессии CD38(-) и CD44(+). При В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны селезенки коэкспрессия CD5 может присутствовать до 20% наблюдений.

При большом количестве крупных клеток без формирования кластеров, с учетом соответствующей морфологической и иммуногистохимической картины, характеризующей лимфому маргинальной зоны, диагностируется «В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны с большим количеством бластов» (blast-rich).

После постановки диагноза пациент должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями.

При MALT-лимфоме желудка необходимо выполнение гастроскопии и при возможности эхогастроскопии с множественной биопсией пораженных и визуально не измененных участков слизистой. Обязательно исследование Helicobacter pylori в соответствии с консенсусом Маастрихт-IV/Флоренция 2010 г., включающее гистопатологическое исследование и определение чувствительности к антимикробным препаратам, в том числе к кларитромицину; при негативном результате – неинвазивная диагностика данного возбудителя: антиген в стуле, уреазный дыхательный тест, антитела в крови. Кроме того, желательно цитогенетическое исследование для исключения t(11;18), которая является неблагоприятным фактором прогноза ответа на антибактериальную терапию и требует выбора иного метода лечения.

При некоторых вариантах MALT-лимфом других локализаций необходимо определение ассоциированного с данным вариантом инфекционного агента (исследование Borrelia burgdorferi при ЛМЗ кожи, исследование Chlamydophila psittaci при ЛМЗ орбиты).

При обследовании больных нодальными ЛМЗ необходимо тщательное исследование областей, прилежащих к зоне нодального поражения, для исключения распространения экстранодальных ЛМЗ на лимфоузлы:

MALT-лимфомы желудка стадируют согласно системе стадирования лимфом ЖКТ Лугано (см. табл. 1).

Другие лимфомы маргинальной зоны стадируют согласно классификации Ann Arbor.

Выбор тактики лечения больных MALT-лимфомой желудка зависит от стадии заболевания и от инфицированности H. pylori.

a. Ранние стадии, инфицированность Helicobacter pylori

При выявлении инфицированности H. pylori больным IЕ1 стадии рекомендуется эрадикационная антихеликобактерная антибиотикотерапия (в соответствии с рекомендациями консенсуса Маастрихт-IV/Флоренция 2010 г.) с эндоскопическим подтверждением эрадикации H. pylori через 3 месяца или раньше, если симптомы лимфомы сохраняются на фоне антибиотикотерапии [II, A].

При выявлении транслокации 11;18 после антихеликобактерной терапии (вне зависимости от ее эффективности) необходимо назначение монотерапии ритуксимабом или лучевой терапии СОД 24–30 Гр.

При доказанной морфологически регрессии лимфомы и эрадикации H. pylori через 3 месяца рекомендуется динамическое наблюдение. При сохранении H. pylori показана антихеликобактерная терапия второй линии до полной эрадикации инфекции. При отсутствии регрессии лимфомы наряду с антихеликобактерной антибиотикотерапией показана лучевая терапия (в зону облучения необходимо включать желудок и перигастральные лимфатические узлы, РОД 2 Гр, СОД 24–30 Гр; следует помнить о том, что при каждом сеансе облучения желудок должен быть одинакового объема) [III, B]. При эрадикации возбудителя, но наличии лимфомы без клинических симптомов рекомендуется выжидательная тактика с регулярным эндоскопическим мониторингом (каждые 3 месяца); возможно дополнительное наблюдение для решения вопроса о лучевой терапии или химиотерапии с ритуксимабом через 3 месяца.

Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3–6 месяцев после лучевой терапии является основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа (R-CVP, RB и др.) [III, B-C].

Аналогичная тактика показана больным с IЕ2, IIЕ стадиями при наличии H. pylori. Однако в связи с меньшей эффективностью антибиотиков в данной группе больных рекомендуется более раннее начало лучевой терапии.

b. Ранние стадии, отсутствие Helicobacter pylori

Если H. pylori не обнаружен и антитела к нему негативны, больным ранними стадиями MALT-лимфомы желудка показана лучевая терапия (программа такая же, как при неэффективности антибиотикотерапии) [III, B]. Больным с транслокацией 11;18 необходимо увеличивать дозу лучевой терапии. В таких ситуациях после подведения СОД 30 Гр целесообразно сделать 2–3-недельный перерыв с повторной оценкой степени регрессии опухоли, при наличии остаточной опухоли – дополнительное локальное облучение (10–14 Гр).

При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапия ритуксимабом [III, C].

Через 3–6 месяцев после завершения лучевой терапии необходимо проведение рестадирования с эндоскопическим исследованием и биопсией зон поражения. При ПР рекомендуется обследование каждые 3–6 месяцев и затем ежегодно. Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3–6 месяцев после лучевой терапии является основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа.

c. Стадия IIIЕ, IV

Показаниями к началу лечения больных распространенными стадиями MALT-лимфомы желудка являются болевой синдром, нарушение функции органа, кровотечение, массивное поражение. При отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение. При наличии показаний рекомендовано проведение иммунохимиотерапии (режимы, рекомендованные для ФЛ 1–2 цитологического типа) или локальная лучевая терапия только на пораженную опухолью часть органа, РОД 2 Гр, СОД 20–40 Гр, в зависимости от переносимости лечения пациентом.

В случае рецидива лечение может включать применение ритуксимаба в монотерапии или в комбинации с цитостатиками (схемы для ФЛ 1–2 цитологического типа) и лучевую терапию, если она не проводилась в первой линии.

Установление диагноза MALT-лимфомы других локализаций не является показанием к немедленному началу лечения. Показаниями к лечению являются нарушение функции органа, болевой синдром, массивное опухолевое поражение. При отсутствии показаний рассматривается вопрос о динамическом наблюдении при возможности его полноценного осуществления.

Терапией выбора при ранних стадиях MALT-лимфом других локализаций является лучевая терапия на вовлеченные области. В большинстве случаев достаточной лечебной дозой считается 30–36 Гр [IV, C].

При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапия ритуксимабом [III, C].

В отдельных случаях при выявлении солитарного опухолевого очага в таких органах, как легкие, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка, у полностью обследованных больных может быть использован хирургический подход. Обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость проведения локорегионарной лучевой терапии.

При проведении лучевой терапии MALT-лимфомы орбиты следует экранировать передние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик, но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли. В случае развития помутнения хрусталика (лучевая катаракта, по данным разных исследований, развивается в сроки 24–150 мес.) возможна замена его искусственным. Лучевые повреждения – сухость роговицы, кератит, макулярная дегенерация возникают не так часто (8–12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов, стимулирующих процессы регенерации и репарации тканей глаза, улучшающих метаболизм, укрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин, солкосерил).

При выявлении распространенных стадий заболевания (экстранодальное поражение и множественное нодальное распространение) проводится лечение в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа [IV, C].

После завершения терапии в случае ее эффективности показано динамическое наблюдение каждые 3–6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет. При локальном рецидиве рекомендуется лучевая терапия или иммунохимиотерапия, аналогичная таковой для распространенных форм ФЛ, при системном рецидиве проводится иммунохимиотерапия, как для лечения распространенных форм ФЛ.

Если при любой стадии иммуногистохимически выделяется в лимфоме крупноклеточный компонент, то лечение проводится в соответствии с рекомендациями для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Больные нодальными лимфомами маргинальной зоны должны получать лечение, аналогичное рекомендованному для фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа.

Показаниями к началу лечения больных ЛМЗ селезенки являются спленомегалия или прогрессирующая цитопения. Больным без этих симптомов может быть рекомендовано динамическое наблюдение. Выбор тактики лечения при наличии показаний осуществляется на основании диагностики вируса гепатита С.

При наличии показаний к лечению, выявлении вируса гепатита С рекомендуется проведение терапии вирусного гепатита (интерферон альфа, рибаверин) [IV, C].

При негативных результатах обследования на гепатит С или противопоказаниях к противовирусному лечению больным со спленомегалией показано проведение монотерапии ритуксимабом, полихимиотерапии с ритуксимабом или выполнение спленэктомии. При отсутствии показаний к началу лечения или после завершения курса лечения рекомендуется обследование каждые 3–6 месяцев в течение 5 лет и затем ежегодно. При прогрессировании назначается иммунохимиотерапия в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1–2 цитологического типа.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30% от всех неходжкинских лимфом). Заболеваемость ДВКЛ составляет 4–5 на 100 000 населения в год. Риск развития болезни увеличивается с возрастом (медиана 63 года). Мужчины и женщины болеют ДВКЛ с почти равной частотой.

Диагноз ДВКЛ устанавливается на основании морфоиммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Необходимые диагностические процедуры описаны в разделе, посвященном общим вопросам диагностики лимфом.

Морфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различных количественных соотношениях, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический.

Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов CD20, CD79a, PAX 5 (мономорфная интенсивная ядерная экспрессия), CD45 и отсутствием экспрессии CD3. CD30 может экспрессироваться частью клеток с полиморфной/анапластической морфологией. CD10 определяется в 30–60% случаев, BCL-6 – в 60-90% случаев, BCL-2 – в 30–50% случаев, MUM.1 – в 35–65% случаев. CD5-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома встречается примерно в 10% наблюдений. В этих случаях необходимо иммуногистохимическое исследование с антителами к cyclin D1 для исключения полиморфноклеточного бластоидного варианта лимфомы из клеток мантии. Вместе с тем, до 20% ДВКЛ могут экспрессировать cyclin D1 (часть опухолевых клеток, слабая по интенсивности ядерная реакция).

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, как правило, характеризуется высокой митотической и пролиферативной активностью. Ki-67 экспрессируется в широком диапазоне: 40–90%, в отдельных наблюдениях превышает 90%.

Изучение профиля экспрессии генов (GEP) позволяет идентифицировать молекулярные подгруппы ДВКЛ, что имеет важное прогностическое значение: благоприятным признается GCB, неблагоприятным АВС тип. С помощью иммуногистохимического алгоритма с использованием суррогатных маркеров CD10, ВCL-6, MUM.1 могут быть выделены подгруппы ДВКЛ (GCB и non-GCB), коррелирующие с профилем экспрессии генов (GEP). Несмотря на это, до настоящего времени лечебная тактика определяется без учета подгруппы ДВКЛ.

При возможности в диагностический алгоритм может включаться определение перестройки гена MYC (MYC-позитивная ДВКЛ встречается до 10% случаев). Иногда при ДВКЛ, наряду с перестройкой гена MYC, одновременно могут обнаруживаться транслокация t(14;18)(q32;q21) и перестройка гена BCL6. Эти варианты заболевания обозначаются терминами DH (double-hit) или TH (triple-hit) лимфома. В классификации ВОЗ также отдельно выделена группа неспецифицированных В-клеточных лимфом, которые по морфологической, иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристикам занимают промежуточное положение (borderline cases) между ДВКЛ и лимфомой Беркитта. Все эти случаи, а также DH или TH лимфомы, наряду с MYC+ ДВКЛ, имеют крайне неблагоприятное течение – медиана выживаемости больных составляет от 2 до 18 месяцев.

Список обследований, которые должны быть выполнены пациентам с установленной ДВКЛ, представлен в разделе, посвященном общим вопросам диагностики лимфом.

При поражении параназальных синусов, яичек, эпидурального пространства, молочной железы, костного мозга показано выполнение диагностической люмбальной пункции. Вероятность вовлечения ЦНС также повышается в группе больных с высоким риском раннего прогрессирования по международному прогностическому индексу (IPI≥3).

Стадирование ДВКЛ проводится в соответствии с классификацией Ann Arbor.

Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных), который не потерял своего значения в условиях современных программ лечения. Прогностические модели типа aaIPI (скорректированный по возрасту), R-IPI (пересмотренный в эру ритуксимаба) или Е-IPI (шкала для пожилых) тестированы на меньшем числе больных и могут рассматриваться в качестве дополнительных прогностических конструкций.

Выбор тактики лечения при ДВКЛ основывается на возрасте и соматическом статусе пациентов, а также на индивидуальном риске рецидива, определяемом в соответствии с критериями IPI.

Всем больным с высоким риском вовлечения ЦНС должна проводиться профилактика, которая включает 4 интратекальных введения метотрексата (15 мг), цитарабина (30 мг), дексаметазона (4 мг) и 2 системных введения высокодозного метотрексата (1,5–3 г/м²). Профилактика поражения ЦНС выполняется на ранних этапах (одно интратекальное введение на каждом курсе терапии), высокодозный метотрексат может быть введен внутривенно на 15-й день 1 или 2-го и после завершения последнего курса лечения.

Поддерживающая терапия больным ДВКЛ не проводится.

Стандартом лечения больных ДВКЛ низкой и низкой/промежуточной групп риска является 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 [I, A]. Такой подход, по данным крупных рандомизированных исследований, позволяет более 80% больных пережить пятилетний рубеж.

В данной комбинации рекомендуется применение ритуксимаба для подкожного введения [I, B]. Ритуксимаб для подкожного введения является более удобным для применения в сочетании с химиотерапией, т.к. не требует приготовления, исключает возможные ошибки в дозировании, предоставляет экономию ресурсов здравоохранения, является более удобной формой для пациентов и медицинского персонала. В регистрационном клиническом исследовании было показано, что подкожная форма ритуксимаба является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Первую дозу ритуксимаба все пациенты должны получить путем внутривенного введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе 375 мг/м². Ритуксимаб в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии в фиксированной дозировке 1400 мг, независимо от площади поверхности тела.

Единого мнения о роли лучевой терапии при ДВКЛ в настоящее время нет. Так, в четырех крупных рандомизированных исследованиях не удалось окончательно определить значение лучевой терапии при I–II стадиях диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Вместе с тем, в исследовании MD Anderson Cancer Center, опубликованном в 2010 г., было показано увеличение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных ранними стадиями ДВКЛ, получивших лучевую терапию с целью консолидации после 6–8 индукционных циклов R-CHOP.

При достижении полной ремиссии по окончании иммунохимиотерапии больным ДBКЛ с исходно массивными опухолевыми поражениями и с исходными экстранодальными очагами можно рекомендовать лучевую терапию с целью консолидации РОД 2 Гр (иногда 1,5–1,8 Гр), СОД 30–36 Гр [II, А]. При достижении частичной ремиссии суммарная очаговая доза ЛТ увеличивается до 36–40 Гр. Объем лучевой терапии – зоны исходного массивного или экстранодального поражения и/или остаточные лимфатические узлы. При выборе поперечных размеров полей облучения средостения, брюшной полости, малого таза необходимо ориентироваться на размеры опухоли, зафиксированные после иммунохимиотерапии.

Выбор лечения больных распространенными стадиями (группа высокого риска) определяется индивидуально. Ведущими критериями являются возраст и общее состояние пациента.

Чаще всего у этой категории больных применяется режим R-CHOP. Однако результаты его остаются неудовлетворительными. К альтернативным эффективным режимам можно отнести DA-EPOCH-R, R-CHOP-14, R-CHOEP. Перечисленные режимы улучшают результаты лечения больных в сравнении с историческим контролем.

Результаты лечения детей и подростков с распространенными стадиями ДВКЛ, получавших интенсифицированную блоковую терапию, значительно превосходят эффективность стандартной схемы R-CHOP. Однако попытки простого переноса педиатрических протоколов в практику взрослой онкогематологии столкнулись с высокой их токсичностью. Многокомпонентные интенсифицированные программы (R-Hyper-CVAD, R-BFM-NHL 90) можно рекомендовать подросткам, молодым больным с MYC+ ДВКЛ, при DH и TH лимфомах, как возможный вариант лечения пациентов с высоким риском раннего прогрессирования. Лечение должно осуществляться в соответствии с требованиями к проведению интенсифицированных блоковых режимов, описанных в разделе, посвященном лимфоме Беркитта. В сочетании со всеми перечисленными режимами целесообразно применение ритуксимаба для подкожного введения (за исключением первого цикла терапии) [I, B].

Пожилым больным рекомендуется проведение 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 или R-CHOP-14 [I, A]. В крупном международном многоцентровом исследовании RICOVER было показано, что у пожилых больных старше 60 лет 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-14 является наиболее эффективной и вполне переносимой программой лечения. Важно помнить, что данные по фармакокинетике ритуксимаба свидетельствуют о необходимости проведения полного курса лечения препаратом – 8 инфузий в дозе 375 мг/м . Таким образом, после проведения 6 циклов R-CHOP-14 необходимы 2 дополнительных введения ритуксимаба.

Больным с выраженной сопутствующей патологией и резко ослабленным соматическим статусом рекомендуется применение менее токсичных режимов иммунохимиотерапии, например, R-miniCHOP [III, B]. При наличии серьезной кардиальной патологии могут использоваться режимы, не содержащие доксорубицин – R-CEPP, R-CEOP и др. [IV, C].

В сочетании со всеми перечисленными режимами целесообразно применение ритуксимаба для подкожного введения (за исключением первого цикла терапии) [I, B].

