Сепсис (у взрослых)

Сепсис – патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую), приводящая к остро возникающей органной дисфункции [3].

Септический шок - наиболее тяжелый вариант течения сепсиса, характеризующийся выраженными циркуляторными, клеточными, метаболическими нарушениями, которые обусловливают повышение риска летального исхода [2].

Состоявшаяся 26.05.2017 г. 70-я Генеральная ассамблея Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) впервые рассмотрела доклад о совершенствовании профилактики, диагностики и клинического ведения сепсиса. ВОЗ выразила беспокойство, что сепсис в мире обусловливает, по меньшей мере, 6 миллионов случаев смерти, которые в большинстве своем можно предотвратить. Было обращено внимание, что сепсис имеет особое и критичное по времени клиническое течение, которое при своевременной диагностике на ранней стадии в значительной мере поддаётся лечению благодаря надлежащей терапии [4]. Ключевым моментом, указывающим на развитие при наличии очага инфекции сепсиса, как нового качественного состояния, служит нарушение регуляции ответа макроорганизма на инфект, проявляющееся морфологическим и/или функциональным повреждением собственных тканей или органов.

Длительное время сепсис определяли как инфекцию, сопровождающуюся как минимум двумя признаками синдрома СВР (концепция «Сепсис–2») [5]. Однако многочисленные исследования показали низкую специфичность такого подхода в связи с тем, что СВР нередко носила компенсаторную направленность. В последнем консенсусном определении («Сепсис-3») отмечено, что принципиальным отличием сепсиса от локальной неосложнённой инфекции является развитие острой органной дисфункции вследствие дизрегуляции ответа макроорганизма [2]. О развитии системной органной дисфункции судят по шкале Sepsis (sequential) Organ Failure Assessment (SOFA) (2 и более баллов). Данная шкала позволяет определять в количественном выражении тяжесть органно- системных нарушений и имеет на сегодня наиболее полноценное клиническое подтверждение информационной значимости при минимуме составляющих параметров, что делает возможным её использование в большинстве лечебных учреждений [6]. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции.

В свою очередь о наличии локальной инфекции свидетельствует присутствие очага воспаления инфекционной природы любой локализации с признаками синдрома СВР или без таковых, но без органной дисфункции.

Септический шок рассматривается не в качестве звена в цепи прогрессирующего системного воспаления, а в качестве клинического варианта течения сепсиса с глубокими циркуляторными и метаболическими нарушениями, критериями которых служит необходимость использования вазопрессоров для поддержания АДср ≥ 65 мм рт. ст., уровень лактата в артериальной крови > 2 ммоль/л несмотря на адекватную внутривенную инфузию растворов [2].

Унификация критериев диагноза (критерии Сепсис-1) позволила составить представление о распространённости сепсиса в отдельных регионах мира. Например, в США ежегодно диагностируется более 700 000 случаев тяжелого сепсиса, т.е. около 2000 случаев ежедневно. Септический шок развивался в 58% случаев тяжелого сепсиса. При этом частота сепсиса была выше в зимнее время года – 48,6/100 тыс. населения, превышая на 16,5% его распространённость в осенне-летний период. Та же закономерность касалась тяжёлого сепсиса. Характерно, что и летальность в зимние месяцы на 13% превышала среднегодовой показатель [7].

К сожалению, данные по частоте сепсиса в России фактически отсутствуют. В ходе единственного, выполненного еще в 2011 г. многоцентрового исследования РИОРИТа (Распространенность Инфекций в Отделениях Реанимации и Интенсивной Терапии), было установлено, что доля пациентов с инфекцией в ОРИТ составляла 34,1% от всех госпитализированных; септический шок среди них развивался в 20,2% случаев [8]. Летальность среди лиц с различными формами инфекции в ОРИТ составляет 30,4% [9, 10]. Распространённость сепсиса с органной дисфункцией в различных регионах мира, согласно критериям «Сепсис-1», варьирует от 38 до 240 пациентов на 100 тысяч населения. Широкий разброс в цифрах распространённости сепсиса связан как с критериями диагностики, так и с особенностями населения и системы организации медицинской помощи. Известно, что в крупных госпитальных центрах количество пациентов с сепсисом выше в силу большей распространённости нозокомиального сепсиса из-за высокой оперативной активности и сложности выполняемых хирургических вмешательств. Существенное различие частоты госпитализаций с сепсисом в отделения общего профиля и в ОРИТ связано с неодинаковой доступностью реанимационных коек в разны странах.

Сепсис часто развивается в результате инфицирования в медицинских учреждениях. Около половины (49%) пациентов с сепсисом в отделениях интенсивной терапии приобретают инфекцию в больнице. Смертность среди пациентов с сепсисом оценивается на уровне 27% в общих отделениях больниц и 42% в отделениях интенсивной терапии. В целом, летальность при сепсисе с МОД составляет 20-40%, а при септическом шоке - от 40-80%. [11].

Более поздние исследования отмечают рост числа госпитализированных пациентов и увеличение заболеваемости в общей популяции населения – 288 случаев/сепсиса в расчёте на 100 тысяч жителей, причем 148 случаев приходится на сепсис с органной дисфункцией. Экстраполяция этих данных на всё население мира показывает, что развитие сепсиса ежегодно, вероятно, наблюдается у 31,5 млн. человек. Если исходить из того, что летальность при сепсисе с МОД даже в странах с высоким уровнем вложений средств в здравоохранение составляет 26%, то примерно 5,3 млн. человек могут погибать ежегодно от этого осложнения. Однако известно, что 87% населения планеты живёт в странах с низким или средним уровнем вложения средств в систему охраны здоровья, при этом именно в них регистрируется 60-80% летальных исходов. Наибольшая летальность и продолжительность пребывания в ОРИТ (ОАР) характерны для нозокомиального сепсиса [12].

В 2021 г. T.Imaeda et al. опубликовали результаты оценки распространенности сепсиса в Японии в период с 2010 по 2017 гг. с использованием критериев «Сепсис-3». Ими проанализировано 50490128 случаев госпитализации, выявлено, что сепсис развился у 2,043,073 человек (4.0%). За 8 лет ежегодный прирост частоты сепсиса составлял 0,30%, частота его развития среди госпитализированных в 2017 г. достигла 4,9%. Годовая смертность от сепсиса на 1000 больных стационара росла на 1,8 случаев в год и в 2017 г. составила 7,8/1000 [13].

Лечение больных при развитии сепсиса резко увеличивает расходы учреждений. Например, в Китае, по данным T.Yan et al., величина расходов в ОРИТ при лечении сепсиса с использованием принятых в мире протоколов увеличилась на 7214,41$ (на одного больного) [14], а совокупные затраты на лечение сепсиса в США составили 20,3 миллиарда долларов, или 5,2 процента от общей совокупной стоимости всех госпитализаций, заняв первое место среди самых дорогостоящих госпитализаций [15].

В большинстве крупных многопрофильных медицинских центров мира растёт частота грамотрицательного (Г(-)) сепсиса. Из результатов EPIC-II следует, что в ОРИТ у пациентов с инфекцией Г(-) бактерии высеваются в 62%, а Гр(+) – в 47% случаев [16]. При этом распространённость грампозитивной инфекции ранее превышала 50% в Северной Америке, Восточной Европе, Океании и Африке [17]. Итоги выполненного EPIC-III свидетельствуют, что растет частота сепсиса, особенно в ОРИТ, вызываемого энтеробактериями - продуцентами беталактамаз расширенного спектра, а также патогенными микроорганизмами, связанными с продукцией карбапенемаз, и устойчивыми к карбапенемам. Если в EPIC-II study принимало участие ОРИТ из 17 западных стран, то география EPIC-III значительно расширилась и в нём участвовало уже 75 стран [18].

Ещё в исследовании ЕРIC-II было отмечено, что инцидентность неферментирующих бактерий (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.) заметно отличается в различных регионах мира – 16,9% и 5,6% (Западная Европа), 13,3% и 3,9% (Северная Америка), 28,1% и 17,4% (Восточная Европа) и 28,7% и 19% (Азия) [17]. Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у пациентов ОРИТ. Их возросшая клиническая значимость в развитии тяжелых инфекций связана с увеличением продолжительности жизни лиц, перенесших критическое состояние, и неоправданно частым применением в клинической практике антибактериальных препаратов широкого спектра действия, в частности цефалоспоринов 3-го поколения, фторхинолонов и карбапенемов. В результате этиологическая структура возбудителей нозокомиального сепсиса стала схожей в большинстве крупных ОРИТ, её начали характеризовать по первым буквам названия рода микроорганизмов - no ESKAPE (созвучно с «escape» – спасаться; англ.): Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia. Acinetobacter baumannii, Рseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. [19]. В итоге по результатам распространённости и устойчивости к АМП, в особенности в ОРИТ, тройку «лидеров» составили представители порядка Enterobacterales, Acinetobacter baumannii, Рseudomonas aeruginosа [4].

Все отмеченные бактерии демонстрируют нарастающую устойчивость к антимикробным препаратам. Новым крайне неблагоприятным явлением стало формирование феноменов множественной и даже панрезистености, когда проявляется устойчивость ко всем доступным для терапии АМП. Лидером в последнее время стал порядок Enterobacterales, представители которого свободно живут во внешней среде и желудочно-кишечном тракте, обладают крайне высокой способностью к экспрессии генов, реализующих механизмы устойчивости. В общей структуре возбудителей, согласно данным EPIC-III, частота выявления бактерий из порядка Enterobacterales в России была сравнима с их распространённостью в ОРИТ Западной Европы - (33,0% и 33,8%), а также - Северной Америки - (33,0% и 31,2%), но ниже, чем в Восточной Европе - 43,6%. В целом же, распространённость инфекций, связанных с грампозитивными бактериями в общей этиологической структуре в Российской Федерации оказалась значительно ниже - 23,9%. Однако среди Г(-) бактерий в исcледовании РИОРИТа, выполненном в России, в качестве возбудителей лидирующие позиции в ОРИТ также занимали представители порядка Enterobacterаles- 52,7%; P. aeruginosa - 29,9% и Acinetobacter spp. - 15,7% [8]. В свою очередь среди представителей порядка Enterobacterales главную роль играли K. pneumonia -34% и E. coli - 28,9% [20, 21].

Роль вирусов в этиологии сепсиса. События и научные исследования последних 10 лет убедительно доказали, что вирусы могут запускать синдром системного воспаления с тяжёлой органной дисфункцией, включая развитие шока и ОРДС [22, 23]. Высокая способность к изменению генома данных микроорганизмов привела к появлению вирусов, обладающих значительной большей способностью, чем классические респираторные вирусы, генерировать нескоординированный воспалительный ответ макроорганизма. В качестве таковых наиболее громко о себе заявили коронавирусы, вирус птичьего гриппа Н5N1 и вирус H1N1/Калифорния [24, 25, 26, 27], но в особенности SARS-COV-2, возбудитель которого подвержен мутациям, в результате чего с пандемией, им вызванной, было так сложно справиться [28, 29].

Любое заболевание инфекционной природы - результат взаимодействия микро- и макроорганизма. Главной движущей силой в формировании клинических проявлений болезни при этом является эндогенный ответ организма, направленный на ограничение возникшей микробной инвазии. Потеря управляемости эндогенного ответа сопровождается развитием органных повреждений и служит одной из главных причин смерти. Развитию неуправляемого воспалительного ответа способствует генетическая предрасположенность, пожилой возраст, тяжёлая хроническая патология и особенности фенотипа возбудителя.

Патогенез сепсиса довольно детально описан в различных монографиях и руководставх, в том числе отечественных [3, 30]. В целом он сводится к следующим принципиальным позициям.

Роль макроорганизма. Сложившиеся на сегодняшний день представления о патогенезе сепсиса – результат обобщения большого количества экспериментальных и клинических исследований, выполненных в десятках лабораторий различных стран Европы, Северной Америки, Азии и Австралии. Формулировка R. Bone и соавт. [32] концепции синдрома системного воспаления как главной составляющей генеза сепсиса получала в последующие годы более прочное обоснование в силу конкретизации механизмов данного патологического процесса. При превалировании воспалительного компонента над противовоспалительным и повреждении первичных барьерных структур в зоне воспаления происходит «прорыв» воспалительных медиаторов в системный кровоток. Неспособность регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, доминирование деструктивных эффектов цитокинов и других медиаторов приводят к системной структурно-функциональной перестройке эндотелиоцитов и расстройству микроциркуляторной гемодинамики за пределами первичного очага, запуску синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, развитию органной дисфункции.

Накопление новых данных об изменении морфологии, биологии, биохимии клетки, иммунологии, вызванных сепсисом, показало, что процесс взаимодействия макро- и микроорганизма более сложен, чем представлялось ранее. Он характеризуется многогранностью ответа последнего на микробную инвазию с вовлечение в процесс формирования фенотипа сепсиса и других неиммунологических звеньев патогенеза: кардиоваскулярного, гормонального, нейронального, метаболического и коагуляционного. Выраженность проявлений реакции организма на инфекцию определяют пол, возраст, генетические факторы, характер сопутствующей патологии, а также «лечебная агрессия», включающая хирургические вмешательства и определенные медикаменты. Возникающая при этом органная дисфункция не всегда ассоциируется с гибелью клеток.

Развитие шока при сепсисе связано с тремя основными механизмами: снижением периферического сосудистого тонуса; ранней, прогрессирующей миокардиальной дисфункцией и потерей ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости, и его секвестрации в микроциркуляторном русле. Большинство из отмеченных нарушений вызваны прямыми или опосредованными эффектами провоспалительных цитокинов, продуцируемых активированными лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Эндотоксин, TNF, IL-1, IL-6 – главные проксимальные медиаторы, инициирующие системное воспаление, но ведущая роль в формировании шока принадлежит монооксиду азота (NO). Высокие концентрации NO вызывают падение периферического сосудистого тонуса, сочетающееся со снижением ответа сосудистой стенки на центральные и гуморальные регуляторные стимулы [33].

Наиболее типичный вариант гемодинамического профиля раннего СШ гипердинамический - повышенный сердечный выброс в сочетании со сниженным общим периферическим сосудистым сопротивлением. Тем не менее, уже в этот момент регистрируются проявления миокардиальной дисфункции в виде снижения сократимости миокарда. Поддержанию увеличенного сердечного выброса в этой ситуации способствует низкий уровень постнагрузки и эндогенная гиперкатехоламинемия. Этот гемодинамический вариант СШ характерен для пациентов с сохранной контрактильной функцией миокарда, без выраженной гиповолемии или при её быстром устранении. Клинически, ему соответствует фаза «теплого шока» - сухой, гиперемированный, тёплый кожный покров, как правило, в сочетании с умеренными проявлениями органной дисфункции. По мере нарастания феномена депонирования ОЦК из-за микроциркуляторных расстройств и капиллярной утечки вклад в падение сердечного выброса, помимо нарастающей кардиодепрессии, начинает вносить и снижение возврата крови к сердцу. Низкий сердечный выброс ассоциирует с выраженными расстройствами периферической циркуляции, что сопровождается формированием картины «холодного шока» и тяжёлой полиорганной недостаточности - гиподинамический вариант. Два основных механизма способствуют развитию депрессии миокарда: провоспалительные медиаторы (TNF, IL-1) и снижение чувствительности ß1-адренорецепторов к катехоламинам. Кроме того, в реализации кардиодепрессорного эффекта также участвуют PAF, NO. Длительность фаз септического шока не имеет чёткой временной детерминации и зависит от конкретной клинической ситуации, особенностей взаимодействия инфект-макрорганизм, исходного функционального фона больного.

Обозначенные варианты представляют собой крайние точки обширной картины гемодинамических нарушений. В реальной практике ведения больных СШ существует ряд промежуточных типов нарушения кровообращения, появление которых определяет степень гиповолемии и характер проводимого лечения, начиная с до госпитального этапа. В частности, гипердинамический шок может сочетаться с гиповолемией, а гиподинамический – как с выраженным дефицитом ОЦК, так и нормоволемией, при разновариантных изменениях ударного объёма сердца.

Периферическая циркуляция при септическом шоке. В силу специфических особенностей системной восспалительной реакции микроциркуляторное русло – главная мишень и локус повреждения при сепсисе. При развитии СШ микроциркуляторные нарушения особенно выражены. Даже при значительно увеличенном системном воспалении и транспорте кислорода к тканям имеет место уменьшение артериовенозная разницы по кислороду и повышение содержания лактата в силу снижения периферической экстракции кислорода. Одной из причин низкой экстракции служит снижение числа функционирующих капилляров. В свою очередь неспособность капилляров к выполнению их главного предназначения – интеграции кровотока и метаболизма через доставку кислорода связана с рядом событий, происходящих при сепсисе: повреждением механизмов ауторегуляции кровотока, деформацией эритроцитов и их повышенной адгезией к эндотелию, внешней компрессией отёчной жидкостью, образованием микротромбов и наконец, запуском артериовенозного шунтирования. Следует также иметь в виду, что микроциркуляторные расстройства возникают ещё до появления гипотензии, а величина системного артериального давления при СШ не отражает величину тканевой перфузии и не совпадает с числом функционирующих капилляров.

