ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ДЕТЕЙ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является синонимом «прекапиллярной» легочной гипертензии и включает изолированные формы (идиопатическую и наследственную) и ЛАС, ассоциированную с системно-легочными шунтами, системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, шистосомозом. К группе ЛАГ в настоящее время отнесены такие группы заболеваний, как ЛАГ с длительным ответом на БКК, ЛАГ с явными признаками веноокклюзионной болезни / гемангиоматоза легочных капилляров, персистирующая легочная гипертензия новорожденных [1, 6, 8, 9]

Основным проявлением всех групп ЛАГ служит легочная васкулопатия, которая сопровождается типичным патоморфологическим паттерном в виде концентрического ремоделированием легочных сосудов, вплоть до полной их облитерации, развитием стойкой патологической вазоконстрикции, формированием плексиформных изменений и присоединением периваскулярных воспалительных реакций. [21].

Патологические изменения затрагивают преимущественно дистальные легочные артерии (50-200 µм в диаметре) с вовлечением всех слоев сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию гладких мышечных клеток, фиброз адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов и тромботические повреждения in situ, образованием межсосудистых анастомозов замыкающего и гломусного типа [21].

Патогенез легочной артериальной гипертензии включает целых каскад взаимосвязанных молекулярных и клеточных механизмов, имеющие общие черты с онкогенезом:

Группа ЛАГ включает изолированные, включая идиопатическую и наследственную, формы и ассоциированные формы ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ (иЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ в отсутствие известных или доказанных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ [9].

Идиопатическая ЛАГ является причиной более 50% всех случаев ЛАГ и является диагнозом исключения, требующего обширного диагностического поиска с исключением всех возможных пусковых факторов, состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития и\или оказывать существенное влияние на течение ЛАГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии [1, 8, 9, 21, 22].

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ [1, 8, 9, 21, 22].

У 70% случаев семейных форм и у 40% спорадических случаев иЛАГ у взрослых больных и у 50% и 10% соответственно педиатрических пациентов выявляются мутации в гене BMPR2, кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза, относящегося к семейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [40, 41]. Для данного вида мутаций характерен аутосомно–доминантный тип наследования с низкой (10-20%) пенетрантностью гена. В настоящее время описаны более 300 мутаций в этом гене. В гендерной структуре мутаций в данном гене преобладают мужчины (до 78%). Пораженные мутацией в гене BMPR2 как правило моложе, и имеют более тяжелое клиническое течение и прогноз [40, 41].

Второй основной мутацией, выявляемой у 7,7 % детей с иЛАГ и 8% детей с нЛАГ является мутация в гене TBX4, являющаяся отличительной особенностью педиатрической популяции ЛАГ, т.к., как правило, манифестирует в детском возрасте. Ген TBX4, расположенный на 17 хромосоме является членом семейства генов T-box, участвующих в кодировании факторов транскрипции, которые играют важную роль эмбриогенезе, особенно в развитии и органогенезе легких и нижних конечностей [42, 43]. Мутация TBX4 у пациентов с ЛАГ фенотипически может возникать с аномалиями скелета или без них в широком возрастном диапазоне от рождения до старческого возраста. Клиническое течение, как правило, тяжелое и обусловлено паренхиматозными заболеваниями легких и легочной васкулопатией [42, 43].

Мутации de novo во многих различных генах могут объяснить ~ 19% детской ЛАГ и обусловлены более редкими генетическими вариантами. К ним относятся другие гены в сигнальном пути TGF-β/BMP, гены наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT), гены активина A рецептора II типа 1 (ACVRL1) и эндоглина (ENG), эукариотический фактор инициации трансляции (EIF2AK4), ассоциирующиеся с легочной веноокклюзионной болезнью/легочным капиллярным гемангиоматозом, кавеолин-1 (CAV1) и гены, кодирующие рецепторы калиевых каналов гладко-мышечных клеток (KCNK3, KCNA5), член подсемейства АТФ-связывающих кассет 8 (ABCC8) [40 - 43].

ЛАГ, ассоциированная с приемом лекарственных средств или токсическим воздействием.

Развитие ЛАГ, может быть спровоцирована приемом целого ряда лекарственных препаратов или быть вызванной токсическим воздействием, список которых приведен в таблице 1 [6]. В отсутствие генетической предрасположенности ЛАГ, ассоциированная с лекарственным воздействием может быть обратима при отмене препарата, явившимся триггером [44, 45].

Под термином ассоциированные формы ЛАГ (аЛАГ) подразумевают прекапиллярная форма ЛГ с доказанным триггерным фактором, ассоциирующимся с развития ЛАГ и включают [1, 6, 8]:

Все группы ассоциированных форм строго различаются по этиологическим признакам, включая факторы, запускающие механизм развития васкулопатии, но патоморфологические признаки ремоделирования легочных сосудов идентичны изолированным формам ЛАГ, хотя различия в степени выраженность некоторых паттернов возможны [21]. Особенностью ассоциированных форм является их развитие на фоне предрасполагающего заболевания (часто тяжело протекающего), клинические проявления которого маскируют проявления ассоциированной ЛАГ, которая из-за этого диагностируется позже, и это снижает эффективность ее лечение и ухудшает прогноз предрасполагающего (основного) заболевания.

ЛАГ, ассоциированная с ВПС

ВПС, гемодинамика которых может осложниться ЛГ представляют являются гетерогенной группой, куда входят и простые изолированные дефекты с артериовенозным сбросом, и сложные, комбинированные ВПС, врожденные аномалии, связанные с нарушениями путей притока и оттока левого желудочка, а также врожденные стенозы легочных артерий и ВПС с сегментарной ЛГ.

В настоящее время к ЛАГ, ассоциированной с ВПС относят только простые дефекты с артериовенозным сбросом на уровне перегородок сердца или артериальном уровне. Развитие ЛАГ в данной группе зависит от расположения дефекта (претрикуспидальный или посттрикуспидальный уровень), размера, типа или их комбинации. В основе анатомическая разделения – существенные различия в гемодинамике пороков с артериовенозным сбросом между камерами сердца с низким или с высоким давлением соответственно, определяющие темпы развитие легочной васкулопатии и сроки достижения необратимой стадии заболевания [46].

