Гипогонадизм у детей и подростков

Гипогонадизм — это патологическое состояние, обусловленное снижением функции половых желез.

Комментарии:

ДО 18 летнего возраста Гипогонадотропный гипогонадизм. сложно дифференцировать с конституциональной задержкой полового развития, в связи с чем, согласно международным рекомендациям, Диагноз «гипогонадизм» в большинстве случаев окончательно может установлен только после завершения периода полового созревания. До этого возраста корректно использование термина «задержка полового развития».

Гипогонадизм может быть установлен в более раннем возрасте: а) в семьях с отягощенным семейным анамнезом по гипогонадизму, где диагноз подтвержден молекулярно-генетически; б) у мальчиков первых шести месяцев жизни (период минипубертата), при сочетании микропениса, крипторхизма и/или гипоплазии яичек и характерных изменениях в гормональном профиле.

В подростковом возрасте диагноз «гипогонадизм» может быть заподозрен при отсутствии вторичных половых признаков у девочек после 13 лет, у мальчиков после 14 лет.

В зависимости от уровня нарушения выделяют: гипергонадотропный Г. (гиперГ.) (первичный), характеризующий первичным поражением гонад, приводящим к повышению уровней ЛГ, ФСГ и гипогонадотропный Г. (гипоГ.) (вторичный, центральный), возникающий в результате отсутствия или недостаточной стимуляции гонад гонадотропинами. В зависимости от причины и длительности сниженной секреции гонадотропинов гипоГ. может быть функциональным (транзиторным) или перманентным.[74]. Отдельно выделяют «обратимый гипогонадизм», при котором диагноз гипоГ. установлен корректно, однако через несколько лет лечения у пациента отмечается спонтанное восстановление ГГГ оси.

Первичное нарушение функции половых желез при гиперГ. может быть врожденным и приобретенным.

Врожденный гипер.Г возникает вследствие:

Приобретенные формы Гипер.Г возникают вследствие гибели ткани половых желез под воздействием внешних факторов (инфекционные, токсические, травмирующие, облучение).

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГипоГ.) обусловлен отсутствием или снижением способности гипоталамуса секретировать ГнРГ или способности гипофиза секретировать ЛГ, ФСГ, что приводит к гипоплазии стероидогенных клеток гонад и незрелости герминативных клеток. ГипоГ. так же может быть врожденным и приобретенным.

К развитию изолированного врожденного ГипоГ. чаще приводит дефицит ГнРГ, возникающий вследствие аномалий развития ЦНС; патологических вариантных замен в генах, участвующих в закладке, миграции и развитии нейронов, продуцирующих ГнРГ и в созревании нейронной сети ГнРГ, а также вследствие нарушения чувствительности рецептора к Гн-РГ (Таб. 1) [2, 117].

В основе развития врожденного ГипоГ., сочетающегося с дефицитом других тропных гормонов лежат нарушения закладки гипоталамо-гипофизарных структур и/или развития гормон-продуцирующих клеток аденогипофиза, включающих гонадотрофы. В настоящее время идентифицировано около 40 генов-кандидатов, нарушения в которых приводят к возникновению как изолированного ГипоГ, так и в составе гипопитуитаризма таб. 1 [65, 101]. В зависимости от того в каком гене выявлена патогенная замена наследование заболевания возможно по Х-сцепленному рецессивному, аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному типу и по типу олигогенизма (наличие у одного пациента мутаций двух и более генов, ассоциированных с заболеванием), кроме того имеет место неполная пенетрантность и вариабельная экспрессия генов.

Врожденный ГипоГ. так же может являться составным компонентом ряда синдромальных патологий — синдром Прадера—Вилли, синдром Лоуренса—Бардля—Бидля и др., при которых так же снижается секреция ГН-РГ.

Приобретенные формы ГипоГ. обусловлены заболеваниями гипоталамо-гипофизарной области или воздействиями на нее, приводящими к нарушению ее регуляции или функции такими как постэнцефалитические изменения, посттравматические изменения; воздействие радиации (в том числе лучевой терапия по поводу онкологических заболеваний), опухолевые процессы; гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз), сопровождающиеся поражением гипоталамо-гипофизарной области, прием ряда лекарственных препаратов.

Комментарии:

В последние годы, в связи с достижениями в лечении онкологических заболеванияй, отмечается увеличение частоты приобретенных форм как первичного, так и вторичного гипогонадизма среди пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе.

Транзиторный (функциональный) гипогонадизм возникает на фоне хронического стресса, чрезмерных физических нагрузок, критического снижения массы тела, тяжелой соматической патологии, в том числе при ряде заболеваний эндокринной системы — синдром Иценко—Кушинга, тиреотоксикоз, пролактинома, соматотропинома и т. д.) при нарушениях функции печени, почек, под действием лекарственных препаратов (ятрогенный гипогонадизм).

Ведущими в патогенезе возникновения функционального г. (ФГ) являются нарушения секреции нейропептидов влияющих на секрецию ГнРГ: нейропептид Y (NPY), кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), лептин, грелин и β-эндорфин. Так, при ФГ на фоне стресса повышена секреция корикотропинрилизинг гормона (КРГ), который подавляет электрофизиологическую активность импульсного генератора ГнРГ. Кроме того, повышение продукции КРГ стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфина, обладающих самостоятельным ингибирующим действием на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.