Терапией выбора у молодых больных с рецидивами или рефрактерным течением ДВКЛ без выраженной коморбидности являются схемы второй линии с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК [II, A]. Режимы второй линии должны отвечать следующим требованиям: высокая эффективность, умеренная токсичность и минимальное повреждающее действие на гемопоэтические стволовые клетки для обеспечения качественного сбора. В основном, это режимы, включающие различные производные платины, ифосфамид, гемцитабин – DHAP, ESHAP, ICE, GDP, GemOx, MINE, GDP и другие. Ритуксимаб для внутривенного и подкожного введения должен применяться с любым из этих режимов в том случае, если рецидив был диагностирован более чем через 6 месяцев после предшествующего введения препарата.

Пожилым больным или больным с коморбидностью, которые не являются кандидатами на трансплантацию, могут быть назначены те же режимы второй линии или другие схемы – R-miniBEAM, R-GemOx, R-B, R-CEPP или метрономная схема РЕРС.

Лечение рецидивов ДВКЛ после аутоТГСК должно определяться индивидуально в зависимости от ранее полученных противоопухолевых режимов и общего состояния больного. Предпочтительными для них, а также для больных, которые не являются кандидатами на высокодозную химиотерапию с аутоТГСК, может быть включение в клинические исследования. В ряде случаев у молодых больных с хорошим соматическим статусом можно рассматривать аллогенную ТГСК.

Оценка противоопухолевого эффекта должна проводиться в середине курса лечения (после третьегочетвертого циклов) и по его завершении. Если после этапа иммунохимиотерапии планируется лучевое лечение, подробное обследование больного должно проводиться перед началом облучения и через 6–8 недель после его завершения. Оценка ответа на лечение должна включать в себя все лучевые методы обследования, применявшиеся для первичного стадирования заболевания. Негативные данные ПЭТ после завершения лечения являются важным благоприятным прогностическим фактором. Пункция и трепанобиопсия костного мозга в случае его исходного поражения должны повторно выполняться однократно после завершения всего курса иммунохимиотерапии и/или лучевого лечения.

При констатации полной ремиссии больной должен проходить контрольные обследования 1 раз в 3 месяца в течение первого года, затем на протяжении 2 лет – каждые полгода, далее – 1 раз в год. Обследования должны включать клинический и биохимический анализы крови, рентгенографию грудной клетки, УЗИ периферических лимфатических узлов и органов брюшной полости. При отсутствии признаков прогрессирования заболевания выполнение КТ при контрольном обследовании не является обязательным.

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома имеет клинические, морфологические и иммунологические особенности. Заболевание отличается массивным опухолевым поражением средостения, приводящим к сдавлению его органов и структур.

Оптимальные лечебные подходы для этой группы больных до настоящего времени не определены. В качестве первого метода лекарственного противоопухолевого воздействия могут использоваться режимы R-CHOP, R-MACOP-B, DA-EPOCH-R (в сочетании с ритуксимабом для внутривенного и подкожного введения). При обнаружении ПЭТ-позитивной резидуальной опухоли показана лучевая терапия. Вопрос о необходимости лучевой терапии у ПЭТ-негативных больных с остаточным объемным образованием в средостении остается открытым.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с первичной локализацией в яичке относится к редким формам экстранодальных лимфом и встречается в основном у лиц пожилого возраста. Особенностями этого варианта ДВКЛ являются преимущественное выявление на ранних стадиях, неблагоприятное течение с высокой частотой рецидивов в экстранодальных зонах, частое вовлечение в процесс контралатерального яичка, высокая частота метастазирования в ЦНС.

С учетом этих особенностей больным с данной клинической формой ДВКЛ рекомендовано проведение 6 курсов R-CHOP-21 с добавлением 4 интратекальных и двух системных (1,5–3 г/м² в/в) введений метотрексата. По окончании лекарственного этапа лечения обязательно проводится профилактическое облучение мошонки в дозе 24–30 Гр (РОД 2 Гр) [III, A].

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) составляет 2–7% от всех неходжкинских лимфом. В Западной Европе, Скандинавии и США ее частота варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, причем у людей старше 65 лет заболеваемость возрастает до 3,9 на 100 000. Болеют преимущественно пожилые мужчины (медиана возраста 65–75 лет, М:Ж – 2–4:1). В США ежегодно заболевают почти 6000 человек, что косвенным образом свидетельствует о том, что в РФ ежегодно должно выявляться не менее 2500 новых случаев.

В подавляющем числе случаев лимфома представлена агрессивно протекающим заболеванием, вовлекающим различные группы лимфатических узлов, кольцо Вальдейера, печень, селезенку, костный мозг, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), орбиту и другие экстранодальные органы. ЛКМ характеризуется индолентным течением лишь в 10% случаев, что соотносится с отсутствием гиперэкспрессии SOX11, наличием мутаций в генах, кодирующих синтез тяжелых цепей Ig, спленомегалией и умеренным лейкоцитозом. В таких случаях, как правило, отсутствует значимое увеличение в размерах лимфатических узлов и вовлечение экстранодальных органов.

Лимфома из клеток мантии – В-клеточная лимфома, характеризующаяся нодулярным, мантийным, диффузным типами роста или их сочетаниями. Морфологические варианты: классический (мелкоклеточный, классический) и бластоидный (плеоморфный и бластоидный).

Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, CD5+/CD43+, Cyclin D1+, BCL-2+, CD3-, CD23- (редкие случаи могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6). Индекс пролиферации <30%, как правило, ассоциируется с благоприятным течением заболевания, при бластоидном варианте он может достигать 80–90%.

В сложных диагностических случаях целесообразно выполнение цитогенетического/FISH-исследования для выявления t(11;14).

В редких случаях, при типичной клинической и иммуноморфологической картине отсутствуют t(11;14)(q13;q32) и гиперэкспрессия cyclin D1, имеется гиперэкспрессия cyclin D2 или cyclin D3. В случаях cyclin D1-негативных лимфом из клеток мантии можно дополнительно использовать антитела к p27 (слабая ядерная экспрессия).

После установления нозологического диагноза пациент должен быть обследован в соответствии со стандартами диагностики лимфом. Помимо стандартных диагностических процедур при бластоидном варианте и гиперлейкоцитозе желательно выполнение люмбальной пункции с цитологическим исследованием ликвора для исключения нейролейкемии, эзофагогастродуоденоскопии и фиброколоноскопии с множественными биопсиями слизистой, даже при отсутствии визуальных признаков поражения (биопсии слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, сигмовидной кишки, поперечной ободочной и слепой кишки). Кроме того, целесообразно выполнение иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи, определение уровня β-2 микроглобулина.

Для стадировании ЛКМ используется классификация Ann-Arbor, как при лимфоме Ходжкина и большинстве других лимфопролиферативных заболеваний. Однако из-за высокой частоты вовлечения периферической крови и костного мозга стадирование по Ann-Arbor не имеет прогностического значения.

Клинической системой прогнозирования течения ЛКМ является международный прогностический индекс лимфомы из клеток мантии – MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index). Он включает такие параметры, как возраст, общее состояние пациента, уровень ЛДГ и количество лейкоцитов периферической крови. Его модификациями являются упрощенный индекс (sMIPI) и комбинированный биологический индекс (MIPIb), учитывающий количество клеток, экспрессирующих Ki-67. По нашему мнению, предпочтительно использовать комбинированный биологический индекс. Формула расчета MIPI и MIPIb достаточно сложна, поэтому для их определения возможно использование специализированных калькуляторов в сети Интернет. При отсутствии доступа к электронным ресурсам допускается применение упрощенного индекса (табл. 1).

Низкий риск – 0–3 балла, промежуточный риск – 4–5 баллов, высокий риск – 6–11 баллов

Другими, наиболее часто выделяемыми факторами неблагоприятного прогноза являются бластоидный вариант заболевания и высокий уровень β-2 микроглобулина в сыворотке крови.

Польза проведения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при опухоли, исходно характеризующейся множественными экстранодальными поражениями, очевидна по данным ретроспективных исследований: показана роль ПЭТ в оценке эффективности после завершения терапии. Проведение ПЭТ не исключает трепанобиопсии и исследования ЖКТ.

Лечебная тактика ЛКМ сформирована на основании результатов рандомизированных клинических исследований и определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и соматическим статусом больных. Определяющим в стратификации больных является возможность проведения высокодозной индукционной ПХТ/консолидации аутологичной ТСКК.

К настоящему времени нет четких критериев, позволяющих выделить небольшую популяцию больных с «индолентной» ЛКМ. В редких случаях у пациентов с бессимптомным течением болезни при возможности соблюдения постоянного динамического наблюдения возможно использование тактики «наблюдай и жди».

Особенностью ЛКМ является рецидивирующее течение, несмотря на различные режимы терапии. Применение ®CHOP-подобных курсов эффективно только в достижении общего ответа (ОО): полные ремиссии (ПР)достигаются в трети случаев, а медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составляет 16–20 месяцев.

Использование терапевтических моноклональных антител, высокодозной индукционной терапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) превратились в наиболее эффективный способ достижения ПР, длительной БСВ и общей выживаемости (ОВ) у больных моложе 65 лет. Введение высоких доз цитарабина в схемы индукционной терапии позволило достичь общего ответа (ОО) в 90–95%, а ПР не менее чем в половине случаев. Такое лечение достоверно улучшает ОВ и БРВ больных, кроме пациентов с выcоким MIPI и бластоидным вариантом. Важной особенностью терапии ЛКМ является отсроченное достижение ответа и, как следствие, необходимость проведения от 6 до 8 курсов индукционной терапии.

Целью высокодозной консолидации с поддержкой аутоТГСК является достижение молекулярной ремиссии, что коррелирует с более длительной безрецидивной выживаемостью (БРВ). Плато на кривой БСВ не регистрируется, но около половины больных могут пережить 10-летний рубеж.

Медиана возраста больных ЛКМ колеблется около 65 лет, что ограничивает проведение интенсивной терапии не менее чем в половине случаев. Обнадеживающие данные получены при добавлении бортезомиба к стандартной терапии R-CHOP (VcR-CAP) – медиана выживаемости без прогрессирования возрастает с 14,4 месяцев при использовании R-CHOP до 24,7 месяцев в случае VcR-CAP. Эффективным является применение бендамустина (RB) как у первичных больных, так и в рецидиве заболевания.

Постоянный поиск новых схем иммунохимиотерапии не позволяет выделить «золотой» стандарт, однако любая интенсификация лечения у больных пожилого возраста сопряжена с развитием значимой токсичности. Например, добавление средних доз цитарабина к схеме ритуксимаб-бендамустин (R-BAC) позволяет значительно улучшить результаты индукционной терапии, но только у соматически сохранных больных в возрасте до 75 лет. При невозможности применения режимов R-CHOP или R-B у пациентов с неудовлетворительным соматическим статусом возможно использование кладрибина с ритуксимабом или метрономной терапии, такой как R-PEPC. В ряде случаев возможно использование лучевой терапии, особенно при I–II стадиях заболевания. В рецидиве возможно использование флударабина, высокая токсичность которого, связанная, в первую очередь, с развитием гипоплазии (вплоть до аплазии) костномозгового кроветворения, привела к исключению этого препарата из терапии первой линии как у молодых, так и у больных старшей возрастной группы (табл. 2).

* Регистрация ибрутиниба в РФ запланирована на 2015 г.

Новым и очень перспективным направлением является активное внедрение в клиническую практику нового таргетного препарата – ингибитора ВТК (ибрутиниб^[11]), механизм действия которого направлен на блокирование передачи сигнала от В-клеточного рецептора к ядру клетки.

С появлением высокочувствительных методов диагностики I–II стадия у пациентов с ЛКМ устанавливается исключительно редко (в 1–3% случаев). Стандартная терапия не разработана. В ретроспективных исследованиях показано преимущество комбинированного химиолучевого лечения над химиотерапией, ремиссии достигаются у 95% больных. Медианы ОВ и выживаемости без прогрессирования составили 6,4 и 3,2 года, соответственно.

a. Первая линия терапии

Целью терапии является достижение полной ремиссии, в т.ч. молекулярной, что соотносится с длительными БСВ и ОВ.

Рекомендуется проведение индукционной терапии с использованием высоких доз цитарабина. Принимая во внимание медиану возраста больных 50–55 лет, необходимость в проведении 6–8 циклов терапии длительностью 21–28 дней, высокодозные режимы могут чередоваться с CHOP-подобными схемами: R-HyperCVAD/R-HMA, R-MaxiCHOP/R-HD-AraC, R-EPOCH/R-HMA, R-CHOP/R-DHAP. При высоком риске развития синдрома лизиса опухоли, особенно при гиперлейкоцитозе более 50,0⋅10⁹/л, целесообразно исключение ритуксимаба из первого курса терапии.

Негативное влияние снижения дозы цитарабина в индукционной терапии (R-CHOP/R-DHAP) нивелируется его добавлением к тотальному облучению тела (ТОТ) во время предтрансплантационного кондиционирования.

К настоящему времени большинство исследователей склоняется к исключению из схем ПХТ высокодозного метотрексата из-за его высокой токсичности и отсутствия значимой эффективности.

При достижении ЧР или ПР выполняется сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с очисткой трансплантата ритуксимабом in vivo от возможной контаминации CD20+ клетками. В качестве кондиционирования (высокодозной консолидации) при ЛКМ в большинстве случаев используются ТОТ в дозе 12–14 Гр со снижением дозы над легкими до 8 Гр в комбинации с цитостатическими препаратами (циклофосфамид, этопозид, мелфалан, цитарабин) или высокодозные схемы ПХТ, например, BEAM. Рандомизированных исследований различных режимов кондиционирования не существует, но четкой тенденцией является переход от ТОТ к использованию только иммунополихимиотерапии. По-видимому, ТОТ сохраняет свою актуальность только у больных с ЧР.

Поддерживающая терапия ритуксимабом после выполнения интенсивной индукционной терапии и аутоТГСК соотносится с высоким риском развития рецидивирующих инфекционных осложнений, не является стандартом лечения и может рассматриваться только в рамках клинических исследований.

Контрольные обследования в течение первого года после аутоТГСК выполняются каждые 3 месяца и включают КТ, УЗИ, контроль МРБ в костном мозге. Молекулярный рецидив может быть купирован монотерапией ритуксимабом. Эндоскопические методы исследования, особенно фиброколоноскопию, целесообразно выполнять у больных с вовлечением ЖКТ 1 раз в 6 месяцев. Большинство рецидивов возникают в течение первых 3 лет после аутоТГСК. Динамическое наблюдение после аутоТГСК проводится не менее 5 лет с интервалом 3–6 месяцев.

При отсутствии полной ремиссии после интенсивной индукционной терапии и аутоТГСК у молодых больных ЛКМ целесообразно рассмотрение вопроса о выполнении аллогенной ТГСК («тандемная» трансплантация).

Четких рекомендаций по профилактике нейролейкемии нет, однако ее рекомендовано выполнять у больных с бластоидным вариантом заболевания и наличием опухолевого гиперлейкоцитоза.

b. Терапия рецидивов

Противорецидивная терапия определяется схемой индукционной терапии и продолжительностью ремиссии. При использовании в качестве первой линии терапии только CHOP-подобных или флударабин-содержащих схем возможно применение высоких/средних доз цитарабина (R-HAD±B) или платиносодержащих курсов терапии (R-DHAP, R-GIDOX), различных комбинаций бендамустина с цитарабином и/или бортезомибом. Учитывая химиорезистентность, возможно включение новых таргетных препаратов. В клинических исследованиях показана эффективность бортезомиба, ибрутиниба и ряда других препаратов. АутоТГСК может рассматриваться в качестве консолидации второй линии терапии при химиочувствительном рецидиве после длительной (более 3–5 лет) ремиссии у пациентов моложе 65 лет, ранее не получавших высокодозную терапию.

При развитии рецидива после интенсивной индукционной терапии, включающей высокодозный цитарабин и аутоТГСК, возможно применение платиносодержащих режимов и бендамустина.

У больных моложе 50–55 лет развитие рецидива подразумевает рассмотрение вопроса о выполнении аллоТКМ с немиелоаблативным режимом кондиционирования. АллоТКМ является единственным методом, позволяющим вылечить больного ЛКМ. Возможность ее проведения определяется химиочувствительностью опухоли, возрастом и коморбидностью пациента, а также наличием донора.

Ранние рецидивы после интенсивной индукционной терапии и аутоТГСК фактически инкурабельны. Выполнение аллоТГСК в этой группе больных не позволяет достигнуть ремиссии, в первую очередь, из-за отсутствия достаточного времени для развития реакции трансплантат против опухоли. Возможно эффект будет достигнут после включения в схемы противорецидивной терапии новых препаратов, таких как ибрутиниб.

a. Первая линия терапии

Целью терапии в этой группе является достижение ремиссии и ее поддержание нехимиотерапевтическими агентами.