Наличие исходно артериовенозного шунта обеспечивает дополнительный объем, поступающий в правые камеры сердца и, соответственно, увеличивает объем выброса в легочную артерию. Гиперволемия МКК является пусковым фактором, запускающим процесс концентрического ремоделирование легочных артерий и артериол. Сужение просвета и снижение податливости легочного сосудистого русла увеличивает ЛСС и постнагрузку на правый желудочек [47].

Претрикуспидальные дефекты с артериовенозным сбросом между камерами или сосудами с низким градиентом давления, которые приводят лишь к объемной перегрузке МКК без немедленного или среднесрочного повышения давления в легочной артерии [47 - 48]. К ним относят частичный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП или без него, тотальный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП, все виды ДМПП. В отсутствие генетической предрасположенности развитие ЛАГ может произойти после 3-4 десятилетия жизни. СЭ встречается только у 2% взрослых пациентов. При выявлении ЛАГ в детском возрасте необходимо исключить другие пусковые факторы и наследственный характер заболевания.

Гемодинамика при посттрикуспидальных дефектах имеет существенное отличие от претрикуспидальных, поскольку наличие артериовенозного сброса на уровне желудочков является причиной не только увеличения СВ с гипермолемией МКК, но и оказывает перегрузку значительным градиентом давлением возникающими между камерами или сосудами с высоким и низким давлением соответственно [46 - 48]. Эта группа включает ДМЖП, ОАП, дефект аорто-легочной перегородки. В зависимости от размеров дефекта ЛАГ развивается либо внутриутробно, или в первые годы жизни.

Размер посттрикуспдального дефекта принято соотносить с диаметром аорты. Если первый равен диаметру аорты или более его дефект определяется как «нерестриктивный», то есть не способный ограничить патологический сброс крови из левых камер сердца, при меньших по сравнению с аортой размерах – как «рестриктивный» [49].

Артериовенозный сброс на посттрикуспудиальном уровне с большим градиентом давления ускоряет развитие легочной васкулопатии с быстрым достижением уровня ЛСС равному или более ОПС с формированием двунаправленного или право-левого сброса. Синдром Эйзенменгера – тяжелое осложнение ВПС с большим, исходно артериовенозным сбросом, сопровождающееся мультисистемным поражением, включая цианоз в покое, усиливающийся при нагрузке, вторичную к гипоксемии полицитемию и связанными с ней нарушения коагуляции, легочные и системные тромбозы, парадоксальные эмболии, легочные кровотечения, остеоартропатии и сколиоз, симптомы подагры с гиперурикемией, холелитиазом, нарушением функции почек [50 - 52].

Тяжесть ЛАГ - ВПС определяют по комбинации факторов, включая соотношение ДЛА к АД, соотношение ЛСС к ОПС, объем сброса (табл. 2)

В отличие от других групп ЛАГ, ЛАГ - ВПС уникальна, поскольку она также имеет раннюю фазу, при которой среднее давление в легочной артерии повышено, но ЛСС еще нормально, отсутствуют признаки артериопатии, и своевременное закрытие дефекта может предотвратить ее развитие. В случае начальных проявлений артериопатии, при незначительном повышении ЛСС и обратимости ЛГ своевременная и адекватная оперативная коррекция предотвратит ее дальнейшее прогрессирование до необратимой стадии, нормализует легочную гемодинамику и морфологию сосудов, т. е. приведет к излечению заболевания [48, 51]. Напротив, закрытие дефекта после наступления необратимой фазы ЛАГ может ускорить прогрессирование заболевания и значительно ухудшить прогноз [46 - 49]. В ряде случаев ЛАГ выявляется при дефектах, расположение и размеры которых не могут быть основной причиной ЛАГ, а являются лишь фоном заболевания, прогноз которого идентичен иЛАГ. Реже ЛАГ сохраняется сразу после коррекции ВПС или рецидивирует спустя месяцы или годы после нее при отсутствии значимых послеоперационных нарушений гемодинамики. В связи с чем выделяют 4 группы ЛАГ - ВПС, различных по патофизиологическим признакам, прогнозу и тактике ведения (табл. 3). Критерии операбельности и неоперабельности ВПС, осложненных ЛГ все еще остаются дискутабельными.

Данные о распространенности известных мутаций при ЛАГ - ВПС противоречивы, поскольку в нескольких исследованиях мутации, ассоциированные с ЛАГ, не были обнаружены, в то время как другие исследователи идентифицировали мутации BMPR2 у пациентов с ЛАГ - ВПС после исправления дефекта [11, 14]. Несколько вариантов мутаций гене SOX17 описаны у детей с ЛАГ - ВПС [15].

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией

Портопульмональная легочная гипертензия (ппЛГ) определяется как легочная артериальная гипертензия, которая развивается на фоне портальной гипертензии в результате хронического заболевания печени или без него, при отсутствии других причин повышения давления в легочной артерии [54]. Критерием постановки диагноза портопульмональной ЛАГ (ппЛГ) является сочетание признаков портальной гипертензии и прекапиллярной ЛГ [55]. Очень мало известно об этом процессе у детей, но прогноз, как правило, крайне неблагоприятный: заболевание отличается высокой и быстрой летальность [56, 57]. Риск смерти более чем в три раза выше, чем у пациентов с иЛАГ [57]. Гистопатологическая патология легочных сосудов, наблюдаемая при ппЛАГ, идентична иЛАГ. Результаты включают вазоконстрикцию, пролиферацию эндотелия и гладкомышчных клеток, плексогенную артериопатию, тромбоз in situ и фиброз [58]. В отличие от взрослых пациентов, у которых наиболее частой причиной ппЛГ считается приобретенный цирроз печени, у детей чаще встречается врожденная этиология цирроза печени на фоне врожденной мальформации сосудов печени или аномалий и пороков желчевыводящих путей [57]. Развитие ппЛГ у больного циррозом связан с высокой смертностью после трансплантации печени и может быть противопоказанием к трансплантации [59].

