Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи

Яковлев Сергей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет), Президент МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов.

Брико Николай Иванович – Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАН, профессор, зав. кафедрой эпидемиологии и доказательной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет), Председатель НП НАСКИ.

Сидоренко Сергей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства; профессор кафедры медицинской микробиологии Северо-Западного государственного медицинского университета; Вице-Президент МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов».

Проценко Денис Николаевич – кандидат медицинских наук, и.о. заведующего кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, главный врач ГКБ им. С.С. Юдина, главный (внештатный) анестезиолог-реаниматолог Департамента здравоохранения Москвы, член правления Федерации анестезиологов-реаниматологов РФ.

Белобородов Владимир Борисович – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Вице-Президент МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов».

Брусина Елена Борисовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эпидемиологии ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет « Минздрава России, член НП «НАСКИ».

Козлов Роман Сергеевич – член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, директор НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), главный внештатный специалист по клинической микробиологии и антимикробной резистентности МЗ РФ, г. Смоленск.

Елисеева Екатерина Валерьевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет МЗ РФ», Главный внештатный клинический фармаколог МЗ РФ по Дальневосточному Федеральному округу.

Суворова Маргарита Петровна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет), член МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов.

Замятин Михаил Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора на лечебным и научно-образовательным вопросам ФГБУ «НМХЦ им.Н.И.Пирогова» Минздрава России, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ИУВ, член Федерации анестезиологов и реаниматологов.

Климко Николай Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, FECMM, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург.

Попов Дмитрий Александрович – доктор медицинских наук, руководитель лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, член Президиума правления МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов».

Журавлева Марина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет), зам. директора Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России, Главный внештатный специалист клинический фармаколог Департамента здравоохранения города Москвы, Вице-президент МАКФФ (Международная Ассоциация Клинических Фармакологов и Фармацевтов).

Белоцерковский Борис Зиновьевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заведующий отделением анестезиологии-реанимации Больницы Святителя Алексия, г. Москва.

Гельфанд Борис Романович – Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.Пирогова.

Гельфанд Елизавета Борисовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.Пирогова.

Дибиров Магомед Дибирович – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки, заслуженный врач, зав кафедрой хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президент РАСХИ.

Дронов Иван Анатольевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), врач- клинический фармаколог УДКБ, член Правления МОО «Педиатрическое респираторное общество» и МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов».

Ефименко Николай Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, Главный хирург Филиала № 1 ФГБУ «ГВКГ им. академика Н.Н. Бурденко» МО РФ, Вице-президент РАСХИ .

Зырянов Сергей Кенсаринович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, заместитель главного врача по терапии ГУЗ ГКБ №24 ДЗ г. Москвы.

Зубарева Надежда Анатольевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии №1 лечебного факультета Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А.Вагнера.

Кириенко Александр Иванович – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, Вице-Президент Российского общества хирургов.

Клясова Галина Александровна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической микробиологии, микологии и антимикробной терапии, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Национальное гематологическое общество, руководитель рабочей группы по инфекциям.

Кукес Владимир Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, лауреат премии Академии медицинских наук СССР им. Г.Ф.Ланга, Государственной премии СССР, премии Мэра г. Москвы; кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет); Президент МАКФФ (Международная Ассоциация Клинических Фармакологов и Фармацевтов).

Левит Александр Львович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением анестезиологии и реанимации ГБУЗ СО «СОКБ №1» Екатеринбурга, главный внештатный анестезиолог-реаниматолог Министерства здравоохранения Свердловской области и Уральского федерального округа, заслуженный врач РФ, Екатеринбург.

Лобзин Юрий Владимирович – Академик РАН, доктор мед. наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации; директор Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства; заведующий кафедрой инфекционных болезней Северо-Западного государственного медицинского университета.

Ни Оксана Геннадьевна – заведующий отделом клинической фармакологии, врач-клинический фармаколог ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» г. Краснодара.

Очаковская Ирина Николаевна – врач-клинический фармаколог отдела клинической фармакологии ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» г. Краснодара, ассистент кафедры клинической фармакологии и функциональной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России .