Выбор тактики, в первую очередь, определяется соматическим статусом пациента и наличием сопутствующей патологии. Проводится 6–8 курсов индукционной иммунохимиотерапии с последующей поддержкой ритуксимабом.

В настоящее время базовыми режимами терапии соматически сохранных больных старше 65 лет являются комбинации RB и R-CHOP. В проспективном рандомизированном исследовании эффективность режима RB оказалась выше R-CHOP при более благоприятном профиле токсичности – медиана беспрогрессивной выживаемости составила 35,4 месяцев по сравнению с 22,1 месяцев, соответственно.

Применение флударабина в первой линии терапии нецелесообразно из-за высокой токсичности.

К более интенсивным вариантам индукции можно отнести схему R-BAC (бендамустин 70 мг/м² в 1–2 дни и цитарабин 500 мг/м² в 1–3 дни 1 р/д). Однако эффективность данного режима продемонстрирована на небольшом числе больных в нерандомизированном исследовании. При наличии тяжелой сопутствующей патологии рекомендуется использование менее интенсивных схем: R-CVP, метрономная терапия R-PEPC, участие в клинических исследованиях с применением новых таргетных препаратов.

Поддерживающая терапия ритуксимабом достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость пожилых пациентов с ЛКМ, у которых достигнута ремиссия после стандартной терапии R-CHOP.

Профилактика нейролейкемии проводится только пациентам с бластоидным вариантом заболевания и при наличии симптомов вовлечения ЦНС.

b. Терапия рецидивов

Возможно применение средних доз цитарабина (R-HAD±B), платиносодержащих курсов (R-DHAP(Ox), R-GIDOX) различных комбинаций бендамустина с цитарабином и/или бортезомибом после использования в первой линии терапии CHOP-подобных или флударабин-содержащих схем. У пациентов с наличием сопутствующей патологии или при втором рецидиве возможно применение таких схем, как R-бортезомиб, R-PEPC, ибрутиниб^[12] ± терапевтические моноклональные антитела.

Лимфома Беркитта (ЛБ) – высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией.

Клинически выделяют 3 варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант ЛБ характерен для темнокожих детей-аборигенов Экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.

У детей ЛБ составляет около 30–50% всех лимфом. Соотношение мальчики:девочки 3–4:1, средний возраст 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно реже, в 2% случаев всех лимфом. Болеют преимущественно молодые мужчины, соотношение мужчины:женщины – 3:1, средний возраст 25–30 лет.

Диагностика ЛБ должна выполняться с учетом рекомендаций по диагностике злокачественных лимфопролиферативных новообразований. При наличии специфического асцита, плеврита, нейролейкемии, лейкемического поражения костного мозга возможно установление диагноза на основании морфологического, иммунофенотипического (проточная цитометрия) и цитогенетического исследований опухолевых клеток биологических жидкостей без гистологического исследования. При поражении желудка, толстой кишки целесообразно выполнение малоинвазивных вмешательств: гастроскопии/колоноскопии с биопсией с последующим гистологическим, иммуногистохимическим исследованиями и цитогенетическим исследованием (FISH) на отпечатках опухоли.

Лимфома Беркитта представляет собой В-клеточную лимфому с диффузным ростом мономорфных клеток среднего размера с округлыми ядрами, с узким ободком базофильной цитоплазмы. Типична картина «звездного неба» (макрофаги с обломками ядер в цитоплазме).

Опухоль имеет иммунофенотип CD20+, CD10+, CD38+, BCL-6+, BCL-2-, CD44-, TdT-, CD3-. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 приближается к 100%.

Диагноз лимфомы Беркитта требует обязательного проведения цитогенетического/FISH исследования для выявления транслокации c-myc/IgH и исключения реаранжировки BCL-2, BCL-6.

Клинические проявления ЛБ обусловлены локализацией и объемом опухоли. Практически всегда есть В-симптомы, чаще всего – быстро развивающаяся потеря массы тела (до 10 кг и более за месяц).

Для ЛБ характерна экстранодальная локализация опухоли. Наиболее часто поражаются органы брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее терминальный отдел), брыжейка, а также желудок, толстая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 25–35% случаев, центральной нервной системы – в 20–25% случаев. Типично вовлечение почек, яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов (особенно в илеоцекальной области), реже периферических лимфатических узлов.

В 10–15% случаев ЛБ отмечено вовлечение кольца Вальдейера, слюнных желез, верхней и нижней челюсти, орбиты. Средостение поражается редко.

Характерным симптомокомплексом при ЛБ является клиника «острого живота» как результат обструктивной кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации вследствие специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. При физикальном осмотре у больного можно обнаружить увеличение живота за счет опухоли и асцита. Рост опухоли происходит стремительно, и в большинстве случаев к моменту госпитализации поражение органов брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом, с вовлечением нескольких внутренних органов. Как правило, больные ЛБ поступают в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленным большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Нередко основной терапевтической проблемой у больных ЛБ на инициальном этапе является прогрессирующая острая почечная недостаточность (ОПН). Наиболее частыми причинами ее развития являются специфическое поражение почек, синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) и нарушение уродинамики за счет сдавления мочеточников опухолевым конгломератом с развитием постренальной анурии.

Яркие клинические особенности ЛБ позволяют предположить этот диагноз уже на основании внимательной оценки анамнеза, клинических проявлений, первоочередных стандартных лабораторных показателей и результатов простейших инициальных визуализационных методик (УЗИ брюшной полости). Дальнейший диагностический процесс, получение и исследование материала должны проводиться в режиме оказания неотложной помощи, целью которой является верификация диагноза и срочное начало соответствующей ему адекватной терапии.

Кроме обследований, стандартно рекомендованных больным лимфомами, при ЛБ необходимо выполнить:

При рецидиве заболевания необходимо гистологическое, иммуногистохимическое (обязательно) и цитогенетическое (желательно) подтверждение рецидива, а также определение распространенности опухолевого процесса (как при первичном обследовании). Обязательно выполнение костномозговых пункций – (2–4 точки), трепанобиопсии и люмбальной пункции.

Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование по Murphy S.B. (аналогично – St.Jude).

I стадия:

II стадия:

IIR – резецированная опухоль (макроскопически полностью удалена)

IINR – не резецированная опухоль (макроскопически не полностью удалена)

III стадия:

IV стадия:

Лимфома/лейкоз Беркитта (В-ОЛЛ по типу L3):

Самая быстро растущая из всех злокачественных новообразований ЛБ отличается высокой химиочувствительностью. У 80–90% больных удается получить длительные полные клинико-гематологические и цитогенетические ремиссии при проведении программ интенсивной высокодозной полихимиотерапии (ПХТ), однако терапия рецидивов остается нерешенной проблемой.

Показанием к началу специфической терапии является установленный диагноз ЛБ. Лечение должно быть начато в кратчайшие сроки и проводиться в режиме оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо экстренное купирование имеющихся хирургических осложнений (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация), коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома. При наличии ОПН химиотерапия должна быть начата на фоне ежедневных сеансов гемодиализа.

В настоящее время основным методом лечения ЛБ является короткая импульсная высокоинтенсивная химиотерапия +/- ритуксимаб. При редко встречающихся локальных стадиях заболевания количество курсов химиотерапии может быть редуцировано в соответствии с протоколами. К факторам плохого прогноза, требующим интенсификации терапии, относят: поражение костного мозга и центральной нервной системы, повышение ЛДГ>2 верхних границ нормальных значений, поражение почек, костей (мультифокальные очаги), размер опухоли более 10 см. Большинство больных ЛБ на момент начала лечения имеют генерализованные стадии заболевания и факторы плохого прогноза.

Основным правилом в терапии ЛБ является соблюдение принципа «интервал-дозы», т.е. проведение курса в полных дозах с соблюдением межкурсового интервала. За исключением ситуаций развития жизнеугрожающих осложнений не рекомендуется прерывать начатый курс химиотерапии. В исключительных случаях при наличии тяжелых инфекционных осложнений, с которыми не удалось справиться к окончанию межкурсового перерыва, возможно увеличение интервала между курсами.

В первой линии лечения рекомендовано применение интенсивных протоколов ПХТ. В разных странах предложены программы риск-адаптированной терапии ЛБ приблизительно одинаковой эффективности, основой которых являются протоколы, разработанные в педиатрической практике в 80–90 гг. XX века.

В настоящее время для лечения ЛБ могут быть рекомендованы следующие протоколы ПХТ [все – III, B]: R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOX- M/IVAC+/-R, R-NHL-BFM 90/95, B-НХЛ 2004 маб. Пациентам старшей возрастной группы без поражения ЦНС (не кандидатам для интенсивной ПХТ) может быть проведено лечение по протоколу R-DA-EPOCH.

Терапия ЛБ у пациентов, инфицированных ВИЧ, проводится по аналогичным протоколам на фоне постоянного приема ВААРТ. Также могут использоваться программы R-DA-EPOCH, R-CDE, SC-EPOCH-RR, особенно у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией. В связи с увеличением количества инфекционных осложнений и высоким риском смерти от них ритуксимаб не рекомендуется вводить ВИЧ-инфицированным пациентам при количестве CD4+ клеток менее 100/мкл.

Обязательна профилактика нейролейкемии путем интратекального введения 3 препаратов (цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз за курс в течение всего периода терапии. Лечение нейролейкемии проводят в соответствии со стандартными правилами: люмбальные пункции с введением цитостатиков выполняют 3 раза в неделю до получения 3 нормальных анализов ликвора. На последующих блоках химиотерапии (после санации ликвора) люмбальные пункции с интратекальным введением цитостатиков проводят дважды за курс.

Все пациенты с ЛБ нуждаются в установлении центрального венозного катетера.

При проведении первого курса терапии обязательны профилактика и лечение синдрома массивного цитолиза опухоли: аллопуринол 10 мг/кг/сут внутрь + инфузионная терапия 3 л/м²/сут с защелачиванием раствором соды 40–80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением фуросемида, лабораторным контролем кислотно-основного состояния.

При применении высоких доз метотрексата рекомендованы контроль его элиминации (определение концентрации в сыворотке) и коррекция дозы лейковорина.

Лучевая терапия и поддерживающая терапия больным ЛБ не проводится.

При наличии первично резистентной ЛБ (прогрессирование заболевания, ранний рецидив) эффективность терапии второй и последующих линий минимальна. Рецидивы ЛБ, как правило, развиваются в первые 6–9 месяцев после завершения лечения, поздние рецидивы крайне редки. В качестве терапии второй линии возможно использование режима R-ICE (при эффективности показано проведение трех курсов), либо других курсов интенсивной иммунохимиотерапии, содержащей препараты, ранее не использовавшиеся у больного [IV, D].

В настоящее время описаны единичные случаи достижения второй ремиссии с последующей эффективной аутологичной/аллогенной трансплантацией костного мозга. Большинство рецидивов ЛБ инкурабельны. Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга могут быть рекомендованы при достижении 2-й ремиссии. В первой ремиссии трансплантация костного мозга не показана.

При лечении рецидивов необходима профилактика нейролейкемии по той же программе, что и при лечении первичных больных.

В процессе терапии перед каждым курсом необходимо оценить локальный и системный ответ на лечение. Выполнение КТ/МРТ показано после каждых 2 курсов терапии с акцентом на области инициального поражения. При вовлечении КМ в дебюте заболевания проводят его исследование после каждого курса до достижения гематологической ремиссии (обычно санация КМ происходит после первого курса). Контроль объемных образований требуется до достижения полной редукции, при сохранении остаточного образования необходимо проведение его биопсии и ПЭТ-исследования. При отсутствии данных за активный опухолевый процесс следует продолжать терапию по протоколу, при диагностике остаточной опухоли – решить вопрос об изменении терапии и проведении ТГСК.

Через месяц после окончания лечения для подтверждения состояния ремиссии необходимо полное клинико-лабораторное обследование, включающее КТ/МРТ зон исходного поражения, исследование костного мозга в случае его инициального поражения.

Содержание иммуноглобулинов крови необходимо исследовать регулярно до нормализации показателей, затем каждые полгода-год.

Динамическое наблюдение проводится в первый год 1 раз в 3 месяца, во 2–3 годы – 2 раза в год, далее 1 раз в год до 5 лет или по клиническим показаниям. Необходимо выполнение клинического и биохимического анализов крови, КТ грудной, брюшной полостей и малого таза.

Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) – это одна из самых агрессивных экстранодальных лимфом, которая может поражать все структуры центральной нервной системы (ЦНС), в том числе заднюю стенку глаза. ПЛЦНС составляют около 4% от всех первичных опухолей ЦНС и 4–6% от всех экстранодальных лимфом. Медиана возраста больных – 60–65 лет. Наиболее часто ПЛЦНС поражают больных с ослабленным иммунитетом: так, ПЛЦНС составляют 20% от всех ВИЧ-ассоциированных лимфом.

ПЛЦНС в большинстве случаев (более 70%) манифестируют очаговой неврологической симптоматикой. Часто встречаются изменения психики (43%), повышение внутричерепного давления (33%), судорожные припадки (14%).

Обязательным критерием диагноза ПЛЦНС является морфологическая и иммуногистохимическая верификация очагового образования ЦНС. Вариантами получения гистологического материала для верификации диагноза могут быть стереотаксическая биопсия образования головного мозга, трепанация черепа и биопсия или удаление образования головного мозга, ламинэктомия и биопсия или удаление образования спинного мозга.

У больных, получающих симптоматическую терапию стероидами, желательно прекращение приема стероидов за 7–10 дней до проведения биопсии.

Морфологически до 90% ПЛЦНС представлено диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Редко встречаются Т-клеточные лимфомы, лимфобластная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны, лимфома Ходжкина.

Цитологическое, иммуноцитохимическое исследование или проточная цитометрия спинномозговой жидкости при ПЛЦНС малоинформативны и редко бывают диагностически значимы.

На сегодняшний день нет однозначного мнения относительно стадирования ПЛЦНС. Наличие одного или нескольких очагов в ЦНС, а также поражение разных структур ЦНС не ухудшает прогноз больных и не влияет на выбор лечения. Основной целью обследования больных является исключение лимфомного поражения за пределами ЦНС (экстраневральное поражение выявляется у 4–12% больных с подозрением на ПЛЦНС), а также оценка исходного объема поражения для дальнейшего определения эффективности лечения.

Пациенты с верифицированной лимфомой ЦНС должны быть полностью обследованы в соответствии с рекомендациями по обследованию больных лимфопролиферативными заболеваниями, представленными в разделе, посвященном общим вопросам диагностики лимфом. Выявление аналогичного гистологического варианта лимфомы вне ЦНС исключает диагноз ПЛЦНС, данные больные должны получать лечение в соответствии с рекомендациями по лечению данного варианта лимфомы, с учетом вовлечения ЦНС. Особое внимание при обследовании больных мужского пола должно уделяться исследованию яичек, так как при их поражении наиболее часто наблюдается вторичное вовлечение ЦНС.

Для возможности дальнейшей оценки эффективности и осложнений лечения в план обследования больного обязательно должна быть включена консультация невролога с оценкой неврологических симптомов и когнитивных нарушений.

Больным ПЛЦНС необходимо проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга с контрастированием. Допускается, но нежелательно выполнение КТ, а также выполнение исследования без контрастирования в случае аллергических реакций на контрастное вещество.

Международный прогностический индекс, разработанный для нодальных лимфом, не может применяться при ПЛЦНС, так как два учитываемых им параметра (количество зон экстранодального поражения и стадия заболевания) при ПЛЦНС не изменяются. На сегодняшний день чаще всего применяется специально разработанный для ПЛЦНС прогностический индекс IELGS, однако его практическое применение требует дополнительных исследований.

В связи с редкостью ПЛЦНС, до сих пор существует лишь небольшое количество рандомизированных исследований III фазы по лечению данных больных. В связи с этим оптимальные режимы лечения пациентов с ПЛЦНС до сих пор не разработаны.

Различные применяемые сегодня режимы химиотерапии и лучевой терапии позволяют достичь эффекта у 30–80% больных, при 5-летней общей выживаемости 30–50%. Однако было показано, что увеличение эффективности режима как правило приводит к увеличению нейротоксичности, особенно у пожилых больных, в связи с чем выбор тактики лечения каждого отдельного больного должен проводиться индивидуально, исходя из его общего состояния, прогноза и цели лечения (лечебная с высокой токсичностью или паллиативная с низкой токсичностью).

Хирургическое лечение больных ПЛЦНС на сегодняшний день не применяется. В отдельных случаях возможно проведение хирургической резекции опухоли для уменьшения неврологической симптоматики, например ламинэктомия и частичное или полное удаление опухоли при сдавлении спинного мозга).

Назначение кортикостероидов вызывает быстрое улучшение неврологической симптоматики практически у всех пациентов. Однако в связи с наличием цитолитического действия у этих препаратов, они могут значительно изменять размер и гистологическую структуру опухоли. Поэтому у больных с подозрением на ПЛЦНС при возможности (отсутствие выраженной мозговой симптоматики, обусловленной большими объемами опухоли) рекомендуется воздерживаться или применять умеренные дозы кортикостероидов до получения биопсийного материала.