В ряде случаев ппЛГ может наблюдаться без заболевания паренхимы печени (портосистемные шунты), но ее формированию предшествует развитие потальной гипертензии. [54, 58]. Развитие ппЛАГ не зависит от этиологии и тяжести заболевания печени, степень тяжести ЛАГ не зависит от степени портальной гипертензии. После спленоренального шунтирования ппЛАГ развивается позже, чем у больных без шунтирования [56].

Точный механизм взаимосвязи между портальной гипертензией и легочной васкулопатией не известен. Показано, что портосистемные шунты и печеночная недостаточность приводят к дисбалансу выработки системных вазоактивных веществ, включая простациклин, оксид азота, эндотелин-1 [54, 58]. В результате, состояние может осложниться гепатопульмональным синдромом, для которого характерна триада: поражение печени, расширение легочных сосудов и снижение оксигенации крови (РО2 менее 70 мм рт. ст.) при отсутствии других причин нарушения легочной функции. Дисбаланс вазоактивных веществ в сочетании с повышенным образованием гуморальных медиаторов воспаления, цитокинов и эндотоксинов формируют гипердинамический паттерн кровотока в легочных сосудах, что создает условие для повышения давления в легочной артерии без увеличения ЛСС. Дальнейшая реакция гемодинамики вариабельна. Если дисбаланс вазоактивных пептидов измениться в сторону вазоконстрикторов, запускается механизм концентрического ремоделирования легочных сосудов с формированием ппЛАГ [60 - 61]

Несколько подклассов ЛАГ связаны с воспалительным и иммунным повреждением, включая ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани, шистосомозом, ВИЧ-инфекцией.

ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ - ЗСТ)

Легочная артериальная гипертензия является серьезным и часто фатальным осложнением различных заболеваний соединительной ткани, таких как системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани и системная красная волчанка [62]. По сравнению с иЛАГ ЛАГ - ЗСТ, имеет уникальные клинические характеристики, такие как более неблагоприятный прогноз, возможное сочетанное поражение артериол и вен, вовлечение в системный процесс сердца, легких, почек, тромботические осложнения, связанный с васкулитом и/или тромбофилией и ответ на иммуносупрессию [62 - 64].

Патоморфологические исследования показали отличия васкулопатии при ЛАГ - ЗСТ, по сравнению с легочной артериопатией при иЛАГ. У 75% пациентов с ЗСТ - ЛАГ в целом и у 100% больных ЛАГ на фоне системного склероза, наблюдалась не только обструктивное ремоделирование артериол, обусловленные аутоиммунным воспалительным повреждением, но и ремоделирование венозной системы легких, не наблюдаемое при иЛАГ [63]. У части больных верифицированы признаки веноокклюзионной болезни.

Изменения миокарда при ЛАГ - ЗСТ отличаются от других вариантов ЛАГ формированием не только вторичного ремоделирования миокарда правого желудочка в ответ на повышение ЛСС, на и риском развития первичного поражения миокарда обоих желудочков, обусловленным течение системного процесса с отложением коллагена и последующими фиброзными изменениями миокарда [64]. В этом случае структурные изменения миокарда левого желудочка могут быть причиной развития диастолической, а последующем систолической дисфункции миокарда и присоединения посткапиллярного компонента ЛГ сформированием комбинированной пре и посткапиллярной ЛГ.

У больных с диффузной формой системного склероза ЛГ часто обусловлена интерстициальным поражением легких, тогда как у пациентов с его ограниченной формой ЛГ формируется вследствие поражения сосудов легких [65].

У детей клинические проявления тяжелая ЛАГ часто предшествует диагностике ЗСТ, а течение ЗСТ бессимптомно или симптомы минимальной выражены, и заболевание диагностируется на основании лабораторных данных, что обуславливает строгую рекомендацию проведения скрининга на ЗСТ при первичном обследовании, а в случае его отрицательного результата при изолированных формах ЛАГ рекомендованы регулярные повторные обследования в динамике для своевременной диагностики, поскольку иммуносупрессивная терапия влияет на течение основного заболевания, а ее сочетание с адекватной тяжести ЛАГ терапии может улучшить прогноз [66 - 68].

ЛАГ, ассоциированная с шистосомозом (Ш-ЛАГ)

Любое воспаление может спровоцировать развитие заболевания легочных сосудов. Шистосомоз - эндемическое, острое или хроническое паразитарное заболевание, вызываемое кровяными сосальщиками (трематодами) рода Schistosoma, паразитирующими внутри сосудов. По оценкам ВОЗ, в 2019 году в лечении нуждались не менее 236,6 млн человек [69]. Шистосомоз распространен в тропических и субтропических районах, особенно в популяциях, не имеющих доступа к безопасной питьевой воде и надлежащей санитарии. Не менее 90% лиц, пораженных шистосомозом проживают в Африке. Шистосомоз является основной причиной ЛАГ во всем мире, поражая около 6% людей с его хроническими формами. Как только сформировалась Ш-ЛАГ, эффект от антигельминтной терапии нивелируется; улучшить симптомы и продлить жизнь могут только ЛАГ специфические препараты, но состояние становиться неизлечимым и фатальным [70 - 71].

Патогенез Ш-ЛАГ обусловлен эмболизацией яйцами шистосом легких с запуском развитием каскада иммуноаллергических реакций на антигены яиц шистосом с последующим воспалительным повреждением с высвобождением большого количества воспалительных цитокинов, что приводит тяжелому ремоделированию сосудов. При патоморфологических исследованиях выявляются яйца шистосом, окруженные зоной инфильтрации иммунными клетками и эозинофилами, и микроинфаркты, которые впоследствии замещаются грануляциями и фиброзом [70 - 73]

Воспалительная васкулопатия при Ш-ЛАГ, характеризуются плексогенной артериопатией и повышенной плотностью периартериальных Т-клеток и тучных клеток. Патоморфологические признаки этой легочной васкулопатии имеют большое сходство иЛАГ, что свидетельствует об общих патогенетических механизмах, связанные с воспалением и сигнальным путем TGF-β [71 - 72]. При этом Пациенты с Ш-ЛАГ демонстрируют значительно лучший гемодинамический профиль и выживаемость, чем пациенты с иЛАГ. 1, 2 и 3 летняя выживаемость при шистосомоз-ЛАГ на фоне адекватной терапии составляет 95,1%, 95,1% и 85,9% соответственно [73, 74]