Рафальский Владимир Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, зав. курсом клинической фармакологии, Директор центра клинических исследований ФГАОУ ВО Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта, г. Калининград, член Правления МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов»

Руднов Владимир Александрович – доктор медицинских наук, профессор, зав. каф. анестезиологии, реаниматологии и токсикологии Уральского государственного медицинского университета, зам гл.врача МАУ ГКБ№40 по анестезиологии и реанимации, вице-президент МАКМАХ, председатель Совета экспертов «СепсисФорумРоссия», Екатеринбург.

Феоктистова Юлия Владимировна – кандидат медицинских наук, ведущий клинический фармаколог КГБУЗ «Краевая детская клиническая больница №1» (г. Владивосток), ассистент кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Шабанова Наталья Евгеньевна – кандидат медицинских наук, врач-клинический фармаколог отдела клинической фармакологии ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» г. Краснодара, доцент кафедры клинической фармакологии и функциональной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Шляпников Сергей Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, Лауреат премии Правительства РФ, руководитель «Городского центра по лечению тяжелого сепсиса» ГБУ НИИ скорой помощи им И.И.Джанелидзе, заведующий кафедрой хирургических инфекций ФГБОУ СЗГМУ им И. И. Мечникова, Председатель «Санкт-Петербургского общества специалистов по сепсису».

Хачатрян Нана Николаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова.

В 2012 году экспертами 5 Российских общественных организаций были созданы Российские национальные рекомендации «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России». Данные рекомендации, подготовленные с участием специалистов разного профиля (клинические фармакологи, анестезиологи/реаниматологи, хирурги, терапевты, педиатры, микробиологи, эпидемиологи), охватывали общие проблемы антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций, стратегические и тактические вопросы рационального применения антимикробных препаратов в стационаре, подходы к сдерживанию антибиотикорезистентности. В этих рекомендациях впервые были представлены рекомендации по эмпирическому выбору антимикробных препаратов в зависимости от стратификации пациентов по риску наличия антибиотикорезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза.

Изданные в 2012 году Российские национальные рекомендации послужили основой для разработки программы СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) для стационаров и началом ее активного внедрения и реализации в различных медицинских организациях России. В 2017 году более 60 стационаров РФ осуществляли реализацию программы СКАТ на разных этапах ее выполнения.

За прошедшие после издания рекомендаций 5 лет произошли существенные изменения в состоянии антибиотикорезистентности в стационарах, связанные, прежде всего, с широким распространением в стационарах карбапенемаз. Кроме того, за этот период был накоплен большой опыт реализации программы СКАТ в медицинских организациях. Все это послужило обоснованием разработки нового документа с описанием положительного опыта этапов осуществления программы СКАТ в стационаре, а также указанием на наиболее распространенные ошибки и неудачи.

По сравнению с документом 2012 года в настоящих рекомендациях приведены данные по распространенности нозокомиальных инфекций в стационарах России, организационные вопросы и этапы реализации программы СКАТ, больничный формуляр антимикробных средств, оценке эффективности реализации программы СКАТ, приведены алгоритмы эмпирического выбора антимикробных препаратов при различных заболеваниях в зависимости от стратификации пациента по риску антибиотикорезистентности. Кроме того, существенно переработаны и дополнены разделы по антибиотикорезистентности в РФ, стратификации пациентов по риску антибиотикорезистентности, профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и распространения полирезистентных микроорганизмов.

Настоящие клинические рекомендации предназначены в помощь врачам, имеющим задачу оптимизировать применение антимикробных препаратов, и адресованы тем специалистам стационаров, которые имеют возможность влиять на принятие решений по стратегическим и тактическим вопросам использования антимикробных препаратов – главным врачам медицинских организаций и их заместителям, клиническим фармакологам, госпитальным эпидемиологам, микробиологам.

Проблема антибиотикорезистентности стала особо актуальной и тревожной в XXI веке. В большинстве регионов мира, в том числе и в России, получили широкое распространение штаммы микроорганизмов, характеризующиеся устойчивостью к большинству антимикробных препаратов (АМП). Полирезистентность характерна для нозокомиальных штаммов грамположительных (стафилококки, энтерококки) и грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). В стационарах России распространены устойчивые к метициллину (оксациллину) стафилококки (MRSA) и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам (продуценты бета-лактамаз расширенного спектра – БЛРС). В последние пять лет особую тревогу вызывает распространение в ОРИТ ацинетобактеров и Klebsiella pneumoniae с множественной резистентностью к большинству антибиотиков, включая карбапенемы.

