Герб

Клинические рекомендации

Пемфигоид буллезный

Клинические рекомендации Минздрава России. Пемфигоид буллезный, 2016 г.

МКБ 10: L12.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (1 раз в 3 года)

ID: КР231

URL

Профессиональные ассоциации

  • Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Ключевые слова

Буллезный пемфигоид, пузыри, реакция иммунофлюресценции, глюкокортикостероиды

Список сокращений

МКБ – Международная классификация болезней

Термины и определения

Буллезный пемфигоид (bullouspemphigoid) – аутоиммунное заболевание кожи, вызванное продукцией аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 и BP230) и характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Буллезный пемфигоид (bullouspemphigoid) – аутоиммунное заболевание кожи, вызванное продукцией аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 и BP230) и характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей.

1.2 Этиология и патогенез

Развитие буллезного пемфигоида вызвано продукцией IgG аутоантител к белкам BP180 (коллаген XVII типа) и BP230, входящих в состав полудесмосом, которые являются структурным компонентом базальной мембраны кожи.

В большинстве случаев развитие буллезного пемфигоида не связано с каким-либо провоцирующим фактором. У части больных буллезным пемфигоидом появление высыпаний обусловлено приемом лекарственных препаратов, воздействием физических факторов, вирусными инфекциями.

Лекарственными препаратами, с которыми может быть связано развитие буллезного пемфигоида, являются пеницилламин, пенициллины и цефалоспорины, каптоприл и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; фуросемид, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нифедипин. Известны случаи развития буллезного пемфигоида после введения вакцины против гриппа, антистолбнячного анатоксина. Описано развитие буллезного пемфигоида после воздействия физических факторов – ультрафиолетового облучения, лучевой терапии, термических и электрических ожогов, после хирургических процедур. Предполагается, что развитию буллезного пемфигоида могут способствовать вирусные инфекции (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) [1–3].

1.3 Эпидемиология

Согласно данным Федерального статистического наблюдения заболеваемость буллезным пемфигоидом в Российской Федерации в 2014 году составила 1,1 случай на 100000 взрослого населения (в возрасте 18 лет и старше), а распространенность – 2,6 случаев на 100000 взрослого населения. Болеют в основном лица пожилого возраста. Cреди людей в возрасте старше 80 лет заболеваемость буллезным пемфигоидом достигает 15–33 случаев на 100000 соответствующего населения в год [4].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Пемфигоид (L12):

1.5 Классификация

Общепринятой классификации не существует.

1.6. Клиническая картина

Поражение кожи при буллезном пемфигоиде может быть локализованным или генерализованным. Высыпания чаще локализуются на конечностях, животе, в пахово-бедренных складках, на внутренней поверхности бедер. Высыпания у больных буллезным пемфигоидом могут быть полиморфными. Заболевание обычно начинается с появления эритематозных, папулезных и/или уртикароподобных высыпаний, сопровождающихся зудом. Эти высыпания могут существовать в течение нескольких месяцев, после чего появляются пузыри. Пузыри имеют напряженную, плотную покрышку, округлую или овальную форму, серозное или серозно-геморрагическое содержимое, располагаются на эритематозном фоне или на видимо неизмененной коже. Образовавшиеся на месте пузырей эрозии, при отсутствии вторичного инфицирования, быстро эпителизируются, не склонны к периферическому росту. Симптом Никольского отрицательный. Слизистые оболочки поражаются у 10–25% больных.

Степень тяжесть буллезного пемфигоида определяется по числу появляющихся пузырных элементов. Буллезный пемфигоид определяют как тяжелый при появлении более 10 пузырей в сутки на протяжении 3-х дней подряд, как легкий – при появлении 10 или менее пузырей в сутки [6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Больные предъявляют жалобы на высыпания, сопровождающиеся зудом. Заболевание характеризуется хроническим рецидивирующим течением.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.2 Физикальное обследование

  • Рекомендуется визуальный осмотр кожных покровов и видимых слизистых оболочек.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Оценивается локализация высыпаний и их распространенность, особенности покрышек пузырей и корок.

  • Рекомендуется определять симптом Никольского.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Симптом Никольского определяется для дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой; при буллезном пемфигоиде он обычно отрицательный.

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется гистологическое исследование биоптата кожи со свежим пузырем, при котором выявляют субэпидермальную полость с поверхностным инфильтратом в дерме, состоящим из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Гистологическое исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от других заболеваний с субэпидермальным расположением пузыря (герпетиформный дерматит Дюринга, приобретенный буллезный эпидермолиз).

  • Рекомендуется иммунофлюоресцентное исследование биоптата видимо непораженной кожи больного, при котором обнаруживают линейное отложение IgG и/или C3 компонента комплемента в области базальной мембраны.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Иммунофлюоресцентное исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от приобретенного буллезного эпидермолиза.

  • Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с приобретенным буллезным эпидермолизом дополнительное иммунофлюоресцентное исследование биоптата кожи, предварительно расщепленного выдерживанием в 1М растворе хлорида натрия в течение 1 суток. Это исследование позволяет выявить отложение IgG в верхней части (покрышке) полости, образовавшейся в зоне дермо-эпидермального соединения больного буллезным пемфигоидом.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой проводить цитологическое исследование на акантолитические клетки в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий слизистых оболочек и/или кожи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Для буллезного пемфигоида нехарактерно наличие акантолитических клеток, что отличает его от акантолитической пузырчатки.

2.4 Инструментальная диагностика

Не применяется.

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендуется консультация терапевта для контроля безопасности проводимой иммуносупрессивной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется* консультация эндокринолога для контроля безопасности системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Во время лечения системными глюкокортикостероидами необходимо проводить измерения артериального давления для контроля состояния сердечно-сосудистой системы и контроль уровня глюкозы в крови.

Во время терапии антиметаболитами и иммунодепрессантами следует контролировать содержание гемоглобина и эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, показатели функций печени и почек, показатели общего анализа мочи.

Рекомендуется* для лечения больных буллезным пемфигоидом легкой степени тяжести:

клобетазол 0,05% 1 раз в день наружно на очаги поражения [6].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1+) 

  • Рекомендуется через 15 дней после достижения клинического эффекта (прекращение появления новых высыпаний и зуда, начало эпителизации эрозий) постепенно уменьшать количество наносимого топического глюкокортикостероидного препарата [7].

Уровень убедительности рекомендацийD (уровень достоверности доказательств 4) 

  • Рекомендуется при отсутствии клинического эффекта от терапии топическим глюкокортикостероидным препаратом в течение 1–3 недель:

преднизолон** перорально в дозе 0,5 мг/кг массы тела в сутки. По достижении клинического эффекта дозу преднизолона постепенно снижают до 0,1 мг на кг массы тела в сутки [5].

Уровень убедительности рекомендацийC (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Длительность терапии составляет 4–12 месяцев.

  • Рекомендуется для лечения больных буллезным пемфигоидом тяжелой степени тяжести:

преднизолон** 0,5–0,75 мг/кг массы тела перорально в зависимости от тяжести состояния [8].

Уровень убедительности рекомендацийD(уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: При назначении в суточной дозе менее 0,5 мг/кг массы тела эффективность преднизолона недостаточна [9]. Увеличение дозы преднизолона выше 0,75 мг/кг веса не приводит к повышению эффективности терапии [10]. Постепенное снижение дозы системного кортикостероида начинают через 15 дней после достижения клинического эффекта терапии – прекращение появления новых высыпания и зуда, начала эпителизации эрозий и продолжают в течение 4–6 месяцев до поддерживающей дозы 0,1 мг/кг/сутки. Если пациент находится в состоянии клинической ремиссии в течение 3–6 месяцев, лечение можно прекратить.

  • В случае рецидива заболевания рекомендуется дозу системного кортикостероидного препарата повысить до первоначального уровня [8].

Уровень убедительности рекомендаций D(уровень достоверности доказательств 4)

  • При необходимости уменьшения дозы системных глюкокортикостероидов (в случае развития нежелательных эффектов) рекомендуются:

плазмаферез 8 процедур в течение 4 недель в сочетании с преднизолоном перорально в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела [9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

или

азатиоприн** 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 3–4 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (в инструкции по медицинскому применению азатиоприна буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

или

микофенолата мофетил** 1000 мг 2 раза в день (2000 мг в сутки) перорально в течение 6 недель в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (в инструкции по медицинскому применению микофенолата мофетила буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

или

метотрексат** 5–15 мг в неделю перорально или внутримышечно, корректируя дозу в сторону повышения или понижения в зависимости от эффективности и переносимости в сочетании с клобетазолом 0,05% 2 раза в день наружно на всю поверхность тела за исключением лица в течение 3 недель с последующим постепенным снижением суточной дозы клобетазола в течение 12 недель, затем – метотрексат 10 мг в неделю в виде монотерапии в течении 4–12 месяцев (в инструкции по медицинскому применению метотрексата буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [13–15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

или

циклофосфамид** перорально 50 мг в сутки, при недостаточной эффективности – 100 мг в сутки (в инструкции по медицинскому применению циклофосфамида буллезный пемфигоид не включен в показания к применению препарата) [16].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

  • Рекомендуется пузыри вскрывать проколом и дренировать, оставив покрышку [17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

  • Рекомендуется эрозивные очаги поражения обрабатывать раствором антисептиков: хлоргексидин** 0,05–0,2% раствор

или

бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорида моногидрат 0,01% раствор

или

бриллиантовый зеленый 1% спиртовой раствор [19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

Не применяется.