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ЛАГ - ВИЧ)

ЛГ гипертензия является одним из тяжелых осложнений ВИЧ-инфекцией. По оценке ВОЗ более 34 миллиона человек в мире инфицированы ВИЧ, из них 10% пациенты младше 15 лет [75]. У детей заражение в основном происходит путем передачи от матери к ребенку в пре-, пери- или постнатальном периоде (через грудное вскармливание). Патофизиология ЛАГ - ВИЧ у детей является многофакторной и включает, т.ч. генетические факторы. Предполагается, что ВИЧ действует как триггер, поддерживая хроническое воспаление на фоне измененного иммунологического статуса [76]. Гистологические характеристики артериопатии при ЛАГ - ВИЧ подобны иЛАГ включают концентрическое ремоделирование, обусловленное гиперплазией интимы и медии как с «плексиформными поражениями», так и без. Возможны тромботические поражения. Присоединение рецидивирующих бактериологических, грибковых и паразитарных инфекций наносит второй удар и может служить причиной развития ХОБЛ или интерстициального поражения легких с формированием ЛГ III группы [77 - 82].

Антиретровирусная терапия не полностью снижает риск развития легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных детей. Показано, что ВИЧ-инфицированные дети, даже получающие адекватную терапию, должны регулярно проходить скрининг на предмет развития ЛГ и должным образом наблюдаться [76, 79, 83].

ЛАГ с устойчивым ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК).

Несмотря на многофакторность патофизиологии ЛАГ, патологическая вазоконстрикция играет в ней существенную роль. Преобладание этого звена патогенеза ЛАГ демонстрируется у пациентов с положительным ответом на острый тест на введение вазодилататоров, а в последующем, хороший и устойчивый ответ на терапию БКК [84].

Долгосрочный ответ определялся как клиническое улучшением (достижение ФК I или II NYHA) и устойчивым улучшением гемодинамики по крайней мере через 1 год только на фоне терапии БКК [1, 6, 8, 85, 86]. Однако эффективность терапии БКК, как правило, прогрессивно снижается с возрастом и в последующем требуется назначение специфической ЛАГ терапии. Напротив, пациенты с длительным и устойчивым положительным ответом на терапию БКК показали патофизиологические, фенотипические характеристики, характеризующиеся значительно лучшим прогнозом в отличии от других пациентов с ЛАГ. Выживаемость у детей с иЛАГ, отвечающих на терапию БКК составила 80% [86]. В связи с чем, 2018 г предложено введение новой подгруппы ЛАГ [1, 6, 8].

Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз

Легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ) — редкая форма легочной гипертензии, характеризующаяся преимущественным ремоделированием легочных венул [28]. Легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) - редкое сосудистое заболевание легких, характеризующееся аномальным ангиогенезом легочных капилляров, инфильтрирующих перибронхиальный, периваскулярный интерстиций и легочную паренхиму. В современной классификации ЛГ ЛВОБ и легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) считаются общим явлением и представляют различные проявления одного и того же заболевания [6, 8, 28, 87 - 89]. Гистологические признаки ЛВОБ/ЛКГ находили у пациентов артериитом Такаясу, синдром Картагенера, склеродермией и системной красной волчанки [87 - 89]. Открытие мутации EIF2AK4 подтвердило, что ЛВОБ и ЛКГ являются двумя клинико-патологическими проявлениями одного и того же заболевания [88 - 90]. Все пациенты, несущие биаллельные мутации в гене EIF2AK4 , относят к наследственной группе ЛГ. Описаны случаи развития ЛВОБ на фоне высокодозной химиотерапии, особенно в условиях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [91]. Хотя ЛВОБ и ЛАГ имеют схожую клиническую картину с признаками тяжелой прекапиллярной ЛГ, важно различать эти два состояния, поскольку ЛВОБ имеет худший прогноз, очень ограниченным ответом на терапию ЛАГ с риском отека легких в случае лечения вазодилататорами. Возможен точный диагноз ЛВОБ на основе неинвазивных исследований с использованием оценки сатурации кислорода, выявления низкой диффузионной способности по окиси углерода и характерных признаков на компьютерной томографии грудной клетки с высоким разрешением [28, 87 - 91].

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) представляет собой синдром, в основе которого нарушение нормальной перестройки и адаптации сосудов легких новорожденного к постнатальной жизни. Состояние характеризуется устойчивым повышением ЛСС при нормальном или низком ОПСС [8, 93]. ПЛГН обычно проявляется вскоре после рождения, вызывая тяжелую дыхательную недостаточность и гипоксемию, обусловленную недостаточной перфузией легких и персистированием фетальных коммуникаций с вено-артериальным сбросом. Новорожденные с ПЛГН подвержены высокому риску тяжелой асфиксии и ее осложнений, включая неврологические повреждения, полиорганную дисфункцию и смерть [93 - 95]

При нормальной физиологии плода, органом газообмена служит плацента. Для обеспечения нормального фетального кровообращения необходимо высокий уровень ЛСС, поддержание обусловлено как механическим сдавлением сосудов нефункционирующей паренхимой легких, так и низким парциальным давлением РаО2 30- 40 мм рт.ст. в условиях высокого уровня циркулирующих вазоконстрикторов, включая эндотелин_1, серотонин и метаболиты простагландинов (лейкотриен и тромбоксан) [96]. Супрасистемные показатели ЛСС обеспечивает высокие, более системных, показатели давления в правых камерах, так что 80-90 % объема смешанной крови плода, поступающей в правые камеры сердца, сбрасывается в левые камеры через фетальные коммуникации и только 10-20% крови перфузируют в легкие. При рождении и прекращении плацентарного кровообращения, легкие расправляются и начинают функционировать, легочная перфузия увеличивается, насыщение кислородом повышается, ЛСС падает, ОПС растет, фетальные коммуникации перестают функционировать. Успешная адаптация к внеутробной жизни требует быстрого увеличения легочного кровотока при рождении, чтобы легкие стали местом газообмена. Любые заболевания, в виде врожденных аномалия развития или вторичные поражения легких, нарушения роста и развития сосудов, врожденные пороки и заболевания сердца и их комбинации могут нарушить процесс нормальной перестройки гемодинамики новорожденного [95, 96]. Есть указания на взаимосвязь развития ПЛГН с антенатальными факторами в виде преэклампсии, хориоамнионит, прием матерью лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина) и другие перинатальные события, приводящие к аномальному росту и функционированию легочных сосудов и, возможно, повышающие риск развития ЛАГ в более позднем возрасте [97 - 102].