На сегодняшний день наиболее эффективным препаратом в лечении ПЛЦНС является метотрексат. Он применяется в дозе 1–10 г/м² на фоне адекватной гидратации, защелачивания мочи и профилактического введения фолината кальция. Высокодозный метотрексат может вводиться как в монорежиме, так и в комбинациях с винкристином, прокарбазином, цитарабином, ритуксимабом, ифосфамидом и др. [II, B].

Наилучшие результаты из опубликованных были получены при применении комбинации высоких доз метотрексата и высоких доз цитарабина. В рандомизированном исследовании было показано, что добавление цитарабина в дозе 2 г/м² (4 введения) к метотрексату в дозе 3,5 г/м² (4 введения) с последующей лучевой терапией (ЛТ) на весь головной мозг статистически значимо увеличило эффективность лечения и продолжительность жизни больных ПЛЦНС по сравнению с аналогичным режимом лечения без цитарабина, без существенного увеличения частоты нежелательных явлений.

У больных, которым не могут быть назначены высокие дозы метотрексата, могут быть с паллиативной целью назначены прокарбазин (100 мг/м², 1–14 дни, чаще в комбинации с лучевой терапией), ломустин (80–100 мг/м² 1 раз в 6 недель), циклофосфамид, винкристин и их комбинации.

В настоящее время проходят клинические исследования применения большого числа препаратов при ПЛЦНС, таких как ритуксимаб, темозоломид, топотекан и др., однако до сих пор данных недостаточно, чтобы однозначно рекомендовать назначение этих препаратов в рутинной практике.

Данные об эффективности интратекального введения препаратов одновременно с системной химиотерапией неоднозначны. Однако, в связи с высоким риском осложнений и недоказанной эффективностью этого варианта лечения на сегодняшний день применение интратекальной или интравентрикулярной химиотерапии вне рамок клинических исследований не рекомендуется.

Применение высокодозной терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации ремиссии считается перспективным, однако исследования этого метода лечения продолжаются, и однозначных данных о его эффективности до сих пор не получено.

Лимфомы ЦНС являются высоко радиочувствительными опухолями. Как правило, ЛТ применяется после завершения химиотерапии и проводится с целью консолидации. В связи с диффузно-инфильтративной природой ПЛЦНС и частым вовлечением в процесс орбиты, ЛТ должна проводиться на весь головной мозг, с включением глаз [II, B].

Обычно используется стандартное фракционирование РОД 2 Гр 5 раз в неделю. При достижении полной регрессии опухолевых узлов после химиотерапии СОД составляет 30–36 Гр; при частичной регрессии тактика лечения определяется индивидуально (подведение СОД на весь головной мозг 36–44 Гр при наличии мультифокального поражения; СОД 30–36 Гр на весь объем головного мозга, затем локальное облучение крупных или угрожающих жизни опухолевых узлов до 36–44 Гр). ЛТ на весь головной мозг проводится с двух боковых полей с экранированием лицевого скелета, а на отдельные очаги выполняется с нескольких направлений.

В редких случаях для больных, у которых невозможно проведение химиотерапии, возможно назначение лучевой терапии в монорежиме, СОД 40–50 Гр. В аналогичном режиме можно проводить ЛТ больным, не ответившим на химиотерапию.

Поздним лучевым повреждением при ЛТ всего головного мозга является нейротоксичность. Риск ее развития низкий у больных моложе 60 лет (около 8%).

Лечение рецидивов и рефрактерных форм ПЛЦНС до сих пор не разработано. Выбор лечения должен зависеть от возраста и общего состояния пациента, а также от эффективности предшествующего лечения и продолжительности ремиссии. У молодых больных поздними рецидивами может применяться лечение по ранее выполненной схеме. При ранних (менее 1 года) рецидивах или резистентных формах наиболее часто применяемым методом лечения рецидивных больных является ЛТ.

Оценка эффекта

Оценка эффективности лечения проводится по критериям, предложенным Международной объединенной группой по изучению ПЛЦНС (IPCG) (табл. 1).

Наблюдение

Контрольное обследование больных в полной ремиссии должно проводиться 1 раз в 3 месяца на протяжении 1 года после терапии, 1 раз в 6 месяцев в течение 2–3 годов, далее – 1 раз в год или при появлении жалоб.

Контрольное обследование обязательно должно включать неврологический осмотр пациента, а также МРТ головного мозга (при невозможности – КТ) с контрастированием.

Термином «периферические Т-клеточные лимфомы» (ПТКЛ) обозначают опухоли, происходящие из зрелых (посттимических) Т-лимфоцитов и NK-клеток. Эта редкая группа заболеваний характеризуется патобиологической гетерогенностью и составляет около 15% от всех лимфом. Вне зависимости от особенностей своего развития и течения, за редким исключением, это агрессивные лимфомы с плохим прогнозом.

Наиболее объективная информация по заболеваемости ПТКЛ представлена Национальным институтом рака США в рамках программы по надзору, эпидемиологии и результатам лечения (The Surveillance, Epidemiology, and End Results – SEER), которая включает информацию о всех подтипах ПТКЛ, зарегистрированных в США. По данным SEER, заболеваемость Т/NK-клеточными лимфомами составляет 1.79/100 000 в год. ПТКЛ распространены преимущественно среди взрослого населения. Медиана возраста составляет 61 год (17–91 год). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Подробный эпидемиологический анализ ПТКЛ проведен участниками Международного проекта по Т-клеточным лимфомам, в который включены 22 центра из Северной Америки, Европы и Азии с анализом 1314 случаев. Наиболее частой нозологической формой является периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная (ПТКЛн) – 25,9% всех ПТКЛ. На втором месте по частоте стоит ангиоиммунобластная лимфома (АИЛ) – 18,5%. Следующая по частоте – анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), на долю ее вариантов АLK+ и ALK- приходится 6,6 и 5,5% соответственно. Диагноз экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы, назальный тип (NK/ТКЛ) установлен в 10,4%, а Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых (ТЛЛВ) в 9,6% случаев. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ТКЛЭ), диагностирована в 4,7% случаев. Каждый из остальных вариантов ПТКЛ составляет не более 2% представленной выборки. Интересными представляются данные относительно географического распространения того или иного вида ПТКЛ. Так, ПТКЛн является наиболее частым вариантом в Северной Америке и Европе. NK/ТКЛ и ТЛЛВ распространены преимущественно в Азии и Латинской Америке. АККЛ, ALK+ чаще всего диагностируется в Северной Америке. АИЛ чаще встречается в Европе, нежели в других географических регионах. Вероятной причиной этого являются этнические различия населения указанных регионов.

Выделение различных типов Т-клеточных лимфом осуществляется не только на основании клинических особенностей того или иного заболевания, а в первую очередь предполагает детальный анализ морфологии, иммунофенотипа и молекулярно-генетических характеристик опухоли. Наиболее полное описание разновидностей Т- и NK-клеточных лимфопролиферативных заболеваний с учетом всего многообразия данных о морфологии и биологических особенностях представлено в классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. (табл. 1).

* Временные коды для 4 редакции МКБ-O. Ожидается, что они будут введены в следующую редакцию МКБ-O, в настоящее время они остаются предметом дискуссий.

** Гистологические типы, являющиеся временными категориями, по которым рабочая группа ВОЗ не нашла достаточных оснований для признания их в настоящее время определенными нозологическими формами.

Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная (ПТКЛн)

ПТКЛн является самым распространенным типом ПТКЛ и составляет приблизительно 25% всех Т-клеточных лимфом. Заболевание имеет агрессивное течение и в основном диагностируется в старшей возрастной группе. В детском возрасте встречается редко. В большинстве случаев клиническая картина болезни характеризуется генерализованной лимфаденопатией и В-симптомами, но также возможна и экстранодальная локализация (печень, селезенка, кожа, костный мозг).

ПТКЛн представляет собой сборную группу опухолей различного гистологического строения, не обладающих специфическими признаками, которые позволили бы отнести эти опухоли к любой иной из четко очерченных форм Т-клеточных лимфом, перечисленных в классификации ВОЗ. Эпитет «неуточненная» подчеркивает отсутствие четких специфических характеристик. Другими словами, данный диагноз используется тогда, когда все прочие формы ПТКЛ были исключены. Морфологический спектр ПТКЛн достаточно широкий. Цитологически описано множество вариантов. Чаще всего преобладают клетки среднего и крупного размера с неправильной формой ядер, хроматин бывает мелкодисперсным или гиперхромным, в крупных клетках прослеживаются ядрышки. В части наблюдений основную массу составляют клетки мелкого размера. Полиморфный инфильтрат включает реактивные элементы (эозинофильные гранулоциты, плазматические клетки, эпителиоидные гистиоциты). Если в опухолевом инфильтрате присутствуют многочисленные эпителиоидные гистиоциты, образующие кластеры, то такая морфологическая картина соответствует так называемому лимфоэпителиоидному типу ПТКЛн – лимфоме Леннерта. Выделяется и другой морфологический вариант – лимфома Т-зоны, гистологической особенностью которого является межфолликулярный тип роста на фоне сохраненных или даже гиперплазированных лимфоидных фолликулов. В подавляющем большинстве случаев ПТКЛн имеет иммунофенотип CD4+/CD8-, вариант CD4-/CD8+ встречается приблизительно в 6–12% случаев. Часто отмечается аберрантная утрата одного или нескольких Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5, CD7).

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИЛ)

Ранее считалось, что АИЛ представляет собой аномальную иммунную реакцию, сопровождающуюся генерализованной лимфаденопатией с высоким риском трансформации в лимфому. В дальнейшем было установлено, что большинство случаев АИЛ характеризуется клональной перестройкой генов Т-клеточного рецептора и, вместе с агрессивным клиническим течением, это явилось основанием, чтобы отнести заболевание к злокачественным лимфомам.

АИЛ составляет около 15% всех ПТКЛ. Заболевание распространено среди взрослого населения. Случаи АИЛ в детском возрасте до настоящего времени не были описаны. Клиническая картина характеризуется генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, кожными высыпаниями и В-симптомами. При АИЛ часто наблюдаются поликлональная гипергаммаглобулинемия и гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. Течение заболевания в большинстве случаев сопровождается иммунодефицитом и рецидивирующими инфекциями.

Неопухолевым аналогом клеток АИЛ считается субпопуляция Т-лимфоцитов – Т-хелперы фолликулярного центра (ТFH). Они имеют уникальный фенотип, экспрессируя наряду с Т-клеточными антигенами, маркеры, характерные для В-лимфоцитов герминального центра – BCL6 и CD10. Их биологическая роль заключается в выработке хемокинов (CXCR5 и CXCL13), индуцирующих пролиферацию фолликулярных дендритических клеток и миграцию В-лимфоцитов в лимфатический узел за счет усиления их адгезии к эндотелию венул, что облегчает прохождение В-лимфоцитов через сосудистую стенку.

Таким образом, АИЛ является опухолью с фенотипом ТFH, ассоциированной с В-клеточной пролиферацией.

Морфология АИЛ характеризуется стиранием рисунка лимфоузла, хотя могут быть видны небольшие сохранившиеся фолликулы. Опухолевый диффузный инфильтрат имеет полиморфный характер и состоит из Т-лимфоцитов мелкого и среднего размера, обычно имеющих светлоокрашенную или оптически пустую цитоплазму с четкими границами клеток. Т-лимфоциты перемешаны с эозинофильными гранулоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, отмечается пролиферация фолликулярных дендритических клеток, встречаются отдельные иммунобласты. Типичной морфологической чертой является пролиферация посткапиллярных венул, которые образуют разветвленную сеть. Опухолевые клетки экспрессируют CD3, CD4, CD10, и CD279 (PD-1), CXCL13, т.е. имеют иммунофенотип, характерный для TFH. Иммунобласты, формирующие опухолевое окружение, имеют В-клеточный фенотип и содержат вирус Эпштейна–Барр. В редких случаях эти клетки могут быть источником трансформации в В-клеточную лимфому.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ)

АККЛ представляет собой две различные нозологические формы – АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK-, ключевое различие между которыми заключается в наличии или отсутствии экспрессии ALK протеина. Химерный белок ALK-NPM является продуктом транслокации между хромосомами 2 и 5. Локус р23 на хромосоме 2 кодирует киназу анапластической лимфомы (ALK), трансмембранный рецептор, близкий лейкоцитарным тирозиновым киназам, чья физиологическая экспрессия в постнатальном периоде ограничивается клетками центральной нервной системы. Локус q35 5-й хромосомы содержит ген нуклеофосмина (NРM), кодирующий кислый фосфопротеин, локализующийся в ядре и в зоне расположения ядрышковых организаторов. Так как белок ALK в норме выявляется только в нервной ткани, то обнаружение его при лимфоме свидетельствует об аберрантной экспрессии гена, обусловленной транслокацией t(2;5).

Две трети больных на момент установления диагноза имеют поздние стадии заболевания и В-симптомы. Более чем у половины больных обнаруживаются экстранодальные поражения. Чаще всего поражаются кости, костный мозг, селезенка и мягкие ткани.

Основной морфологической чертой является наличие «диагностических» клеток – клеток с эксцентрично расположенным ядром подковообразной или почкообразной формы и эозинофильно окрашенной зоной в парануклеарной области цитоплазмы. На ранних стадиях заболевания опухоль поражает лимфатический узел частично, нередко отмечается рост опухолевых клеток в синусах, что симулирует метастатический рак.

В опухолевых клетках выявляется один или более Т-клеточных антигенов – CD2, CD3, CD7, CD45RO, хотя возможна утрата части или даже всех из них. Это приводит к тому, что до 30–50% опухолей, по данным иммуногистохимии, имеет «нулевой» фенотип. В клетках опухоли обнаруживается экспрессия цитотоксических молекул – TIA-1, гранзима B и перфорина.

NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип

NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип – опухоль, аналогом которой считают активированные NK-клетки или цитотоксические Т-лимфоциты. Название «назальный тип» обусловлено частой первичной локализацией опухоли в верхних дыхательных путях (уст.: «летальная срединная гранулема»). Опухоль часто поражает кожу, легкие, тонкую кишку, почки. Лимфома характеризуется диффузным ростом, нередко в сочетании с ангиоцентрическим (инфильтрация сосудистой стенки) и ангиодеструктивным (разрушение сосудов) компонентами. Поражение кровеносных сосудов приводит к массивным ишемическим некрозам ткани опухоли. Эти морфологические особенности могут привести к ошибочной диагностике гранулематоза Вегенера. Опухоль характеризуется иммунофенотипом: CD2, сCD3ε+, CD56+/-, TIA-1; отсутствует экспрессия CD4, CD5, CD8, CD16, CD57. Для данной опухоли типична ассоциация с вирусом Эпштейна–Барр, выявление которого настоятельно рекомендуется для диагностики этой лимфомы (EBER).

После постановки диагноза пациент должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Установление стадии ПТКЛ проводится по системе Ann Arbor.

Большинство ПТКЛ имеют плохой прогноз. Международный прогностический индекс (МПИ), так же как и при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, применим для разделения больных с ПТКЛ на прогностические группы (табл. 2). МПИ не имеет прогностической значимости при NK/Т клеточной лимфоме, Т-клеточной лимфоме/лейкозе взрослых, Т-клеточной лимфоме, ассоциированной с энтеропатией, и гепатолиенальной лимфоме.

До сегодняшнего времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, которые определяли бы вариант терапии первой линии ПТКЛ, и, следовательно, не существует единых стандартов лечения. Половину всех случаев Т-клеточных лимфом составляют ПТКЛн, АИЛ и АККЛ, ALK-. Несмотря на существенные патобиологические различия, в основе терапии этих нозологических форм лежит программа CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в первой ремиссии. АККЛ, ALK+ является одной из наиболее благоприятных форм ПТКЛ и терапия СНОР и СНОР-подобными режимами в данном случае является достаточной. Другие виды ПТКЛ – ТЛЛВ, NK/ТКЛ, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (ГЛТЛ) – отличаются агрессивным течением и плохо отвечают на стандартную терапию. Их лечение имеет существенные отличия. Так, например, для продления ремиссии при ТЛЛВ и ГЛТЛ, в качестве консолидации требуются выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Для NK/ТКЛ назального типа определяющим вариантом лечения при локальном поражении является лучевая терапия, а при распространенных стадиях – включение в схемы терапии препаратов L-аспарагиназы. Большинство новых препаратов для лечения ПТКЛ зарегистрировано в 2009 году. Их влияние на выживаемость еще изучается. Исходя из этого, предпочтительным вариантом терапии ПТКЛ на сегодняшний день является включение пациентов в клинические исследования.