Нейроэндокринная регуляция и системное воспаление. Стереотипный ответ организма на воздействие агрессивных факторов, названный Г.Селье общим адаптационным синдромом или стресс-ответом, направленный на восстановление гомеостаза и в конечном счёте на повышение выживаемости безусловно задействован и при СШ. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (оси) – результат повышения секреции паравентрикулярными ядрами гипоталамуса кортикотропин-релизинг гормона и аргинин вазопрессина.

В настоящее время накопились факты, указывающие на важную роль развития резистентности глюкокортикоидных рецепторов. Снижение их чувствительности связывают со снижением их ядерной транслокации как результата циркуляции высоких концентраций как свободного, так и связанного кортизола. Была установлена и взаимосвязь между снижением плотности ядерных глюкокортикоидных рецепторов и исходом при высоком уровне кортизола в сосудистом русле [34].

Помимо уменьшения количества рецепторов в генезе СШ играет роль и появление их изоформ, не способных к связыванию с лигандом. Полагают, что на изменение результатов взаимодействия мог оказывать влияние и полиморфизм генов, кодирующих рецепторы. У части больных СШ надпочечниковая дисфункция может быть связана с его структурными изменениями – кровоизлиянием или инфарктом. Подобные изменения чаще встречаются при коагулопатии потребления тяжёлой степени и системном кандидозе [2].

Роль особенностей микробного фактора. Различные микроорганизмы, как и разные штаммы бактерий, внутри одного рода и вида обладают неодинаковой способностью к индукции сердечного выброса, реализации локального тканевого повреждения и диссеминации внутри организма. Эти различия определяются наличием факторов вирулентности, которые развивались на протяжении сотен миллионов лет их сосуществования с другими проявлениями жизни на Земле. Именно, наличие кластеров генов, кодирующих факторы вирулентности, отличает патогенные штаммы от комменсалов. Однако эти медленные вертикальные эволюционные изменения могут получать в дальнейшем быстрое распространение среди популяций бактерий посредством горизонтального переноса генетической информации. Стало очевидным, что неодинаковым набор факторов вирулентности обладают не только микроорганизмы, относящиеся к различным родам, но и даже внутри одного вида. По-видимому, на экспрессию факторов вирулентности оказывают влияние условия внешней среды и процесс индивидуального взаимодействия макроорганизма и бактерий, а также плотность популяции последних. Концентрация пациентов, со сниженной антиинфекционной защитой наблюдающаяся в ОРИТ общего профиля, отделениях гематологии, трансплантологии, ожоговых центрах создало новые экологические ниши для микроорганизмов. В этих условиях наблюдается дерепрессия генов контролирующих синтез факторов вирулентности и селекция популяций микроорганизмов с новым набором детерминант повышенной патогенности. Данное обстоятельство является одной из ведущих причин увеличения частоты встречаемости тяжёлых жизнеугрожаемых инфекций, включая септический шок [35, 36, 37].

Септический шок в дебюте активирует воспаление, о чём свидетельствуют нейтрофилез и переход к незрелым нейтрофилам, а также прокоагулянтный фенотип (обнаруживаемый по повышенному международному нормализованному соотношению и тромбоцитопении) из-за усиленной коагуляции, активации тромбоцитов и угнетения фибринолиза. Через несколько дней может возникнуть иммуносупрессивное состояние с высоким риском летального исхода. Разные патогенетические механизмы усиливают друг друга: воспаление вызывает коагуляцию, коагуляция вызывает воспаление, а гипоксия тканей усиливает как воспаление, так и коагуляцию. Это ведет к формированию провоспалительного и прокоагулянтного порочных кругов. Многие медиаторы вредны для организма (например, фактор некроза опухоли α [TNF-α]), но в то же время они важны для гомеостатического контроля инфекции, и это, возможно, частично объясняет, почему методы лечения, направленные на нейтрализацию таких медиаторов, на сегодняшний день неэффективны.

Распространённое повреждение эндотелия - важный признак септического шока; повреждённый эндотелий более проницаем. Следовательно, богатая белком отёчная жидкость выходит в ткани, в том числе лёгких, способствуя развитию ОРДС. При септическом шоке повреждённые эндотелиальные клетки сиетезируют NO, являющийся мощным вазодилататором. При септическом шоке также повреждаются эпителиальные клетки лёгких и кишечника. Нарушение эпителиального барьера кишечника способствует транслокации кишечных бактерий и эндотоксина, тем самым еще больше усиливая воспалительные проявления септического шока.

В зависимости от клинической ситуации, согласно существующим критериям сепсиса возможны следующие коды:

Использовавшийся ранее термин «тяжелый сепсис» исключен из современных клинических руководств и рекомендаций вследствие трудности его клинической идентификации и отсутствии разницы в лечении с септическим шоком. Однако данный термин продолжает использоваться в текущем варианте МКБ-10 ВОЗ для статистических целей в странах, пока не принявших современные клинические рекомендации.

До 2016 г. классификация септического процесса, предложенная согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (ACCP/SCCM), рассматривала сепсис как синдром системной восспалительной реакции на инвазию микроорганизмов (SIRS или ССВР). ССВР характеризовался двумя или более из следующих признаков: температура >38°С или <36°С, ЧСС > 90/мин, ЧД >20/мин или гипервентиляция (PaCO₂ <32 мм рт.ст.), число лейкоцитов в крови >12х10⁹/л или или < 4х10⁹/л или незрелых форм > 10%. Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушением тканевой перфузии трактовался как тяжелый. Проявлением последнего, в частности, является повышение концентрации лактата в артериальной крови, олигурия, острое нарушение сознания. Септический шок - сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов. В настоящее время выделяют два варианта клинического течения сепсиса: 1) с развитием или прогрессированием множественной органной дисфункции в ответ на инфекцию, 2) с развитием шока, сопровождающегося выраженными циркуляторными, клеточными и метаболическими нарушениями в ответ на инфекцию.

Системная воспалительная реакция – закономерное проявление ответа организма на инфекцию, однако ее наличие еще не говорит о сепсисе. С развитием процесса системного воспаления ассоциируется температурная реакция (как правило, лихорадка, гораздо реже - гипотермия), выход нейтрофилов в циркуляцию из депо и усиление лейкопоэза, увеличение ЧСС и частоты дыханий, гиперпродукция белков острой фазы и целого пула продуктов метаболизма. Это позволило очертить синдром системной воспалительной реакции как начальный симптомокомплекс, свидетельствующий о вероятности появления инфекционного очага и опасности развития сепсиса.

Органная/системная дисфункция/недостаточность. Медиаторный хаос, сочетающийся с развитием неуправляемого воспалительного ответа, связанный с генетической предрасположенностью, возрастом, тяжёлой острой или хронической патологией, лекарственной терапией, а также особенностями возбудителя, вовлекает в клеточный ответ более широкий пул медиаторов, формируя многообразный фенотип сепсиса с разнообразными клинико-лабораторными проявлениями патологического процесса и с нарушением функции систем и органов. Степень выраженности органной дисфункции чрезвычайно разнообразна и является нестабильной величиной. Именно наличие той или иной органной дисфункции и её выраженность помимо нозологии, осложнившейся сепсисом, определяют конкретный клинико-лабораторный «портрет» пациента. В последующем клиническая картина дополняется характером проводимого лечения (операция), ответом/неответом на терапию, присоединением того или иного варианта нозокомиальной инфекции.

Септический шок. Согласно последним международным дефинициям сепсиса 2016 г., септический шок - клинический вариант течения сепсиса, характеризующийся выраженными циркуляторными, клеточными, метаболическими нарушениями, которые проявляются артериальной гипотонией и повышением уровня лактата в артериальной крови более 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузию, и требующую введения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления 65 мм рт ст. и выше при отсутствии признаков гиповолемии [2]. Септический шок относится к дистрибутивному типу шока и характеризуется острым развитием неадекватной тканевой перфузии с формированием тканевой гипоксии в результате снижения системного кислородного транспорта и повреждения механизмов его утилизации на уровне клетки.

Клинические признаки кандидемии неспецифичны и не отличаются от симптомов бактериального сепсиса: рефрактерное к применению антибактериальных лекарственных средств повышение температуры тела > 38°C выявляют у 82% больных, синдром полиорганной недостаточности – у 48%, ДВС – у 13%. При острой диссеминированной кандидемии возможно поражение практически всех органов и тканей, но наиболее часто в патологический процесс вовлекаются кожа и подкожная клетчатка, головной мозг, почки, сердце, легкие и органы зрения.

Жалобы: жалобы, связанные с наличием первичного воспалительного (инфекционного) очага (боль, дискомфорт, дисфункция в причинном органе, ткани) + неспецифические жалобы, связанные с интоксикацией, ССВР.

Общие (неспецифические) жалобы и симптомы: слабость, миалгия, недомогание, упадок сил, пассивное поведение; повышение температуры тела (жар, озноб, потливость).

Жалобы и симптомы в зависимости от вовлеченных органов: кашель, одышка, боли в грудной клетке; сердцебиение, аритмия; тошнота, рвота, потеря аппетита, желтушность кожи и слизистых, сухость во рту; боль в животе, вздутие живота, задержка стула; головные боли, эйфория, возбуждение, бред, заторможенность, нарушение сознания вплоть до комы; боль в пояснице, отсутствие или малый объем мочи (диурез менее 0,5 мл/кг/час более 2-х часов подряд); кровоизлияние под кожей, кровоточивость десен, носовое кровотечение.

Анамнез: наличие предсуществующего воспалительного или гнойного заболевания/процесса в анамнезе.

Общий осмотр кожных покровов и слизистых: горячие кожные покровы; бледность, мраморность кожи; гиперемия лица, акроцианоз; желтушность склер и кожных покровов; геморрагическая сыпь (от точечных петехий до сливных экхимозов и крупных геморрагических и некротических очагов, появляется в ранние сроки, локализуется на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках) при коагуолопатии и тромбоцитопении; увеличение размеров локальных лимфоузлов, полилимфоаденопатия.

Оценка состояния дыхания: тахипноэ, диспноэ, одышка смешанного характера; изменение перкуторной картины: над участками уплотнения легочной ткани, скопления жидкости в плевральной полости обнаруживается укорочение/притупление перкуторного звука; изменение голосового дрожания: его ослабление над участками с плевральным выпотом, усиление над участками консолидации/инфильтрации легочной ткани; изменение аускультативной картины над легкими: ослабленное, жесткое дыхание, бронхиальное дыхание; появление влажных хрипов и крепитации над пневмоническими участками.

Клиническое исследование сердца (аускультация и перкуссия сердца, исследование пульса и верхушечного толчка и пр.): ослабление звучности тонов сердца; тахикардия, тахиаритмия; расширение границ относительной тупости сердца (при развитии миокардита).

Исследование живота: обратить внимание на наличие перитонеальных симптомов (выявление первичного инфекционного очага) и признаков внутриабдоминальной компрессии (ВАБК), как фактора, влияющего на дыхательный, гемодинамический статус, выделительную функцию почек и спланхнический кровоток (в органах брюшной полости); для сепсиса характерны спленомегалия и гепатомегалия; вздутие живота (тимпанит), ослабление или отсутствие перистальтики кишечника, гастростаз.

Клинические проявления. Симптомы и признаки сепсиса могут быть малозаметными, и часто органная дисфункция, в случае его развития, нередко принимается за проявления других заболеваний (например, алкогольный делирий, заболевание сердца, эмболия легочной артерии), особенно у послеоперационных больных. У пациентов с сепсисом, как правило, отмечаются: лихорадка, тахикардия, обильное потоотделение и тахипноэ. Также должны присутствовать другие локальные признаки инфекции, являющиеся причиной сепсиса. По мере ухудшения состояния больного с сепсисом или при развитии септического шока ранним симптомом, особенно у пожилых людей может быть спутанность сознания или снижение активности. Артериальное давление снижается, однако кожа остается парадоксально теплой. На поздних стадиях конечности становятся прохладными и бледными с периферическим цианозом. Дисфункция органов приводит к появлению дополнительных симптомов и признаков в зависимости от пораженного органа (например, олигурия, одышка и т.д.).

Лабораторные изменения могут быть разнообразными и свидетельствовать о наличии:

Клиническая диагностика, прежде всего, нацелена на выявление очага инфекции и оценку изменений в состоянии систем жизнеобеспечения.

Поиск очага инфекции следует осуществлять посредством сбора анамнеза, оценки жалоб, изменения клинической картины течения основного и сопутствующих заболеваний, появления признаков осложненного течения послеоперационного периода.

Рекомендация.

Для оценки тяжести органной дисфункции рекомендуется шкала SOFA.

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

Ключевой критериальный признак, предусмотренный концепцией «Сепсис-3», - оценка выраженности органной дисфункции, оцениваемая по шкале SOFA [38]. Данная шкала имеет высокую информационную значимость при небольшом числе параметров (прил. В.1). Она позволяет определять в количественном выражении тяжесть органно-системных нарушений и доступна для использования в большинстве отечественных медицинских организаций. Поэтому в международных рекомендациях данная рекомендация получила статус «лучшая клиническая практика».

Быстрое ухудшение состояния пациента с увеличением значения по шкале SOFA на 2 балла и более свидетельствует о прогрессировании органной дисфункции. В случае известных хронических заболеваний исходный уровень множественной органной дисфункции по SOFA может быть взят за нулевое значение [38].

Рекомендация.

Для оценки тяжести органной дисфункции вне ОРИТ (ОАР) и вне стационара для первичного скрининга вероятности развития сепсиса допустимо использовать шкалу quick SOFA (qSOFA - упрощенная шкала SOFA).

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

В шкале qSOFA использованы 3 переменные (прил. В.2). Изначально (3-я Международная консенсусной конференция по определению сепсиса [38]) было принято считать, что если одновременно фиксируются любые две из них, то риск неблагоприятного исхода у пациентов с известной или подозреваемой инфекцией чрезвычайно высок. Однако результаты последующих исследований показали, что для раннего выявления органной дисфункции, вызванной инфекцией, qSOFA является хотя и более специфичным, но менее чувствительным методом, чем оценка по SIRS или шкале NEWS [39, 40, 41, 42]. В рекомендациях SSC-2021 [111] отмечено, что все эти шкалы не являются идеальными инструментами для скрининга сепсиса. Однако положительный результат по шкале qSOFA должен насторожить клинициста о возможности сепсиса, что позволяет рекомендовать использовать ее в тех условиях, когда более детальное обследование пациента по тем или иным причинам невозможно. Наличие двух и более баллов по шкале qSOFA указывает на высокий риск развития органной дисфункции, что при наличии очага инфекции диктует необходимость принятия соответствующих организационных и лечебных действий, направленных на подтверждение или исключение развития сепсиса.

Рекомендация.

Снижение среднего артериального давления ниже 65 мм рт ст. (при условии отсутствия признаков гиповолемии) с повышением уровня лактата в артериальной крови более 2 ммоль/л при наличии у пациента инфекционного очага следует считать проявлением спетического шока.

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

Септический шок относится к дистрибутивному варианту шока, в основе которого лежит неравномерное распределение ОЦК и выраженные нарушения на уровне капиллярона, сопровождающиеся снижением общего периферического сосудистого сопротивления. Аналогичные изменения присущи и другим клиническим состояниям, демонстрирующим аналогичный гемодинамический профиль – анафилаксии, травме спинного мозга с его полным перерывом, отравлению барбитуратами. Типичные гемодинамические профили при различных вариантах шока представлены в приложении А.3.1.

Лабораторная диагностика проводится с целью оценки выраженности воспаления, степени дисфункции жизненно важных органов, а также выявления возбудителей инфекции с определением их характеристик. Перечень обязательных лабораторных исследований предусматривает оценку лецкоцитарной формулы, уровня тромбоцитов, билирубина, креатинина, газового состава крови, кислотно-основного состояния, уровня лактата в артериальной крови, а также соответствующие микробиологические исследования. В качестве вспомогательных инструментов для диагностики и дифференциальной диагностики инфекции, мониторинга эффективности антимикробной терапии, а также прогнозирования исхода заболевания могут быть использованы соответствующие биомаркеры [43].

Рекомендация.