Группа II. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями левых камер сердца (ЛГ-ЛК).

Поражение левых камер сердца, сопровождающиеся повышением давления наполнения левого желудочка и левого предсердия, являются самой частой причиной развития легочной гипертензии в общей популяции и встречаются при широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний [103 - 105]. Этиология ЛГ-ЛК у детей отличается от таковой у взрослых, что влияет на прогноз и выбор метода лечения. Развитие ЛГ является независимым предиктором неблагоприятного прогноза при заболеваниях левых камер сердца, в т.ч левожелудочковой недостаточности любой этиологии [104 - 109]. Любые врожденные и приобретенные аномалии, сопровождающиеся затруднением путей притока и оттока левого желудочка, учитывая закрытость гемодинамической системы, приводит к увеличению давления в левом предсердии и ретроградно - в системе легочных вен. Врожденные и приобретенные стенозы легочных вен, обструкция путей притока левого желудочка объемным образованием, митральные и аортальные пороки, коарктация аорты, миокардиальная дисфункция любой этиологии как систолическая, так и диастолическая, сопровождающаяся увеличением конечно-диастолического давления в левом желудочке с последующим ретроградным повышением давления в левом предсердии и легочных венах могут осложнятся легочной гипертензией [106 - 110]. Увеличение постнагрузки левого желудочка при системной артериальной гипертензии также ассоциируется с легочной гипертензией. В табл. 4 отражены основные причины развития легочной гипертензии, ассоциирующейся с болезнями левых камер сердца у детей.

Критерием постановки диагноза посткапиллярной легочной гипертензии является повышение давления заклинивания легочной артерии более 15 мм.рт.ст. при среднем давлении в легочной артерии более 20 мм.рт.ст. [1, 6, 8]. В случае венозной или изолированной посткапиллярной ЛГ диастолическое давление в легочной артерии несколько выше, чем давление в левом предсердии (диастолический ТРГ < 7 мм рт. ст.) [106]. Легочное сосудистое сопротивление нормально.

На ранних стадиях заболевания подъем легочного сосудистого сопротивления, обусловленный повышением тонуса артерий и артериол легких, может быть обратимым. При прогрессировании заболевания на фоне венозного застоя запускается структурное ремоделирование легочного сосудистого русла, включая пролиферацию интимы и гипертрофию медии. К пассивной посткапиллярной присоединяется прекапиллярная легочная гипертензия, формируя комбинированную форму ЛГ. Диастолическое давление в легочной артерии у этих пациентов повышено непропорционально давлению в левом предсердии с повышением диастолического ТРГ более 7 мм.рт.ст. и иЛСС более 3 ЕД Вуда. Структурное ремоделирование сосудистого русла необратимо [106, 110, 111]. Присоединение прекапиллярного компонента увеличивает постнагрузку на правый желудочек с последующим развитием правожелудочковой недостаточности, что еще более неблагоприятно сказывается на прогнозе заболевания и является независимым предиктором летальности.

Патологические изменения включают расширение легочных вен, утолщение их стенок, дилатацию капиллярного русла, интерстициальный отек, альвеолярные геморрагии, расширение лимфатических сосудов и увеличение лимфатических узлов.

При прогрессировании заболевания развивается утолщение (фиброз) интимы и гипертрофия меди дистальных легочных артерий. Снижение венозного возврата левого желудочка приводит к прогрессирующему венозному застою, отеку легких, альвеолярным кровотечениям и может привести к преждевременной гибели больного [111].

Группа III. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией легких и/или гипоксией:

Легочная гипертензия в сочетании с заболеванием легких и / или гипоксией - представляет собой сложную, весьма гетерогенную группу. В общей популяции ЛГ может осложнить течение большинства хронических заболеваний легких, но чаще всего осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и / или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья [6, 8]. ЛГ в этой группе больных обычно имеет умеренную степень тяжести со средним давлением в легочной артерии в диапазоне от 25 до 35 мм рт. ст. и медленно прогрессирует. Однако во время обострений основного заболевания, при физической нагрузке и во время сна могут возникать транзиторные повышения давления в легочной артерии. При этом наличие даже умеренной легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких связано с неблагоприятным прогнозом и увеличением смертности [112]. Механизм развития этой группы ЛГ многофакторный. Ключевым звеном патогенеза является хроническая или рецидивирующая системная гипоксемия, которая активирует чувствительный к кислороду фактор транскрипции (HIF), являющийся ядром метаболического ответа на гипоксическую стимуляцию, а также окислительный стресс, метаболизм металлов, ионные каналы, воспалительные цитокины, клеточный апоптоз и сосудистые факторы, которые запускают и поддерживают механизм ремоделирования легочных сосудов [112]. Начало формирования ЛГ-ЗЛ проходит две фазы: гипоксическая легочная вазоконстрикция и гипоксическое ремоделирование легочных сосудов. Заболевание поражает дистальные участки легочного сосудистого русла с формированием, как правило, прекапиллярной формы ЛГ.