Выбор терапии первой линии зависит от патогисто логического варианта ПТКЛ. Схему СНОР нельзя рассматривать как «золотой стандарт» терапии. Наиболее эффективный режим первой линии до сегодняшнего времени не определен. Попытки интенсификации лечения не дали ожидаемых результатов. Немецкой группой по изучению агрессивных лимфом показано, что включение в схему химиотерапии СНОР этопозида увеличивает 3-летнюю бессобытийную выживаемость только у больных моложе 60 лет с АККЛ, ALK+ (74,4% – СНОЕР и 51% – СНОР).

У больных моложе 60 лет (за исключением АККЛ, ALK+), в качестве консолидации после проведения первой линии терапии, может быть применена высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). По результатам североевропейского исследования NLG-T-01, аутоТГСК при ПТКЛ (исключены пациенты с АККЛ, ALK+) 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет 44%, а общая выживаемость 51%.

При T/NK-клеточной лимфоме, назальный тип, в случае локального поражения в качестве первого этапа лечения рекомендовано применение лучевой терапии. При проведении лучевой терапии 5-летняя общая выживаемость составляет 83%, а после химиотерапевтического лечения 5 лет переживают только 28% больных.

При IЕ–IIЕ стадиях заболевания возможно три варианта лечения:

У больных распространенными стадиями применение курса полихимиотерапии SMILE позволяет получить общий ответ у 79% больных, при этом 1 год переживают 55% пациентов. Токсичность режима (нейтропения IV степени в 92%) позволяет его использовать только у молодых больных с удовлетворительным соматическим статусом.

Первая линия терапии ПТКЛ (рекомендации):

АККЛ, ALK+

Все другие варианты ПТКЛ

T/NK-клеточная лимфома, назальный тип

В настоящее время не существует утвержденного стандарта терапии второй линии. В качестве терапии второй линии могут быть использованы режимы химиотерапии на основе гемцитабина и цисплатина.

Предпочтительно включение больных в клинические исследования. Высокодозная терапия с аутоТГСК может быть использована в случае химиочувствительного рецидива у больных с удовлетворительным соматическим статусом.

При рецидивах и резистентных формах T/NK-клеточной лимфомы, назальный тип, наиболее эффективны режимы химиотерапии на основе L-аспарагиназы (режимы AspMetDex, SMILE).

При системной АККЛ, вне зависимости от экспрессии ALK, доказал свою эффективность брентуксимаб ведотин^[13] , представляющий собой конъюгат анти-CD30 моноклонального антитела с цитотоксическим препаратом.

У ВИЧ-инфицированных пациентов лимфомы составляют 6–18% от всех вторичных заболеваний. Лимфомы при ВИЧ преимущественно встречаются у молодых пациентов, чаще у мужчин. В большинстве случаев диагностируются агрессивные В-клеточные лимфомы: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), лимфома Беркитта, первичная лимфома серозных полостей и плазмобластная лимфома. Достаточно часто наблюдаются лимфома Ходжкина, первичная лимфома ЦНС.

В 70–90% случаев выявляют генерализованные стадии заболевания. Наиболее часто поражаются экстранодальные органы (желудочно-кишечный тракт, ЦНС, печень), характерно вовлечение в опухолевый процесс костного мозга. Из других экстранодальных органов нередко поражаются ротовая полость, челюсти, плевра, яички, молочные железы, легкие, кожа. Периферические лимфоузлы вовлекаются в опухолевый процесс в половине всех случаев.

Диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов устанавливается по тем же критериям, что и у неинфицированных ВИЧ больных. Стадия заболевания определяется на основании принятой для данного варианта лимфомы системы стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.). Формулировка диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должна включать в себя стадии ВИЧ-инфекции с указанием количества CD4+ клеток, вирусной нагрузки, наличие сопутствующего гепатита В и/или С (с определением вирусной нагрузки и генотипа), информацию о высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

Помимо стандартного обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями, ВИЧ-инфицированным больным следует выполнять следующие исследования:

В лечении больного должен участвовать врач-инфекционист, который целиком отвечает за диагностику и стадирование ВИЧ-инфекции, а также назначение ВААРТ, которую больной принимает непрерывно.

Выявление лимфомы на фоне ВИЧ является показанием для назначения ВААРТ вне зависимости от количества CD4+ лимфоцитов.

По показаниям могут быть необходимы консультации невролога, психиатра и нарколога.

Выбор ПХТ зависит от иммуногистохимического варианта лимфомы и состояния больного. В большинстве случаев предпочтительные режимы лечения ВИЧ-инфицированных больных как в первой линии, так и при рецидивах не отличаются от стандартных режимов, рекомендуемых для данного варианта лимфомы. При агрессивных лимфомах у соматически сохранных больных отдается предпочтение более интенсивным программам лечения. При ЛБ проводят лечение по программам CODOX-M/IVAC (модифицированный)±R, R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04±R, R-DA-EPOCH, R-CDE, SC-EPOCH-RR. Для плазмобластной лимфомы ПХТ по программе СНОР малоэффективна; наиболее целесообразным является использование режимов CODOX-M/IVAC (модифицированный), Hyper-CVAD, DA-EPOCH. При ДВКЛ, лимфоме серозных полостей, лимфоме, ассоциированной с болезнью Кастлемана, предпочтительна иммунохимиотерапия по программе R-DA-EPOCH, возможно проведение курсов по протоколам R-CHOP, R-CDE. Всем больным при ДВКЛ, ЛБ проводят профилактику нейролейкемии интратекальным введением трех препаратов (цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в курс. Диагностика и лечение первичных лимфом ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных осуществляется по стандартным протоколам терапии первичных лимфом ЦНС.

Показания к применению ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных больных определяются в зависимости от количества у больного CD4+ клеток: при наличии более 100 CD4+ клеток в мкл риск развития нежелательных явлений не увеличен, что позволяет использовать иммунохимиотерапию. При снижении уровня CD4+ клеток <100/мкл ритуксимаб вводить не рекомендуется в связи с увеличением риска развития инфекционных осложнений и высокой летальностью.

Наличие маркеров гепатита В является противопоказанием для назначения ритуксимаба.

При сочетании туберкулеза, лимфомы и ВИЧ-инфекции назначение ВААРТ до начала лечения туберкулеза может привести к обострению туберкулеза. В связи с этим в такой клинической ситуации лечение начинают с противотуберкулезной терапии, а затем как можно быстрее (в первые 8 недель лечения) назначают ВААРТ. Следует помнить о том, что при числе лимфоцитов CD4+ менее 50 кл./мкл ВААРТ назначают в течение первых 2 недель после начала лечения туберкулеза. Во время проведения курсов ПХТ рекомендуется регулярное выполнение КТ грудной полости для исключения прогрессирования или обострения туберкулеза.

В последние десятилетия собран большой объем информации об ассоциации вирусов гепатита В и С с лимфомами. Ассоциация между вирусным гепатитом С и неходжкинскими лимфомами подтверждена большим количеством исследований. По данным метаанализа, инфицирование вирусом гепатита С увеличивает риск развития лимфомы в 2–2,5 раза. Наиболее распространенным вариантом HCV-ассоциированной лимфомы является лимфома маргинальной зоны, однако существует риск развития других распространенных вариантов лимфом: ДВКЛ, ФЛ, ХЛЛ.

Ассоциация вирусного гепатита В с различными вариантами лимфомы на сегодняшний день изучена меньше. Метаанализ, включивший 12 исследований, показал увеличение риска развития НХЛ у HBV-инфицированных больных в 2,5 раза. Однако эти данные не учитывают больных оккультным (HBsAg-негативным) вирусным гепатитом В. У HBsAg-позитивных больных увеличивается риск развития агрессивных В-клеточных лимфом по сравнению с общей популяцией. При этом развитие фолликулярной лимфомы, Т-клеточных лимфом, лимфомы Ходжкина и множественной миеломы не возрастает.

Реактивация вирусного гепатита, индуцированная химиотерапией, наблюдается значительно чаще при инфицировании вирусом гепатита В, редко встречается при HCV-инфекции, и может привести к развитию печеночной недостаточности у больных лимфомой в процессе химиотерапии или после ее завершения. Это обстоятельство требует специального подхода к лечению лимфом у пациентов, инфицированных вирусами гепатита В или С.

У пациентов с выявленными антителами к HCV следует определять количественное содержание HCV РНК методом ПЦР, хотя нет данных о связи между вирусной нагрузкой и исходом лечения НХЛ. У пациентов с положительной HСV РНК и отклонениями лабораторных показателей функции печени до лечения (особенно высокодозной химиотерапии) необходимо провести биопсию печени и определить степень активности гепатита, стадию фиброза, а также исключить другие причины поражения печени.

У больных лимфомой маргинальной зоны селезенки, ассоциированной с гепатитом С, противоопухолевый эффект может быть достигнут при проведении только противовирусной терапии. В этой группе больных в качестве индукционной терапии может быть назначен интерферон-α без добавления химиотерапии.

Лечение больных другими вариантами НХЛ, инфицированных HCV, должно проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению соответствующего варианта лимфомы и включать иммунохимиотерапию. Противовирусное лечение, включающее интерферон-α и рибавирин, необходимо назначить одновременно или после завершения программы лечения лимфомы.

Существуют данные, что у больных, инфицированных HCV и получающих иммунохимиотерапию, повышен риск развития печеночной токсичности. Кроме того, противоопухолевое лечение может привести к активации гепатита. В связи с этим при проведении химиотерапии показано строгое мониторирование функционального состояния печени, а также регулярное исследование количественного содержания HCV РНК с помощью ПЦР для контроля вирусной нагрузки. Мониторинг биохимических показателей крови и вирусной нагрузки необходимо продолжать в течение 6 месяцев после завершения противоопухолевого лечения, т.к. одним из важных факторов реактивации гепатита может быть восстановление иммунной системы.

Больным хроническим гепатитом С не противопоказана трансплантация костного мозга, однако она может быть ассоциирована с более высокой частотой развития венозных тромбозов, особенно у больных циррозом печени. После проведения трансплантации у больных хроническим гепатитом С увеличивается риск развития цирроза печени.

Реактивация гепатита В встречается у больных, получающих химиотерапию с или без ритуксимаба, а также у больных, получающих монотерапию ритуксимабом. Результатом реактивации гепатита В могут быть развитие его фульминантной формы, печеночно-клеточной недостаточности и даже смерть больного. Медиана времени до реактивации гепатита В после начала применения ритуксимаба составляет 4 месяца. По данным проспективных исследований, у HBsAg-позитивных больных, получающих химиотерапию, реактивация гепатита развивается в 67% случаев. При применении ритуксимаба, а также ВДХТ с ауто-ТГСК риск реактивации гепатита увеличивается. Другими факторами риска реактивации гепатита В являются молодой возраст, мужской пол, высокая вирусная нагрузка до начала лечения и продолжительная иммуносупрессия.

Реактивация гепатита B характеризуется выявлением и/или повышением в сыворотке крови уровня HBV ДНК с последующим (спустя 1–11 месяцев) увеличением АЛТ, отражающим острое повреждение клеток печени. У части больных отмечается бессимптомное течение реактивации гепатита. Мониторинг уровня HBV ДНК в сыворотке крови необходимо проводить с помощью ПЦР не менее 1 раза в месяц. Диагностическими критериями реактивации гепатита В являются: пятикратное повышение АЛТ в сыворотке крови или повышение АЛТ в три раза от первоначального уровня; повышение уровня HBV ДНК сыворотки крови более чем на 1 log копий/мл от исходного уровня; увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log копий/мл; выявление HBV ДНК у больных с позитивным HBsAg при ее отрицательном значении до начала химиотерапии или выявление HBsAg и HBVDNA у больных с положительными маркерами antiHBc, antiHBe и/или antiHBs. Увеличение вирусной нагрузки HBVDNA в крови предшествует росту АЛТ в среднем на 3–4 недели.

Таким образом, оценка HBV ДНК c количественным определением виремии и АЛТ в динамике являются ключевыми в диагностике и мониторинге реактивации HBV-инфекции.

Восстановление иммунной системы пациента после отмены химиотерапии в течение нескольких недель или даже месяцев у большинства больных приводит к резкому обострению гепатита В вследствие гибели гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В. Эта стадия характеризуется нарастанием цитолиза, в ткани печени развиваются массивные некрозы. Клинически реактивация гепатита В сопровождается выраженной желтухой, признаками декомпенсации заболевания печени и лабораторными показателями печеночно-клеточной недостаточности. Чаще реактивация HBV-инфекции протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками, включающими желтуху, энцефалопатию, слабость, анорексию, асцит и коагулопатию, возможен летальный исход заболевания.

Факторы риска реактивации HBV-инфекции у онкогематологических больных определяются вариантом злокачественного заболевания, стадией В-клеточной лимфомы, схемой проводимой химиотерапии, а также состоянием вирусной инфекции. Установлено, что виремия >10⁵ копий/мл является важным фактором риска, как и серологический профиль больного. Больные c позитивными HBsAg и HBeAg маркерами имеют самый высокий риск реактивации гепатита В, в то время как больные с antiHBs >10 МЕ/л относятся к группе самого низкого риска реактивации HBV-инфекции. Применение ритуксимаба является лидирующим фактором риска реактивации HBV-инфекции вследствие резкого снижения титра antiHBs, сохраняющих свои протективные свойства при уровне более 100 мМЕ/мл. Среди всех опубликованных наблюдений реактивация HBV-инфекции у больных лимфомой при лечении ритуксимабом отмечалась в 39% случаев, смертность от печеночноклеточной недостаточности составила 52%. Возможна реверсия antiHBs в HBsAg и появление HBV ДНК у больных В-клеточной лимфомой, получающих ритуксимаб. Необходимо принимать во внимание любой признак HBV-инфекции как потенциальный маркер возможной реактивации гепатита В у иммунокомпроментированных больных.

Всем больным, которым планируется химиотерапия с ритуксимабом или ВДХТ, перед началом лечения необходимо выполнить исследование HBsAg и antiHBc. В случае выявления одного из маркеров HBV следует провести количественное исследование HBV ДНК с помощью ПЦР для определения вирусной нагрузки. При проведении химиотерапии необходим мониторинг вирусной нагрузки и АЛТ каждые 3 месяца. При реактивации гепатита В рекомендуется исследовать HBV ДНК и АЛТ ежемесячно. В случае, если после назначения противовирусной терапии вирусная нагрузка не уменьшается, показана консультация гепатолога.

Основная профилактика HBV-реактивации заключается в вакцинации против гепатита В серонегативных больных со злокачественными опухолями. У больных, не имеющих маркеров HBV (HBsAg, antiHBc, antiHBs) в крови, в связи с отсутствием времени для полноценной вакцинации в режиме 0–1–6 месяцев рекомендуется вакцинация двумя дозами с интервалом в 4 недели, а третью дозу вводить через несколько месяцев после окончания химиотерапии. Успех данного режима вакцинации отмечается у 57% больных с гематологическими злокачественными заболеваниями и у 15–68% больных, которым проводится ТГСК. В дальнейшем рекомендован обязательный контроль количества antiHBs через год после вакцинации и ежегодно в течение 5 лет наблюдения.

В большом количестве клинических исследований было показано, что профилактическое назначение противовирусной терапии значительно снижает риск реактивации гепатита В, печеночноклеточной недостаточности и смерти от гепатита В. Всем больным с HBsAg и antiHBc-позитивными маркерами показано назначение эмпирической противовирусной терапии как можно раньше (перед началом иммунохимиотерапии), вне зависимости от результатов ПЦР.

У HBsAg-позитивных больных противовирусная терапия должна назначаться профилактически за 1–2–3 недели до начала химиотерапии и не позже первого дня начала лечения. При высокой вирусной нагрузке (более 2000 МЕ/мл или более 10 000 копий/мл) и повышении АЛТ противовирусную терапию необходимо начинать незамедлительно.

Современные рекомендации ведения больных лимфопролиферативными заболеваниями с положительными маркерами вирусного гепатита В отдают предпочтение аналогам нуклеоз(т)идов (АН). Длительность терапии АН определяется вариантом онкологического заболевания, длительностью химиотерапии, степенью иммуносупрессии и может быть продолжительной. Европейское сообщество гепатологов с 2012 года рекомендует проводить профилактическое лечение АН в течение всего периода химиотерапии, независимо от уровня вирусной нагрузки, и 6–12 месяцев после окончания химиотерапии.

Высокий риск развития резистентности к проводимой терапии ламивудином обусловливает дифференцированный подход к назначению противовирусных препаратов у больных лимфомой и положительными маркерами HBV-инфекции.

Ламивудин (Зеффикс, 100 мг/сут) оправдан в случае предполагаемого короткого курса химиотерапии и низкой вирусной нагрузки (менее 2000 МЕ/мл). Пациентам с высокой вирусной нагрузкой (>2000 МЕ/мл), которым планируются длительная химиотерапия и повторные курсы лечения, должны назначаться противовирусные препараты с высоким барьером развития резистентности, т.е. энтекавир (Бараклюд, 0,5 мг/сут) или тенофовир (Виреад 300 мг/сут).