Исторически появление нозокомиальных инфекций связано с расширением возможности оказания помощи пациентам в критическом состоянии, показаний к инвазивным процедурам, имплантации протезов, концентрации тяжелых пациентов на ограниченном пространстве ОРИТ и другими условиями. Возможности профилактики развития таких инфекций объективно ограничены наличием комменсальной флоры пациента, в определенных условиях становящейся патогенной (энтеробактерии, стафилококки). Широкое применение антибиотиков с лечебной и профилактической целью привело к селекции и распространению полирезистентной флоры. Полирезистентные бактерии – возбудители нозокомиальных инфекций, широко распространены во всех странах мира.

Имеются закономерные сложности в реализации программ профилактики нозокомиальных инфекций в медицинской организации РФ (отсутствие скрининга на носительство пациентами полирезистентных бактерий, сложности изоляции таких пациентов и ограничение контактной передачи инфекции, не всегда адекватная микробиологическая диагностика, слабая подготовка врачей в области антимикробной терапии, недостаток врачей клинических фармакологов). В настоящее время проблема усугубляется тем, что некоторые полирезистентные бактерии (прежде всего, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС и карбапенемазы) стали распространяться во внебольничную среду и становиться причиной внебольничных инфекций, что затрудняет проведение ранней адекватной антибактериальной терапии. Такие инфекции, связанные с риском полирезистентных возбудителей, относят к большой новой группе инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП).

С другой стороны, в последние годы отмечена устойчивая тенденция к снижению числа появляющихся на рынке новых АМП, преодолевающих антибиотикорезистентность. Перспективы разработки принципиально новых антибиотиков для лечения нозокомиальных инфекций выглядят удручающе.

Решение проблемы лечения в стационаре инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано в основном не с ожиданием появления новых АМП, а с разработкой и внедрением решительных и адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. Комплекс необходимых для стационаров мероприятий по рационализации использования АМП, сдерживанию антибиотикорезистентности, контролю нозокомиальных инфекций за рубежом обозначается как «Управление антибиотикотерапией» (Antibiotic Stewardship), а в России как «Стратегия Контроля Антимикробной Терапии» (СКАТ), и представлен в настоящих клинических рекомендациях, обсуждающих стратегию и тактику применения АМП в стационарах Российской Федерации.

Целью настоящих Практических рекомендаций являются:

Программа СКАТ реализуется в РФ с 2011 года, в ней участвуют более 60 стационаров из разных регионов РФ. За этот период накоплен конкретный опыт реализации программы СКАТ, как в отдельных медицинских организациях, так и на региональном уровне. Рекомендации по рациональному применению АМП в стационарах и сдерживанию антибиотикорезистентности представлены в опубликованных в 2012 году Российских национальных рекомендациях [1] и практическом руководстве [2].

Задачами реализация программы СКАТ в стационарах являются:

Как показала реальная клиническая практика, благодаря программе СКАТ можно оптимизировать применение АМП при участии тех специалистов, которые имеют возможность влиять в стационаре на принятие решений по стратегическим и тактическим вопросам использования АМП – главные врачи и заместители главного врача медицинской организации, клинические фармакологи, микробиологи, госпитальные эпидемиологи, ведущие специалисты терапевтических и хирургических направлений. Эффективные программы стратегии рационального использования антибиотиков в стационаре и профилактики нозокомиальных инфекций могут быть финансово самоокупаемыми и повышать качество лечения пациентов (уровень доказательности A-II). Внедрение программы СКАТ может быть проведено в условиях ограниченности ресурсов, и будет способствовать оптимизации взаимодействия служб медицинской организации.

Настоящие клинические рекомендации предназначены в помощь клиническим фармакологам, а также врачам разных специальностей, микробиологам, госпитальным эпидемиологам, руководителям медицинских организаций, ставящим задачу оптимизировать применение АМП.