При чрезмерных физических нагрузках и потере массы тела в бóльшей степени наблюдается нарушение секреции NPY, лептина и грелина. Снижение концентрации лептина сопровождается снижением импульсной секреции ЛГ и приводит к активизации адренергической системы, повышению секреции КРГ и NPY, что стимулирует секрецию АКТГ и кортизола, приводя к подавлению секреции ГнРГ и ЛГ. Высокие концентрации грелина, подавляющего активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [23],отмечаются после потери массы тела, индуцированной диетой или хирургических вмешательствах, при неадекватном пищевом поведении (даже на фоне нормального калоража).

В основе конституциональной задержки полового развития могут лежать те же генетические механизмы, что и при перманентном или обратимом изолированном ГипоГ., Однако, влияние эпигенетических механизмов, нейрональной сети, участвующей в созревании нейронов ГнРГ, различной пенетрантности и вариабельности экспрессии генов, может приводить к более поздней активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [36, 74, 82].

Распространенность различных форм гипогонадизма зависит от патогенеза заболевания: среди врожденных форм наиболее часто встречаются хромосомные аномалии, среди приобретенных — травмы и токсические воздействия, а также опухоли головного мозга.

Наиболее частой причиной развития ГиперГ. у лиц обоих полов являются хромосомные аномалии, приводящие к нарушению закладки гонад или их развития. Так, среди женщин распространенность синдрома Шерешевского—Тернера, обусловленного отсутствием или аномальным строением Х-хромосомы, колеблется от 1:2000 до 1:5000 новорожденных девочек. Среди мужчин частота синдрома Клайнфельтера, обусловленного наличием дополнительной одной и более Х-хромосомы у лиц мужского пола, колеблется от 1:500 до 1:700 новорожденных мальчиков. Другие формы врожденного первичного гипогонадизма, такие как дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов, резистентность к гонадотропинам, встречаются значительно реже.

Распространенность врожденных форм ГипоГ. составляет примерно 1:8000—1:10000 новорожденных с изолированными формами и 1:4000—1:10000 новорожденных при сочетанном дефиците тропных гормонов, в зависимости от популяции. Распространенность гипогонадотропного гипогонадизма среди мужчин в 5 раз выше, чем среди женщин.

Наиболее частыми причинами возникновения приобретенного гипоГ. являются оперативные вмешательства на гипоталамо-гипофизарной области и травмы головы.

Е23.0 Гипопитуитаризм

E23.3 Дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках

E28.3 Первичная яичниковая недостаточность

E29.1 Гипофункция яичек

E29.8 Другие виды дисфункции яичек

E29.9 Дисфункция яичек неуточнённая

E30.0 Задержка полового созревания. Конституциональная задержка полового созревания.

Е89.3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур

E89.4Недостаточность яичников, возникшая после медицинских процедур

Е89.5 Гипофункция яичек, возникшая после медицинских процедур

Q96.0 - Q96.4, Q96.8, Q96.9 Синдром Тернера

Q98.0-Q98.2, Q98.4 Синдром Клайнфельтера.

Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм:

Врожденные формы

Приобретенные формы

Гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм:

Врожденные формы

Приобретенные формы (включая функциональный гипогонадизм)

Конституциональная задержка полового развития (КЗПР)

Клиническая картина

Общими клиническими проявлениями для всех врожденных форм Г. являются: отсутствие развития молочных желез и отсутствие менархе у девочек; недоразвитие наружных половых органов, отсутствие роста волос в андрогензависимых зонах, гипоплазия яичек у мальчиков. У пациентов отсутствует характерное поло-специфическое перераспределение подкожно-жировой клетчатки по женскому или мужскому типу соответственно.

Вследствие отсутствия влияния половых гормонов отмечается развитие диспропорции тела за счет удлинения нижнего сегмента относительно туловища («евнухоидное» строение). У мальчиков сохраняется «высокий» тембр голоса, возможно развитие гинекомастии.

При приобретенных формах гипогонадизма, возникших после начала пубертата и соответственно какого-то периода действия половых гормонов на организм, клиническими проявлениями гипогонадизма у девочек будут: замедление развития или уменьшение в размере молочных желез, нарушения менструального цикла с последующим развитием вторичной аменореи, у мальчиков будет отмечаться снижение роста волос на лице, исчезновение поллюций, недостаточное развитие мышечной массы, уменьшение объёма и плотности яичек, возможно развитие гинекомастии.

Особенности клинической картины при наиболее распространенных нозологических формах Г.

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — см. соответствующий протокол.

Синдром Клайнфельтера — наиболее частая причина гипергонадотропного гипогонадизма среди мужчин. СК обусловлен наличием дополнительной одной и более Х-хромосомы при наличии одной Y хросмосомы (47,ХХY, 47,XXY/46,XY, 48,XXXY и т. д.). Наличие дополнительной Х хромосомы обусловлено нарушением мейоза в процессе формирования половых хромосом либо нарушением митоза в период развития зиготы (характерно для мозаичных вариантов). Классическими проявлениями СК являются гипоплазированные яички (менее 2,5 см), гинекомастия, «евнухоидные» пропорции. В допубертатном возрасте СК может быть заподозрен при наличии крипторхизма и микропениса. В период полового созревания у части пациентов наблюдается спонтанный пубертат с хорошей вирилизацией. В этом случае подозрение на СК возникает при наличии несоответствия между степенью вирилизации и уменьшенным объемом яичек.