У больных с подозрением на сепсис или септический шок рекомендуется использование теста на прокальцитонин в дополнение к клинической оценке состояния пациента для решения вопроса о начале антимикробной терапии

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

У больных с первоначальным диагнозом сепсиса или септического шока, при условии адекватной санации очага инфекции, когда оптимальная продолжительность терапии не установлена, рекомендуется использовать тест на прокальцитонин (ПКТ) в дополнение к клинической оценке состояния пациента для решения вопроса о возможности прекращения антибиотикотерапии

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

В течение последних лет происходит интенсивное накопление экспериментальных и клинических данных по использованию биомаркеров для диагностики и мониторинга инфекционно-септических заболеваний. В настоящее время характеристикам идеального биомаркера (высокая чувствительность и специфичность, воспроизводимость, быстрота получения результата, стабильность, а также приемлемая стоимость) в наибольшей степени отвечает ПКТ [44]. Повышение концентрации ПКТ происходит специфично при бактериальных инфекциях, причем регистрируемый уровень данного маркера коррелирует с тяжестью заболевания. При грибковых и вирусных инфекциях, а также при аллергической и аутоиммунной патологии, уровень ПКТ существенно не повышается, что позволяет использовать этот тест с дифференциально-диагностической целью [44].

Определение концентрации ПКТ в крови рутинно используется во многих клиниках мира в комплексе мероприятий для диагностики и дифференциальной диагностики инфекции, а также для определения показаний к назначению антибиотиков и достаточной продолжительности антимикробной терапии. С этой целью разработаны различные алгоритмы, позволяющие осуществлять дифференцированный подход к назначению антибиотиков у больных с подозрением на инфекцию, а также проводить деэскалацию антибиотикотерапии, в том числе при тяжелых инфекциях и сепсисе. Использование таких алгоритмов может позволить безопасно уменьшить использование антимикробных препаратов [44]. Следует заметить, что в руководстве SSC 2021 не рекомендуется использование ПКТ в комплексе с клинической оценкой состояния пациента в качестве триггера для старта антибиотикотерапии при сепсисе. В качестве обоснования при этом приводятся результаты метаанализа трех достаточно старых исследований, в которых использовались диагностические критерии сепсиса, отличные от современных. Кроме того, сепсис является весьма гетерогенным синдромом, и больные с данным состоянием, несмотря на формальную стандартизацию, далеко не всегда могут быть сопоставимыми. Поэтому, учитывая данные исследований, проведенных с высоким качеством, а также собственный опыт ряда экспертов, следует рассматривать применение ПКТ для диагностики инфекции (не сепсиса!) как эффективный подход, позволяющий объективизировать показания к началу антибиотикотерапии [45].

Нормальная концентрация ПКТ (обычно ≤0,1 нг/мл) свидетельствует о низкой вероятности бактериальной инфекции и отсутствии необходимости проведения антибиотикотерапии. В сомнительных случаях рекомендуется выполнить повторное тестирование через 4-6 ч для исключения влияния эффекта «серой зоны» [46].

На фоне проведения антибиотикотерапии целесообразно регулярно оценивать клинико-лабораторные показатели, включая микробиологические данные и биомаркеры инфекции, с целью определения эффективности лечения и решения вопроса о возможности коррекции режима, деэскалации или отмены антибиотиков. Так, снижение на фоне проводимой терапии уровня ПКТ на 80% от пикового уровня или до нормальных значений свидетельствует о ее эффективности. Отсутствие положительной динамики или рост уровня ПКТ по сравнению с исходным может свидетельствовать о необходимости пересмотра режима лечения (в первую очередь – коррекции антибиотикотерапии) [46].

Наряду с ПКТ, определенное значение в плане оценки эффективности антибиотикотерапии могут играть и другие биомаркеры, в частности – С-реактивный белок. Его применение ограничено низкой специфичностью. Повышение уровня СРБ в плазме крови при воспалительной реакции происходит независимо от причин ее развития. Тем не менее, некоторые авторы предполагают, что СРБ может использоваться в стратегиях снижения потребления антибиотиков [47].

Следует учитывать, что помимо клинико-лабораторных данных, длительность антибиотикотерапии определяется локализацией очага и уровнем его санации, а также видом возбудителя. Также важно отметить, что биомаркеры являются лишь дополнением к данным клинической оценки пациента. Решения о начале, изменении или прекращении антимикробной терапии никогда не должны приниматься исключительно на основании изменения какого-либо биомаркера, в том числе ПКТ.

Рекомендация.

У больных с сепсисом при неясном источнике инфекции для его быстрой идентификации следует использовать визуализационные методы диагностики.

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий.

Методы диагностической визуализации для выявления источника инфекции включают обзорную рентгенографию, ультрасонографию (УЗИ), компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. В сложных случаях обойтись без использования этих технологий невозможно. Поэтому в международных рекомендациях данная рекомендация получила статус «лучшая клиническая практика» [48]. Выбор наиболее эффективного метода визуализационной диагностики определяется предполагаемой локализацией инфекционного процесса (прил. А.3.2).

Методы визуализации полезны для уточнения диагноза и выбора оптимального метода лечения. Между тем, необходимо учитывать риск воздействия рентгеновского излучения и использования контрастных веществ, а также возможное ухудшение состояния пациента при транспортировке и во время исследования.

Рекомендация.

У больных с сепсисом с неизвестным источником рекомендуется провести КТ всех сегментов тела с контрастным усилением в максимально ранние сроки.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

При подозрении на СШ помощь в диагностике причины шока могут оказать УЗИ сердца, измерение давления в лёгочной артерии. Для септического шока при выполнении УЗИ обычно характерны нормальные размеры полостей сердца и сохранная контрактильная функция, в отличие от кардиогенного шока, когда желудочки расширены и регистрируются зоны акинезии или плохая сократимость сердца. В случае обструктивного шока имеет место дилатация правого и уменьшение размеров желудочка (тромбоэмболия легочной артерии) [61].

Рекомендация.

У пациентов с подозрением на сепсис или септический шок рекомендуется выполнение посева материала из очага(ов) инфекции и посева крови перед началом антимикробной терапии, если это не приведет к задержке введения антимикробных препаратов ≥45 мин.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

Микробиологическое исследование материала, полученного из очага инфекции, позволяет идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к антибиотикам, что необходимо для проведения этиотропной антибиотикотерапии. Поэтому в международных рекомендациях SSC-2021 данная рекомендация получила статус «лучшая клиническая практика». В зависимости от диагностированного или предполагаемого очага инфекции следует обеспечить безотлагательное взятие соответствующих проб биоматериалов для микробиологического исследования (например, мокроты, трахеального аспирата, бронхоальвеолярного лаважа, мочи, спинномозговой жидкости, отделяемого по дренажу и др.) [62].

В каждом учреждении должны быть разработаны локальные стандартные операционные процедуры взятия материала для микробиологического исследования, его доставки в лабораторию, собственно микробиологического исследования и репортирования полученных результатов.

Посев крови является основным методом для выявления бактериемии, которая может сопровождать течение инфекционного процесса. Он позволяет охарактеризовать патогены и выбрать адекватный режим терапии. Для обеспечения максимальной чувствительности метода образцы крови для посева, по возможности, должны быть получены до начала антимикробной терапии. Если это невозможно, то кровь для посева должна быть взята непосредственно перед введением очередной дозы антибиотика, когда концентрация препарата в крови минимальна [63].

Оптимальный результат диагностики бактериемии достигается при использовании стандартизированных флаконов фабричного производства с обогащенной питательной средой, содержащих сорбенты антимикробных субстанций.

Пробы крови для определения наличия бактериемии получают пункцией периферических вен с соблюдением правил асептики и антисептики. Забор проб из сосудистого катетера допускается только в случаях подозрения на наличие катетер-ассоциированной инфекции кровотока или, в крайнем случае, – при технической невозможности венопункции. Использование артериальной крови для посева не дает преимуществ по сравнению с венозной.

Важным аспектом для получения оптимального результата посева крови является взятие для исследования не менее 2-3 проб крови объемом по 20 мл каждая (суммарный объем – не менее 40-60 мл). Для посева каждой пробы крови рекомендуется использовать не менее двух флаконов, между которыми поровну распределяется взятый образец. Рекомендуется в парах использовать флаконы для аэробного и анаэробного гемокультивирования. Не следует производить посев крови только в один флакон, поскольку такая практика приводит к посеву недостаточного объема крови и опасности пропустить существенное количество случаев бактериемии, а также к невозможности исключения случаев контаминации образца [63].

Известным ограничением метода гемокультивирования является длительность исследования – даже в лучших лабораториях с момента доставки проб на исследование до получения информации о наличии роста микроорганизмов проходит не менее 6-8 ч, необходимых для размножения микроорганизмов; дополнительное время требуется для идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам. С учетом зачастую некруглосуточного режима работы микробиологических лабораторий общее время исследования достигает нескольких суток. Вместе с тем, неотложное информирование лечащего врача о наличии факта роста проб крови, а также данные микроскопического исследования первичной гемокультуры с окраской по Граму дают исключительно важную информацию для объективизации антибиотикотерапии.

Существенно ускорить получение результата идентификации возбудителя в первичной гемокультуре или чистой культуре микроорганизмов возможно с применением метода MALDI-ToF масс-спектрометрии. Кроме того, для ускорения этиологической диагностики, а также выявления некоторых детерминант антибиотикорезистентности могут быть использованы молекулярные методы на основе реакции преципитации в режиме реального времени [64].

Рекомендация.

Мониторинг при сепсисе рекомендуется направлять на оценку эффективности мер по контролю очага инфекции и проводимой интенсивной терапии, включая антибактериальную и инфузионную терапию. Важными являются критерии оценки восстановления перфузии, динамики множественной органной дисфункции и синдрома системного воспалительного ответа, а также изменение клинической картины, отражающей состяние очага инфекции.

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий.

Улучшение результатов лечения пациентов с сепсисом связано с разными аспектами: рутинным проведением скрининга по диагностике сепсиса, повышением квалификации врачебного и среднего медицинского персонала по вопросам лечения таких больных, использованием современных технологий для контроля очага инфекции и поддержания функций систем жизнеобеспечения, способностью своевременной коррекции программы лечения на основе оценки динамики процесса [66]. Метаанализ 50 обсервационных исследований, обобщавших эффективность влияния различных компонентов лечебной тактики на смертность, показал, что именно комплексный подход с повышением внимания к проблеме, а не отдельные конкретные специфические меры сыграл ключевую роль в улучшении результатов лечения пациентов с сепсисом и септическим шоком (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,61–0,72) [67].

Разнообразие вариантов множественной органной дисфункции по сочетанию синдромов и их тяжести, а также разнонаправленность их развития в процессе проводимой интенсивной терапии требует использования интегральной количественной системы, чтобы индивидуализировать подходы к терапии, прогнозировать вероятность осложнений; сопоставлять результаты лечения в различных лечебных учреждениях; оценивать эффективность внедрения новых препаратов или методов интенсивной терапии. С этих позиций, использование расчетов по шкале SOFA позволяет не только решать задачу скрининга больных с сепсисом, но и оценивать динамику течения процесса и прогнозировать исход [68, 69]. Многочисленные исследования показали, что данная шкала по своей прогностической информативности, чувствительности и точности значительно превосходит шкалы qSOFA и SIRS [70, 71]. Вместе с тем, динамический контроль системного воспалительного ответа с использованием традиционных критериев (температурная реакция, уровень лейкоцитов в периферической крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево и пр.), а также при необходимости биомаркеров тоже дает аргументы для оценки эффективности проводимой терапии, особенно антибактериальной (см. гл. 2.2, 3.1 и 3.2).

Рекомендация.

При септическом шоке рекомендуется использовать инвазивный мониторинг артериального давления с оценкой среднего артериального давления (САД). Неинвазивный мониторинг артериального давления проводится при невозможности подключения инвазивного мониторинга в связи с техническими сложностями или при ограниченных ресурсах.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Оценка артериального давления с использованием неинвазивного метода измерения является менее точной. Расхождение с данными, полученными при инвазивном измерении более выражено при шоковых состояниях [72, 73, 74].

Введение артериального катетера позволяет безопасно, надежно и непрерывно измерять артериальное давление и проводить анализ в режиме реального времени для принятия тактических решений, основанных на немедленной и точной информации о перфузионном давлении [75]. Однако, по-прежнему отсутствуют крупные рандомизированные исследования, сравнивающие инвазивный мониторинг артериального давления с неинвазивным методом. Учитывая низкую частоту осложнений и, вероятно, более высокую точность измерения артериального давления, преимущества артериальных катетеров, перевешивают риски. Однако потенциально ограниченные ресурсы и отсутствие высококачественных исследований позволили сформулировать лишь слабую рекомендацию в пользу установки артериального катетера. Артериальные катетеры следует удалять, как только отпадет необходимость в постоянном контроле гемодинамики, чтобы свести к минимуму риск осложнений.

Повышение САД обычно приводит к улучшению тканевой перфузии. Хотя для некоторых тканей (мозга, почек, например) характерна ауторегуляция кровотока, САД ниже порогового значения (обычно понимаемого как 60 мм рт. ст.), ассоциируется с нарушением перфузии органов: чем ниже САД, тем хуже перфузия [76].

Низкое центральное венозное давление предполагает наличие гиповолемии, но лечение септического шока, основанное на показаниях центрального венозного давления и целевых значениях систолического артериального давления, не улучшает исходы.

Катетер в лёгочной артерии позволяет контролировать давление заклинивания в лёгочных капиллярах, ударный объём, сердечный выброс и сатурацию смешанной венозной крови. Хотя катетеризация легочной артерии может предоставить полезную информацию о состоянии объема и функции сердца, эти преимущества могут быть сведены на нет различиями в интерпретации результатов, плохой корреляцией давления заклинивания легочных капилляров с клиническим ответом и отсутствием влияния на исход [77,78].

Продемонстрировано, что стратегия, основанная на использовании катетеризации легочной артерии, не улучшает результаты лечения пациентов [79]. Объединенный анализ двух многоцентровых рандомизированных исследований, в одном из которых приняли участие 676 пациентов с шоком или ОРДС [80], а в другом - 1000 пациентов с ОРДС [81], не позволил показать какую–либо пользу, связанную с использованием катетеризации легочной артерии, в отношении смертности (ОР 1,02; 95% ДИ 0,96–1,09) или смертности в отделении интенсивной терапии (средняя разница на 0,15 дня дольше; 95% ДИ на 0,74 дня меньше - на 1,03 дня дольше) [82]. Это отсутствие продемонстрированной пользы необходимо учитывать в контексте увеличения требуемых материальных ресурсов.

Поскольку многочисленные клинические исследования не смогли продемонстрировать улучшение результатов лечения при использовании катетеризации лёгочной артерии, при стандартном лечении сепсиса и септического шока ее больше не рекомендуют. Несмотря на это, отдельным пациентам с сепсисом может быть выполнена катетеризация легочной артерии, если организационные решения зависят исключительно от информации, полученной с помощью метода препульмональной термодиллюции.

Рекомендация.

Эффективность волемической терапии по нормализации перфузии тканей при сепсисе и септическом шоке рекомендуется оценивать по снижению уровня лактата в артериальной крови у пациентов с исходно повышенным уровнем лактата, а также по изменению времени наполнения капилляров.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Лактат артериальной крови является важным биомаркером тканевой гипоксии, но не является прямым показателем тканевой перфузии [83]. Добиться нормального уровня лактата в артериальной крови у всех пациентов с септическим шоком невозможно, но его изменение может свидетельствовать как об эффективности, так и неэффективности применяемых лечебных технологий [84, 85]. Уровень лактата в сыворотке крови следует интерпретировать с учетом клинического контекста и других возможных причин его повышения. Значения выше 2 ммоль/л четко свидетельствуют о наличии гипоперфузии. Однако его измерение не всегда можно выполнить в экстренном порядке, особенно при органичении ресурсов. В этих случаях для оценки эффективности и безопасности волемической терапии могут быть использованы альтернативные показатели перфузии органов: температура кожи конечностей, пятнистость кожи, время наполнения капилляров [86, 87]. В исследовании ANDROMEDA-SHOCK показано, что при оценке эффективности лечения нормализация времени наполнения капилляров не уступает по информативности снижению уровня лактата [88]. Эта проба выполняется легко, неинвазивно и без материальных затрат. Однако данный подход должен быть дополнен тщательным, частым и всесторонним осмотром пациента для прогнозирования или раннего выявления перегрузки жидкостью. Кроме того, следует учитывать наличие сопутствующей патологии или иных патологических процессов, имеющих отношение к пациенту [89, 90].

Рекомендация.