Исследование ЭРГИНИ 2013 было проведено в 32 многопрофильных скоропомощных стационарах 18 городов РФ в период с января по май 2013 г. Это было первое проспективное многоцентровое исследование распространенности, клинического значения, нозологической и этиологической структуры нозокомиальных инфекций в многопрофильных медицинских организаций России. Методология исследования предполагала проведение активного выявления нозокомиальных инфекций, что позволило существенно повысить достоверность данных по их распространенности по сравнению с данными, отраженными в медицинской документации. Выявление нозокомиальных инфекций проводилось в соответствии с рекомендациями CDC [1], включало анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных, отраженных в медицинской документации пациентов. Исследование проводили одновременно во всех 32 центрах в 5 этапов – отдельного дня для каждого типа отделения (хирургические, терапевтические, реанимационные, неврологические и урологические отделения). На каждом этапе в течение одного дня проводилось активное выявление пациентов с внебольничными и нозокомиальными инфекциями. Результаты исследования ЭРГИНИ были опубликованы ранее [2].

В исследование было включено 3809 пациентов в разных отделениях многопрофильных стационаров: 419 пациентов в ОРИТ, 1197 – в терапевтических, 1284 – в хирургических, 342 – в урологических, 262 – в неврологических отделениях. В день исследования диагноз инфекции был документирован у 1377 пациентов, из них у 290 пациентов инфекция была нозокомиальная, у 1087 – внебольничная. У 2432 пациентов инфекции не было.

Распространенность нозокомиальных инфекций во взрослых стационарах Москвы составила 7,61% (95% доверительный интервал 6,81%; 8,50%), внебольничных инфекций – 28,53% (95% ДИ 27,11%; 30,00%).

Наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций отмечена в ОРИТ 26,28% и в отделении неврологии – 13,73%; распространенность нозокомиальных инфекций в терапии и хирургии была примерно одинаковой – 4,76% и 4,12%, а в урологии – наименьшей (2,92%). Распространенность нозокомиальных инфекций во взрослых и детских стационарах существенно не различалась.

Среди нозокомиальных инфекций наиболее частыми были инфекции нижних дыхательных путей (42,4%). Данные по нозокомиальным инфекциям другой локализации представлены в табл. 1.

Нозокомиальные инфекции характеризовались более тяжелым течением по сравнению с внебольничными. Тяжелый сепсис с полиорганной недостаточностью (43,8%) и септический шок (12,5%) при нозокомиальной инфекции наблюдались достоверно чаще по сравнению с внебольничными (соответственно, 16,3% и 2,9%).

У 263 пациентов с документированной нозокомиальной инфекцией были выделены 311 микроорганизмов (в среднем 1,2 у одного пациента), которые были признаны исследователями как клинически значимые возбудители. В этиологии нозокомиальных инфекцией доминировали грамотрицательные микроорганизмы 58,8%, реже встречались грамположительные бактерии (32,8%) и грибы (8,4%). Среди 26 штаммов грибов 2/3 были Candida albicans, остальные – Candida non-albicans.

Наиболее актуальные грамотрицательные и грамположительные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых пациентов представлены в табл. 2.

Актуальные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых характеризовались множественной устойчивостью к антибиотикам. Среди энтеробактерий доля штаммов K.pneumoniae, P.mirabilis и E.coli, нечувствительных к цефалоспоринам III-IV поколений составила соответственно 95,1, 78,6 и 60,5%. Частота штаммов неферментирующих бактерий P.aeruginosa и A.baumannii, нечувствительных к карбапенемам, составила соответственно 40,9 и 73,5%. Среди грамположительных микроорганизмов частота MRSA составила 48,6%, частота метициллин-резистентных штаммов среди коагулазонегативных стафилококков была выше – 81,3%. Четыре из 23 штаммов E.faecalis проявляли устойчивость к ампициллину. Не было выявлено энтерококков, устойчивых к ванкомицину. Из 311 выделенных микроорганизмов 274 (88,1%) характеризовались полирезистентностью (устойчивость к 3 и более антибиотикам), 22 штамма (7,1%) были расценены как чрезвычайно резистентные (XDR – Extremely Drug Resistant), то есть сохранявшие чувствительность только к 1 или 2 антибиотикам.

Пациенты с нозокомиальными инфекциями, достоверно более продолжительно находились на стационарном лечении по сравнению с пациентами без нозокомиальной инфекции (в среднем 24,6±11,4 и 16,2±15,3 дней). Таким образом, возникновение нозокомиальной инфекции приводит к увеличению срока госпитализации взрослых пациентов в 1,5 раза или в среднем на 6,6 дней.

Взрослые пациенты с нозокомиальной инфекцией имели в 5,5 более высокую летальность по сравнению с пациентами без нозокомиальной инфекции (16,5 и 3,0% соответственно), различия высоко достоверные ( χ2 = 165,20, Р < 0,0001).