У больных с СК часто имеются пороки развития внутренних органов: нарушение функции сердечно-сосудистой, мочевыводящей системы, органов зрения; у части пациентов могут наблюдаться задержка умственного развития, трудности контакта со сверстниками, трудности в обучении[47].

Синдром Нунан (см. синдромальная задержка роста) — относительно частое заболевание, наследующееся аутосомно-доминантно и имеющее схожие фенотипические черты с синдромом Шерешевского—Тернера при нормальном кариотипе. Синдром Нунан одинаково часто встречается у девочек и мальчиков. Характерны соматические нарушения: синдромальная низкорослость, короткая шея с крыловидными складками, «бочкообразная» грудная клетка, легкий птоз, аномалии кистей, ушных раковин, мочевыводящей и сердечно-сосудистой систем (80% больных имеют пороки сердца). Репродуктивная функция у лиц женского пола редко нарушена, тогда как у лиц мужского пола наблюдается крипторхизм, гипоплазия яичек, и в пубертатном возрасте — гипергонадотропный гипогонадизм.

В раннем возрасте у девочек жалобы отсутствуют.

У мальчиков, родители могут обратиться с жалобами на микропенис, отсутствие яичек в мошонке.

В подростковом возрасте ведущими жалобами у девочек будут: отсутствие или медленные темпы развития молочных желез, отсутствие менструаций, у мальчиков – отсутствие увеличения полового члена, отсутствие лобкового оволосения, высокий тембр голоса.

При сборе жалоб рекомендуется уточнить [27]:

Комментарии: Для СК характерны жалобы на высокий рост, может отмечаться развитие гинекомастии, трудности в обучении, перемены настроения и склонность к депрессивным состояниям [26]. УДД 3. УУР В. Для СШТ характерно отставание в росте [45]. Для синдромальных форм гипогонадизма (синдром Прадера-Вилли, Рубинштейна-Тейби) жалобы будут определяться характерными признаками синдрома [37, 54].

Рекомендуется выяснить:

Рекомендуется собрать следующие сведения:

Рекомендуется при сборе анамнеза уточнить темпы роста за последние 2-3 года определить сроки и последовательность появления вторичных половых признаков: время появление лобкового оволосения, изменения тембра голоса

у девочек становить возраст начала увеличения молочных желез,

у мальчиков возраст начала увеличения объема яичек, увеличения наружных половых органов.

Рекомендуется у пациентов с задержкой полового развития проводить антропометрию с оценкой SDS роста и скорости роста [25]. УДД 1. УУР A.

Рекомендуется провести анализ кривой роста. УДД 2. УУР B.

Пациенты с гипоГ. могут иметь средние показатели скорости роста, при этом отсутствует пубертатный скачок роста [27, 110]

Комментарии: Для КЗПР характерно отставание роста (ниже 3-й перцентили) на протяжение всего периода детства, и поздний «ростовой скачок» с достижением нормального конечного роста [75].

Для СШТ и мозаичных форм дисгенезии гонад характерны низкая скорость роста с раннего возраста, отсутствие пубертатного скачка и низкий конечный рост [45, 54, 76]. Для СК характерны высокие темпы роста.

Рекомендуется провести измерение роста сидя с целью определения длины сегментов тела и их соотношения характеризующего пропорции тела [75, 77].

Комментарии: Для Г. чаще характерно формирование евнухоидных пропорций тела, которые характеризуются увеличением длины конечностей относительно туловища [61, 77].

Исключение составляют пациенты с синдромальными формами Г., демонстрирующие характерные параметры роста и фенотипические черты имеющегося синдрома.

Рекомендуется оценить индекс массы тела (ИМТ) и SDS ИМТ.

Патологические состояния, ассоциированные с крайними колебаниями массы тела, как дефицит массы тела (SDS ИМТ < 2 SD), так и морбидное ожирение – являются причиной развития функциональной формы гипоГ.

Комментарии:

При дефиците массы тела до периода пубертата, будет наблюдаться задержка полового развития. При возникновении дефицита массы после старта пубертата вероятно стагнация прогрессии вторичных половых признаков и развитие вторичной аменореи у девочек.

Функциональная задержка полового развития при ожирении чаще характерна для мальчиков, тогда как у девочек оно сопровождается ускорением полового развития.

Сочетание Г. и ожирения характерно для генетических синдромов: Прадера –Вилли, Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, Боресона-Форсмана-Лемана [54].

С целью выявления гипогонадизма у мальчиков:

Рекомендуется:

Проводить осмотр наружных половых органов в периоды мини-пубертата и пубертата. Оценивать локализацию и объем яичек, внешний вид наружных половых органов, расположение меатуса. Клиническими проявлениями врожденного гипогонадизма могут быть двусторонний паховый крипторхизм (у 30 – 50% пациентов), малый размер яичек, микропенис (у 20 – 40% пациентов) [5, 17, 19, 41, 53, 107].

Комментарии:

Микропенис определен как морфологически нормальный половой член длина которого меньше средней длины для данного возраста на 2,5SD и более. У доношенного новорожденного половой член менее 2,5 см определен как микропенис [48].