С целью индивидуализации инфузионной терапии рекомендуется оценка чувствительности пациента к инфузионной нагрузке в динамике.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Использование статических (дискретно полученных) показателей гемодинамики – важный элемент мониторинга, позволяющий составлять представление о состоянии системы кровообращения в конкретный момент времени. Инфузионный нагрузочный тест или тест пассивного поднятия ног применяют для оценки переносимости волемической нагрузки. Фиксация динамических параметров гемодинамики (вариаций пульсового давления) или вариаций ударного объема дает более объективную картину, но она возможна только у пациентов с глубокой седацией, находящихся на ИВЛ.

Инфузионная терапия при сепсисе сопровождается риском накопления жидкости и потенциальным вредом, связанным с жидкостной перегрузкой: увеличением продолжительности вентиляции легких, прогрессированием острого повреждения почек и увеличением смертности. Одним из наиболее важных принципов ведения таких пациентов является необходимость постоянной переоценки реакции на лечение. Чтобы избежать негативных последствий, введение жидкости должно основываться на тщательной оценке состояния внутрисосудистого объема и перфузии органов. Частота сердечных сокращений, центральное венозное давление и систолическое артериальное давление сами по себе являются плохими показателями волемического статуса. Динамические измерения продемонстрировали лучшую диагностическую точность по сравнению со статическими методами. Динамические измерения включают пассивное поднятие ног в сочетании с оценкой изменения сердечного выброса и степени влияния инфузии на ударный объем, систолическое давление или пульсовое давление, а также изменение ударного объема в ответ на изменения внутригрудного давления. В систематическом обзоре и мета-анализе показано, что использование динамической оценки эффективности инфузионной терапии ассоциировано со снижением смертности (ОР 0,59; 95% ДИ 0,42–0,83), продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии (ОР -1,16 дня; 95% ДИ -1,97 -0,36) и продолжительности искусственной вентиляции легких (-2,98 ч; 95% ДИ от -5,08 до -0,89) [91]. РКИ, проведенное в Замбии у пациентов с сепсисом и гипотензией, показало, что реализация программы инфузионной терапии с ориентацией на давление в яремной вене, частоту дыхания и насыщение артериальной крови кислородом, была связана со значительно большим объемом введенной жидкости в первые 6 ч [медиана 3,5 л (IQR 2,7–4,0) против 2,0 л (IQR 1,0–2,5)] и более высокой госпитальной смертностью (48,1% против 33%) по сравнению со стандартизированным лечением [89]. При необходимости инфузионной терапии, превышающей по объему 30 мл/кг, решение о дополнительных болюсах иожет быть принято с учетом ударного объема и/или сердечного выброса. В регионах с ограниченными ресурсами, где измерение этих показателей невозможно, решение о дополнительном объеме инфузии может быть принято, если в ответ на проведение пассивного теста с поднятием ноги в течение 60-90 секунд происходит увеличение пульсового давления более чем на 15% [92, 93].

Поиск источника инфекции, когда он неизвестен, важен на ранней стадии для разработки плана лечения [98]. При приятии решения о применении визуализационных методов диагностики, особенно КТ всех сегментов тела, следует учитывать возможность дестабилизация гемодинамики при их транспортировке на исследование, а также развития побочных реакций на введение контрастных веществ. Однако считается, что преимущества верификации источника сепсиса, нуждающегося в хирургической коррекции, перевешивают возможные риски. Необходимо помнить, что диагностическая ценность КТ с контрастным усилением не идентична для всех возможных источников инфекции в зависимости от анатомической локализации. В некоторых случаях конкретные методы обследования должны быть приоритетными для каждого органа.

Инвазивные методы обследования могут быть использованы, когда сохраняется диагностическая неопределенность, несмотря на проведенную рентгенологическую и сонографическую визуализацию.

Рекомендация.

Взрослым пациентам с сепсисом или септическим шоком рекомендуется быстро выявить или исключить конкретный анатомический диагноз инфекции, требующий экстренного контроля источника, и выполнить необходимые хирургические вмешательства не позднее 12 часов от момента идентификации источника инфекции и начала комплексной интенсивной терапии, направленной на улучшение перфузии тканей и стабилизацию гемодинамики.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

В недавних наблюдательных и кластерных рандомизированных исследованиях показано, что контроль очага инфекции был связан с улучшением выживаемости [99, 100, 101], поэтому он должен быть выполнен как можно скорее [3, 102, 103]. С клинических позиций ясно, что без адекватной санации очага инфекции рассчитывать на позитивный исход лечения сепсиса невозможно, поэтому в международных рекомендациях SSC-2021 данная рекомендация получила статус «лучшая клиническая практика». Однако, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные в отношении оптимальных сроков хирургической санации очага инфекции. Предпочтительно это следует делать в течение 6–12 часов, поскольку за пределами этих сроков обычно демонстрируется снижение выживаемости [102, 103, 104, 105, 106, 107, 108]. Неспособность продемонстрировать пользу от контроля источника, реализованного менее чем за 6 часов от установления диагноза, может быть следствием ограниченного числа пациентов и неоднородности вмешательства. Следовательно, любое необходимое вмешательство по контролю источников при сепсисе и септическом шоке в идеале должно быть осуществлено, как только для этого будут созданы условия как с медицинской, так и с организационной точек зрения [3, 99].

Надлежащий контроль источника инфекции - ключевой принцип в лечении сепсиса и септического шока [109, 110, 111]. Он может включать дренирование абсцесса, удаление инфицированной некротической ткани и потенциально инфицированного устройства, а также окончательный контроль источника в условиях продолжающегося микробного заражения [112].

Источники инфекции, которые могут быть эффективно санированы хирургическим путем, включают внутрибрюшные абсцессы, перфорацию желудочно-кишечного тракта, ишемию кишечника или заворот, холангит, холецистит, пиелонефрит, связанный с обструкцией или абсцессом, некротизирующую инфекцию мягких тканей, другие инфекции полостей (например, эмпиему или септический артрит), а также инфекции имплантированных устройств [112].

Хирургическая тактика санации очага при инфекциях различной локализации: оперативно-технические приемы, выбор метода и способа операции, особенности дренирования; ведение послеоперационной раны и др. подробно изложены в различных российских и международных рекомендациях, руководствах, публикациях:

Некротическая ткань является причиной инфекции, и раннее вмешательство является основным принципом лечения. Однако некроз поджелудочной железы не подпадает под этот общий принцип раннего вмешательства. Уровень смертности при поздних вмешательствах оказывается ниже, чем при ранних операциях; поэтому, вполне вероятно, что преимущества позднего вмешательства перевешивают его вред [58, 126].

Своевременность выполнения операции подразумевает, что эффект вмешательства сопоставим с риском его выполнения. Это предполагает стабилизацию витальных функций пациента в результате мероприятий интенсивной терапии, темп которых должен быть максимально быстрым [3]. При некротических инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекциях с синдромом абдоминальной гипертензии, характеризующихся быстро прогрессирующим течением с развитием септического шока, достижение полной стабилизации невозможно до тех пор, пока распространение инфекционного процесса не будет остановлено. В этих случаях операция может рассматриваться как часть комплекса реанимационных мероприятий [98].

При выборе оптимальных методов контроля источников необходимо взвесить преимущества и риски конкретного вмешательства, предпочтения пациента, опыт клинициста, доступность и риски конкретных процедур. При этом предпочтение следует отдавать наименее инвазивному варианту, который способен эффективно обеспечивать контроль источника инфекции. Открытое хирургическое вмешательство следует рассматривать, когда другие интервенционные подходы изначально не могут обеспечить надежный контроль очага инфекции, недостаточно эффективны или не могут быть выполнены своевременно. Доступность необходимого оборудования, квалификация и опыт персонала медицинской организации также могут играть роль в принятии решения о выборе хирургической тактики. В целом польза от хирургической санации источника инфекции перевешивает вред, в том числе и тот, который может быть причинен операцией как таковой [106, 103].

Клинический опыт свидетельствует, что без надлежащего контроля источника инфекции состояние больных не улучшается, несмотря на интенсивную инфузионную и антибактериальную терапию, поэтому продолжительные усилия по стабилизации состояния вместо контроля источника, особенно у больных с септическим шоком, обычно не рекомендуются [3, 152].

Рекомендация.

Необходимо незамедлительно удалить устройства для внутрисосудистого доступа, которые являются возможным источником сепсиса или септического шока после того, как будет обеспечен другой сосудистый доступ.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий.

Удаление потенциально инфицированного устройства для внутрисосудистого доступа считается основным элементом надлежащего контроля источника при катетер-ассоциированных инфекциях кровотока [112], даже с учетом риска осложнений, связанных как с удалением инфицированного катетера, так и с установкой нового сосудистого доступа, поэтому в международных рекомендациях SSC-2021 данная рекомендация получила статус «лучшая клиническая практика» [109].

При отсутствии септического шока или фунгемии некоторые инфекции имплантированного туннельного катетера можно эффективно лечить с помощью длительной антимикробной терапии, если удаление катетера невозможно или нецелесообразно [153, 154], однако удаление катетера в сочетании с адекватной антимикробной терапией является в большинстве случаев предпочтительной тактикой.

Рекомендация.

Для пациентов с установленным или предполагаемым септическим шоком рекомендовано неотложное назначение антимикробной терапии, предпочтительно в течение 1 часа после установления или предположения наличия сепсиса.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий.

Раннее начало эффективной антибиотикотерапии является одним из наиболее важных факторов снижения летальности у пациентов с сепсисом [155, 156, 157]. Однако необходимо избегать неоправданного назначения антибиотиков у пациентов с клинической симптоматикой, аналогичной таковой при сепсисе, но обусловленной неинфекционными причинами. Неоправданное назначение антибиотиков приводит к неблагоприятным последствиям, таким как нежелательные побочные реакции, включая инфицирование Clostridioides difficile и селекцию антибиотикорезистентности [158, 159, 160].

Снижение летальности за счет раннего назначения эффективной антибиотикотерапии наиболее значимо для пациентов с септическим шоком, у которых проведенные исследования демонстрируют выраженную ассоциацию между временем до начала антибиотикотерапии и летальностью.

В исследовании, включавшим 49331 пациента, получавших лечение в 149 американских госпиталях, каждый дополнительный час от момента поступления в отделение интенсивной терапии до назначения антибиотикотерапии приводил к увеличению риска госпитальной летальности (ОШ 1,04, p<0,001; для пациентов, получающих вазопрессоры – 1,07 [95% ДИ 1,05−1,09] для пациентов, не получающих вазопрессоры – 1,01 [95% ДИ 0,99−1,04]) [161]. В исследовании, проведенном в Калифорнии и включавшем 35 тыс. пациентов, каждый дополнительный час от момента поступления в отделение интенсивной терапии был ассоциирован с увеличением шанса госпитальной летальности в 1,09 раз (1,07 для пациентов с «тяжелым сепсисом» [лактат ≥ 2, как минимум 1 эпизод гипотензии, необходимость вентиляции легких или наличие органной дисфункции]; в 1,14 раза - для пациентов с септическим шоком) [162.]. В еще одном американском исследовании (10 811 пациентов), каждый час отсрочки начала антибиотикотерапии приводил к увеличению шанса госпитальной летальности в 1,16 раза [163]. В то же время в ряде других исследований не было выявлено значимой ассоциации между временем начала антимикробной терапии и летальностью, но все вышеупомянутые исследования являлись обсервационными и имели существенный риск искажения результатов ввиду небольшого размера выборки, неоптимального учета факторов риска и других проблем дизайна исследований [164, 165, 166, 167, 168, 169, 170].

Рекомендация.

Для пациентов с предполагаемым сепсисом без септического шока рекомендуется проведение ускоренного диагностического поиска и, в случае доказанной/предполагаемой инфекционной причины, назначение антимикробной терапии в течение 3 часов после того, как диагноз «сепсис» установлен или признан наиболее вероятным диагнозом.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

Для пациентов с низкой вероятностью инфекции без признаков шока рекомендуется постоянный мониторинг состояния пациента без назначения антибиотиков.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

У пациентов без септического шока связь между летальностью и временем начала антибиотикотерапии менее очевидна. Были опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований по данной тематике: в одном из них не было выявлено никаких различий по летальности между группами пациентов с различным временем до начала применения антибиотиков, в другом разница по летальности была статистически незначима [99, 171.]. В целом же обсервационные исследования свидетельствуют, что, вероятно, летальность у пациентов с сепсисом без септического шока может увеличиваться при задержке начала антимикробной терапии более чем на 3-5 часов [99, 161, 163, 171].

Учитывая необходимость максимально раннего начала эффективной антибиотикотерапии у пациентов с сепсисом и септическим шоком, медицинская организация должен располагать достаточным перечнем антимикробных препаратов, доступных круглосуточно. Такой перечень должен учитывать специфику оказываемой медицинской организацией медицинской помощи, а также локальную структуру возбудителей инфекций и их устойчивости к антибиотикам. Пример базового перечня антибактериальных и противогрибковых лекарственных средств «круглосуточной доступности» для крупного многопрофильного стационара, с учетом современного состояния антибиотикорезистентности в Российской Федерации, приведен в прил. А.3.3.

Рекомендация.

Для пациентов с высоким риском инфекции, вызванной метициллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA), рекомендуется использование режима эмпирической антибиотикотерапии, включающего препараты, активные против MRSA. Для пациентов с низким риском MRSA не рекомендовано включение препаратов, активных против MRSA, в режим эмпирической антибиотикотерапии.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

На настоящий момент MRSA в Российской Федерации имеют относительно невысокую роль при внебольничных инфекциях (8,8% от всех внебольничных штаммов S.aureus в 2018-2020 гг. (https://amrmap.ru/?id=Ykz2U51SH33SH10)). Среди нозокомиальных штаммов S.aureus MRSA в 2018-2020 гг. составляли 30,3% (https://amrmap.ru/?id=NJT1P31eF36eF10). Однако, учитывая снижение в целом роли S.aureus при нозокомиальных инфекциях (7,7% в 2018-2020 гг. (https://amrmap.ru/?id=fYOiz011Y501Y10)), доля MRSA составляет около 2,3% от всех изолятов микроорганизмов, выделяемых при нозокомиальных инфекциях в РФ.

Имеющиеся данные обсервационных исследований по влиянию включения анти- MRSA препаратов в состав эмпирических режимов терапии противоречивы. В ряде исследований, среди пациентов с документированной MRSA-инфекцией, отсрочка применения эффективных в отношении MRSA антибиотиков более 24-48 часов была ассоциирована с увеличением летальности [172, 173, 174, 175], в то время как в сопоставимом количестве других исследований такой ассоциации не наблюдалось [177, 178, 179, 180, 181, 182.]. В то же время, в общей популяции пациентов, режимы терапии, включающие анти-MRSA препараты, были ассоциированы с более высокой летальностью, особенно среди пациентов, у которых MRSA не выделялись [183] (вероятно, это связано хотя бы частично с тем, что наиболее часто применявшимся анти-MRSA препаратом был ванкомицин).

Таким образом, несмотря на то что отсутствие перекрытия MRSA у пациентов с MRSA инфекцией может приводить к серьезным негативным последствиям для пациента, неоправданное эмпирическое применение анти-MRSA препаратов в составе эмпирической терапии у пациентов с низким риском MRSA является нежелательным. Потенциально важную роль в выборе эмпирической терапии могут иметь экспресс-методы выявления MRSA в клиническом материале.

Подробная информация о диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных MRSA, изложена в Методических рекомендациях «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.) [65]. Схемы антимикробной терапии инфекций, вызванных MRSA, изложенные в этих рекомендациях, представлены в прил. А.3.5

Рекомендация.

Для пациентов с сепсисом/септическим шоком и высоким риском инфекции, вызванной полирезистентными грам(-) возбудителями, рекомендуется стартовое эмпирическое применение режимов терапии, предпочтительно комбинированных, активных в отношении полирезистенрных грам(-) возбудителей, на основании результатов локального микробиологического мониторинга. После получения результата микробиологического исследования рекомендуется провести коррекцию режима терапии с учетом чувствительности возбудителя/возбудителей, характеристики пациента и характеристик антимикробных препаратов.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Принимая во внимание чрезвычайную актуальность проблемы полирезистентных грам(-) возбудителей для российских стационаров [65], при назначении антимикробной терапии пациенту с сепсисом при наличии факторов риска ПРВ необходимо достижение максимальной вероятности наличия в составе режима стартовой терапии хотя бы одного препарата, активного в отношении каждого из предполагаемых полирезистентных возбудителей [43].

В недавнем систематическом обзоре/метаанализе 10 рандомизированных клинических исследований не было зафиксировано различий в летальности и других значимых для пациента с сепсисом/септическим шоком исходов лечения между группами, получавшими комбинированную терапию и монотерапию (включая анализ в зависимости от тяжести состояния пациента) [184]. Однако результаты наиболее крупного среди включенных в данный метаанализ исследования сравнивали монотерапию меропенемом и комбинированную терапию меропенем плюс моксифлоксацин в условиях низкой частоты антибиотикорезистентности, что, естественно, делает выводы всего метаанализа неприменимыми для отделений с высоким распространенности полирезистентных возбудителей [185].