Проведен анализ назначения антимикробных препаратов по поводу нозокомиальной инфекции пациентам включенным в исследование. У взрослых пациентов для лечения 267 случаев нозокомиальной инфекции было назначено 483 антибиотика (в среднем 1,81 антибиотик на 1 пациента).

Наиболее часто назначаемым антибиотиком для лечения нозокомиальных инфекций у взрослых был ципрофлоксацин (12,4% от всех назначений), другие препараты были назначены со следующей частотой: цефтриаксон (9,9%), цефоперазон/сульбактам (9,9%), цефотаксим (6,8%), имипенем (6,2%), метронидазол (6,0%), меропенем (4,8%); остальные антибиотики назначались реже. По группам антибиотиков наиболее часто были назначены цефалоспорины III-IV поколений (23,2%) и фторхинолоны – 19,0% (из них в 82,6% ранние).

Исходя из распространенности нозокомиальных инфекций в стационарах России (7,61%) и примерного количества ежегодно госпитализированных пациентов (30 млн) можно предположить, что прогнозируемая частота нозокомиальных инфекций в России составляет около 2,3 млн случаев в год. С учетом полученных данных необходимо разрабатывать программы по контролю нозокомиальных инфекций и антибиотикорезистентности, как на региональном уровне, так и в стационарах.

В строгом смысле антибактериальные препараты следует подразделять на антибиотики (вещества биологического происхождения и их полусинтетические производные) и химиопрепараты (полностью синтетические соединения). Однако в настоящее время авторитетная международная организация Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ESCMID) считает возможным использовать термин «антибиотики» применительно как к антибиотикам в узком смысле, так и к химиопрепаратам [1]. В настоящем документе под антибиотикорезистентностью понимается устойчивость к антибиотикам в широком смысле.

Известны два принципиальных генетических механизма формирования и распространения антимикробной резистентности среди бактерий – возбудителей инфекций человека и животных:

Оба указанных механизма вызывают сходные, но не идентичные изменения структуры мишеней действия антибиотиков, механизмов их транспорта и метаболизма, приводящие к фенотипическому проявлению устойчивости к антибиотикам. Необходимо отметить, что указанные генетические и метаболические изменения возникают спонтанно и не являются следствием воздействия антибиотиков. Однако в условиях прессинга антибиотиков устойчивые бактерии получают селективные преимущества для распространения.

Условия существования бактерий, в зависимости от интенсивности контактов с антибактериальными препаратами, можно разделить на несколько основных групп. В подавляющем большинстве естественных экосистем бактерии подвергаются воздействию крайне низких концентраций соединений с антибактериальной активностью, вырабатываемых грибами и бактериями. Интенсивность воздейстия антибиотиков на бактерии, находящиеся в организме условно здоровых людей и в их ближайшем окружении (прежде всего, среди сельскохозяйственных животных) варьирует в разных странах в достаточно широких пределах в зависимости от практики этиотропной терапии амбулаторных инфекций и практики применения антибиотиков в сельском хозяйстве. И, наконец, в условиях лечебных учреждений бактерии подвергаются практически постоянному воздействию высоких концентраций антибактериальных препаратов в различных комбинациях. При этом наиболее интенсивный прессинг отмечается в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОРИТ), что приводит к формированию генетических линий множественно устойчивых бактерий. Сформированные в ОРИТ резистентные бактерии могут выходить за пределы стационаров и распространяться в популяции здоровых людей, сельскохозяйственных и синантропных животных.

Формирование и распространение устойчивых бактерий естественный и неизбежный процесс, однако его скорость напрямую зависит от селективного прессинга антибиотиков, выраженность которого, в свою очередь определяется объемом потребления этих препаратов как в медицине, так и в сельском хозяйстве (животноводстве и ветеринарии). К сожалению, в последние 10-летия рост потребления антибиотиков во всех сегментах приобрел неконтролируемый характер.

Оценивая закономерности распространения резистентности, следует отметить такой феномен как «параллельный ущерб», заключающийся в селекции резистентности не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антибактериальная терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся этиологически значимыми, более того – среди микроорганизмов, изначально даже не входивших в спектр активности препарата.