Больные с antiHBc-положительным и HBsAg-негативным маркерами должны быть обследованы на наличие HBV ДНК. При обнаружении ДНК вируса гепатита В пациенты должны лечиться с помощью противовирусных препаратов. При отсутствии HBV ДНК в сыворотке крови, независимо от наличия или отсутствия antiHBs, необходимо проводить тщательный мониторинг АЛТ и HBV ДНК каждые 1–3 месяца в зависимости от типа иммуносупрессии и сопутствующих заболеваний. При выявлении HBV ДНК в сыворотке крови необходимо назначать АН.

Р.Г.Шмаков, Е.С.Полушкина, Е.А.Демина

Успехи, достигнутые в лечении ряда онкологических заболеваний, молодой возраст части пациенток, хороший прогноз на длительную жизнь при некоторых заболеваниях, а также различные побочные эффекты противоопухолевого лечения поставили перед онкологами и врачами других специальностей ряд вопросов о повышении качества жизни этих больных. Реализация детородной функции – одна из составляющих высокого качества жизни.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – самое частое онкологическое заболевание пациенток в возрасте от 15 до 24 лет. В отличие от ЛХ, большинство неходжкинских лимфом (НХЛ) возникают преимущественно во второй половине жизни, поэтому их распространенность в популяции беременных женщин минимальна.

Следует отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию, а именно полноценному топографическому описанию болезни при впервые диагностированной лимфоме, так как некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Пункция с последующей биопсией лимфатического узла, цитологическим, гистологическим исследованием и иммунофенотипированием необходимы и обязательны во всех случаях. Всем женщинам необходимо ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи, а также рентгенография легких – обязательно в прямой и боковой проекциях с использованием специального свинцового фартука для защиты плода. При лимфомах отсутствие изменений в грудной клетке на стандартных рентгенограммах, а также очень большие размеры лимфатических узлов средостения у небеременных женщин требуют обязательного выполнения компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Доза радиации, получаемая плодом во время радиологических исследований, включающих рентгенографию и КТ грудной клетки, намного ниже, чем пороговая доза для повреждающего воздействия на плод. Поэтому в сложных случаях целесообразно выполнение КТ грудной клетки с соблюдением всех необходимых условий для защиты плода. Исследование же с помощью КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождается более высоким уровнем облучения плода и противопоказано во время беременности. В этих случаях предпочтение необходимо отдавать более безопасным методам исследования: МРТ и УЗИ. Для исключения поражения костного мозга показана трепанобиопсия подвздошной кости, при некоторых вариантах лимфом – и стернальная пункция. Диагностические методы, использующие радиоактивные изотопы (сканирование, ПЭТ), у беременных женщин противопоказаны. Для диагностики рецидива заболевания используются те же самые исследования.

Распределение гистологических вариантов ЛХ во время беременности аналогично небеременным женщинам, превалирующий гистологический вариант – нодулярный склероз. Что касается неходжкинских лимфом, то для популяции молодых пациенток характерны преимущественно агрессивные варианты, в основном В-крупноклеточные или периферические Т-клеточные лимфомы. Если во время беременности в 70% встречают локальные (I и II стадии) лимфомы Ходжкина, то неходжкинская лимфома в 70–80% представлена, наоборот, распространенными стадиями, требующими адекватного объема обследования.

Тактика ведения беременности у женщин с активным течением лимфомы зависит от трех слагающих: агрессивности лимфомы, времени ее возникновения (I, II, III триместр) и желания женщины сохранить ребенка. При любых формах, степени агрессивности и стадиях лимфомы возможно три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии.

При сравнении физического развития и заболеваемости новорожденных, рожденных матерями, получавшими и не получавшими специфические противоопухолевые препараты, достоверных различий не выявлено. Пороков развития у этих новорожденных выявлено не было. В исследовании А.Aviles, N.Neri было проведено обследование 84 новорожденных, матерям которых проводили полихимиотерапию (по схемам АВVD, ABD, EBVD или МОРР) во время беременности, у 10 из которых – в I триместре. Все пациентки родоразрешены на сроках 36–40 нед. без развития аномалий у плода. Однако в сообщении D.C.Doll аномалии развития имели 4 из 7 плодов, матери которых получали лечение по схеме МОРР. Для лечения НХЛ во время беременности в настоящее время предпочтительнее использование схемы ®-СНОР (ритуксимаб [при CD20+ лимфомах], циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В исследовании А.Aviles, N.Neri 29 беременных прошли курсы полихимиотерапии по схеме СНОР (из них 17 во время I триместра). Масса при рождении, память и возможность обучения у детей были в норме, не было выявлено врожденных, неврологических и психологических нарушений.

Высокодозная химиотерапия и последующая аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения пациентов с множественной миеломой, рецидивами и первично-резистентными формами лимфом. По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) более половины всех пересадок ГСК выполнены у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, а среди аутоТГСК 87% приходится на пациентов с лимфомами (Ходжкина и неходжкинскими) и множественной миеломой. В последнее десятилетие увеличивается количество аллогенных трансплантаций (аллоТГСК), выполненных при различных лимфомах. Более широкое использование аллоТГСК связано с наличием эффекта «трансплантат-против-лимфомы», впервые продемонстрированным R.Jones и соавторами в 1991 году, и с внедрением режимов кондиционирования со сниженной токсичностью.

Необходимыми условиями для проведения ТГСК при лимфомах являются наличие показаний, отсутствие противопоказаний и доступность трансплантата.

Европейской группой по трансплантации костного мозга и крови (EBMT) определены следующие показания для ТГСК при лимфомах (табл. 1).

Сокращения: ПР – полная ремиссия, ХЛЛ – хронический лимфолейкоз, ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфома, ЛМЗ – лимфома из клеток зоны мантии, ФЛ – фолликулярная лимфома, ЛХ – лимфома Ходжкина.

Показания к аллоТГСК меняются по мере накопления опыта и получения новых данных. В 2014 году на конференции ЕВМТ предложены новые рекомендации по проведению аллоТГСК при диффузной В-крупноклеточной лимфоме – расширены показания к аллоТГСК (табл. 2).

В 2013 году принят консенсус по ТГСК при фолликулярной лимфоме (табл. 3).

Основное противопоказание к аутоТГСК – это доказанная химиорезистентность ко второй линии терапии. АллоТГСК противопоказана при активной лимфоме с большой опухолевой массой.

Кроме того, противопоказаниями для проведения как ауто, так и аллоТГСК являются активные инфекции, в том числе грибковые и вирусные, несанированные скрытые очаги инфекций, различные некомпенсированные сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, психические заболевания или расстройства, статус Карновского менее 80 или ECOG статус выше 2. Следует оценить возможность переносимости высокодозной химиотерапии пациентами старше 60 лет. Рекомендовано ориентироваться не на фактический, а на биологический возраст пациента.

С целью выявления возможных противопоказаний и своевременной профилактики осложнений пациентам рекомендовано выполнить следующее обследование в течение ближайшего месяца перед ТГСК: ПЭТ и/или КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, при подозрении на возможное вовлечение костного мозга – трепанобиопсию костного мозга, бронхоскопию с исследованием бронхоальвеолярной жидкости (для выявления возможной инфекции), пантомограмму зубов, рентгеновское исследование придаточных пазух носа (поиск очагов инфекции), осмотр гинеколога, эхокардиографию, ЭКГ, функцию внешнего дыхания, обследование на вирусные гепатиты, определение титра ЦМВ, ЭБВ, вирусов герпеса, токсоплазмы. Выполнить клинический и биохимический анализ крови. В случае аллоТГСК должен быть получен образец ДНК пациента для дальнейшего мониторирования химеризма. С пациентами проводится медико-семейная конференция для выяснения возможных социальных противопоказаний. Пациенты обязательно дают письменное согласие на выполнение ТГСК.

Получение качественного трансплантата является абсолютно необходимым условием проведения ТГСК. Источником ГСК может быть костный мозг или периферическая кровь. Использование ГСК периферической крови связано с рядом преимуществ: сокращение сроков восстановления гемопоэза после аутоТГСК на 2–3 дня, уменьшение потребности в антибактериальной терапии, сокращение сроков госпитализации, отсутствие риска, связанного с общим наркозом, возможность получения большого количества ГСК. Для получения трансплантата из крови необходимо провести мобилизацию ГСК из костного мозга в периферическую кровь. Общеприняты следующие методы мобилизации:

Стимуляцию гемопоэза Г-КСФ продолжают до 10–12 дней. После достижения надира в уровне нейтрофилов следует ежедневно определять количество CD34+ клеток в периферической крови. Первый лейкаферез проводят, когда количество CD34+ клеток в 1 мкл крови достигнет 10 клеток или более. Возможен аферез и при более низком содержании CD34+ клеток, но в этом случае не гарантируется получение трансплантата достаточной клеточности.

Общепринято, что минимальное количество CD34+ клеток в трансплантате должно составлять не менее 2×10⁶/кг веса пациента. Оптимальное число CD34+ клеток значительно выше. Единого мнения по поводу необходимой клеточности трансплантата нет, но приблизительное число CD34+ клеток должно составлять 4–6×10⁶ клеток/кг. В случае множественной миеломы трансплантат должен быть более клеточный, чем при лимфомах, так как часто пациентам с множественной миеломой планируется проведение двух аутотрансплантаций. Клеточность трансплантата от 2-х до 4-х млн. CD34+ клеток/кг считается субоптимальной. Неадекватное количество CD34+клеток в трансплантате может привести к более длительному периоду восстановления гемопоэза в посттрансплантационном периоде, персистированию анемии, тромбоцитопении в течение длительного времени, иногда до года и более, увеличению риска развития инфекционных осложнений. Кроме того, у пациентов, получивших трансплантат с субоптимальной клеточностью, затруднено дальнейшее лечение в случае развития рецидива заболевания изза быстро развивающейся постцитостатической глубокой и длительной панцитопении. Для улучшения качества трансплантата можно проводить повторные попытки мобилизации с изменением режима, например, если ранее стимуляцию гемопоэза перед аферезом проводили с помощью только цитокинов, то при повторной мобилизации можно использовать сочетание химиотерапии и КСФ.

Для улучшения мобилизации ГСК в периферическую кровь применяют антагонист CXCR4 плериксафор. Согласно консенсусу, принятому EBMT в 2013 году, показания к назначению плериксафора основаны на количестве CD34+ клеток в мкл периферической крови после стимуляции Г-КСФ. Если количество CD34+ клеток в мкл более 20 клеток, назначать плериксафор не следует. Количество CD34+ клеток менее 10 является показанием для назначения плериксафора. При промежуточном количестве CD34+ клеток от 10 до 20 в мкл рекомендуется учитывать дополнительные факторы риска, а именно: предлеченность пациента, возраст, активность основного заболевания, лучевую терапию в анамнезе, терапию препаратами, повреждающими стволовые клетки (мелфалан, флюдарабин, леналидомид), в анамнезе. При наличии факторов риска в анамнезе следует назначать плериксафор.

Оптимальный режим стимуляции, который в настоящее время применяется во многих трансплантационных центрах, представляет собой подкожное введение Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг дважды в день в течение 4 дней, на 5-й день вводят плериксафор в дозе 0,24 мг/кг подкожно, за 12 часов до афереза. При необходимости введение Г-КСФ и плериксафора можно пролонгировать еще на один–два дня.

При мобилизации с применением ХТ и Г-КСФ плериксафор назначают превентивно, если количество CD34+ клеток в мкл крови остается низким после прохождения надира в уровне лейкоцитов. Доза плериксафора равняется 0,24 мг/кг подкожно, введение Г-КСФ следует продолжать. Аферез проводят через 10–12 часов после введения плериксафора.

В случае аллоТГСК трансплантат получают от родственного или неродственного совместимого или частично совместимого донора. Источником трансплантата служит костный мозг (в этом случае проводят миелоэксфузию под общим наркозом) или периферическая кровь (ГСК получают после мобилизации Г-КСФ).

В случае аллоТГСК донора костного мозга подбирают по HLA-системе. С наибольшей вероятностью можно найти совместимого донора среди сиблингов (родных братьев и сестер). Родители и дети, как правило, являются гаплоидентичными. При отсутствии родственных совместимых доноров и наличии показаний к аллоТГСК возможен поиск неродственного совместимого донора через международные регистры неродственных доноров. Следует помнить, что поиск может занять 3–4 и более месяцев. В отдельных случаях в профильных центрах может быть рассмотрен вопрос о ТГСК от неполностью совместимых доноров.

При аутоТГСК отсутствуют рандомизированные исследования, сравнивающие различные режимы кондиционирования. Наиболее распространены режимы ВЕАМ, СВV; реже применяется режим Bu/Cy.

При аллоТГСК режимы кондиционирования должны обеспечить иммунологическую толерантность, то есть быть иммуноаблативными. В связи с большой предлеченностью пациентов с лимфомами, в том числе с аутоТГСК в анамнезе, при аллоТГСК чаще используют режимы кондиционирования со сниженной токсичностью. Строгих рекомендаций по режимам кондиционирования нет. Рандомизированных исследований, сравнивающих различные режимы кондиционирования, также не проводилось. Каждый трансплантационный центр выбирает режим кондиционирования, учитывая предшествующую терапию, состояние пациента и собственный опыт. Наиболее часто применяются режимы кондиционирования Flu/Mel, Flu/Bu, Flu/Cy, Flu/Bu/TT, Flu/TBI.

Трансплантация ГСК проводится в день 0.

Для уменьшения риска развития инфекционных осложнений пациентам проводится деконтаминация кишечника. При фебрильной нейтропении – антибактериальная терапия. При необходимости пациенты обеспечиваются парентеральным питанием, гемокомпонентной терапией. Все продукты крови должны быть облучены в дозе 25 Гр для профилактики трансфузионной реакции «трансплантат-против-хозяина». При выявлении соответствующих возбудителей или при неэффективности антибактериальной терапии пациенты получают противовирусную и антимикотическую терапию. Проводится коррекция электролитного баланса. При необходимости пациенты получают антиэметики, обезболивающую терапию.

После восстановления гемопоэза (на 12–25 день в среднем) сопутствующая терапия в большинстве случаев отменяется.

Все пациенты с аллоТГСК для профилактики реакции «трансплантат-против-хозяина» получают иммуносупрессивную терапию, как правило, циклоспорином или такролимусом под контролем концентрации этих препаратов в крови. Дополнительно пациенты могут получать метотрексат или селсепт. Длительность иммуносупрессивной терапии индивидуальна и зависит от степени выраженности проявлений острой и хронической реакций «трансплантатпротив-хозяина», химеризма, статуса основного заболевания, переносимости. В большинстве случаев иммуносупрессия проводится от 90 до 180 дней. Всем пациентам проводится профилактика, а при необходимости, терапия бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, коррекция электролитов, гемокомпонентная терапия облученными в дозе 25 Гр продуктами крови. Проводить трансфузии необлученных гемокомпонентов категорически запрещено. При несовместимости по группе крови, эритроциты переливают по индивидуальному подбору.

Пациентам проводится мониторинг химеризма (то есть соотношения донорских и собственных клеток крови), цитомегаловирусной инфекции.

Наиболее часто встречаются инфекционные осложнения (фебрильная нейтропения у большинства пациентов), мукозиты различной степени тяжести, геморрагические осложнения. Как правило, эти осложнения разрешаются после восстановления гемопоэза. Могут быть почечная, печеночная токсичность, кардиотоксичность. Токсичность криоконсерванта диметилсульфоксида (ДМСО). Острая почечная недостаточность при трансплантации криоконсервированных ГСК костного мозга вследствие трансфузии гемолизированных эритроцитов.

Осложнения, связанные с иммунным конфликтом: острая и хроническая реакции «трансплантат-против-хозяина», гемолиз, парциальная красноклеточная аплазия, вызванная несовместимостью по АВО-системе, инфекционные осложнения вследствие иммунодефицита, прежде всего, аспергиллез и вирусные инфекции, токсичность иммуносупрессоров (почечная), веноокклюзионная болезнь, гипофункция трансплантата, неприживление или отторжение трансплантата.

При прогрессировании или рецидиве лимфомы после аллоТГСК проводят терапию донорскими лимфоцитами в возрастающей дозе после отмены базовой иммуносупрессии. Дополнительно можно проводить химиотерапию или терапию таргетными препаратами, например, ритуксимабом или брентуксимабом ведотином^[14] , в зависимости от типа лимфомы.

О.В.Мухортова, И.П.Асланиди, И.В.Екаева, Е.А.Демина

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – один из современных методов радионуклидной диагностики, позволяющий оценить активность различных метаболических процессов. Для этой цели наиболее широко используется фтордезоксиглюкоза, меченная 18-фтором (18F-ФДГ). Клетки многих злокачественных опухолей в больших количествах используют глюкозу, так как она является источником энергии, необходимым для их быстрого деления и роста. Уровень гликолиза в клетках злокачественных опухолей, а значит и интенсивность накопления 18F-ФДГ в них при ПЭТ, пропорциональны степени агрессивности опухоли, то есть более агрессивные опухоли характеризуются более активным накоплением препарата.