4. Реабилитация

Проведение реабилитационных мероприятий для больных буллезным пемфигоидом определяется сопутствующими заболеваниями.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

5. Профилактика

Методов профилактики не существует.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

№№

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности доказательств

1

Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый

4

D

2

Выполнен анализ крови биохимический (исследование уровня общего белка, глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, билирубина общего, холестерина общего, триглицеридов, аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы)

4

D

3

Выполнен общий анализ мочи

4

D

4

Выполнено морфологическое (гистологическое) исследование препарата кожи и/или иммунофлуоресцентное исследование

4

D

5

Проведена терапия лекарственными препратами группы системные глюкокортикостероиды и/или лекарственными препратами группы топическиеглюкокортикостероиды (в завимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)

4

D

6

Достигнут частичный или полный регресс высыпаний

4

D

Список литературы

  1. Kirtschig G., Middleton P., Bennett C. et al. Interventions for bullous pemphigoid. Cochrane Database Syst Rev 2010; 10: CD002292.

  2. Parker S.R., Dyson S., Brisman S. et al. Mortality of bullous pemphigoid: an evaluation of 223 patients and comparison with the mortality in the general population in the United States. J Am Acad Dermatol 2008; 59 (4): 582–588.

  3. Schmidt E., Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet 2013; 381: 320–332.

  4. Lo Schiavo A., Ruocco E., Brancaccio G. et al. Bullous pemphigoid: Etiology, pathogenesis, and inducing factors: Facts and controversies. Clin Dermatol 2013; 31: 391–399.

  5. Feliciani C., Joly P., Jonkman M.F. et al. Management of bullous pemphigoid: the European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology. Br J Dermatol 2015; 172: 867–877.

  6. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol 2009; 129 (7): 1681–1687.

  7. Murrell D.F., Daniel B.S., Joly P. et al. Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid: recommendations by an international panel of experts. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 479–485.

  8. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346 (5): 321–327.

  9. Roujeau J.C., Guillaume J.C., Morel P. et al. Plasma exchange in bullous pemphigoid. Lancet 1984; 2 (8401): 486–488.

  10. Morel P., Guillaume J.C. Treatment of bullous pemphigoid with prednisolone only: 0.75 mg/kg/day versus 1.25 mg/kg/day. A multicenter randomized study. Ann Dermatol Venereol 1984; 111 (10): 925–928.

  11. Beissert S., Werfel T., Frieling U. et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2007; 143 (12): 1536–1542.

  12. Guillaume J.C., Vaillant L., Bernard P. et al. Controlled trial of azathioprine and plasma exchange in addition to prednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1993; 129 (1): 49–53.

  13. Du-Thanh A., Merlet S., Maillard H. et al. Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre, retrospective study. Br J Dermatol 2011; 165 (6): 1337–1343.

  14. Heilborn J.D., Ståhle-Bäckdahl M., Albertioni F. et al. Low-dose oral pulse methotrexate as monotherapy in elderly patients with bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 741–749.

  15. Dereure O., Bessis D., Guillot B., Guilhou J.J. Treatment of bullous pemphigoid by low-dose methotrexate associated with short-term potent topical steroids: an open prospective study of 18 cases. Arch Dermatol 2002; 138: 1255–1256.

  16. Gual A., Iranzo P., Mascaro J.M. Treatment of bullous pemphigoid with low-dose oral cyclophosphamide: a case series of 20 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 814–818.

  17. Le Roux-Villet C., Prost-Squarcioni C., Oro S. et al. Role of the nurse in care of bullous pemphigoid. Rev Infirm 2010; 160: 38–40.

  18. Venning V.A., Taghipour K., Mohd Mustapa M.F. et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of bullous pemphigoid 2012. Br J Dermatol 2012; 167:1200–1214.

  19. Милявский А.И., Кривошеин Ю.С., Логадырь Т.А., Винцерская Г.А. Эффективность мирамистина в дерматовенерологии. Вестн. Дерматол. Венерол. 1996; (2). 67–69.

  20. Привольнев В.В., Каракулина Е.В. Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции. Клин микробиол антимикроб химиотер 2011, 13, (3): 214–222.

Приложение А

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

  2. Кубанов Алексей Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

  3. Карамова Арфеня Эдуардовна – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

  4. Чикин Вадим Викторович – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

  5. Знаменская Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

  1. Врачи- дерматовенерологи;

  2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по специальности «Дерматовенерология».

Таблица П1- Уровни достоверности доказательств

Уровни

достоверности доказательств

Описание

1++

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Неаналитические исследования (например, описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности доказательств Характеристика показателя

А

По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1 или 1+

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

  1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

image

Приложение В. Информация для пациентов

  1. При необходимости проведения лечения сопутствующих заболеваний пеницилламином, пенициллинами и цефалоспоринами, каптоприлом и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента; фуросемидом, аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, нифедипином следует учитывать, что с их приемом может быть связано появление высыпаний буллезного пемфигоида.

  2. При приеме системных глюкокортикостероидных препаратов необходим регулярный контроль артериального давления, показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови (уровень глюкозы в крови, водно-электролитный баланс). Следует учитывать, что преднизолон и другие глюкокортикостероидные препараты могут снижать устойчивость к инфекции, в связи с этим необходимо избегать переохлаждений.

  3. Лечение метотрексатом, циклофосфамидом, микофенолата мофетилом должно проводиться под наблюдением врача.

Приложение Г.