Данная группа ЛГ является второй наиболее распространенной формой ЛГ у детей после ЛАГ и ассоциируется помимо низкой оксигенации со снижением функциональных показателей легких [1, 8, 112 - 114]. В отличие от взрослых пациентов III группы ЛГ, у которых ЛГ чаще всего осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и / или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья, у детей ведущей причиной этой группы ЛГ являются нарушения развития и врожденные аномалии легких, включая: бронхолегочную дисплазию, врожденную диафрагмальную грыжу, альвеолярно-капиллярную дисплазию, варианты гипоплазий легких, легочный интерстициальный гликогеноз, генетически обусловленные аномалии белка сурфактанта, комбинированные бронхо-легочные заболевания при синдроме Дауна [113 - 115]. Структурные и сосудистые аномалии легких этой группы детей представлены в таблице 5. Степень функциональных нарушений, выраженность нарушений газообмена более значительны в этих группах. Развитие на фоне основного заболевания ЛГ, как правило от умеренной до крайне тяжелой, является одним из основных факторов, определяющих прогноз этих пациентов и ассоциируется с высоким уровнем летальности [116 - 122]. Лечение должно быть направлено на лечение основного заболевания легких, поскольку имеющиеся в настоящее время препараты для лечения легочной артериальной гипертензии не обладают достаточной доказательной базой для лечения легочной гипертензии, ассоциированной с хроническими заболеванием легких.

Группа IV. Легочная гипертензия, обусловленная обструкцией легочных артерий

Региональное или диффузное повышение давления в системе легочной артерии может быть обусловлено множеством факторов, включая периферические стенозы легочных артерий врожденные, в т.ч. в составе комбинированного ВПС, или приобретенные, например, в следствие перенесенного артериита, а также сдавление или обструкцию легочных артерий ангиосаркомой, другими внутрисосудистыми опухолями или кистам [1, 6, 8]. Например, легочный гидатидоз является доминирующей формой эхинококкоза в педиатрической популяции [139].

Наиболее частой причиной ЛГ, обусловленной обструкцией легочной артерии является хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)- редкое, но потенциально опасное для жизни состояние, наблюдающаяся у небольшой части больных после острой тромбоэмболии легочной артерии. Триггером заболевания является неразрешившаяся тромбоэмболия проксимальных и средних сегментов легочного артериального русла с последующей организацией тромботической массы с обструкцией, частичной или полной окклюзией просвета легочных артерий фиброзно-организованными тромбами [140].

Механическая обструкция запускает процесс вторичной васкулопатии с концентрическим ремоделированием неокклюзированных дистальных отделов легочного сосудистого русла, формируя прекапиллярный тип ЛГ, по патоморфологическим признакам похожим на ЛАГ. Критерием постановки диагноза является наличие прекапиллярной ЛГ, подтверждённой при катетеризации правых отделов сердца в сочетании с верификацией организованных тромбов/эмболов в легочном стволе, долевых, сегментарных, субсегментарных лёгочные артерии по данными селективной ангиографии, МСКТ, выявлении характерных дефектов перфузии дистальных участков легочного сосудистого русла при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких [6, 140, 141]. При доказанном эпизоде ТЭЛА диагностический поиск для исключения формирования ХТЭЛГ необходимо предпринять через 3 месяцев адекватной терапии антикоагулянтами, но у пациентов с выраженной симптоматикой или у пациентов с ухудшением состояния может потребоваться более раннее обследование.

В отсутствие лечения, при прогрессирующей правожелудочковой недостаточности прогноз фатальный. Своевременная тромбэндартерэктомия является операцией выбора, приводящей к значительному улучшению функционального состояния, сердечно- легочной гемодинамики и выживаемости [140].

Более половины детей с ХТЭЛГ ни имеют в анамнезе указаний на ТЭЛА или венозные тромбозы. Около трети пациентов долгое время наблюдались с диагнозом иЛАГ, что говорит в чрезвычайной важности исключения ХТЭЛГ у таких пациентов [142]. При этом факторы риска тромбоэмболии выявляются у большинства детей с ХТЭЛГ, и, примерно, у трети пациентов имеется положительный семейный анамнез тромбоэмболии. Более 80% детей с ХТЭЛГ имеют указания на гиперкоагуляцию, в основе которой заболевания, сопровождаемые тромбофилией. Увеличенный уровень волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и дефицит протеина С и S - наиболее распространенные факторы, предрасполагающими к тромбофилии. Мутации, кодирующие белок антитромбина III, протромбина, плазминогена фактора V Лейдена или фактора VIII также могут быть фактором риска ХТЭЛГ.

В отсутствие признаков тромбофилии факторами риска тромбоэмболии могут быть заболевания и состояния, ассоциирующиеся с риском тромбообразования, включая, вентрикуло-атриальный шунт, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, нефротический синдром, длительная иммобилизация конечности, гемоглобинопатии, состояние после спленэктомии, в т.ч. аутоспленэктомии, например при гомозиготных формах серповидно-клеточной анемии, длительные центральные венозные катетеры, электроды внутрисердечных имплантируемых устройств, злокачественные новообразования в анамнезе [140, 143]. Такие пациенты должны проходить регулярный скрининг, поскольку своевременность лечения ТЭЛА имеет критическое значение. У детей с доказанной ТЭЛА на фоне гиперкоагуляции и/или других факторов риска тромбоэмболии рекомендуется тщательное обследование, включая проведение вентиляционно-перфузионного сканирования и адекватное лечение для обеспечения полного разрешения тромбообразования.

Группа 5 Легочная гипертензия с неясными и/или многофакторными механизмами

В эту группу включены заболевания, о которых известно, что они могут осложниться легочной гипертензией, но механизм ее развития еще до конца не изучен или включает несколько пусковых факторов, степень влияние которых также нуждается в изучении [1, 6, 8, 145].

Классификация заболеваний, вошедших в 5 группу ЛГ представлены в таблице 6.