В виду гетерогенности характеристик популяции пациентов в разных медицинских организациях и отделениях, а также неравномерности распространенности различных ПРВ, при выборе режима стартовой эмпирической терапии необходимо руководствоваться результатами локального мониторинга антибиотикорезистентности [186].

Поскольку одни и те же факторы риска могут быть характерны для различных ПРВ, для достижения потенциального перекрытия всего их спектра в большинстве случаев имеет смысл рассмотрение стартового режима комбинированной антибиотикотерапии. Наиболее типичные факторы риска инфекций, вызванных полирезистентными грам(-) возбудителями включают: 1) известная инфекция или колонизация ПРВ в течение последнего года, неблагоприятная локальная эпидемиология ПРВ, нозокомиальный характер инфекции, применение антибиотиков широкого спектра (карбапенемы, цефалоспорины 3-4 поколения, фторхинолоны) и/или госпитализация в течение предшествующих 3 месяцев, недавнее проведение селективной деконтаминации кишечника, проездки в регионы с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией в течение предшествующих 3 месяцев [65, 187, 188].

Подробная информация о диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, изложена в Методических рекомендациях «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.) [65].

Схемы антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными штаммами Enterobacterales, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), представлены в прил. А3.6.

Рекомендация.

Для пациентов с высоким риском инвазивного кандидоза/кандидемии (ИК) рекомендуется использование режима эмпирической антимикробной терапии, включающего противогрибковые препараты. Для пациентов с низким риском инвазивного кандидоза/кандидемии эмпирическое назначение противогрибковых препаратов не рекомендуется.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Сепсис и септический шок, причиной которого является грибковая инфекция, характеризуется высокой частотой неблагоприятных исходов [189, 190, 191, 192].

Отдельные обсервационные исследования показывают, что раннее назначение адекватной противогрибковой терапии может быть связано с более низкой летальностью, однако эти исследования не могут убедительно продемонстрировать причинную связь между характеристиками назначенной противогрибковой терапии и клиническими исходами [192, 193]. В метаанализе, направленном на сравнение групп пациентов, получавших и не получавших противогрибковые препараты эмпирически, не было выявлено различий по краткосрочной летальности. В наиболее крупном недавнем исследовании «EMPIRICUS» также не было выявлено различий в исходах между пациентами, получавшими противогрибковую терапию (микафунгин) и плацебо [195]. В целом, качество доказательных данных по роли противогрибковой терапии у пациентов с сепсисом является низким. И, в то же время, рутинное эмпирическое назначение противогрибковых препаратов может привести к достаточно существенным неоправданным экономическим потерям.

Если общая популяция пациентов с сепсисом/септическим шоком не получает значимой пользы от назначения стартовой противогрибковой терапии, то отдельным пациентам с факторами высокого риска грибковых инфекций, например, пациентам с фебрильной нейтропенией, 4-7 дней не отвечающей на адекватную антибактериальную терапию, эмпирическое назначение противогрибковых препаратов необходимо [196, 197].

В российских ОРИТ (ОАР) у взрослых больных основными возбудителями ИК являются C. albicans (42-48%), C. glabrata (14-24%), C. parapsilosis (2-17%), С. tropicalis (5-15%) и C. krusei (5-16%), реже (1-3%) выявляют C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. kefyr и пр. В последние годы в стационарах РФ отмечены вспышки внутрибольничного кандидоза, обусловленного полирезистентным патогеном C. auris. Вид Candida spp. коррелирует с чувствительностью к противогрибковым препаратам. Например, C. albicans обычно чувствителен к флуконазолу, а не-albicans Candida часто устойчивы. В российских ОРИТ (ОАР) чувствительность к флуконазолу снижена у 21% возбудителей ИК. C. auris устойчив к флуконазолу, может быть резистентен к вориконазолу и амфотерицину В. Устойчивость к эхинокандинам (ани-дулафунгину, каспофунгину и микафунгину) встречается очень редко.

Факторы риска развития ИК у взрослых пациентов в ОРИТ (ОАР): использование ЦВК, применение антибактериальных лекарственных средств, тяжелое состояние больного (медиана APACHE II – 13, SOFA – 6), хирургическое лечение или перфорация желудочно- кишкчного тракта, инфицированный панкреонекроз, ИВЛ, полное парентеральное питание, гемодиализ, применение стероидов и имму-носупрессоров. Инвазивный кандидоз чаще развивается у мужчин старшего возраста.

Кандидемия (циркуляция Candida spp. в кровеносном русле) и острый диссеминированный кандидоз (ОДК – кандидемия в сочетании с очагом/очагами диссеминации или множественные очаги диссеминации) составляют до 90% всех случаев ИК.

Риск развития ИК у больных в ОРИТ (ОАР) без факторов риска (нейтропении на фоне применения цитостатиков, трансплантации кроветворных стволовых клеток, транспланта-ции печени и пр.) невысок, поэтому рутинная первичная антифунгальная профилактика не рекомендуется. У больных в ОРИТ показанием для первичной антифунгальной профилактики может быть повторная перфорация желудочно-кишечного тракта или инфицированный панкреонекроз. В этих ситуациях целесообразно назначение системных противогрибковых препаратов (флуконазол 12 мг/кг в сутки в первый день, затем по 6 мг/кг в сутки или каспофунгин 70 мг в 1-е сутки, затем 50 мг/сут). Назначение для профилактики инвазивного микоза неадсорбируе-мых полиеновых антибиотиков (нистатина, натамицина и др.) неэффективно и нецелесообразно, равно как и применение флуконазола в дозе менее 6 мг/кг в сутки.

Раннее эмпирическое назначение эхинокандинов повышает выживаемость больных ИК. Показанием для эмпирической терапии ИК у больных в ОРИТ (ОАР) является лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4–6 суток, резистентная к адекватной терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия в сочетании с наличием двух и более факторов риска (применению антибактериальных лекарственное средство, ЦВК, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, полное парентеральное питание, применение глюкокортикостероидов или иммуносупрессантов). При наличии факторов риска ИК и клинических признаков септического шока эмпирическую терапию следует начинать немедленно. Препараты выбора для эмпирической терапии ИК – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин. При назначении эмпирической терапии ИК следует заменить ЦВК (не по проводнику), а также посеять кровь (≥40 мл в сутки для взрослого пациента), материал из возможных локусов ИК и дистальный фрагмент ЦВК.

При выделении Candida spp. из стерильных в норме локусов (кровь, СМЖ и пр.) в течение 24 часов следует назначить противогрибковое ЛС и заменить ЦВК (не по проводнику). Анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин - препараты выбора для целенаправленной терапии всех вариантов ИК, кроме менингита и эндофтальмита. Триазольные ЛС (вориконазол, флуконазол) можно назначать только в случае выделении чувствительного к препарату возбудителя ИК при стабильном состоянии пациента, а также для лечения кандидозного менингита и эндофтальмита. Кроме того, вориконазол и флуконазол используют для де-эскалационной терапии после стабилизации больного на фоне применения эхинокандина. Липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В применяют при неэффективности, токсичности непереносимости или недоступности эхинокандинов. Амфотерицин В, позаконазол и итраконазол не рекомендованы для лечения ИК (прил. А.3.7).

Рекомендация.

Для пациентов с сепсисом и септическим шоком в случае использования β- лактамных антибиотиков рекомендуется рассмотрение возможности их введения в виде продленной или постоянной инфузии после болюсного введения первой дозы.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий:

Фармакокинетические параметры β-лактамных антибиотиков могут быть подвержены изменениям в условиях сепсиса и септического шока, что приводит к снижению их терапевтических концентраций [198]. В отличие от обычной прерывистой инфузии (инфузия ≤ 30 мин), введение путем продолжительной или непрерывной внутривенной инфузии, либо в виде расширенной инфузии (антибиотик вводится в течение, по крайней мере, половины интервала дозирования), обеспечивает устойчивую концентрацию бета-лактама, которая соответствует фармакодинамике этих препаратов. Два мета-анализа показали результаты, подтверждающие снижение краткосрочной смертности (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57–0,87) при длительной инфузии бета-лактамов [199, 200]. Однако нежелательные эффекты непрерывной инфузии никем не оценивались. При этом желаемые эффекты были признаны важными, а вот общее качество доказательств - умеренным.

Продолжительная инфузия бета-лактама может быть реализована при наличии подходящего внутривенного доступа и соответствующего ресурсного обеспечения (дозаторы, магистрали и т.п.).

Введение нагрузочной дозы антибиотика перед продолжительной инфузией необходимо для того, чтобы избежать задержек в достижении эффективных концентраций бета-лактама [201].

Снижение краткосрочной смертности от длительной инфузии бета-лактамов является значительным, при этом вмешательство является осуществимым с незначительными затратами. Данные, свидетельствующие о худших результатах при длительной инфузии, отсутствуют. Соответственно, предлагается использовать длительную инфузию бета-лактамов вместо обычной болюсной инфузии пациентам с сепсисом и септическим шоком, если имеется необходимое оборудование. Необходима дальнейшая оценка долгосрочных исходов, изучение влияния технологии на возникновение устойчивости к противомикробным препаратам и сравнение затрат на длительную по сравнению с болюсной инфузией бета-лактамов [202].

Рекомендация.

Для пациентов с сепсисом и септическим шоком рекомендуется индивидуализация режима дозирования антимикробных препаратов на основании фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

При сепсисе и септическом шоке параметры фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD) антибиотиков подвержены изменениям, в результате чего концентрации в плазме крови могут быть слишком низкими, что может привести к клинической неэффективности или, наоборот, слишком высокими и токсичными [203, 204]. Увеличение почечного клиренса, острое почечное повреждение, гипоальбуминемия, заместительная почечная терапия и экстракорпоральная мембранная оксигенация являются примерами распространенных сценариев, влияющих на концентрацию некоторых антибиотиков [205, 206, 207, 208, 209, 210]. Рекомендации по дозированию антимикробных препаратов в этих случаях сформулированы в «Методических рекомендациях по диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» и представлены в приложении А.3.8.

Назначение антибиотиков с учетом особенностей PK/PD и с использованием режимов дозирования, разработанных для пациентов с сепсисом и септическим шоком, с большей вероятностью приведет к эффективной и безопасной концентрации препарата по сравнению с использованием рекомендаций по дозированию, приведенных в инструкции производителя [211]. В некоторых исследованиях сообщалось о преимуществах подобного подхода при лечении тяжелобольных пациентов с точки зрения позитивного клинического исхода [212]. О возможности его применения в практике отечественных медицинских организаций отмечено и в междисциплинарных методических рекомендациях «Методические рекомендации по диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» [65], но с указанием, что окончательное решение о его использовании в каждом конкретном случае принимается врачебной комиссией.

Дозирование на основе PD требует дополнительных ресурсов и подготовленных членов команды клиницистов [213], ориентации на рекомендации для конкретной категории пациентов [214], использования мониторинга терапевтической концентрации препаратов, приборов и программного обеспечения для дозирования либо специальных номограмм для расчета дозы [215].

Рекомендация.

Для пациентов с сепсисом и септическим шоком рекомендуется проведение ежедневной оценки возможности де-эскалации антимикробной терапии вместо использования курсов антимикробной терапии фиксированной длительности.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Воздействие противомикробных препаратов связано с развитием к ним резистентности, и поэтому усилия по сокращению как количества вводимых антибиотиков, так и спектра их применения являются важными [216]. Это особенно актуально при эмпирической терапии, где рекомендуются антибиотики широкого спектра действия, поскольку возбудитель еще не идентифицирован. Как только будут известны как патоген(ы), так и его восприимчивость, должна быть проведена деэскалация, т.е. прекращение приема противомикробных препаратов, в которых больше нет необходимости (в случае комбинированной терапии), или смена противомикробного препарата с более узким спектром действия. Учитывая неблагоприятные социальные и индивидуальные риски, связанные с продолжением ненужной противомикробной терапии, целесообразна продуманная отмена противомикробных препаратов с учетом клинического течения. Рекомендуется раннее прекращение всей противомикробной терапии, если инфекция исключена. В идеале антибактериальная деэскалация должна быть проведена как можно скорее, чему могут способствовать методы быстрой диагностики. Выявлены прямые доказательства (13 исследований, 1968 пациентов [217], включая 1 РКИ [218] эффективности такого подхода.

Деэскалация, как правило, безопасна, может обеспечить экономию средств при прекращении приема ненужных антибиотиков, а также может играть важную роль для снижения риска развития резистентности к противомикробным препаратам, токсичности и побочных эффектов [219].

Рекомендация.

Для пациентов с сепсисом и септическим шоком, при адекватном контроле очага инфекции, предпочтительно использование коротких курсов антибиотикотерапии. Для пациентов с сепсисом и септическим шоком, у которых после достижения адекватного контроля очага инфекции оптимальная длительность антимикробной терапии не установлена, рекомендуется использовать комплексную оценку уровня прокальцитонина и клинических данных для решения об отмене антимикробной терапии.

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Ограничение противомикробной терапии рамками короткого курса ассоциировано с лучшими результатами и является важной составляющей стратегии использования этих препаратов [220, 221]. Оптимальная продолжительность антимикробной терапии для конкретного пациента с сепсисом или септическим шоком зависит от многих факторов, включая особенности организма «хозяина», патогенность и вирулентность микроорганизма, лекарственное средство и локус инфекции [222, 223]. За последние два десятилетия были предприняты значительные усилия для уточнения оптимальной продолжительности противомикробной терапии путем сравнения “коротких” курсов с традиционными (“более длительными”). Имеются данные РКИ при конкретных нозологиях, таких как пневмония [224, 225], инфекции мочевыводящих путей [226] бактериемия [227] и интраабдоминальные инфекции [228]. Во многих исследованиях короткий курс был столь же эффективен, как и более длительный курс, но был ассоциирован с меньшим количеством неблагоприятных последствий. Однако очень немногие исследования были акцентированы только на тяжелобольных пациентах с сепсисом или септическим шоком, поэтому общее качество доказательств признается низким.

Учитывая отсутствие окончательных и обобщенных данных относительно оптимальной продолжительности терапии для пациентов, которые находятся в критическом состоянии, на практике по-прежнему применяют разные подходы [229, 230]. Однако, исходя из очевидной пользы от сокращения продолжительности необоснованной антибактериальной терапии, взрослым пациентам с первоначальным диагнозом «сепсис» или «септический шок» при условии адекватного контроля источника, можно рекомендовать более короткий курс применения антибиотиков, поскольку это менее затратно, имеет меньше нежелательных эффектов и не оказывает негативное влияние на исходы.

Рекомендация.

Взрослым с подозрением на сепсис или септический шок, но с неподтвержденной инфекцией, рекомендуется регулярно оценивать состояние и прекращать эмпирическую противомикробную терапию, если доказана или подозревается альтернативная причина заболевания.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

В международных рекомендациях по сепсису и септическому шоку подчеркивается важность получения полного скрининга всех сред (включая кровь) на наличие инфекционных агентов до начала приема противомикробных препаратов [109]. Признаки и симптомы сепсиса неспецифичны и часто имитируют множество других заболеваний [231]. Поскольку теста, который мог бы считаться “золотым стандартом” для диагностики сепсиса, не существует, лечащий врач не всегда может быстро отдифференцировать сепсис и просто усугубление органной дисфункции. На практике, у трети или более пациентов, у которых первоначально поставлене диагноз сепсиса, оказываются неинфекционные состояния [232, 233]. В связи с этим следует постоянно переоценивать состояние пациента и полученную информацию во избежание гипердиагностики и с целью своевременного отказа от необоснованной антимикробной терапии. В международных рекомендациях SSC- 2021 данная рекомендация поэтому получила статус «лучшая клиническая практика» [109].

«Своевременная, эффективная инфузионная терапия – краеугольный камень в стабилизации тканевой гипоперфузии, вызванной сепсисом и септическим шоком» [SSC-2016, SSC-2021 – 110, 111].

Рекомендация.

В качестве инфузионной среды первой линии волемической терапии при лечении сепсиса или септического шока рекомендуется использовать кристаллоиды.

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – В.

Рекомендация.

Пациентам с сепсис-индуцированной гипоперфузией в течение первых 3 часов после начала лечения рекомендуется вводить внутривенно не более 30 мл/кг кристаллоидного раствора.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

При реализации первой линии волемической терапии, прежде всего, во избежание развития гиперхлоремического ацидоза, следует отдавать приоритет максимально сбалансированным кристаллоидам вместо физиологического раствора.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

При использовании больших объемов кристаллоидов предлагается использовать альбумин для поддержания коллоидно-осмотического давления.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Доказательств для формулировки рекомендации по использованию рестриктивной либо либеральной инфузионной терапии у пациентов с сепсисом и септическим шоком в первые 24 часа, если после первоначальной волемической терапии у них сохраняются признаки гипоперфузии и гиповолемии, недостаточно [234, 235, 236, 237, 238].