Тяжелые аномалии строения наружных половых органов, такие как расщепление мошонки, проксимальные формы гипоспадии, двойственное строение гениталий при рождении, характерны для заболеваний, сопровождающихся нарушениями биосинтеза либо действия андрогенов в период раннего внутриутробного развития [48, 53, 106].

Рекомендуется

При выявлении клинических признаков гипогонадизма в неонатальном периоде проведение оценки уровня глюкозы крови, исследование соматомедина С и свободного тироксина с целью выявления сочетанного дефицита тропных гормонов – гипопитуитаризма [48]

Комментарии:

Гипогликемия в неонатальном периоде может быть проявлением дефицита гормона роста и / или вторичного гипокортицизма [48].

Рекомендуется

Проводить клиническую оценку полового развития и его прогрессии по классификации Таннер. Для оценки объема яичек использовать орхидометр Прадера.

Рекомендуется установить задержку полового развития при объеме яичек менее 4 мл у мальчиков старше 14 лет [61, 63, 77]. УДД 1. УУР А.

Комментарии:

Признаком инициации пубертата у мальчиков является увеличение объема яичек. Появление лобкового оволосения при объеме яичек менее 4 мл определяется как адренархе и не является признаком физиологического пубертата. [117]

Для СК характерно несоответствие объема яичек стадии полового развития. При инициации пубертата объем яичек увеличивается до 6 – 8 мл, а затем может уменьшиться [84].

Рекомендуется провести пальпацию грудных желез у мальчиков с целью исключения гинекомастии.

Комментарии:

Гинекомастия при наличии задержки полового развития и/или малом объеме яичек характерна для СК и сохраняется в течение всего пубертатного периода в отличие от физиологической юношеской гинекомастии, которая носит транзиторный характер [26].

С целью выявления гипогонадизма у девочек:

Рекомендуется проводить осмотр в период пубертата для оценки развития вторичных половых признаков по классификации Таннера: развитие молочных желез, лобковое оволосение, появление менархе [17, 117].

Комментарии:

Гипогонадизм у девочек не имеет специфических клинических проявлений при осмотре в допубертатном периоде.

Рекомендуется:

Установить задержку полового развития у девочек старше 13 лет при отсутствии роста молочных желез либо при отсутствии прогрессирования вторичных половых признаков после физиологического старта пубертата [4, 77].

Установить задержку полового развития у девочек в случае отсутствия менархе при достижении возраста 15 лет (первичная аменорея) [94, 117].

Комментарии:

Наличие пубархе при отсутствии роста молочных желез определяется у 88% девочек в возрасте старше 13 лет с генетически подтвержденным гипоГ. [94].

Спонтанный рост молочных желез выявляется у 50% девочек с гипогГ. скудные нерегулярные менструации наблюдаются у 10% девочек с гипоГ. [94].

Рекомендуется при осмотре обратить внимание на наличие фенотипических признаков, ассоциированных с гипогонадизмом [20, 27, 64, 67]:

Гормональные исследования.

при подозрении на гипогонадизм и дифференциальной диагностики его форм проводить гормональное обследование в периоды активного функционирования системы гипоталамус-гипофиз-гонады: минипубертат (оптимально с 30 по 180 день жизни) и пубертат: девочки >13 лет, мальчики > 14 лет. УДД - 2 УРР -2.

Комментарии:

У девочек в связи с отсутствием врожденных клинических проявлений гипогонадизма гормональные исследования в период минипубертата проводятся только при наличии отягощённого семейного анамнеза по гипоГ. У мальчиков гормональные исследования рекомендуется проводить в период минипубертата при наличии врожденных проявлений гипогонадизма и/или отягощенного семейного анамнеза.[72].

Для интерпретации результатов гормонального исследования необходимо использовать нормативы, разработанные для периода мини-пубертата.[25,89]

Не рекомендуется проведение исследования ЛГ, ФСГ и половых стероидов в возрасте от 6 мес. до 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков, за исключением пациентов с подозрением на СШТ или СК, когда повышение гонадотропинов может выявляться и в допубертатном возрасте[16].

С целью диагностики гипогонадизма в нейтральном периоде у мальчиков возможно исследование уровня АМГ. Для оценки данного показателя следует использовать возрастные нормативы [18].

оценивать базальный уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в качестве метода дифференциальной диагностики ГиперГ и гипоГ. Повышение уровней гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) выше возрастных норм при сниженных значениях половых стероидов позволяет диагностировать ГиперГ.

у мальчиков при подозрении на гипоГ. исследование тестостерон общий, ингибин В, АМГ, у девочек – эстрадиол, ингибин В, УДД 3, УРР В

оценивать базальный уровень гонадотропных гормонов в качестве скринингового метода дифференциальной диагностики ГипоГ. и КЗПР.

Базальный уровень ЛГ > 0,65ЕД/л свидетельствует в пользу КЗПР. УДД 3 УРР С. Базальное содержание ФСГ < 1,2 ЕД/л, ЛГ < 0,6 ЕД/л Ед/л, тестостерона < 2,0 нмоль/л в крови свидетельствуют в пользу гипоГ. у мальчиков [18, 46, 52, 73, 93, 111, 115].

Базальное содержание ЛГ в сыворотке крови <0,9 Ед/л, ФСГ < 2.5 Ед/л, неопределяемый/низкий уровень эстрадиола свидетельствуют в пользу гипоГ. у девочек [18, 105].