Учитывая тот факт, что в ближайшие несколько лет появление новых групп антибиотиков, преодолевающих наиболее актуальные механизмы резистентности мало вероятно, особую актуальность приобретают мероприятия, направленные на снижение потребления антибиотиков, такие как стратегия контроля антибактериальной терапии. Необходимо отметить, что полностью предотвратить формирование бактериями устойчивость к антибиотикам, вероятно, невозможно, реалистичной задачей может быть сдерживание распространения этого явления.

При решении любой проблемы, в том числе и сдерживания антибиотикорезистентности необходимо выделить наиболее существенные элементы, воздействие на которые может обеспечить скорейшее достижение цели. В 2013 США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) опубликовал документ, классифицирующий резистентные бактерии по степени их угрозы системе здравоохранения. А в 2017 году классификацию резистентных бактерий по степени приоритетности разработки новых антибактериальных препаратов для их лечения опубликовала ВОЗ. Обе классификации представлены в таблице 3.

Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам . Эксперты обеих организаций (CDC и ВОЗ) единогласны в оценке распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к карбапенемам как наиболее серьезной угрозы, требующей немедленных действий, поскольку выбор препаратов для лечения инфекций, вызываемых этими бактериями, крайне ограничен. В течении первых 20 лет клинического применения карбапенемов эти антибиотики рассматривались как абсолютно надежные, устойчивость к ним среди представителей семейства Enterobacteriaceae описывали крайне редко, хотя среди P. aeruginosa устойчивость выявляли уже в конце 80-х гг. Чаще резистентность была связана со снижением проницаемости внешних структур бактериальной клетки, гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С и/или активацией систем выведения препаратов из бактериальной клетки.

Ситуация с резистентностью к карбапенемам принципиально изменилась после появления продуцентов карбапенемаз с плазмидной локализацией кодирующих генов. Количество известных карбапенемаз лавинообразно нарастает, однако, глобальное распространение в настоящее время получили немногие представители класса В (металло-бета-лактамазы – МБЛ) – IMP-тип, VIM-тип и NDM-тип; а также класса А – КРС-тип и класса D – ОХА-тип. Перечисленные карбапенемазы в настоящее время распространены среди основных групп грам-отрицательных бактерий, но при этом можно выделить и определенные особенности. Среди Enterobacteriaceae, премущественно среди Klebsiella spp. распространены карбапенемазы типов КРС, ОХА-48 и NDM; среди P. aeruginosa тип VIM; среди Acinetobacter spp. – типы ОХА-23, ОХА-40, ОХА-51 и ОХА-58.

Первая публикация об обнаружении в 10-ти городах Европейской и Азиатской частей России P. aeruginosa, продуцирующих карбапенемазы VIM-типа относится к 2006 году [2], в дальнейшем было установлено преимущественное распростнение в Российской Федерации генетических линий ST235 и ST234 [3]. В 2012 появились сообщения о выделении у Enterobacteriaceae на территории Российской Федерации карбапенемаз VIM-4 [4], OXA-48 [5], NDM-1 [6, 7]. В 2014 было сообщено об обнаружении карбапенемаз КРС-типа [8].

Оценить скорость распространения продуцентов карбапенемаз в Российской Федерации достаточно сложно. Так в 2014 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования, в ходе которого были обнаружены лишь единичные продуценты карбапенемаз NDMи ОХА-48-типа [9]. Однако уже в 2016 г. энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазы, выявлили более чем в 10 городах Европейской и Азиатской частей России, при этом 9.2% клебсиелл, циркулирующих в стационарах Санкт-Петербурга, продуцировали карбапенемазы, в 5.9% это были ферменты NDM-типа, в 1.4% ОХА-48-типа, а в 1.9% случаев бактерии продуцировали одновременно оба фермента. [10]. По предварительным неопубликованным данным в 2017 частота продукции карбапенемаз среди клебсиелл в Санкт-Петербурге превысила 20%, из многих городов поступают персональные сообщения об обнаружении продуцентов карбапенемаз. Для продуцентов карбапенемаз характерна высокая частота ассоциированной устойчивости к антибиотикам разных групп, зачастую они сохраняют чувствительность только к тигециклину и полимиксинам (полимиксину В и колистину).