Инфузионная терапия при сепсисе, особенно на начальном этапе лечения, должна быть индивидуализирована. Невозможно применить единую формулу ко всем пациентам, поскольку потребности в жидкости существенно различаются (в зависимости от источника сепсиса и существовавшей ранее сердечно-сосудистой дифункции). Это особенно верно в отношении предложения вводить не менее 30 мл/кг жидкости в течение первых 3-х часов [43, 109]. Молодой пациент без сопутствующих заболеваний с большей вероятностью перенесет введение большого объема жидкости, чем пожилой пациент с тяжелой сердечной или почечной патологией.

В основе современной интенсивной терапии сепсиса лежит персонализированный подход, в связи с этим рекомендация SSC-2021 о необходимости инфузии в объёме 30 мл/кг/3 часа [239] носит весьма общий характер; необходима его конкретизация с учётом ранней оценки пульсового давления, признаков гиповолемии, динамики температуры тела, возраста и сопутствующей патологии.

Общая современная тенденция в области инфузионной терапии – переход к ограничительной тактике с использованием кристаллоидов, в том числе в сочетании с альбумином. Полагают, что при септическом шоке допустимо ограничивать объем инфузии с одновременным ранним стартом инфузии норадреналина [240]. С современных позиций ограничительная инфузионная терапия с контролем гемодинамики превосходит раннюю агрессивную целенаправленную терапию по выживаемости лиц с сепсисом и предовращению развития осложнений [241, 242] Взникающее острое почечное повреждение связывают с процессом распространения СВР, а не с недостаточным объёмом инфузии.

При выборе кристаллоидного раствора для реализации инфузионной программы следует ориентироваться на электролитный состав крови пациента. Предпочтение следует отдавать растворам, имеющим солевой состав, близкий к плазме крови здорового человека. Инфузия сбалансированных растворов сопряжена с меньшим риском ОПП и потребности в заместительной почечной терапии [243, 244, 245].

Следует избегать перегрузки объёмом из-за возможности усугубления острого почечного повреждения [246].

Использование 5-20% растворов альбумина имеет сложную историю. Интерес к нему возобновился после 2011 года, когда был опубликован мета-анализ 17 исследований по его применению при сепсисе, показавший статистически значимое повышение выживаемости [247]. Аргументация в пользу применения альбумина усилилась в связи с появлением в 2014 году мета-анализов С.Widermann и M. Ioannidis [248]. В итоге показания к инфузии альбумина необходимо рассматривать с позиций персонализированной медицины, опираясь на выраженность гипоальбуминемии и синдрома капиллярной утечки [249, 250, 251, 252]. Показанием к инфузии альбумина является прекращение феномена его трансмембранных потерь и снижение содержания альбумина в крови менее 25 г/л [253].

Рекомендация.

Не следует использовать растворы гидроксиэтилкрахмалов при лечении пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – А.

Рекомендация.

Рекомендуется избегать использования растворов желатина и декстрана при сепсисе и септическом шоке.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий.

В России с 2017 г. применение всех растворов гидроксиэтилкрахмала у больных с сепсисом не разрешено и соответствующее показание изъято из инструкций ко всем этим препаратам [Распоряжение Минздрава России № 20-3/41 от 11.01.2017 г с дополнением Росздравнадзора № 05-63525/18 от 22.11.2018 г].

Результаты метаанализа от 2015 г. продемонстрировали более высокий риск применения заместительной почечной терапии при использовании желатина по сравнению с обычным раствором 0,9% NaCl (ОШ 1,27; 95% ДИ 0,44–3,64) и сбалансированными кристаллоидами (ОШ 1,50; 95% ДИ 0,56–3.96) [254]. Однако качество доказательств было признано средним. Обзор РКИ по применению желатина у пациентов с гиповолемией выявил повышенный риск анафилаксии (ОР 3,01; 95% ДИ 1,27–7,14) [255]. Кроме того, желатины, также как и декстраны, могут вызвать нарушения гемостаза. В то же время рядом исследований было показано отсутствие явного влияния этих растворов на смертность при сепсисе [254, 256]. Учитывая усиление побочных эффектов и более высокие по сравнению с кристаллоидами затраты, в SSC-2021 включен пункт, не рекомендующий использовать желатин для начальной инфузионной терапии при сепсисе. Рекомендация считается слабой, поскольку доказательств негативного влияния на исход лечения сепсиса не имеется.

Рекомендация.

Рекомендуется индивидуализировать подход к гемотрансфузии. Переливание эриттроцитов должно основываться не только на измерении концентрации гемоглобина, но и на клинической оценке, включая сохраняющиеся признаки тканевой гипоперфузии, а также на измерениях SvO₂ и лактата.

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий.

К трансфузии компонентов крови (ЭМ, СЗП) следует относиться предельно внимательно и осторожно, взвешивая в случае каждой трансфузии соотношение риск/польза в силу возможности развития осложнений [257, 258, 259, 260]. Рекомендуемый диапазон уровня гемоглобина в крови для начала трансфузии эритроцитарной массы - менее 70-80 г/л, а гематокрита – ниже 0,25 при наличии циркуляторных нарушений. В свою очередь, поводом для трансфузии плазмы может быть ДВС – синдром, геморрагический шок, передозировка варфарина, терапевтический плазмаферез.

Развитие сепсиса может сопровождаться снижением артериального и венозного тонуса, контрактильной функции миокарда, что реализуется в виде артериальной гипотонии и/или клинико-лабораторных проявлений острой сердечной недостаточности, что требует подключения препаратов этих групп. Раннее назначение вазпрессорной поддержки параллельно с интенсивной инфузионной терапией повышает эффективность лечения [261, 262].

Рекомендация.

При септическом шоке рекомендуется с помощью инфузии вазопрессоров поддерживать начальное целевое среднее артериальное давление (САД) на уровне 65 мм рт. ст.

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – В.

Рекомендация.

В качестве препарата первой линии при септическом шоке следует использовать норадреналин.

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – В.

Рекомендация.

Если, несмотря на использование норадреналина, уровень среднего артериального давления остается неадекватным, рекомендуется добавить адреналин.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

При септическом шоке и сердечной дисфункции со стойкой гипоперфузией несмотря на адекватные объем циркулирующей крови и артериальное давление, предлагается использовать либо комбинацию норадреналина с добутамином, либо только адреналин.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

Рекомендуется предусматривать возможность применения левосимендана при септическом шоке в случае снижения сократительной способности миокарда и/или развития диастолической дисфункции, подтвержденных методами инструментальной диагностики (эхокардиография и/или др.).

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Данные исследования LeoPARDS (n=515) показали, что левосимендан по сравнению с инотропными препаратами ассоциирован с меньшей вероятностью успешного отлучения от искусственной вентиляции легких и более высоким риском суправентрикулярной тахиаритмии [263]. Метаанализ семи РКИ, сравнивающих левосимендан с добутамином продемонстрировал, что левосимендан не превосходит добутамин у взрослых с сепсисом по критерию смертности (0,80; 95% ДИ 0,48, 1,33; р=0,39) [264]. На основании имеющихся данных об отсутствии пользы и с учетом потенциального риска развития аритмии, высокой стоимости и ограниченной доступности, сформулировать убедительные рекомендации по его использованию у пациентов с септическим шоком не представляется возможным.

Вместе с тем у пациентов с низким сердечным выбросом не исключена возможность использования левосимендана (при наличии его в арсенале учреждения) вместо добутамина, что вытекает из ряда работ и проведенного в 2017 г. метанализа [263, 265, 266]. Результаты метаанализа, выполненного в 2021 г. D.H. Liu et al. [267], также показали, что после 24-часового введения левосимендана пациентам с сепсисом с дисфункцией миокарда происходило улучшение сердечного индекса и снижение уровня лактата в крови по сравнению с добутамином. Однако в целом использование левосимендана никак не влияло ни на смертность, ни на фракцию выброса левого желудочка. Поэтому признается, что показания к его применению отчётливо так и не очерчены.

Рекомендация.

Не рекомендуется использовать терлипрессин при септическом шоке.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Терлипрессин превращается в вазопрессин под действием эндотелиальных пептидаз, вызывая эффект “медленного высвобождения” и обеспечивая эффективный период полураспада около 6 ч. Он был изучен в 9 клинических исследованиях у пациентов с сепсисом при циррозе и без него (n=950). В крупнейшем из них (n=617 пациентов с септическим шоком) сравнили терлипрессин в дозе от 20 до 160 мкг/ч со стандартным использованием норадреналина при условии достижения САД на уровне 65-75 мм рт. ст. [268]. У пациентов, получавших терлипрессин, выявлены серьезные нежелательные явления: у 33 из 260 (12%) пациентов после приема терлипрессина наблюдалась ишемия миокарда (при использовании норадреналина только с одного, р<0,0001). Диарея также чаще встречалась в группе терлипрессина (2,7% против 0,35%, р=0,037). Было зарегистрировано три случая мезентериальной ишемии в группе терлипрессина по сравнению с одним в группе норэпинефрина. Поэтому в международных рекомендациях появилась рекомендация (хотя и слабая) против его применения у пациентов с септическим шоком.

Рекомендация.

При отсутствии центрального венозного доступа введение вазопрессоров для восстановления среднего артериального давления при септическом шоке рекомендуется начинать в периферические вены, не дожидаясь обеспечения доступа к центральной вене.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Рекомендации SSC-2016 при инициации интенсивной терапии нацеливали на необходимость повышать САД выше 65 мм рт. ст. [110]. Рекомендация была основана, главным образом, на РКИ при септическом шоке, в котором сравнивались пациенты, получавшие вазопрессоры для достижения целевого значения САД выше 65-70 мм рт. ст. и выше 80-85 мм рт. ст. [269]. Это исследование не выявило различий в смертности, но продемонстрировало снижение частоты использования заместительной почечной терапии у пациентов с хронической гипертензией (на 10,5%) при более высоких целевых показателях САД. Вместе с тем, высокий порог значений САД, достигаемый с помощью вазопрессоров, был ассоциирован с более значимым риском фибрилляции предсердий. Недостатком этого исследования было то, что значения САД в обоих случаях превышали целевой диапазон. Выполненный в последующем метаанализ двух РКИ подтвердил, что более высокие целевые показатели САД не улучшали выживаемость при септическом шоке (ОР 1,05; 95% ДИ 0,90–1,23) [270]. В недавно выполненном РКИ, выполнено сравнение групп пациентов в возрасте 65 лет и старше с септическим шоком (n=2463) с “разрешенной гипотензией” (САД 60-65 мм рт. ст.) с группой “обычного подхода”, в которой использовали вазопрессоры и целевые показатели САД, установленные лечащим врачом [271, 272]. В первом случае значение САД составило 66,7 мм рт. ст., во втором - 72,6 мм рт. ст. В группе с «разрешенной гипотензией» установлено значительно меньшая роль вазопрессоров, оцененная по продолжительности инфузии и суммарным дозам норадреналина. Девяностодневная смертность в группах была одинаковой (41,0% против 43,8%). Учитывая отсутствие преимуществ, связанных с более высокими целевыми показателями САД, и отсутствие вреда для пожилых пациентов с целевыми показателями САД 60-65 мм рт. ст., экспертами SSC-21 было рекомендовано при септическом шоке ориентироваться на значения САД 65 мм рт. ст. в тех случаях, требуются вазопрессоры.

Согласно рекомендациям SSC–2021 [111], препаратом первого выбора является норэпинефрин (норадреналин). Допамин является альтернативой норадреналину в очень узкой субпопуляции пациентов с абсолютной или относительной брадикардией. Низкие дозы допамина реальной нефропротекцией не обладают и не должны быть использованы.

Метаанализ 11 РКИ продемнстрировал более низкую летальность (RR 0.89; 95% CI 0.81–0.98) и более низкий риск аритмий (RR 0.48; 95% CI 0.40–0.58) при использовании норадреналина по сравнению с допамином [273]. Хотя β-1 активность допамина может быть полезна для пациентов с миокардиальной дисфункцией, высокий риск аритмий ограничивает его использование [274].

Применение чистого α-агониста фенилэфрина (мезатон) следует ограничить в силу отсутствия достаточного количества клинических исследований. Имеются данные о мезентеральной вазоконстрикции на фоне его инфузии. При наличии признаков персистирующей гипоперфузии в условиях адекватной инфузии возможно добавление к схеме вазопрессорной поддержки добутамина с целью увеличения сердечного выброса.

Следует индивидуализировать уровни артериального давления. Хотя в качестве начальной цели рекомендовано среднее значение 65 мм рт. ст., оптимальный уровень может быть выше у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом или хроническим заболеванием почек в анамнезе. И наоборот, оно может быть ниже у более молодых пациентов без предшествующих сосудистых проблем, у пациентов с хронически низким артериальным давлением или у которых поддерживается адекватная тканевая перфузия.

Целесообразно индивидуально подходить к началу вазопрессорной терапии. Предварительная инфузионная нагрузка может быть использована в менее тяжелых случаях. Инфузия параллельно с назначением вазопрессоров предпочтительнее в случаях опасной для жизни гипотензии или низкого диастолического артериального давления.

Следует также индивидуализировать введение инотропных средств, если гипоперфузия тканей связана с нарушением сердечной функции, что доказано инструментальными методами исследования (например, эхокардиографией). Выбор и доза инотропного средства должны основываться на индивидуальном гемодинамическом мониторинге с повторными измерениями.

Рекомендация.

Имеется недостаточно доказательств, чтобы использовать у взрослых консервативную стратегию проведения кислородной терапии при гипоксической дыхательной недостаточности, индуцированной сепсисом.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Пациенты, которым проводится искусственная вентиляция легких в ОРИТ, часто получают высокую фракцию кислорода во вдыхаемом газе и имеют высокое парциальное давление кислорода в артериальной крови. Консервативное использование кислорода может снизить экспозицию высокой фракции кислорода и уменьшить легочное и системное окислительное повреждение. Доказательства использования кислородной терапии с использованием консервативных целевых показателей оксигенации (обычно определяемых как PaO₂ = 55–70 мм рт. ст.; SpO₂ = 88–92%) у септических пациентов ограничены тремя рандомизированными исследованиями [275, 276, 277]. В исследовании ICU-ROX, включившем 1000 взрослых пациентов, которым проводили ИВЛ в условиях ОРИТ [276], проведение консервативной оксигенотерапии по сравнению с либеральной оксигенотерапией, не оказывало существенного влияния на первичную конечную точку исследования, которую определяли как количество дней без ИВЛ. Летальность в группах через 90 и 180 дней также не различалась. Эти выводы расходятся с результатами предыдущего одноцентрового исследования, которое было остановлено вскоре после проведения незапланированного промежуточного анализа. В этом исследовании проведение консервативной оксигенотерапии в ОРИТ был связано с заметно более низким уровнем смертности по сравнению с обычной кислородной терапией [275]. В недавних систематическом обзоре и метаанализе, включающих 25 рандомизированных контролируемых исследований, к которых приняли участие 16037 пациентов с сепсисом, инсультом, травмой, инфарктом миокарда или остановкой сердца, а также пациенты, перенесшие экстренную операцию, исследователи также обнаружили, что консервативная стратегия проведения окигенотерапии была связана с более низким уровнем смертности, по сравнению с либеральной стратегией [278]. Однако по результатам исследования LOCO-2, которое было прекращено досрочно советом по безопасности и мониторингу данных, было сообщено об отсутствии различий в 28-дневной выживаемости у пациентов с ОРДС при применении либеральной и консервативной стратегии проведения оксигенации [279]. Таким образом, на данный момент отсутствует достаточное количество данных, чтобы дать рекомендации, основанные на доказательствах.

Рекомендация.

Для взрослых пациентов с гипоксемической дыхательной недостаточностью, вызванной сепсисом, рекомендуется использовать высокоточную назальную оксигенацию вместо неинвазивной вентиляции легких.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Острая гипоксемическая дыхательная недостаточность может быть следствием течения заболеваний, являющихся причиной развития сепсиса, таких как пневмония или внелегочные инфекции, приводящие к ОРДС. У пациентов с гипоксемией без гиперкапнии применяют высокую концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси, которая может обеспечиваться обычными способами с использованием таких устройств, как носовые канюли, лицевая маска с резервуаром или маска Вентури.