определять содержание ингибина В в сыворотке крови для дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития УДД - 2 УРР - В

Комментарии:

Определение содержания ингибина В в сыворотке крови для дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у мальчиков по чувствительности и специфичности сопоставимо с тестом с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона, при меньшей стоимости, а методика исследования проще теста с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона [6].

Содержание ингибина В <35 пг/мл на стадии полового развития G1 и <65 пг/мл на стадии полового развития G2 свидетельствует в пользу гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков [28]. Содержание ингибина В<20 пг/мл характерно для гипогонадотропного гипогонадизма у девочек [39].

проведение пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормоном у мальчиков при КВ> 12лет, у девочек при КВ > 11 лет с целью дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития УДД - 2 УРР – В

Методика проведения пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ крови, вводится препарат аналог ГнРГ короткого действия, на фоне стимуляции определяется в динамике уровень ЛГ и ФСГ крови. Препараты ГнРГ, использующиеся для пробы, и временные точки забора крови представлены в таблице

Критерии оценки пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормонома: повышение ЛГ в сыворотке крови >8 Ед/л на фоне стимуляции исключает Гипог. < 5Ед/л – подтверждает гипогонадотропный гипогонадизм; >5 но < 8 Ед/л требует дополнительного обследования и динамического наблюдения [10, 99, 111, 114].

Комментарии:

В настоящее время отсутствуют лабораторные методы диагностики, позволяющих с высокой точностью дифференцировать гипоГ. и КЗПР. Комбинация двух и более диагностических инструментов повышает чувствительность и специфичность диагностики гипогонадотропного гипогонадизма [32]. Результат теста может быть недостоверен при костном возрасте менее 11 лет у девочек и 12 лет у мальчиков

Соотношение максимального уровня гонадотропных гормонов после стимуляции аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (коэффициент ЛГmax/ФСГmax) <1,0 может служить дополнительным критерием, подтверждающим наличие гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков

Отсутствуют четкие критерии оценки теста с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона для дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у девочек [105].

Тест с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона в менее чем 0,5% может может быть ложно-отрицательным (подъем ЛГ > 8 ЕД/л при наличии гипоГ.)

с целью дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у мальчиков проводить тест с хорионическим гонадотропином человека. УДД - 4 УРР – 4

Комментарии: Существует несколько протоколов проведения пробы с ХГ, наиболее применяемый в РФ – трехдневный.

Методика проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека:

3-х дневный тест: определяется содержание тестостерона в крови с 08:00 до 10:00, внутримышечно вводится хорионический гонадотропин человека 1500 МЕ на инъекцию три дня последовательно, через 24 часа после последней инъекции определяется содержание тестостерона в крови с 08:00 до 10:00. Содержание тестостерона после стимуляции хорионическим гонадотропином человека < 3,6 нмоль/л свидетельствует в пользу диагноза ГипоГ. [43, 92, 104].

Комментарии:

Тест основан на способности гонад адекватно секретировать тестостерон в ответ на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека только при условии предыдущего воздействия гонадотропинов на гонады. При гипогонадотропном гипогонадизме, в отличие от конституциональной задержки полового развития, воздействие гонадотропинов в период внутриутробного развития и мини-пубертат отсутствует, поэтому секреция тестостерона в ответ на стимуляцию снижена.

При сомнительных результатах 3-х дневной пробы или с целью одновременного проведения пробы и стимуляции полового развития, 3-х недельного теста: определяется содержание тестостерона в крови с 08:00 до 10:00, внутримышечно вводится хорионический гонадотропин человека - 1500 МЕ на инъекцию, 2 раза в неделю, в течение трех недель, через 24 часа после последней инъекции определяется содержание тестостерона в крови. Уровень < 9,5нмоль/л (3-х недельный тест)свидетельствует в пользу диагноза ГипоГ. [43, 92, 104].

Мальчикам при недостаточной информативности других методов дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития проводить оценку гормональных показателей после введения препарата тестостерона (прайминг) УДД-3 УРР-В Методика проведения теста: смесь эфиров тестостерона 100 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение трех месяцев. Содержание ингибина В ≥ 94,7 пг/мл после последней инъекции свидетельствует в пользу конституциональной задержки полового развития [39].

девочкам при подозрении на ГипоГ. с первичной и вторичной аменореей проводить пробу с гестагенами УДД - 3 УРР – В

Методика проведения теста с гестагенами: препарат, содержащий гестагены: микронизированный прогестерон 200 мг/сут 6 дней или аналог природных гестагенов (дидрогестерон) 20 мг/сут 10 дней

Оценка теста: отсутствие кровянистых выделений через 3-7 дней после отмены препарата свидетельствует о слабой пролиферативной трансформации вследствие выраженной недостаточности эстрогенных влияний.

Противопоказания для проведения теста: допубертатный размер матки, содержание эстрадиола в крови < 60 пмоль/л, размер эндометрия < 8 мм[3].

Комментарии:

Тест позволяет оценить эстрогенную насыщенность, функциональное состояние эндометрия.

включать в алгоритм обследования при доказанном гипогонадотропном гипогонадизме биохимические тесты, для исключения гемохроматоза: железо, ферритин, коэффициент насыщения трансферрина

при подозрении на наличие функционального гипогонадизма, связанного с соматическими заболеваниями, исследовать биохимические и иммунологические показатели с учетом клинических проявлений.