Однако 18F-ФДГ не является туморотропным препаратом. В физиологических условиях препарат активно накапливается в головном мозге, работающих мышцах, в функционирующих яичниках, желудке, кишечнике, чашечно-лоханочной системе почек и мочевом пузыре. Также препарат активно накапливается в очагах воспаления и инфекции. Это может являться причиной сложностей дифференциальной диагностики указанных процессов и злокачественных опухолей. Кроме того, точность ПЭТ с применением 18F-ФДГ снижена у больных с нарушениями углеводного обмена (сахарным диабетом, выраженным метаболическим синдромом).

Предел разрешающей способности современных ПЭТ-сканеров 5–7 мм, поэтому метаболическая активность структур меньших размеров не может быть оценена. Стандартное ПЭТ-исследование у онкологических больных выполняется от мочки уха до верхней трети бедра, при необходимости указанный объем исследования может расширяться.

Точность ПЭТ в диагностике лимфом различных гистологических вариантов неодинакова: лимфома Ходжкина, фолликулярная (преимущественно 3-го цитологического типа), а также ряд других агрессивных неходжкинских лимфом (диффузная крупноклеточная В-клеточная, из клеток мантии, Беркитта, иммунобластная, анапластическая крупноклеточная) характеризуются интенсивным накоплением 18F-ФДГ и высокой точностью ПЭТ-диагностики. Последние данные свидетельствуют о высокой точности ПЭТ с 18F-ФДГ также у больных агрессивными Т-клеточными (в частности, NK/Т-клеточными) лимфомами.

Для индолентных лимфом типичной является низкая интенсивность накопления 18F-ФДГ, а значит невысокая точность ПЭТ-диагностики. У больных индолентными лимфомами ПЭТ не нашла широкого применения: отдельные работы свидетельствуют о возможности использования метода для диагностики трансформации лимфомы – появление очагов накопления 18F-ФДГ высокой интенсивности у больного индолентной лимфомой с высокой вероятностью свидетельствует о ее трансформации и целесообразности выполнения биопсии из очагов максимального накопления препарата.

Больным лимфомой Ходжкина и агрессивными неходжкинскими лимфомами ПЭТ рекомендуется выполнять:

У больных с ВИЧ-инфекцией дифференциальная диагностика активного процесса, обусловленного лимфомой и ВИЧ-инфекцией, по результатам ПЭТ с 18F-ФДГ невозможна.

За исключением отдельных групп больных, ПЭТ не рекомендуется использовать для наблюдения за пациентами после первичного индукционного лечения, так как метод не имеет убедительных преимуществ по сравнению с традиционно используемым диагностическим комплексом.

Возможность использования результатов ПЭТ, выполненной в процессе лечения, для коррекции терапии, а также для отбора пациентов на проведение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови и прогноза ее эффективности в настоящее время только изучается.

Результаты ПЭТ, выполненной до начала лечения, позволяют уточнить стадию процесса в сторону как повышения, так и понижения примерно у трети больных. Частота активных воспалительных или инфекционных процессов у больных до начала лечения обычно невысока, поэтому количество ложноположительных результатов ПЭТ, выполненной до начала лечения, также невелико.

Наиболее эффективно применение ПЭТ для точного стадирования у больных с исходно выявленными ранними стадиями заболевания для исключения более распространенного процесса или с наличием в органах или тканях единичных очагов неясной этиологии, но с подозрением на опухолевое поражение.

Выполнение ПЭТ до начала лечения позволяет не только уточнить стадию заболевания, но и повышает точность оценки результатов последующих ПЭТ-исследований, выполненных для оценки эффективности лечения и определяющих возможность его завершения; также это важно для планирования объема лучевой терапии.

ПЭТ необходимо выполнять у больных с предположительным диагнозом перед проведением дополнительных инвазивных диагностических вмешательств, потому что негативные результаты ПЭТ могут исключить необходимость проведения инвазивных вмешательств, а позитивные данные могут помочь в выборе оптимального опухолевого очага для биопсии. Такой порядок обследования существенно повышает точность ПЭТ-диагностики, т.к. исключает ложноположительные результаты, обусловленные постманипуляционным воспалительным процессом.

У больных лимфомами, которые характеризуются интенсивным накоплением 18F-ФДГ (лимфома Ходжкина и перечисленные выше агрессивные неходжкинские лимфомы), по точности диагностики поражения костного мозга ПЭТ превосходит трепанобиопсию костного мозга. Использование совмещенных технологий (ПЭТ/КТ) у большинства больных позволяет точно дифференцировать поражение костей скелета и костного мозга, что проблематично по результатам изолированного ПЭТ-сканирования.

При включении ПЭТ в план первичного обследования больных указанными типами лимфом необходимо учитывать, что:

У больных индолентными лимфомами для оценки состояния костного мозга «золотым» стандартом остается трепанобиопсия костного мозга.

В настоящее время у больных лимфомами является стандартом выполнение ПЭТ после завершения лечения (химиоили химиолучевого) для подтверждения полноты ремиссии. Особенно это важно для пациентов с наличием резидуальных опухолевых масс: ПЭТ позволяет идентифицировать больных с фиброзными резидуальными массами (не накапливают препарат – ПЭТ-негативные результаты) и с резидуальными массами с наличием остаточной опухоли (накапливают препарат – ПЭТ-позитивные результаты).

Высокоинформативны и свидетельствуют о полной ремиссии заболевания ПЭТ-негативные результаты, независимо от отсутствия или наличия резидуальных масс любого размера, у больных лимфомой Ходжкина, агрессивными неходжкинскими и фолликулярной (3 типа) лимфомами. В настоящее время проводится большое количество исследований, изучающих возможность отмены консолидационной лучевой терапии у больных с наличием резидуальной массы и ПЭТ-негативными результатами после завершения химиотерапии. Окончательные результаты большинства исследований еще не опубликованы.

У больных лимфомами редких типов с вариабельной или неизвестной гликолитической активностью оценка эффективности лечения по результатам ПЭТ проводится только при наличии информации об исходном высоком или умеренном накоплении препарата в опухоли. В данной подгруппе больных ПЭТ-негативные результаты после завершения лечения также свидетельствуют о полной ремиссии. Если ПЭТ до начала лечения не проводилась или данные ПЭТ были негативны, оценка эффективности терапии больных указанной подгруппы по результатам ПЭТ неправомочна.

Выявление при ПЭТ интенсивного накопления препарата в крупной резидуальной массе после завершения лечения может быть обусловлено не только прогрессированием заболевания, но и наличием в ней некроза. Поэтому одиночные очаги интенсивного накопления препарата, выявленные при ПЭТ у больных после завершения лечения, без наличия других признаков прогрессирования заболевания должны подвергаться биопсии.

После лечения прогностическое значение позитивных результатов ПЭТ существенно ниже из-за высокого процента ложноположительных результатов, обусловленных высокой частотой воспалительных (асептических, микробных и грибковых) процессов, а также свойствами самой терапии (ложноположительные результаты ПЭТ в оценке состояния частичной ремиссии после лечения ритуксимабом).

При неосложненном течении заболевания и лечения ПЭТ-исследование после завершения терапии может не проводиться пациентам без наличия резидуальных масс.

Промежуточное ПЭТ-исследование выполняется только больным, включенным в научные исследования, так как результаты многочисленных исследований коррекции терапии по результатам ПЭТ еще не опубликованы.

ПЭТ для оценки распространенности рецидивного процесса и эффективности его лечения применяется по тем же показаниям и имеет те же сложности трактовки, что и у первичных больных. У больных с поздними рецидивами точность ПЭТ-диагностики в оценке распространенности рецидивного процесса высокая и не отличается от таковой при первичном стадировании. Исключение составляют больные с ранним рецидивом заболевания, у которых наличие посттерапевтических воспалительных изменений может снижать точность ПЭТ-диагностики (диагностика рецидивного процесса в легких, желудочно-кишечном тракте, подчелюстных лимфоузлах, миндалинах).

Результаты ПЭТ дают возможность выявить наиболее метаболически активные, то есть наиболее агрессивные очаги заболевания. При подозрении на трансформацию лимфомы именно очаги с максимальным накоплением препарата должны являться объектом для проведения последующей биопсии.

У больных лимфомами в рутинной клинической практике наиболее точной является визуальная оценка результатов ПЭТ.

В настоящее время большое внимание уделяется стандартизации оценки ПЭТ-данных. Это особенно важно для анализа результатов больных, включенных в научные исследования по изучению возможности коррекции лечения на основании данных промежуточного ПЭТ-сканирования. Результаты промежуточной ПЭТ больных, включенных в научные исследования, также оцениваются визуально, но с использованием 5-балльной шкалы (Deauville, 2009 г.):

1 балл – нет накопления 18F-ФДГ в резидуальной массе;

2 балла – накопление препарата в резидуальной массе ниже, чем в средостении;

3 балла – накопление препарата в резидуальной массе выше, чем в средостении, но ниже, чем в правой доле печени;

4 балла – накопление препарата в резидуальной массе умеренно выше, чем в печени;

5 баллов – накопление 18F-ФДГ в резидуальной массе значительно выше, чем в печени, или определяется появление новых патологических очагов.

Применение указанной шкалы подразумевает, что результаты, оцененные в 1 и 2 балла, однозначно являются ПЭТ-негативными, тогда как 4 и 5 баллов – однозначно ПЭТ-позитивными. Оценка результатов в 3 балла (когда активность накопления препарата в резидуальной массе выше, чем в средостении, но ниже, чем в печени) остается неоднозначной и дискуссия по данному вопросу остается открытой. Использование указанной 5-балльной шкалы подразумевает сопоставление результатов исходного и промежуточного ПЭТ-сканирования – анализу подлежат патологические очаги, выявленные в областях исходного поражения.

Результаты полуколичественной оценки ПЭТ (показатель SUVmax) зависят от различных факторов, связанных не только с эффективностью лечения. Результаты полуколичественной оценки при выполнении исследований на различных сканерах несопоставимы и поэтому не могут использоваться клиницистами для принятия решений.

Необходимо помнить, что одиночные очаги, выявленные при ПЭТ и имеющие принципиальное значение для выбора лечения, должны быть верифицированы другими методами диагностики.

Правильный выбор времени выполнения ПЭТ-исследования существенно влияет на точность полученных результатов.

Оптимальными признаны следующие сроки проведения ПЭТ: не ранее, чем через 2 недели после завершения химиотерапии и через 3 месяца после завершения лучевой терапии. Соблюдение указанных сроков обследования позволяет существенно повысить точность ПЭТ-диагностики в оценке резидуальных опухолевых процессов, что является ключевым моментом для принятия решения о возможности завершения терапии.

Официальные рекомендации о сроках выполнения ПЭТ больным после трансплантации стволовых клеток крови в настоящее время не опубликованы. Первоначальный опыт свидетельствует о целесообразности соблюдения интервала не менее 3 месяцев.

При планировании инвазивных диагностических процедур ПЭТ должна им предшествовать. При необходимости выполнения ПЭТ после инвазивных процедур следует выдержать интервал 10–14 дней для стихания постманипуляционных воспалительных процессов (в том числе в региональных лимфатических узлах).

В настоящее время ПЭТ стала неотъемлемой частью диагностического алгоритма у больных лимфомами, которые характеризуются стабильно высокой интенсивностью накопления 18F-ФДГ (лимфома Ходжкина, фолликулярная, диффузная крупноклеточная В-клеточная, из клеток мантии, Беркитта, иммунобластная, анапластическая, NK/Т-клеточные лимфомы).

Синдром лизиса опухоли (СЛО) – сложный патогенетический комплекс, включающий электролитные, метаболические нарушения и мочекислую канальцевую нефропатию, приводящую к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). При массивном распаде опухолевых клеток происходит высвобождение калия, фосфора, продуктов распада пуринов (ксантина, гипоксантина и мочевой кислоты), что приводит к развитию гиперкалиемии, гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии, возникновению и прогрессированию метаболического ацидоза. К факторам риска развития СЛО относятся большая опухолевая масса, ЛДГ>1500 Е/л и опухолевое поражение костного мозга. СЛО наиболее часто возникает при острых лейкозах с гиперлейкоцитозом и при лимфоме Беркитта, реже – при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, лимфоме из клеток мантийной зоны. СЛО может развиться как на фоне начала использования химиотерапии, так и спонтанно, что объясняется не только высокой чувствительностью к химиотерапии и пролиферативной активностью опухолевых клеток, но и их повышенной способностью к апоптозу, например, при лимфоме Беркитта.

Гиперкалиемия является наиболее тяжелым и опасным проявлением СЛО и развивается, как правило, на 1–3 сутки химиотерапии. Известно, что 98% от общего количества калия в организме располагается внутриклеточно, поскольку под действием Na, K-АТФазы в плазматической мембране происходит активный перенос калия внутрь клетки. При распаде опухолевых клеток весь внутриклеточный калий перемещается в межклеточное пространство и затем в кровяное русло. Возникает гиперкалиемия, клинически проявляющаяся резкой мышечной слабостью, анорексией, диареей, тошнотой, рвотой, парестезиями. Критическая гиперкалиемия (>6–7 ммоль/л) приводит к нарушению проводимости и ритма сердца с возможной остановкой сердечной деятельности. При умеренной гиперкалиемии на электрокардиограмме выявляются высокий зубец Т с заостренной вершиной и узким основанием, наиболее выраженный в грудных отведениях V2-V4. При нарастании гиперкалиемии амплитуда зубца Р снижается, интервал Р–R удлиняется, а затем зубец Р исчезает совсем. Комплекс QRS расширяется и деформируется, как при блокаде ножек пучка Гиса. Появляется желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и, наконец, в конечной стадии – желудочковая асистолия. При специфическом поражении почек, хронических заболеваниях почек, ОПН, ацидозе гиперкалиемия, как проявление СЛО, развивается быстрее и корригируется труднее.

Гиперурикемия развивается при высокочувствительных к лекарственной терапии опухолях в первые сутки химиотерапии при быстром уменьшении размеров опухолевых очагов с массивным распадом опухолевых клеток. Опухолевая активность и ускоренный внутриклеточный обмен обусловливают повышенное интрацеллюлярное содержание метаболитов нуклеиновых кислот – пуриновых оснований (ксантина и гипоксантина), которые под действием ксантинооксидазы превращаются в мочевую кислоту. При разрушении клеток ее содержание в крови резко возрастает и может достигать 18 г/сут (в норме 2 г/сут). Мочевая кислота выпадает в осадок в гломерулярном аппарате почек (канальцы первого порядка, где кислая Ph мочи), развивается мочекислая нефропатия и ОПН. Основными патогенетическими механизмами в формировании ОПН являются мочекислая нефропатия и гиповолемия (кислая среда, повышенное содержание мочевой кислоты на фоне дефицита жидкости приводит к ее отложению в виде кристаллов в мочевых путях с последующим развитием ОПН).

Гиперфосфатемия развивается на 1–2 сутки химиотерапии. В результате распада опухолевых масс внутриклеточный фосфор переходит во внеклеточное пространство и далее в кровяное русло. При превышении почечного порога экскреции фосфора развивается гиперфосфатемия, клинически проявляющаяся судорогами, аритмией. Опухолевые клетки содержат значительно большее количество внутриклеточного фосфора, чем нормальные лимфоциты. В связи с этим при разрушении опухоли выделившийся фосфор подвергается повторному использованию и участвует в синтезе новых опухолевых клеток. При увеличении содержания фосфора и кальция в кровяном русле происходит преципитация фосфата кальция с последующим развитием гипокальциемии. В клинике наблюдаются аритмии, судороги, реже ОПН в результате развития острого нефрокальциноза, связанного с отложением фосфата кальция в почечных канальцах.

Основными принципами терапии СЛО являются гидратация, коррекция метаболических нарушений и лечение ОПН. Гипергидратацию из расчета 1500–3000 мл/м² в сутки в/в проводят, начиная за 1–2 дня до начала химиотерапии и завершая через 3–5 дней после ее окончания. Для оценки состояния водного баланса, предотвращения волемической перегрузки необходимо ежедневное взвешивание пациента, контроль центрального венозного давления 2 раза в день, диуреза и баланса жидкости каждые 6 часов. Почасовой диурез должен составлять 200–250 мл. При недостаточном мочевыделении показана стимуляция лазиксом в дозе от 1 до 10 мг/кг, при сопутствующей гипоальбуминемии проводят заместительную терапию альбумином. Если проводимые мероприятия недостаточно эффективны, возможно применение допамина в почечной дозе (3–5 мкг/кг/мин.). Критерием адекватной волемической нагрузки является показатель плотности мочи менее 1010 г/л.