Гемоглобинопатии

ЛГ является редким, но фатальным осложнением у больных с гемоглобинопатиями [145]. При ЭХОКГ скрининге больных с серповидно-клеточными анемиями (СКА) регистрация скорости ТК регургитации более 2,5 м\с ассоциируется с 8-9 кратным увеличением риска ранней гибели [146, 147]. Несмотря на относительно небольшие показатели скорости ТК регургитации 3-летняя летальность может достигать у таких больных 40% и ассоциируется и коррелирует со степенью выраженности внутрисосудистого гемолиза. Основные эффекты СКА влияют на функцию всех органов и включают внутрисосудистый гемолиз и мультисистемную васкулопатию, обусловленную диффузной окклюзией мелких сосудов с ишемически-перфузионным повреждением соответствующих органов. Высвобождение свободного гемоглобина и аргиназы в кровоток приводит к состояниям хронической дезоксигенации [148]. При данной группе гемоглобинопатий ЛГ патофизиология имеет признаки прекапиллярной ЛГ, но может быть посткапиллярной или комбинированной, если в патологический процесс вовлекается миокард и формируется диастолическая его дисфункция [148 - 150]. В ответ на состояние хронического гемолиза усиливается синтеза эндотелина-1, снижается доступность молекул оксида азота, что приводит к повышенной адгезии сосудистых клеток. Нарушения баланса вазоактивных пептидов и опосредованная гемолизом гипоксемия поддерживают стойкую вазоконстрикцию легочных сосудов. Патогенетический каскад при СКА также может включать хроническое тромбоэмболическое повреждение и асептическое воспаление. Мультисистемная пролиферативная васкулопатия при СКА, проявляющаяся диастолической дисфункция ЛЖ, ЛГ, аритмиями и хронической болезнью почек, проявляют себя на втором десятилетии жизни [148, 150 - 152]. Диастолическая дисфункция, ЛГ и внезапная смерть являются основными причинами смертности от СКА [150, 152].

Миелопролиферативные заболевания

Среди пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) наибольшему риску развития ЛГ подвержены пациенты с хроническим миелоидным лейкозом, истинной полицитемией, эссенциальным тромбоцитозом и миелофиброзом. Развитие ЛГ ассоциируется у таких больных со значительным снижением выживаемости [153, 154]. Патогенез ЛГ при МПЗ имеет два основных фенотипа: хроническая тромбоэмболическая (ХТЭЛГ) и пролиферативная легочная артериопатия. Тромботические явления (как венозные, так и артериальные) и микроциркуляторные нарушения характерны для больных истинной полицитемией и эссенциальным тромбоцитозом [155]. Легочная васкулопатия может осложнить течение МПЗ при часто сопутствующем поражении печени с присоединением портальной гипертензии до 13% больных с МПЗ [156].

Не менее важным фактором является лекарственно-индуцированная ЛГ при МПЗ. Ингибиторы тирозинкиназы, которые часто используются в терапии МПЗ, ассоциируются с прекапиллярными формами ЛГ [157]. При этом такие формы ЛАГ могут регрессировать после прекращения курса препарата. Трансплантация костного мозга также может увеличить риск легочной веноокклюзионной болезни у пациентов с МПЗ [158].

Хроническая почечная недостаточность

Легочная гипертензия (ЛГ) часто встречается у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и с ассоциируется с высокой летальностью [159]. Большинство пациентов с ХБП имеют посткапиллярный или комбинированный пре и посткапиллярный тип ЛГ, реже изолированный прекапиллярный тип ЛГ [160]. Механизм развития ЛГ при ХБП многофакторный и может включать: хроническую перегрузку объемом ЛЖ, ремоделирование легочных сосудов из-за повышения уровня вазоактивных факторов (например, оксида азота, простациклина и эндотелина), воспалительное повреждение и сопутствующие заболевания легких (например, обструктивное апноэ во сне и хронический обструктивный синдром), которые обычно связаны с ХБП [161].

В зависимости от уровня поражения легочного сосудистого русла выделяют прекапиллярную, посткапиллярную и комбинированную пре – и посткапиллярные формы легочной гипертензии [1, 6, 8]. Гемодинамические критерии этих форм и их различия, определяемы при катетеризации камер сердца, представлены в табл 7.

ЛГ как синдром, ассоциируется с обширным спектром заболеваний, и только в двух формах: идиопатическая и наследственная ЛАГ, расценивается как самостоятельное (изолированное) заболевание. Первая клиническая классификация легочной гипертензии, предложенная Всемирной организацией здравоохранения в 1973 г, включала только 2 категории: первичная и вторичная легочная гипертензия. За прошедшие сорок лет произошли значительные изменения в понимании этиологии и патофизиологии, а также клинических различий разных вариантов ЛГ. В 2018 г. на основании материалов 6-го Всемирного симпозиума по легочной гипертензии опубликована обновленная и пересмотренная классификация ЛГ, включающая пять основных клинических групп ЛГ, объединяемых общими патоморфологическими, гемодинамическими, клиническими признаками и, соответственно, общей стратегией терапии. ЛГ (Табл.8) [1, 6]. Для соблюдения принципа преемственности данная классификация используется в качестве рабочего инструмента в ежедневной клинической практике у детей и взрослых, а также в различных эпидемиологических исследованиях, включая национальные и региональные регистры легочной гипертензии. Объединение различных вариантов легочной гипертензии обусловлено общими для конкретной группы подходами к тактике ведения.

¹ мутации в генах BMPR2, ACVRL1*, TBX4, ENG, SOX17, KCNK3 и других генах

² амфетамины, метамфетамины, дазатиниб, рапсовое масло

³ кроме: сложных ВПС, отнесенных к V группе и ВПС с обструкцией путей притока левого желудочка, отнесенных к группе II

В классификацию ЛГ Nice 2018 года включены дополнительные причины неонатальной и детской ЛАГ, включая персистирующую легочную гипертензию новорожденного, ЛАГ с посткапиллярной обструкцией (обструктивное заболевание легочных вен и гемангиоматоз легочных капилляров), врожденные посткапиллярные обструктивные поражения (стеноз легочных вен и другая обструкция левого сердца), врожденные заболевания и пороки легких и новые генетические причины детской ЛАГ. Однако, данная классификация не отражает в полной мере особенности и выраженную гетерогенность ЛГ в детском возрасте.

В 2011 г. Педиатрической целевой группой Научно-исследовательского института легочных сосудов на совещании в Панаме предложен термин «педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких» и представлена первая клиническая педиатрическая гипертезивная сосудистая болезнь легких, включающая десять основных групп и 109 подгрупп (Табл. 9, 10) [103]. Данная классификация не ориентирована на выбор метода лечения. Нозологии объединены в группы на основании общих патогенетических и патофизилогических признаков. Цель ее – систематизировать выраженную гетерогенность легочной гипертензии во всех возрастных категориях от внутриутробного периода до подросткового возраста, улучшить понимание патогенеза и патофизиологии заболевания, тем самым облегчить сложную задачу диагностического поиска у ребенка с выявленной легочной гипертензией. Панамская классификация выделяет многофакторные причины детской легочной гипертензии, включая аномалии роста и развития легких, врожденные пороки сердца, хромосомные аномалии, нарушения дыхания во сне, хроническую аспирацию и пренатальные нарушения, которые способствуют развитию постнатальных заболеваний легких.