Комментарии: объём исследований при подозрении на функциональный гипогонадизм зависит от клинической картины основного заболевания и может определяться специалистом, занимающимся предполагаемой патологией, приведшей к функциональному гипогонадизму

оценивать размер тестикул с использованием орхидометра Прадера для диагностики гипогонадизма УДД - 2 УРР - В

Комментарии:

Объем яичек < 1,0 мл свидетельствует в пользу гипогонадизма [111]

проводить ультразвуковое исследование органов репродуктивной системы всем пациентам с целью диагностики гипогонадизма, уточнения варианта заболевания УДД - 2 УРР – В.

Объем гонады (яичка, яичника) рассчитывается по формуле: 0,523* передне- задний размер (см)* верхне-нижний размер (см) * толщина (см).

Объем яичка <3,0 мл в возрасте ≥ 14,0 лет является критерием задержки полового развития и определяет необходимость клинико-лабораторного исследования для исключения гипогонадизма.

У девочек с первичной аменореей необходимо проводить УЗИ органов малого таза для исключения синдрома Рокитанского-Кюстнера-Майера

Комментарии:

Использование номограммы ультразвукового объема гонад для оценки эффективности терапии рутинно не рекомендуется, учитывая эффективность и простоту мануальной оценки изменения размера гонад

Основным ультразвуковым признаком начала полового развития у девочек является мультифолликулярное строение яичника

Комментарии:

Цель МРТ головного мозга исключить опухоли ЦНС, инфильтративные заболевания, оценить обонятельные структуры, зрительный нерв, внутренне ухо и размеры гипофиза

В большинстве случаев ГипоГ. с аносмией (синдром Каллмана) имеет место гипоплазия/дисплазия обонятельных луковиц.

проведение рентгенограммы кистей рук для оценки костного возраста у детей с подозрением на гипогонадизм в период пубертата УДД - 3 УРР – B. Диагностически значимым следует считать отклонение костного возраста от фактического >2 лет.

Комментарии:

При определении костного возраста рекомендуется использовать атлас Greulich-Pale или систему Tanner-Whitehouse.

При конституциональной задержке полового развития отмечается отставание костного возраста от фактического возраста. При гипогонадизме костный возраст чаще соответствует фактическому возрасту.

Оценка костного возраста позволяет прогнозировать конечный рост ребенка и определять тактику лечения

Комментарии:

При решении вопроса о проведении денситометрии следует учитывать, окажет ли результат денситометрии влияние на план лечения пациента

При оценке данных денситометрии у пациентов с задержкой полового развития и роста следует использовать нормативы, разработанные с учетом роста.

В случае синдрома Шерешевского-Тернера проводить оценку плотности костной ткани следует перед началом заместительной гормональной терапии и далее 1 раз в два года

Проведение оценки обоняния у пациентов с подозрением на врожденный ГипоГ. УДД - 3 УРР - В

Комментарии:

Отсутствие жалоб со стороны пациента на снижение обоняния не исключает нарушение обоняния по данным олфактометрии

Комментарии:

Нарушение слуха выявляется у 5-15 % с врожденным ГипоГ. В связи с чем при подозрении на нарушение слуха рекомендуется проведение аудиометрии.

Выявление нарушение слуха определяет характер генетического исследования: ген CHD7, SOX10, IL17RD [118]

У мальчиков клиническим показанием для цитогенетического исследования является несоответствие объема гонад возрастной норме или стадии полового развития.

У девочек показанием для цитогенетического исследования являются клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера (смотри соответствующие рекомендации)

Кроме того проводить цитогенетическое исследование следует девочкам с нормальным уровнем гонадотропных гормонов, первичной аменореей, со сформированными вторичными половыми признаками, но отсутствием матки по данным УЗИ или МРТ. При выявлении кариотипа 46, XX диагностировать агенезию мюллеровых протоков, в случае выявления кариотипа 46,XY – полную форму синдрома резистентности к андрогенам

Комментарии:

Проведение молекулярно-генетического исследования при подозрении на ГипоГ. позволяет осуществлять прогнозирование и семейное генетическое консультирование, однако не может быть рекомендовано для рутинного применения в настоящее время с учетом стоимости исследования и отсутствия его влияния на тактику лечения.

Введение. Целью лечения гипогонадизма в подростковом возрасте является восполнение дефицита половых гормонов, стимуляция развития вторичных половых признаков, коррекция ростового прогноза и возможное восстановление фертильности при гипогонадотропном гипогонадизме. Выбор метода терапии и сроки инициации терапии определяются этиологическим вариантом гипогонадизма и возрастом установления диагноза.

Лечение гипогонадизма у мальчиков

Рекомендуется для заместительной гормональной терапии гипогонадизма использовать различные лекарственные формы тестостерона.

Комментарии:

В связи с наличием противопоказаний для применения трансдермальных препаратов и тестостерона ундеканоата в детском возрасте, у детей и подростков используются препараты смеси эфиров тестостерона. Тестостерона пропионат не используется для заместительной терапии в связи со значительными супрафизиологическим колебаниями уровня тестостерона [57, 112].

В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, препараты тестостерона либо не разрешены для применения у лиц младше 18 лет, либо должны применяться с осторожностью в связи с отсутствием данных об их эффективности и безопасности. Назначение препаратов тестостерона при наличии противопоказаний в инструкции по медицинскому применению требует оформления назначения вне инструкции (“off-label”) с получением информированного согласия и проведения врачебной комиссии перед их назначением у детей.