С целью своевременной коррекции электролитных и биохимических нарушений в период распада опухоли необходим контроль за уровнем калия, кальция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, альбуминов фосфатов в сыворотке крови, определение Ph мочи 1–2 раза в день.

При угрожающей гиперкалиемии необходимо проведение гемодиализа, являющегося наиболее эффективным средством для снижения содержания калия в сыворотке крови. К консервативным мероприятиям коррекции гиперкалиемии относят введение препаратов кальция, концентрированной глюкозы с инсулином, натрия бикарбоната. Ионы кальция по влиянию на сердце являются антагонистами ионов калия. Глюконат или хлорид кальция 10% – 10–20 мл вводится внутривенно очень медленно. При отсутствии эффекта возможно повторное введение через 5–10 минут. Действие препаратов кальция начинается через несколько минут после внутривенного введения и продолжается в течение 20–30 минут. Концентрированная глюкоза стимулирует трансклеточный переход калия, его поглощение клетками печени и мышечными волокнами скелетной мускулатуры. Обычно вводится 500 мл 20% глюкозы с 20 ЕД инсулина в течение 1 часа. Натрия бикарбонат также потенцирует внутриклеточный переход ионов калия, однако его нельзя назначать одновременно с препаратами кальция в связи с возможностью связывания ионов кальция.

С целью предотвращения гиперурикемии при большой опухолевой массе, интенсивной химиотерапии всегда должна предшествовать предфаза, помогающая постепенно сократить опухолевую массу и предотвратить развитие СЛО. С целью предотвращения преобразования ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту назначают аллопуринол, являющийся структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, что приводит к снижению образования мочевой кислоты. Препарат назначается внутрь в дозе 600 мг в сутки за 1–3 дня до начала предфазы и далее непрерывно в течение курсов химиотерапии до момента максимального сокращения размеров опухолевых очагов, после чего доза аллопуринола сокращается до 300 мг в сутки и используется до окончания химиотерапии. Для повышения растворимости мочевой кислоты необходима щелочная среда. С этой целью назначается 4% раствор натрия гидрокарбоната из расчета 15–25 мл/час либо круглосуточно в виде непрерывной инфузии, либо болюсными введениями 4–6 раз в сутки в течение всей предфазы и 1-го курса химиотерапии. Как правило, вышеуказанной дозы достаточно для адекватного ощелачивания мочи, Ph которой должен быть 7,0 и более. Контроль следует проводить не реже 1 раза в сутки с целью коррекции дозы вводимого гидрокарбоната натрия.

Тяжелый СЛО часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не менее 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов, нередко проведения плазмафереза.

Птушкин В.В., Снеговой А.В., Давиденко И.С., Давыдкин И.Л., Королева И.А., Поспелова Т.И., Чернов В.М., Aapro M., Поддубная И.В.

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения, обусловленное как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрации Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрации Hb ниже 80 г/л.

Анемия у онкологических больных может развиваться вследствие самых различных причин, в том числе:

Анемия, ассоциированная с хроническими заболеваниями, присутствует у 40% больных с солидными новообразованиями. Слабая степень анемии встречается в 30%, средняя степень – в 9% и тяжелая анемия – в 1% случаев. Частота развития анемии во время химио- или лучевой терапии составляет 54% (слабая степень – 39%, средняя – 14% и тяжелая – 1%). Анемия чаще встречается при раке легкого (71%) и опухолях женской репродуктивной системы (65%) и возрастает с числом полученных курсов лечения.

Анемия может присутствовать при миелодиспластических синдромах (МДС; частота 60–80%), всех типах лейкозов (острых и хронических, лимфоидных и миелоидных), множественной миеломе и лимфомах (до 71,6% на момент диагностики). Она также может быть следствием химиотерапии по поводу неопластического процесса, возникать после трансплантации аутологичных или аллогенных стволовых клеток.

Традиционный метод коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с кровопотерей (обширные операции и травма) – заместительные трансфузии эритромассы – не являются безопасным и эффективным методом у онкологических больных. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота – 1:1000), трансфузионными поражениями легких (частота – 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота – 1:10 000), передачей вирусов гепатита В (частота – 1:30 000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота – 1:1 000 000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижению безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации Hb после трансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этими фактами ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

Согласно приказу Министерства здравоохранения №363 от 25.11.2002, гемотрансфузии при снижении концентрации гемоглобина менее 70–80 г/л показаны в случае острых постгеморрагических анемий, при одномоментном снижении гематокрита до 25% и менее. При хронических же анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения гемоглобина, и не поддающихся основной патогенетической терапии.

Альтернативным методом коррекции анемии является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов. Систематические анализы результатов контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение ЭПО у онкологических больных с анемией, получающих химиотерапию, а также при АЗН повышает концентрацию Hb в 60–70% случаев [I]. При этом применение ЭПО сопровождается значимым сокращением необходимости заместительных гемотрансфузий (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6–0,68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую химиотерапию, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и другой химиотерапии [I].

В ряде исследований продемонстрировано повышение качества жизни, оцененное разными способами, при применении ЭСП [II]. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны не достоверными.

В то же время ЭСП повышают вероятность тромботических осложнений (относительный риск 1,67; 95% ДИ 1,35–2,06). Безопасность применения ЭСП у онкологических больных с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости сегодня активно изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Существует 3 метаанализа, показывающих негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, и 2 метаанализа, не выявивших подобного влияния. Во всех этих метаанализах не было выявлено значимого негативного влияния применения ЭСП у больных, получающих химиотерапию. Большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих химиотерапию, за исключением пациентов с МДС. Последние опубликованные исследования свидетельствуют о возможном позитивном влиянии назначения ЭСП на показатели выживаемости (при их применении в соответствии с принятыми стандартами у больных, получающих химиотерапию). Недавно проведенные метаанализы, включившие результаты последних исследований свидетельствуют об отсутствии значимого влияния ЭСП на показатели общей и безрецидивной выживаемости при назначении по зарегистрированным показаниям.

Учитывая высокий риск развития анемии у онкологических больных и доказанную эффективность ЭСП в ее лечении, ЭСП могут быть рекомендованы онкологическим больным с анемией при условии соблюдения указанных ниже принципов назначения.

* Все эритропоэтины вводятся подкожно.

** Достижение уровня гемоглобина 120 г/л или увеличение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 2 недели.

* Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов.

Данных относительно различий эффективности и безопасности между различными ЭСП не существует [I].

Тем не менее, в Российской Федерации отсутствует законодательная необходимость проведения клинических исследований для биоаналогов, и к ним применяются такие же требования, как к дженерикам. В связи с высокой сложностью молекул биоаналогов и возможности существенных изменений эффективности и иммуногенности при применении биоаналогов по сравнению с оригинальными молекулами, совет экспертов предупреждает о необходимости осторожности при применении препаратов, не прошедших формализованные исследования.

Другими осложнениями лечения ЭСП являются редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу; артралгии; периферические отеки; незначительная и преходящая боль в месте инъекции [I].

Алгоритм исследования обмена железа должен включать определение НТЖ и СФ. Ориентировочными показателями являются содержание СФ менее 100 нг/мл и НТЖ менее 20%. У онкологических больных при содержании СФ менее 100 нг/мл речь идет об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа, предпочтительно внутривенно, т.к. пероральное железо плохо всасывается и не восполняет недостаток железа. При более высоком СФ (100–800 нг/мл) и НТЖ менее 20% можно думать о функциональном дефиците железа и лечение ЭСП необходимо дополнить внутривенными препаратами железа. Дополнительными маркерами дефицита железа может служить содержание гипохромных эритроцитов в периферической крови более 5% и концентрации Hb в ретикулоцитах менее 26 пикограмм.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Поддубная И.В., Личиницер М.Р., Тюляндин С.А., Горбунова В.А., Манихас Г.М., Хасанов Р.Ш., Возный Э.К., Серяков А.П., Птушкин В.В., Снеговой А.В., Королева И.А., Жукова Л.Г., Абрамов М.Е., Болотина Л.В., Булавина И.С., Давиденко И.С., Казанцева М.В.

Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химиотерапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных. В настоящее время действуют различные рекомендации по профилактике и лечению эметических реакций при проведении цитотоксической терапии. Группа российских экспертов разработала данные рекомендации с учетом рекомендаций Международной ассоциации по поддерживающей терапии при раке (MASCC), Европейского общества по медицинской онкологии (ESMO), Национальной сети по распространению подробных знаний о раке (NCCN), Американского общества по клинической онкологии (ASCO) и с учетом зарегистрированных на территории Российской Федерации антиэметических препаратов.

Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатический препарат в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90% больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC/ESMO представлена в табл. 1.

* Курсивом выделены таргетные препараты.

Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения определяется, как правило, для режима однодневного введения, т.е. определяется эметогенность разовой дозы. В основу эметогенной классификации таблетированных препаратов положен учет эметогенности полного курса лечения.

Эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Это положение является абсолютно верным для режимов, включающих высокоэметогенные цитостатики. Комбинация среднеэметогенных цитостатиков может повышать эметогенность режима в целом. Современные рекомендации MASCC/ESMO и NCCN относят комбинацию антрациклинов с циклофосфаном к высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХТ).

По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную, дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrouth – «прорывную») и рефрактерную.

Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.

Отсроченная рвота развивается на 2–5 сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.

Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и/или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.

Неконтролируемая (breakthrouth – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции.

Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и/или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

Антагонисты 5-HT3-рецепторов являются эффективными антиэметиками для профилактики острой тошноты и рвоты. Препараты обладают низкой токсичностью, включающей, главным образом, головную боль, запоры, реже наблюдаются диарея, головокружение, гипо- или гипертензия, преходящее нарушение зрения, слабость. В России зарегистрированы и успешно используются 4 представителя данной группы: ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон. В контролируемых исследованиях палоносетрон показал преимущество над другими 5-НТ3-антагонистами, особенно при профилактике отсроченной тошноты и рвоты.

В связи с тем, что антагонисты 5-HT3-рецепторов имеют различный метаболизм в печени, у ряда пациентов с так называемым сверхбыстрым метаболическим фенотипом может наблюдаться ускоренное выведение трописетрона из организма, а следовательно – развитие неконтролируемой или рефрактерной рвоты. В данной ситуации целесообразна смена антиэметика.

Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 ч (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

В настоящее время результаты проведенных сравнительных исследований позволяют рекомендовать внутривенный или пероральный прием 5-HT3-антагонистов за 30 мин до введения цитостатиков для профилактики тошноты и рвоты как при высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХТ), так и при среднеэметогенной химиотерапии (СЭХТ).

Механизм противорвотного действия кортикостероидов неизвестен, хотя они давно и эффективно используются для профилактики острых и отсроченных эметических реакций.

Дексаметазон не назначают дополнительно при проведении режимов ХТ, уже содержащих дексаметазон. Дексаметазон противопоказан при терапии интерлейкином-2 и интерферонами.

Первым представителем нового класса антиэметиков, внедренным в клиническую практику, является селективный блокатор рецепторов NK1 апрепитант. Препарат выпускается в форме желатиновых капсул, биодоступность которых составляет 60–65%, не зависит от приема пищи, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 4 ч, период полувыведения – 9–13 ч.

Фосапрепитант – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант.

Апрепитант, как и другие представители этого класса препаратов, является умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, что необходимо учитывать при одновременном использовании препаратов, метаболизирующихся этой же системой (например, апрепитант снижает эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использование альтернативных методов контрацепции). Апрепитант практически не влияет на фармакокинетику 5-HT3-антагонистов, но повышает концентрацию кортикостероидов. В комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть снижена приблизительно на 50%.

При назначении апрепитанта/фосапрепитанта у пациентов, получающих антивитамины К (варфарин), необходимо дополнительно, до 2 раз в неделю, контролировать уровень МНО (международного нормализованного отношения) в связи с влиянием апрепитанта/фосапрепитанта на активность цитохромов.

Апрепитант назначается в дозе 125 мг в 1-й день за 1 ч до введения цитостатиков (в сочетании с антагонистом 5-HT3-рецепторов и дексаметазоном) и в дозе 80 мг во 2 и 3-й дни цикла ВЭХТ.

Фосапрепитант назначается в дозе 150 мг, применяют в 1-й день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20–30 минут примерно за 30 минут до введения цитостатиков.

Подразделяются на замещенные бензамиды (метоклопрамид, итоприд), фенотиазины (хлорпромазин, или аминазин, прометазин, метопимазин), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол).

Бензамиды используются как антиэметики при отсроченной тошноте, рвоте и как препараты резерва для купирования неконтролируемой и рефрактерной рвоты.

Бензодиазепины (диазепам, лоразепам, альпразолам) используются в комбинированных режимах для усиления противорвотного эффекта других препаратов, профилактики условно-рефлекторной рвоты благодаря их седативным и анксиолитическим свойствам, а также в комплексной терапии неконтролируемой и рефрактерной рвоты.

В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. Добавление бензодиазепинов и блокаторов H2-рецепторов гистамина или ингибиторов протонной помпы проводится по показаниям на усмотрение лечащего врача (см. табл. 2).

* При использовании фосапрепитанта, доза дексаметазона в 3, 4, 5 дни составляет 8 мг внутрь 2 раза в день.

** Рекомендованной дозой ондансетрона пациентов моложе 60 лет является 8 мг внутривенно и 16 мг перорально (в контролируемых исследованиях 8 мг п/о 2 раза в сутки). У пациентов старше 60 лет рекомендованная доза ондансетрона 8 мг внутривенно и 8 мг перорально.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при среднеэметогенной однодневной химиотерапии

Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии препаратами со средним эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии (см. табл. 3).

* Рекомендованной дозой ондансетрона пациентов моложе 60 лет является 8 мг внутривенно и 16 мг перорально (в контролируемых исследованиях 8 мг п/о 2 раза в сутки). У пациентов старше 60 лет рекомендованная доза ондансетрона 8 мг внутривенно и 8 мг перорально.

При использовании комбинации на основе антрациклинов и циклофосфамида для предотвращения острой и отложенной рвоты должна быть использована терапия, включающая антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон, как при высокоэметогенной химиотерапии (см. табл. 2). При некоторых среднеэметогенных режимах (ВЕР – блеомицин, этопозид и цисплатин и режимы, включающие карбоплатин) рекомендовано назначение апрепитанта/фосапрепитанта в комбинации с 5-НТ3-антагонистом и дексаметазоном при профилактике острой тошноты и рвоты и апрепитанта/фосапрепитанта при профилактике отсроченной тошноты и рвоты (см. табл. 2).

Или:

Или:

Профилактика не требуется.

У пациентов, получающих многодневную химиотерапию, граница между острой и отсроченной тошнотой и рвотой стирается, перекрываются острый и отсроченный периоды, при этом имеет значение как индивидуальная эметогенность цитостатиков, так и их сочетания. Риск развития отсроченных эметических реакций зависит как от эметогенности режима, так и от эметогенного потенциала последнего введенного цитостатика. Поэтому профилактика тошноты и рвоты должна проводиться с 1-го дня цикла ХТ и еще в течение 2–3 дней после ее окончания. Антиэметики назначают ежедневно на основе эметогенного потенциала цитостатиков, вводимых в тот или иной день. Выбор противорвотной комбинации осуществляется на основе препарата, обладающего наибольшей эметогенностью.

При возникновении неконтролируемой тошноты и рвоты, несмотря на плановое назначение стандартной для эметогенности данного режима химиотерапии антиэметической схемы, необходимо:

В случае их исключения перевести пациента на схему профилактики для более высокоэметогенного потенциала: с низкоэметогенного на среднеэметогенный и со среднеэметогенного на высокоэметогенный.

Можно:

Если тошнота/рвота контролируется – продолжать терапию, если не контролируется – проанализировать дозы препаратов и назначить другую комбинацию препаратов.

Высокоэметогенная лучевая терапия (тотальное облучение всего тела, тотальное облучение лимфоузлов)

Препараты применяют за 30–60 мин до облучения.

Среднеэметогенная лучевая терапия (на область верхней части живота, верхней части туловища, HBI)

Препараты применяют за 30–60 мин до облучения.

Низкоэметогенная (облучение головного мозга, краниоспинальное, области головы – шеи, нижней части грудной клетки, таза) и минимально эметогенная (области молочных желез, конечностей) лучевая терапия. У данной группы пациентов проведения профилактики тошноты и рвоты не требуется. В случае если они начинают испытывать чувство тошноты и рвоты, можно назначить:

Препараты применяют за 30–60 мин до облучения.

При проведении лучевого воздействия на фоне химиотерапии схема антиэметической профилактики рекомендуется по максимально эметогенному воздействию (по зоне лучевой нагрузки или по цитостатику), но может быть поднята на одну ступень при наличии 3 или более факторов риска (женский пол, малый прием алкоголя, страх перед лечением, возраст моложе 55 лет и тошнота и рвота в анамнезе).