Для пациентов с тяжелой гипоксемией, требующих усиления респираторной поддержки, используют неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточную назальную оксигенацию. Оба метода лечения позволяют избежать осложнений, cвязанных с интубацией трахеи и инвазивной ИВЛ, а также способствуют лучшему взаимодействию с пациентом. В дополнение к улучшению газообмена, неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) может помочь снизить работу дыхания у отдельных пациентов. Однако использование НВЛ может быть связано с развитием таких неблагоприятных последствий, как перераздувание желудка и аспирация его содержимого, повреждение кожи лица. Применение НВЛ может вызывать дискомфорт у пациента, связанный с невозможностью самостоятельно есть и полноценно разговаривать во время проведения респираторной поддержки.

При высокопоточной назальной оксигенотерапии используется неинвазивный интерфейс для доставки дыхательной смеси с высокой концентрацией кислорода, обеспечивается согревание и увлажнение дыхательной смеси, высокая скорость подаваемого потока, чтобы лучше соответствовать инспираторным потребностям пациента. Применение высокого потока приводит к вымыванию газа из мертвого пространства в носоглотке и образованию умеренного положительного давления в дыхательных путях. Через единственную инспираторную часть контура ВПНО обеспечивается поток газа до 60 л в минуту для достижения фракции вдыхаемого кислорода (FiO₂) 95-100%. Однако ВПНО менее эффективна по сравнению с НВЛ с позиции уменьшения работы дыхания и обеспечения умеренного или более высокого уровня ПДКВ [280]. Осложнения при ВПНО возможны, однако обычно не требуют прекращения терапии. Прямое сравнение стратегий с использованием НВЛ и ВПНО, а также подачи кислорода через обычную лицевую маску при острой гипоксемической дыхательной недостаточности было проведено только в одном крупном рандомизированном исследовании [281]. Хотя главный результат вмешательства, который определяли как частоту интубации через 28 дней, не отличался в группах пациентов с НВЛ и ВПНО, это исследование продемонстрировало улучшение 90-дневной выживаемости при применении ВПНО по сравнению с группой пациентов, у которых применяли НВЛ (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,21–0,85). У пациентов с ВПНО также было значительно больше дней без ИВЛ в течение 28-дневного периода исследования [281]. При ретроспективном анализе было выявлено, что применение ВПНО у пациентов с тяжелой гипоксемией (PaO₂/FiO₂ ≤ 200 мм рт.ст.) из вышеупомянутого исследования привело к более низкой частоте интубации по сравнению с пациентами, у которых использовали НВЛ (35 против 58 процентов соответственно). Систематический обзор и мета-анализ девяти РКИ [282] показали, что ВПНО по сравнению с использованием обычной подачи кислорода через лицевую маску и проведением НВЛ уменьшает частоту выполнения интубации трахеи (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74–0,99), но не влияет на риск смерти или продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии [283, 284, 285]. Однако методика проведения НВЛ не была стандартизирована, и опыт центров различался.

Несмотря на низкое качество доказательств, преимущества пробного использования ВПНО вместо неинвазивной вентиляции легких у пациентов с сепсисом и негиперкапнической дыхательной недостаточностью, представляются оправданными. При этом пациенты, нуждающиеся в проведении ВПНО для лечения острой гипоксемической дыхательной недостаточности подвергаются высокому риску возникновения необходимости выполнения интубации трахеи; поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Рекомендация.

Недостаточно доказательств для вынесения рекомендации по использованию неинвазивной вентиляции легких по сравнению с инвазивной вентиляцией легких у взрослых с гипоксемической дыхательной недостаточностью, вызванной сепсисом.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

При непосредственном сравнении с инвазивной вентиляцией с положительным давлением представляется, что НВЛ может обеспечить аналогичные физиологические преимущества, включая улучшение газообмена и уменьшение работы дыхания у отдельных пациентов, избегая при этом осложнений, связанных с интубацией, инвазивной вентиляцией и сопутствующей седацией. С другой стороны, НВЛ может вызывать дискомфорт, связанный с маской, нераспознанную ассинхронию пациента с аппаратом ИВЛ из-за утечек и перераздувание желудка. Основным риском применения НВЛ при острой дыхательной недостаточности является потенциальная задержка с выполнением необходимой интубации трахеи и увеличение интервала времени с высоким риском развития аспирации. Исследования показали, что неэффективность НВЛ является независимым фактором риска смертности именно в этой популяции, хотя тщательный отбор пациентов может снизить этот риск [286, 287].

Пациенты с гипоксемической дыхательной недостаточностью, вызванной сепсисом, могут иметь или не иметь конкурирующее хроническое респираторное заболевание (например, ХОБЛ) и использование НВЛ для оказания помощи пациентам с исключительно острой гипоксической дыхательной недостаточностью (“de novo дыхательная недостаточность”) менее хорошо изучено, но не является редкостью. Например, исследование LUNG SAFE показало, что НВЛ использовали у 15% пациентов с ОРДС с различной эффективностью и смертностью, в зависимости от тяжести ОРДС [288].

Несколько небольших РКИ показали пользу от применения НВЛ при ранней или легкой форме ОРДС или de novo гипоксемической дыхательной недостаточности [289, 290]. Из-за небольшого числа обследованных пациентов, низкого качества доказательств, неопределенности в отношении того, могут ли клиницисты идентифицировать пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью, у которых НВЛ может быть эффективной, и данных наблюдений, которые предполагают потенциальный вред при использовании НВЛ в этих условиях, не может быть дано четких рекомендаций. Если НВЛ используется для пациентов с гипоксемической дыхательной недостаточностью, связанной с сепсисом, следует проводить мониторинг на предмет раннего снижения работы дыхания и тщательный мониторинг дыхательных объемов [291].

Рекомендация.

Для взрослых с ОРДС, вызванном сепсисом, рекомендуется использовать стратегию вентиляции с малым дыхательным объемом (6 мл/кг), а не стратегию с применением большого дыхательного объема (> 10 мл/кг).

Уровень достоверности доказательств – 1, уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий.

У пациентов с ОРДС было проведено несколько многоцентровых РКИ для оценки эффектов ограничения давления на вдохе за счет уменьшения дыхательного объема [292, 293, 294, 295]. Эти исследования показали разные результаты, которые, возможно, были вызваны различиями в давлении в дыхательных путях в основной и контрольной группах [296, 297, 298].

Несколько мета-анализов свидетельствуют о снижении смертности при использовании стратегии ограничения давления и объема у пациентов с установленным ОРДС [299, 300]. Крупнейшее исследование стратегии ограничения объема и давления показало абсолютное снижение смертности на 9% у пациентов с ОРДС, у которых использовали дыхательный объем 6 мл/кг и целевое давление плато ≤ 30 см H₂O по сравнению с тем, у которых дыхательный объем составлял 12 мл/кг идеальной массы тела (ИМТ) [297].

Использование протективной стратегии вентиляции легких у пациентов с ОРДС поддерживается клиническими исследованиями и получила широкое признание; однако величина дыхательного объема для конкретного пациента с ОРДС требуется корректировки с учетом таких факторов, как давление плато, выбранное положительного давления конца выдоха (ПДКВ), торакоабдоминальная податливость и дыхательное усилие пациента. Пациентам с глубоким метаболическим ацидозом, высокой минутной вентиляцией легких или небольшим ростом могут потребоваться дополнительная коррекция дыхательного объема. Некоторые клиницисты считают, что вентиляция легких с дыхательными объемами > 6 мл/кг ИМТ может быть безопасной до тех пор, пока может поддерживаться давление плато ≤ 30 см H₂O [301]. Давление плато является действительно ценным показателем только в том случае, если во время задержки вдоха пациент пассивен. С другой стороны, пациенты со сниженным торакоабдоминальным комплайнсом и высоким плевральным давлением могут неплохо переносить давление плато > 30 см H₂O, поскольку транспульмональное давление у них будет ниже. В тоже время результаты ретроспективного исследования позволяют предполагают, что дыхательный объем следует снижать даже при давлении плато ≤ 30 см H₂O [302], поскольку более низкое давление плато было связано со снижением госпитальной смертности [303]. Недавний мета-анализ данных, полученных у отдельных пациентов, показал, что использование дыхательного объема, который приводит к снижению движущего давления менее 12-15 см H₂O, может быть полезным у пациентов без спонтанных дыхательных усилий [293]. Прежде чем рекомендовать этот подход, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы подтвердить эффективность подбора уровня дыхательного объема по уровню движущего давления (давление плато минус установленный ПДКВ).

Дыхательные объемы > 6 мл/кг ИМТ в сочетании с давлением плато > 30 см H₂O при ОРДС следует избегать. Если давление на плато превышает 30 см H₂O после уменьшения дыхательного объема до 6 мл/кг ИМТ дыхательный объем может быть дополнительно уменьшен до 4 мл/кг ИМТ. Врач должен иметь в виду, что очень низкие дыхательные объемы могут привести к значительной диссинхронии пациента с аппаратом ИВЛ, и дискомфорту пациента. При снижении дыхательного объема частоту дыхания следует увеличивать для поддержания минутной вентиляции (максимально до 35 вдохов/мин). Вентиляция с ограниченным объемом и давлением может привести к гиперкапнии даже при максимально допустимой установленной частоте дыхания; что, по-видимому, может быть допустимым и безопасным при отсутствии противопоказаний (например, высокое внутричерепное давление, серповидноклеточный криз). Ни один из режимов вентиляции (с управлением по давлению или с управлением по объему) не доказал своих преимуществ по сравнению с любым другим, при котором соблюдаются те же принципы защиты легких.

Рекомендация.

Для взрослых с тяжелым ОРДС, вызванным сепсисом, предпочительнее использовать целевое верхнее предельное давление плато, равное 30 см H₂O, по сравнению с более высокими уровнями давлениями плато.

Уровень достоверности доказательств – 2, уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий.

Следует отметить, что во все три РКИ, на которых основана эта рекомендация [294, 295, 297], включали пациентов с использованием критериев острого повреждения легких и ОРДС, предложенных Американо-европейского согласительной конференцией [304], тогда как в настоящее время используется берлинское определение 2012 года и термины легкая, умеренная и тяжелая форма ОРДС (PaO₂/FiO₂ ≤ 300, ≤ 200 и ≤ 100 мм рт. ст., соответственно) [296]. В этих трех РКИ сравнивали стратегию использования малого дыхательного объема и ограничения давления плато со стратегией, использующей более высокие дыхательный объем и давление плато; объединенные данные свидетельствуют о снижении смертности (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,97) и увеличении числа дней без ИВЛ (ОР 1,8 дня; 95% ДИ 0,35–3,25) у пациентов, у которых использовали низкое давление плато [111].

В другом систематическом обзоре, который включал пять РКИ, также выявлена сильная взаимосвязь между давлением плато и смертностью [305]. Эта рекомендация также подтверждается обсервационными данными. В крупном международном обсервационном исследовании LUNGSAFE была установлена корреляционная связь между давлением плато и смертностью; однако связь между ними не была очевидной, когда давление плато было ниже 20 см H₂O [306]. Вторичный анализ пяти обсервационных исследований выявил пороговое значение давления плато равное 29 см H₂O, выше которого ступенчатое увеличение давления плато сопровождалось увеличением риска смерти [307]. С учетом этих данных была принята рекомендация, где верхний предел давления плато составляет 30 см H₂O.

Рекомендация.

Для взрослых с ОРДС средней и тяжелой степени, вызванным сепсисом, предлагается использовать высокий ПДКВ вместо низкого.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Применение более высокого ПДКВ у пациентов с ОРДС может открыть легочные единицы для участия в газообмене и увеличить PaO₂. Проведен метаанализ, в который включили три многоцентровых РКИ [308, 309, 310] и одно пилотное РКИ [311], исследующие использование стратегии высокого ПДКВ по сравнению с низким ПДКВ в сочетании с малым дыхательным объемом для ведения пациентов с ОРДС. Среди пациентов с ОРДС, получающих малые дыхательные объемы, не было обнаружено существенной выгоды от стратегии с использованием высокого ПДКВ по сравнению со стратегией с использованием низкого ПДКВ, не было отмечено снижения смертности (ОР = 0,93; 95% ДИ 0.83–1.03), уменьшения дней с ИВЛ (ОР = 0.00; 95% ДИ − 1.02 до 1,02), или увеличения дней без ИВЛ (ОР = 1.48; 95% ДИ 0.19–2.76); и не было выявлено увеличения риска баротравмы (ОР = 1,49; 95% ДИ 0,99–2,23) [111]

Метаанализ данных на уровне пациента не показал никакой пользы от более высокого ПДКВ у всех пациентов с ОРДС; однако у пациентов с ОРДС средней или тяжелой степени (PaO₂/FiO₂ ≤ 200 мм рт. ст.) отмечено снижение смертности при использовании высокого ПДКВ, в то время как у пациентов с легкой формой ОРДС этого не произошло [312]. Анализ данных двух рандомизированных исследований эффективности ПДКВ [313, 314] показал, что пациенты с ОРДС, которые реагируют на увеличение ПДКВ улучшением оксигенации, имеют более низкий риск смерти; эта связь была сильнее у пациентов с более тяжелой формой ОРДС (PaO₂/FiO₂ < 150 мм рт. ст.) по сравнению с пациентами с менее тяжелой формой ОРДС [315].

Оптимальный метод выбора высокого уровня ПДКВ неизвестен. Одним из вариантов является титрование ПДКВ в соответствии с прикроватными измерениями растяжимости системы дыхания с целью получения наилучшего значения растяжимости или наименьшего значения движущего давления, отражающего благоприятный баланс между рекрутированием легких и чрезмерным растяжением [316]. Второй вариант заключается в титровании ПДКВ путем ступенчатого его повышения, пока пациент получает дыхательный объем 6 мл/кг ИМТ, до тех пор, пока давление плато в дыхательных путях не достигнет 28 см H₂O [314]. Третий вариант заключается в использовании таблицы титрования PEEP/FiO₂, при использовании которой титрование ПДКВ осуществляется на основе подбора комбинации FiO₂ и ПДКВ необходимой для поддержания адекватной оксигенации [308, 309, 310]. Для предотвращения коллапса легких обычно требуется ПДКВ> 5 см H₂O [317]. Титрование ПДКВ с помощью измерения давления в пищеводе было оценено в двух исследованиях [318, 319]. В то время как пилотное исследование показало пользу от применения такого способа подбора ПДКВ [319], в последующем результаты многоцентрового РКИ, включающее 200 пациентов, и в котором сравнивали титрование ПДКВ, основанное на измерении давления в пищеводе (PES), по сравнению с эмпирическим титрованием ПДКВ (высокий ПДКВ-низкий FiO₂), не показало существенной разницы при использовании комбинированной первичной конечной точки, включающей смерть и дни без ИВЛ до 28-го дня [320].

Рекомендация.

Для взрослых с дыхательной недостаточностью, вызванной сепсисом (без ОРДС), рекомендуется использовать вентиляцию с малым, а не большим дыхательным объемом.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Не существует убедительной доказательной базы для пациентов с острой дыхательной недостаточностью, требующих искусственной вентиляции легких, которые не соответствуют критериям ОРДС. Систематический обзор и метаанализ 2015 года выявили снижение риска комбинированной конечной точки, включающей ОРДС и пневмонию, во время пребывания в больнице в группе вентиляции с малым дыхательным объемом по сравнению с группой вентиляции с большим дыхательным объемом (ОР 0,72; 95% ДИ 0,52– 0,98) [321]. Анализ трех РКИ (1129 пациентов) не показал различий в смертности при использовании вентиляции с малым Vt (ОР 1,07; 95% ДИ 0,91–1,26), при этом отмечена тенденция к снижению риска развития ОРДС (ОР 0,59; 95% ДИ 0,34–1,02) [111]. Имеются ограниченные данные в отношении стратегии вентиляции легких у пациентов с дыхательной недостаточностью, вызванной сепсисом, которая не соответствуют критериям ОРДС. Однако сепсис является независимым фактором риска развития ОРДС, и задержка в диагностике ОРДС может привести к несвоевременному использованию малого дыхательного объема. Поэтому предлагается использовать вентиляцию с малым дыхательным объемом у всех пациентов с сепсисом, у которых проводится ИВЛ. Кроме того, использование вентиляции с малым дыхательным объемом позволяет избежать риска развития повреждения легких, вызванного искусственной вентиляцией легких, у пациентов с сепсисом, у которых диагноз ОРДС не был выставлен.

Почки при сепсисе представляют собой весьма уязвимые органы, функция которых, помимо основной патологии, может быть дополнительно усугублена действием контрастных препаратов, некоторых антибиотиков, декстранов, фуросемида и др. лекарственных средств. Экстакорпоральные технологии гемокоррекции, однако, при сепсисе могут быть применены не только для замещения утраченной почечной функции, но и для уменьшения выраженности системного воспалительного ответа и интоксикации.