Лечение гипогонадизма у мальчиков до периода пубертата

для лечения микропении у мальчиков с предполагаемым гипогонадизмом использование препаратов смеси эфиров тестостерона в дозе 25-50 мг 1 раз в 4 недели, длительность курса 3-4 инъекции. УУР А (УДД – 3).

Комментарии:

Учитывая, что при рождении у значительной части мальчиков с гипогонадизмом отмечается микропения, рекомендуется назначение препаратов смеси эфиров тестостерона для увеличения длины полового члена. Лечение желательно проводить в течение 1-го года жизни, когда чувствительность тканей более высокая. Возможными побочными эффектами лечения могут быть гиперпигментация кожи мошонки, появление оволосения в области паха [9, 13, 16, 21, 51, 55, 70, 120].

Лечение гипогонадизма у мальчиков - подростков

Назначение препаратов смеси эфиров тестостерона для лечения гипогонадизма у мальчиков

УУР А (УДД – 2).

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом альтернативно возможно лечение препаратами хорионического гонадотропина, рекомбинантными препаратами ЛГ и ФСГ.

УУР А (УДД – 2)

Комментарии:

При первичном гипогонадизме для заместительной терапии используются только препараты тестостерона. У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом возможно применение как препаратов тестостерона, для достижения оптимальной андрогенизации, так и препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), рекомбинантных препаратов ЛГ и ФСГ. Последние позволяют не только восполнить дефицит тестостерона, но и увеличить объем тестикул, способствуют созреванию сперматозоидов. Однако терапия ХГЧ, ЛГ и ФСГ требует высокой кратности введения препаратов, индивидуального подбора терапии.

Убедительных данных о том, что инициация терапии препаратами тестостерона у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом оказывает негативное влияния на фертильность во взрослом возрасте, в настоящее время нет [31, 42, 81, 83, 85, 116].

заместительную терапию при ГипоГ. начинать при достижении паспортного возраста 14 лет и/или при костном возрасте не менее 12 лет. УУР В (УДД – 4).

Комментарии: У 95% мальчиков пубертат начинает до достижения возраста 14 лет, в связи чем инициация терапии целесообразно при достижении этого возраста [108]. Однако при подтверждении диагноза до 14 летнего возраста, особенно у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом возможна инициация терапии с 12-13 летнего возраста, с целью предотвращения формирования диспропорции тела и высокорослости.

У пациентов с синдромом Клайнфельтера раннее назначение заместительной терапии препаратами андрогенов может улучшать нейро-когнитивные функции детей. [68, 88].

Комментарии:

Наиболее частой причиной первичного гипогонадизма у мальчиков является синдром Клайнфельтера. У большинства пациентов с этим синдромом отмечается спонтанное развитие пубертата с нормально-низкими показателями тестостерона, и дополнительное назначение препаратов тестостерона данным пациентам не требуется. У части пациентов через 1-2 года от начала пубертата отмечается снижение уровня тестостерона, что требует назначения заместительной терапии. [112]

Комментарии:

В период полового развития происходит постепенное увеличение уровня тестостерона в крови, что обеспечивает постепенную андрогенизацию подростка и формирование вторичных половых признаков. Использование начальных низких доз тестостерона с постепенным их увеличением обеспечивает имитацию естественного течения пубертата, не снижает ростовой прогноз пациента.

При позднем установлении диагноза и/или наличие выраженной диспропорции сегментов тела возможна инициация пубертата с больших доз препаратов смеси эфиров тестостерона 125-250мг / 1 раз в 21 день [11, 18, 69, 80, 102, 112].

Комментарии:

У пациентов с гипогонадотропными формами гипогонадизма данная методика позволяет не только увеличить объем гонад, но и у значительной части пациентов происходит созревание сперматозоидов, а значит, восстанавливается фертильность. Особенно данная терапия эффективна у пациентов с приобретёнными формами гипогонадотропного гипогонадизма, у которых отмечалась адекватная стимуляция клеток Лейдига, Сертоли и сперматогенного эпителия во внутриутробном периоде и периоде мини-пубертата. Дополнительно раннее применение препаратов гонадотропинов позволяет добиться увеличения объема яичек в пубертатном возрасте, что является значимым для психологического статуса пациента. Критерием эффективности препаратов ФСГ служит увеличение размеров яичек и увеличение уровня ингибина В. В случае неудовлетворительного ответа пациент переводится на терапию препаратами тестостерона.

При позднем установлении диагноза и/или наличии выраженной диспропорции сегментов тела возможна инициация пубертата с больших доз препаратов смеси эфиров тестостерона [11, 18, 69, 80, 102, 112].

Мониторинг терапии

При назначении терапии препаратами тестостерона с целью лечение микропениса рекомендуется проведение осмотра через 2 месяца от начала терапии.

Увеличение размера яичек на фоне инициации пубертата препаратами тестостерона является признаком реверсивного гипогонадизма и требует отмены терапии и проведения повторного обследования. УУР А (УДД – 3).