Несмотря на достаточно длительную историю клинического применения, устойчивость к тигециклину среди Enterobacteriaceae по данным международных многоцентровых исследований сохраняется на невысоком уровне (приблизительно 5–10%) [11, 12]. В России частота устойчивости среди продуцентов различных карбапенемаз колебалась в пределах 6.7–14.8% [10], что позволяет оценивать тигециклин как базовый препарат для лечения соответствующих инфекций.

Полимиксины (полимиксин В и колистин) относятся к давно известным, но частично забытым антибиотикам, их «ренессанс» начался именно на фоне распространения карбапенемаз. Серьезным недостатком полимиксинов является возможность развития резистентности в процессе терапии, а также недавно обнаруженная плазмидная локализация генов резистентности [13], что создает потенциальную угрозу ее быстрого распространения.

В распространении на территории России карбапенемаз среди Enterobacteriaceae проявляются некоторые географические различия. Так, если в Санкт-Петербурге превалируют карбапенемазы NDM-типа, то в Москве и других регионах доминирует тип ОХА-48. Эти особенности имеют крайне важное практическое значение для планирования рациональной терапии. В 2017 году в Российской Федерации был разрешен к медцинскому применению новый ингибиторзащищенный цефалоспорин – цефтазидим/авибактам. Входящий в состав комбинированного препарата ингибитор бета-лактамаз авибактам эффективно подавляет бета-лактамазы А, С и частично D типов, но не активен в отношении металло-бета-лактамаз В-типа.

Если среди Enterobacteriaceae продукция карбапенемаз является ведущим механизмом устойчивости к карбапенемам, то среди неферментирующих бактерий механизмы устойчивости более разнообразны. Наряду с продукцией карбапенемаз у P. aeruginosa и Acinetobacter spp. широко распространены комбинации таких механизмов как гиперэкспрессия собственных хоромосомных бета-лактамаз, активация эффлюксных помп, нарушение проницаемости внешних структур, связанное с дефектами пориновых каналов. Превалирование тех или иных механизмов может существенно различаться даже в территориально близких учреждениях, что еще раз подчеркивает актуальность локальных данных о резистентности.

Устойчивость грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам . Вторым по важности, но исторически более ранним и широко распространенным механизмом резистентности как на глобальном уровне, так и в России рассматривают бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). В указанную группу входят многочилсенные ферменты классов А, С и D, их основным свойством является спосбность разрушать все цефалоспориновые антибиотики. Для продуцентов БЛРС также характерна ассоциированная устойчивость к антибиотикам основных значимых групп (аминогликозидам и фторхинолононам), но сохранение чувствительности к карбапенемам. Первое описание БЛРС относится к 1979 г [14], в России первые БЛРС были описаны в 1998 г [15]. Однако, скорее всего, ранние этапы появления и распространения этих ферментов в России прошли незамеченными, поскольку уже в 1999 г. в ОРИТ некоторых стационаров Москвы более 90% клебсиелл демонстрировали устойчивость к цефалоспоринам III поколения [16]. Принципиально сходные данные были получены более чем через 10 лет в ходе многоцентрового исследования в 2011 – 2012 гг [9]. Столь широкое распространение БЛРС привело к утрате клинического значения при госпитальных инфекциях важнйших групп антибиотиков: цефалоспоринов, аминогликозидов и фторхионолонов.

К крайне негативной глобальной тенденции следует отнести выход продуцентов БЛРС за пределы стационаров, такие бактерии обнаруживают не только у пациентов с внебольничными инфекциями, но и в окружающей среде. Продуценты БЛРС были обнаружены даже в сточных водах с полярной станции в Антарктиде [17]. Наибольшее практическое значение имеет появление БЛРС среди возбудителей, внебольничных осложненных интраабдоминальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей, поскольку требует пересмотра устоявшихся подходов к эмпирической терапии: перехода с цефалоспоринов III – IV поколений на карбапенемы. Рост частоты продуцентов БЛРС среди возбудителей внебольничных инфекций отмечают как в различных регионах мира [18], так и в России [19]. В российском пилотном многоцентровом исследовании этиологии и антибиотикорезистентости возбудителей перитонитов установлено, что E. coli и Klebsiella spp. являлись наиболее частыми возбудителями перитонитов как внебольничной, так и нозокомиальной этиологии. Обобщенные данные свидетельствуют о более высоком уровне антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов возбудителей по сравнению с внебольничными: продукция БЛРС была выявлена у 21% внебольничных и 59% нозокомиальных штаммов.