Рекомендация.

Рекомендуется предусматривать возможность применения методов экстракорпоральной гемокорреции крови у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

В развитии разрегулированного системного воспалительного ответа при сепсисе и септическом шоке одну из ключевых ролей играет липополисахарид грамотрицательных бактерий. Рost hoc анализ многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EUPHRATES показал, что сорбция липоплисахарида у пациентов с сепсисом при его концентрации в крови от 1000 до 4000 пг/мл (или уровне активности эндотоксина в пределах 0,6-0,9), приводила к снижению 28 дневной летальности на 10,7% [350]. Другое крупное когортное исследование на 44177 пациентах показало, что удаление липополисахарида обусловило существенную разницу в 28-дневной летальности в сравнении с контрольной группой: 15,0% и 19,9%, соответственно, в категории пациентов с SOFA 7-9 (р = 0,0410) и 18,6% и 27,4% в категории с SOFA 10-12 (р = 0,0008) [351].

Международный опыт сорбции липополисахарида также обобщен в мета-анализе 17 РКИ, проведенных в разных странах. Он тоже показал ассоциацию сорбции эндотоксина со снижением летальности среди пациентов с септическим шоком [352]. Однако международными экспертами по лечению сепсиса и септического шока отмечено недостаточное качество вошедших в него большинства исследований, что и не позволило им включить рекомендацию по использованию сорбционной терапии, гемофильтрации, комбинированной гемоперфузии и гемофильтрации, а также плазмафереза в новый международный протокол лечения сепсиса и септического шока [111]. В новых международных рекомендациях (SSC-2021) эта позиция осталась такой же, как и была в 2016 г., несмотря на появление новых данных [109, 111]. Эксперты посчитали, что на данном этапе их недостаточно, чтобы пересмотреть рекомендацию.

Помимо возможности удаления липополисахарида, нельзя отрицать других сопутсвующих клинически важных эффектов экстракорпоральной гемокоррекции, положительно влияющих на патофизиологический процесс септического шока как с точки зрения иммуномодуляции при снижения пиковых концентраций медиаторов системного воспалительного ответа, так и одновременной возможности контроля кислотно-основного состояния пациента на фоне диализной или гемофильтрационной терапии.

У пациентов с сепсисом или септическим шоком рекомендуется использовать заместительную почечную терапию по почечным показаниям.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендации.

У пациентов с сепсисом или септическим шоком и острым почечным повреждением, которым требуется заместительная почечная терапия, рекомендуется использовать как продолжительную, так и интермиттирующую заместительную почечную терапию.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Систематический обзор и мета-анализ от 2020 года обобщили данные об использовании продолжительных и интермиттирующих методах заместительной почечной терапии и не показали существенной разницы в смертности между пациентами из данных групп [353, 354]. Тем не менее, согласно международным рекомендациям по терапии острого почечного повреждения KDIGO 2012 года [355], продолжительные методы все же являются более предпочтительными у пациентов с гемодинамической нестабильностью, повышенным внутричерепным давлением или генерализованным отеком мозга, вызванными различными причинами. Данное утверждение базировалось на результатах кокрейновского мета-анализа, который установил, что при продолжительной ЗПТ среднее артериальное давление в конце лечения было значительно выше (среднее отклонение 5,35; 95% ДИ 1,41–9,29; n 1/4 112), а число пациентов, нуждающихся в усилении вазопрессорной терапии, было значительно ниже сравнению с интермиттирующим диализом (ОР 0,49; 95% ДИ 0,27–0,87; n 1,4 149) [356]. При достижении гемодинамической стабильности, лечение далее может проводиться в интермиттирующем режиме.

Мета-анализ 2021 года, основанный на данных РКИ, включавших 3774 пациента, выявил ассоциацию продолжительной заместительной почечной терапии с лучшим восстановлением функции почек [357]. Ряд исследований выявили снижение неврологических осложнений при проведении продолжительных методов ЗПТ, что связано с повышенным риском снижения церебрального перфузионного давления во время диализа (интрадиализная гипотензия) или увеличения отека мозга и внутричерепного давления (дисэквилибриум- синдром при диализе). Нарушение равновесия при диализе возникает в результате быстрого удаления растворенных веществ, что приводит к сдвигам внутриклеточной жидкости. Как гипотензии, так и дисэквилибриум-синдрома можно избежать при продолжительных методах ЗПТ за счет медленного постепенного удаления жидкости и растворенных веществ [358, 359, 360]. В то же время несколько больших когортных исследований на пациентах в критическом состоянии показали, что проведение ультрафильтрации во время продолжительных методик ЗПТ в пределах 1,01 - 1,75 мл/кг/час ассоциированы с меньшей 90-ти дневной летальностью и лучшим восстановлением функции почек [361, 362].

Несколько крупных РКИ (AKIKI, IDEAL-ICU, STARRT-AKI), сравнивших раннее и отсроченное начало ЗПТ среди пациентов, в том числе с септическим шоком, не показали разницы в летальности [363, 364, 365]. Критерии позднего начала ЗПТ: в течение 48 часов после инициации вазопрессорной терапии; ОПП, определяемое как олигурия (< 0,3 мл/кг/ч в течение ≥ 24 часов). Критерии раннего начала: анурия в течение 12 часов и более или уровень креатинина в сыворотке крови в 3 раза выше исходного уровня, сопровождающийся быстрым увеличением ≥ 0,5 мг/дл. Однако в данных исследованиях также проводились иммуномодулирующие фильтрационные продолжительные методики, применение которых не соотносилось с характеристиками системного воспалительного процесса.

Недостаточность данных о преимуществах раннего или позднего старта ЗПТ у пациентов с сепсисом и септическим шоком, обусловливает целесообразность применять эти методики, ориентируясь на проявления сепсис-ассоциированного острого повреждения почек (прил. А.3.9). Тем не менее, согласно международным рекомендациям по терапии ОПП KDIGO 2012 года при принятии решения о начале ЗПТ необходимо учитывать более широкий клинический контекст, наличие состояний, которые могут быть изменены с помощью ЗПТ, и тенденции лабораторных анализов, а не только пороговые значения мочевины и креатинина [366].

Медиаторный хаос, генетическая детерминация и исходный фон, связанный с сопутствующей патологией, служат причиной того, что пациент на разных стадиях септического процесса имеет различные клинические и патобиологические проявления. В этой связи характер и объём дополнительной терапии конкретизируются у каждого пациента

Рекомендация.

Рекомендуется индивидуализировать решение о назначении кортикостероидов не только при септическом шоке, но и при ОРДС, осложнившем течение сепсиса.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

В случае развития рефрактерного септического шока рядом исследований рекомендуется использовать только гидрокортизон в дозе 200 мг/сутки (4 болюсных введения или в виде постоянной инфузии течение суток шприцем–дозатором) [109, 367].

Выбор гидрокортизона продиктован следующими эффектами: он является синтетическим аналогом кортизола, снижает синтез и секрецию провоспалительных цитокинов и монооксида азота, поддерживает целостность эндотелия, участвует в регуляции естественной реакции организма на стрессовое воздействие. Поэтому основная мотивация для его назначения – недостаток синтеза эндогенного кортизола при рефрактерном септическом шоке, под которым понимают клиническую ситуацию, когда невозможно достичь целевого артериального давления (> 65 мм рт. ст.) с помощью инфузии норадреналина со скоростью введения более 0,5 мкг/кг/мин. Однако часть специалистов ориентируется на более высокие дозы (1 мкг/кг/мин и выше) [368], при которых необходимый уровень артериального давления, как правило, достигается. В этой связи решение о назначении гидрокортизона принимается лечащим врачом.

Следует принимать во внимание, что рецепторы к глюкокортикостероидам могут быть заблокированы, а назначение гидрокортизона в этом случае повышает летальность [369]. Из других нежелательных лекарственных явлений отмечают повышенный риск гипергликемии и гипернатриемии. Тем не менее, в мета-анализе, проведенном D.Annane et al. [370], включившем около 5 тысяч больных с септическим шоком, показано снижение 28-дневной и госпитальной летальности на фоне введения гидрокортизона. Ряд исследований помимо снижения госпитальной летальности демонстрируют повышение 90-дневной и 180-дневной выживаемости, а также сокращение длительности шока и ИВЛ на 1 сутки у лиц, получавших гидрокортизон в течение 5-7 суток и переживших септический шок.

Компромисная точка зрения P.Marik заключается в назначении гидрокортизона пациентам с септическим шоком, у которых для восстановления целевого артериального давления требуется введение норадреналина со скоростью более 0,5 мкг/кг/мин. При отсутствии эффекта в виде снижения доз норадреналина в течение 48 часов гидрокортизон отменяют. В противном случае его назначение продолжается до 7 суток [371].

SSC-2021 [111] предлагают использовать внутривенные кортикостероиды при септическом шоке с постоянной потребностью в вазопрессорной терапии (доза норадреналина или адреналина ≥ 0,25 мкг/кг/мин, инициация введения - через 4 ч после начала введения вазопрессоров): гидрокортизон внутривенно в дозе 200 мг/сут. (по 50 мг каждые 6 ч или в виде непрерывной инфузии). Однако данная рекомендация признана слабой при умеренном качестве.

Рекомендация.

Не рекомендуется рутинное введение внутривенных иммуноглобулинов при сепсисе и септическом шоке.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

В силу крайне низкого уровня доказательств эффективности и наличия противоречивых данных экспертами SSC-2021 [111] не рекомендуется рутинно использовать эти препараты при интенсивной терапии сепсиса и септического шока. Однако метанализ K.G. Kreymann показал преимущество раннего назначения внутривенных иммуноглобулинов у пациентов с сепсисом и септическим шоком, которое привело к снижению летальности и дллительности пребывания пациентов в ОРИТ [372]. Предлагается рассматривать вопрос о введении иммуноглобуллинов для заместительной терапии при снижении их уровня.

Рекомендация.

При сепсисе и септическом шоке рекомендуется использовать фармакологическую профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ), если нет противопоказаний к такой терапии.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – А.

Рекомендация.

При сепсисе и септическом шоке для профилактики ВТЭ рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины вместо нефракционированного гепарина

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – А.

Рекомендация.

При сепсисе и септическом шоке не рекомендуется использовать механическую профилактику ВТЭ в дополнение к фармакологической профилактике.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Внутривенное введение нефракционированного гепарина (5000 ед. в виде болюса, затем 800-1200 ед./час) не влияет на длительность синдрома множественной органной дисфункции при сепсисе и септическом шоке. Гепарины показаны исключительно для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, риск которых при сепсисе значимо повышен. Предпочтение следует отдавать низкомолекулярным гепаринам в силу их большей эффективности в отношении ВТЭ осложнений, лучшей биодоступности и меньшего риска геморрагических осложнений. Механическая профилактика ВТЭО рекомендуется при наличии противопоказаний к гепаринам [373].

Рекомендация.

Пациентам с сепсисом и септическим шоком, имеющим факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, рекомендуется проводить профилактику стрессовых язв.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Пациентам с сепсисом и септическим шоком, имеющим факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, рекомендуется проведение профилактики стресс - язв Н2 – блокаторами или ингибиторами водородной помпы. Факторами риска являются: пролонгированная ИВЛ (более 48 часов), коагулопатия, печёночная дисфункция, необходимость в заместительной почечной терапии, высокий индекс по шкале SOFA. Развитие кровотечений связывают с повреждением защитных механизмов слизистой против желудочных кислот, оксидативным стрессом, гипоперфузией. Назначение указанных препаратов не рекомендуется при отсутствии указанных факторов риска, поскольку они повышают вероятность вентилятор-ассоциированной пневмонии и Clostridioides difficile инфекции. Профилактирует вероятность развития кровотечения трофическое энтеральное питание. Однако экспертами, готовившими обновление рекомендаций SSC-2021 [111], качество доказательств, представленные в различных исследованиях, признано средним, а сама рекомендация – слабой.

Рекомендация.

Пациентам с сепсисом и септическим шоком, которые могут получать энтеральное питание, рекомендуется начинать его в течение 72 часов после постановки диагноза.

Уровень достоверности доказательств – 3, уровень убедительности рекомендации – С.

Рекомендация.

При прогнозируемой в ближайшие 3–5 дней невозможности реализации зондового питания, следует в первые 24–48 часов назначить полное парентеральное питание в постепенно нарастающем объеме с соблюдением предписанной скорости введения питательных субстратов (аминокислоты и липиды не более 0,1 г/кг, глюкоза не более 0,5 г/кг в час).

Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

При ведении пациентов с сепсисом, в особенности тех, кому проводится в том или ином варианте респираторная поддержка, приоритет должен быть отдан энтеральному питанию, начиная с его трофического варианта. Раннее начало энтерального питания у пациентов с септическим шоком и сепсисом имеет потенциальные физиологические преимущества, связанные с поддержанием целостности кишечника и предотвращения кишечной транслокации, ослаблением воспалительных реакций и модуляции метаболических реакций, которые могут снизить инсулиновую резистентность.

Убедительных данных, доказывающих это положение, в литературе нет. Однако, учитывая вероятную возможность пользы и отсутствие какого-либо видимого вреда, раннее начало кормления у пациентов с сепсисом и с септическим шоком сформулировано в виде слабой рекомендации. Наиболее распространенные схемы предусматривают следующие позиции.

Необходимое базисное субстратное обеспечение при нестабильном состоянии составляет: энергия - 20–25 ккал/кг/сут, белок 1–1,2 г/кг/сутки; при стабильном состоянии - энергия 30–35 ккал/кг/сут, белок 1,5–2 г/кг/сут, микронутриенты - не менее суточной физиологической потребности.

В первые дни рекомендуется избегать назначения гиперкалорической диеты, предпочтительно начинать с более низких доз (от 500 калорий в день), повышая дозу в случае толерантности к ней. Напротив, слледует отдать предпочтение смесям с повышенным содержанием азотта (гипернитрогенным)

Необходимость перехода на смешанное или полное парентеральное питание рассматривается после 7-го дня неэффективности энтерального питания. Прокинетики в виде метоклопрамида или эритромицина могут быть добавлены к схеме энтерального питания. Однако следует помнить о нежелательных лекарственных явлениях, связанных с их назначением – удлинением QT- интервала и развитием желудочковых аритмий.

Серьезных оснований для добавления к энтеральному питанию карнитина, аргинина и глутамина селена, омега-3 жирных кислот не имеется.

Рекомендация.

Пациентам с сепсисом и септическим шоком рекомендуется начинать инсулинотерапию при уровне глюкозы ≥ 10 ммоль/л (180 мг/дл).

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Контроль уровня гликемии следует проводить, когда в 2-х последовательных пробах уровень глюкозы крови будет превышать значения в 9–10 ммоль/л. При значении уровня глюкозы крови выше 12–13 ммоль/л целесообразно рассмотреть вопрос о внутривенном медленном введении инсулина до 7 Ед./час в зависимости от уровня гликемии у конкретного пациента [374].

Рекомендация.

Рекомендуется индивидуализировать седативную терапию, признавая, что многие пациенты с сепсисом нуждаются в неглубокой седации или вообще не нуждаются в ней.

Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий.

Интубация трахеи сама по себе не является достаточным показанием для введения седативных средств. Седативные препараты снижают тонус сосудов и сократительную способность миокарда, а также могут изменять иммунную функцию. При наличии возможности предпочтение следует отдавать пропофолу и дексмедетомидину, не используя бензодиазепины и барбитураты. Анальгезия при необходимости её обеспечения должна предшествовать седации. Следует расширять арсенал немедикаментозных методов седации, создавая соответствующую атмосферу в отделении.

Примечание: СВ – Сердечный выброс, ДЗКЛА – давление заклинивания капилляров лёгочной артерии, ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; ДЛА - давление в лёгочной артерии; SVO₂- сатурация гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови.

Примечание:
* КТ с контрастированием
** чреспищеводная эхокардиография может быть выполнена для уточнения диагноза при отрицательном результате трансторакальной эхокардиографии

Факторы риска инфекции, вызванных энтеробактериями продуцентами БЛРС:

Факторы риска инфекций, вызванных MRSA:

Факторы риска инфекций, вызванных полирезистентной P. Aeruginosa:

Факторы риска инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями:

Примечания:

* Карбапенеморезистентные штаммы – штаммы, резистентные хотя бы к одному из перечисленных карбапенемов (эртапенему, имипенему, меропенему, дорипенему);
ВК – врачебная комиссия медицинской организации

Примечания:

Примечание: наличие двух и более баллов по шкале qSOFA указывает на высокий риск развития органной дисфункции, что при наличии очага инфекции диктует необходимость принятия соответствующих организационных и лечебных действий, направленных на подтверждение или исключение развития сепсиса.