Комментарии:

У пациентов с подтвержденным в ходе стимуляционных проб гипогонадотропным гипогонадизмом в 10-20% случаев отмечается восстановление продукции гонадотропинов в ответ на инициацию пубертата препаратами тестостерона (реверсивный гипогонадотропный гипогонадизм). Клиническим проявлением реверсивного гипогонадотропного гипогонадизма будет увеличение размеров тестикул, что требует повторного обследования для оценки необходимости дальнейшей терапии или отмены препаратов. [59, 66, 79, 96, 97].

Уровень тестостерона на фоне заместительной терапии должен находиться в пределах референсного интервала для данной возрастной группы. Целевыми значениями уровня тестостерона после достижения полной заместительной дозы являются средне-нормальные значения для взрослых мужчин. УУР В (УДД – 2).

Комментарии:

В период инициации пубертата исследуется максимальный уровень тестостерона после введения смеси эфиров для оценки эффективности и безопасности терапии. По достижению полной заместительной дозы исследуется уровень тестостерона перед очередной инъекцией препарата для оценки стабильности уровня тестостерона между инъекциями.

Оценка уровня гонадотропинов не является информативной для мониторинга терапии препаратами тестостерона у подростков с гипогонадизмом. [69].

Критерием эффективности препаратов ХГЧ является прогрессия полового развития, увеличение размеров полового члена, повышение тестостерона до уровня, соответствующего референсному интервалу для данной стадии полового развития. Критерием эффективности препаратов ФСГ служит увеличение размеров яичек и увеличение уровня ингибина В, однако критериев для оценки уровня этого гормона в настоящее время не разработано.

На фоне терапии препаратами тестостерона в ряде случаев развивается эритроцитоз. Данный эффект является дозозависимым. В настоящее время данных о риске развития сердечно-сосудистых событий у подростков, получающих заместительную терапию препаратами тестостерона недостаточно. Учитывая дозозависимый характер появления эритроцитоза, при инициации терапии, когда уровня тестостерона значительно ниже уровня тестостерона у взрослых мужчин, оценку гематокрита следует проводить перед началом терапии и далее каждые 12 месяцев, после достижения поддерживающей дозы тестостерона 1 раз в 6 мес. [15, 29]

Комментарии:

У подростков с гипогонадизмом отмечаются более высокие показатели холестерина, дислипидемия, чаще встречается неалкагольная жировая болезнь печени. Кроме того, терапия препаратами тестостерона может приводить к изменению липидного профиля, в связи с чем необходим регулярный мониторинг липидного профиля[40, 100, 113]

Комментарии:

Рак простаты является одной из наиболее распространённых злокачественных заболеваний у мужчин после 60 лет. Однако до настоящего времени в литературе менее 30 случаев развития данного заболевания у мужчин младше 40 лет, в связи с чем при лечении подростков с гипогонадизмом не рекомендуется исследование уровня ПСА и свободного ПСА[50].

Лечение гипогонадизма у девочек

Рекомендуется для заместительной гормональной терапии гипогонадизма девочек использование различных лекарственных форм эстрадиола. В настоящее время в РФ зарегистрированы несколько лекарственных препаратов эстрадиола (таблица 7).

Лечение гипогонадизма у девочек - подростков

Комментарии:

Этинилэстрадиол не рекомендуется для индукции пубертат у девочек с гипогонадизмом Для инициации пубертата у девочек с гипогонадизмом рекомендуется использовать препараты эстрадиола, который является биоидентичным гормоном Этинилэстрадиол, более активный синтетический эстроген, обладает более выраженным влиянием на метаболизм белков печени, свертывающую систему крови, меньше связывается с секс-стероидсвязывающим глобулином, более активно влияет на хрящевую ткань зон роста вследствие активации как альфа, так и бета эстрогеновых рецепторов. [8, 44, 72, 78, 98]

Комментарии:

Использование трансдермальных препаратов эстрадиола позволяет в большей степени имитировать суточный ритм секреции эстрадиола и является предпочтительным вследствие отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень, в меньшей степени влияя на функциональную активность печени, включая выработку прокоагуляционных факторов. В случае невозможности использования трандермальных форм рекомендована терапия пероральными препаратами эстрадиола [106, 109].

Комментарии:

В норме половое развитие у девочек продолжается в течение 2-3 лет. Инициация терапии с низких доз эстрогенов позволяют добиться хороших темпов эстрогенизации не снижая показателей конечного роста пациенток. Более поздняя инициация терапии может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, психологической дезадаптации. [56, 71, 76, 86, 87].

После достижения удовлетворительной эстрогенизации с целью предотвращения гиперплазии эндометрия, установления регулярного менструального цикла рекомендуется использовать препараты микрогенизированного прогестерона с 10-14 дня цикла 28 дневного цикла в течение 10 дней. [38, 44, 95]

Мониторинг терапии

Комментарии:

Рекомендуется наблюдение у детского эндокринолога каждые 6 месяцев с оценкой показателей роста, скорости роста, оценки соотношения сегментов тела и стадии полового развития по Таннеру. Наблюдение девочек с гипогонадизмом должно проводиться совместно с детским гинекологом.

Комментарии:

Регулярное проведение УЗИ органов малого таза позволяет оценить рост размеров матки, что может влиять на скорость инициации заместительной терапии [56].

Хирургическое лечение мальчиков с крипторхизмом проводится согласно клиническим рекомендациям для лечения крипторхизма в детском возрасте.

Пациентам с гипогонадизмом рекомендованы регулярные консультации психолога с целью адаптации ребенка в период пубертата [18, 44, 122]