Полная классификация педиатрической гипертензивной сосудистой болезни представлена в табл. 10 (справочные материалы). Данная классификация полезна с клинической точки зрения, так как позволяет точно охарактеризовать состояние ребенка с учетом этиологии, особенно у детей, страдающих ЛГ, ассоциированной с врожденными пороками развития или хромосомными нарушениями. Некоторые заболевания или состояния могут осложняться легочной гипертензией, которую можно отнести к различным категориям.

Функциональный класс (ФК) пациента с ЛГ - один из важнейших параметров и прогностических факторов в определяющих тактику ведения таких больных [10 - 16, 183].

По рекомендациям экспертов ВОЗ в 1998, для больных с ЛГ адаптирована функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (Табл. 11) [184].

Функциональная классификация ЛГ по ВОЗ предназначена для лиц в возрасте 16 лет и старше. У детей существуют свои особенности оценки функционального статуса при ЛГ, которые зависят от возраста, роста и развития органов и систем, или могут быть связаны со свойственными возрасту поведенческими реакциями на внутренние и внешние стимулы. Оценка ФК зависит и от способности ребенка описывать симптомы. Поэтому у детей раннего возраста оценку ФК рекомендуется проводить с учетом нормативных параметров (рост, рефлексы, поведение). У маленьких детей особенно важно определить, можно ли считать нарушение какой-либо функции проявлением болезни, или это естественный процесс развития организма. Это следует принимать во внимание при оценке ФК у детей с ЛГ, развившейся на фоне генетических синдромов, влияющих на моторную и сенсорную сферу. С 6 лет ребенок, как правило, уже может сам рассказать о своем физическом состоянии, а также о самочувствии.

Члены педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких (PVRI) на ежегодной конференции PVRI в Панаме, в феврале 2011 г. представили консенсус по функциональной классификации легочной гипертензии у детей [185]. В ней предусмотрено 4 класса тяжести заболевания, класс III подразделен на подклассы А и Б. Классификация состоит из функциональных классов, разделенных на 5 возрастных групп (табл. 12 - 16). Три группы предназначены для детей в возрасте младше 2 лет, когда происходят самые активные процессы развития и созревания организма. Учитывая тот факт, что дети в этом возрасте не могут рассказать о своем самочувствии, были использованы такие оценочные параметры как прибавка в весе, назначение дополнительного питания (с учетом тяжести заболевания). Количество учебных дней, пропущенных по состоянию здоровья, представляет собой важный критерий для оценки тяжести заболевания у детей от 2-х до 16 лет. В связи с этим в классификацию были введены параметры (75%, 50% или ниже) посещаемости школы.

В 1958 году Heath и Edwards предложили патоморфологическую классификацию легочной гипертензии для больных в ЛАГ - ВПС [186]. В последствие эту классификацию стали использовать для других форм ЛГ. Согласно авторам, морфологические изменения легочных сосудов развиваются последовательно и стереотипно.

Стадия I. При большом ДМЖП и ОАП: медиальная гипертрофия артерий и артериол; изменений в интиме нет. При ДМПП: клеточная пролиферация интимы в мельчайших мышечных артериях и артериолах; фиброз интимы в легочных венах.

Стадия 2. Гипертрофия медии; клеточная пролиферация интимы.

Стадия 3. Гипертрофия медии; фиброз интимы; раннее генерализованное расширение сосудов в тяжелых случаях.

Стадия 4. Прогрессирующее генерализованное расширение сосудов и фиброз интимы с окклюзией просвета артерии, фиброэластоз. Появление плексиформных поражений, которые являются одной из форм сложных дилатационных поражений, возникающих в легочных артериолах и мелких мышечных легочных артериях.

Стадия 5. Появление других "поражений расширения", включая похожие на вены ветви гипертрофированных мышечных артерий, кавернозные поражения и ангиоматоидные поражения; сильно сосудистое легкое из-за похожих на вены артериальных ветвей; легочный гемосидероз.

Стадия 6. Некротизирующий артериит.

Эхокардиография (ЭХОКГ) является основным методом скрининга на наличие признаков ЛГ и незаменимым инструментом динамического наблюдения у больных с уже установленным диагнозом ЛГ. Чувствительность метода достигает 85%, специфичность - 74% при небольшом временном интервале (в идеале – 1 сутки) между ЭХОКГ и инвазивной оценкой параметров гемодинамики и снижается при увеличении этого промежутка. Среди всех клинических групп чувствительность метода наименьшая при III группе ЛГ [223 - 227]. Большая часть показателей ЭХОКГ используется для стратификации риска ЛГ.

¹ СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

² Vтк регургитации – скорость кровотока трикуспидальной регургитации

Инвазивная диагностика параметров гемодинамики с помощью чрезвенозной катетеризации камер сердца является золотым стандартом диагностики. При этом показания и алгоритм этого диагностического исследования различается у пациентов с наличием сопутствующего ВПС или без.

Блокаторы кальциевых каналов

Современная ЛАГ–специфическая терапия направленно воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, включая путь эндотелина, путь оксида азота\циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. В основе каждого патогенетического пути лежит эндотелиальная дисфункция, вызывающая нарушение существующего в норме равновесия между продукцией вазодилятирующих и вазоконстриктивных молекул, которое приводит к формированию стойкой, патологической вазоконстркции [21].

ЛАГ специфическая терапия включает пять групп препаратов, воздействующие на три основных пути патогенеза ЛАГ: 1) путь эндотелина: блокаторы рецепторов эндотелина–1 (бозентан, амбризентан, мацитентан), 2) путь NO и цГМФ: ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил, тадалафил) и стимулятор растворимой гуанилат циклазы риоцигуат; 3) путь простациклина: синтетический аналог эндогенного простациклина илопрост и агонист рецепторов простациклина селексипаг [6, 8, 21, 27 - 30].