Несмотря на крайне высокий уровень распростарнения устойчивости возбудителей госпитальных инфекций к цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам и рост этих показателей среди возбудителей внебольничных инфекций перечисленные антибиотики остаются ведущими по объему потребления в стационарах России. По данным исследования ЭРГИНИ при нозокомальных инфекциях 42% назначений антибиотиков приходилось на фторхинолоны и цефалоспорины, при частоте устойчивости к этим антибиотикам на уровне 60% – 90% [20]. В стационарах Санкт-Петербурга 80% назначений антибиотиков приходится на цефтриаксон, цефотаксим, цефазолин, ципрофлоксацин и метронидазол, при этом несмотря на частоту устойчивости к перечисленным антибиотикам на уровне 60–80% не отмечается скольибудь значительного количества случаев неудачи антибактериальной терапии [21]. Даже если учесть вероятность ошибок при проведении указанных исследований есть все основания признать, что от 30% до 60% назначений антибиотиков в стационарах абсолютно не обоснованы.

Оценивая сложившуюся ситуацию следует отметить, что избыточное и необоснованное назначение цефалоспоринов и фторхинолонов связано со значительным пареллельным ущербом. В ряде исследований выявлена зависимость между предшествующим использованием цефалоспоринов III поколения и риском инфицирования или колонизации БЛРС-продуцирующими энтеробактериями [22, 23, 24, 25]. Предшествующее использование ципрофлоксацина тесно связано с повышением устойчивости P. aeruginosa как к самому препарату, так и к имипенему (коэффициент корреляции – 0,89, р≤0,05) [26].

Clostridium difficile . Эксперты CDC в качестве одной из самых серьезных угроз системе здравоохранения рассматривают распространение инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Распространение этих инфекций является наиболее выразительным примером проявлений параллельного ущерба антибиотикотерапии, они развиваются в результате нарушения баланса микробиоты желудочно-кишечного тракта на фоне приема антибиотиков. К сожалению, национальные данные, касающиеся эпидемиологии этого вида инфекций, отсутствуют, хотя зарубежные источники относят антибиотикоассоциированную диарею к группе наиболее частых осложнений АБТ у госпитализированных больных [27]. В настоящее время доступны результаты множества исследований, демонстрирующих взаимосвязь между предшествующим использованием цефалоспоринов и развитием антибиотик-ассоциированной диареи [28-30]. Напротив, тотальное ограничение использования инъекционных цефалоспоринов III поколения (на 92%) приводит к снижению частоты возникновения подобной диареи в два раза [31].

Роль фторхинолонов в возникновении антибиотикоассоциированной диареи до настоящего времени остается неясной. Еще недавно считали, что использование фторхинолонов сопровождается относительно низким риском развития такого осложнения, однако исследования последнего времени подтверждают возможную зависимость между применением фторхинолонов и возникновением антибиотик-ассоциированной диареи [28-30]. Так, при исследовании вспышки заболевания было показано, что наряду с цефтриаксоном и клиндамицином использование фторхинолонов является независимым фактором риска диареи (ОШ = 5,4, 4,8 и 2,0 соответственно) [31].

Метициллинрезистентность . Среди грамположительных бактерий наиболее распространенным и важным механизмом устойчивости однозначно рассматривается метициллинрезистентность стафилококков. В России ситуацию с распространением MRSA, c одной стороны, нельзя оценить в силу отсутствия централизованной системы по сбору данных о циркуляции госпитальных и вне-госпитальных патогенов, с другой имеющиеся исследования показывают крайнюю неравномерность их распространения. Так, частота встречаемости MRSA среди стафилококков может колебаться от 0 до 80% взависимости от стационара и географического региона [32].

Согласно данным крупнейшего систематического обзора и метаанализа 76 исследований, в которые было включено 24230 пациентов, предшествующее использование антибиотиков повышает риск развития MRSA-инфекции в 1,8 раза (р<0,001), причем относительный риск (ОР) для отдельных классов антибиотиков, таких, как ФХ, гликопептиды и ЦС, составил 3,1, 2,9 и 2,2 соответственно [33].

Анализ потребления АМП с помощью технологии DDD в 8 отделениях хирургического и терапевтического профиля также подтвердил роль предшествующей терапии ципрофлоксацином как фактора риска MRSA-инфекции (p=0,02) [34]. Интересны данные о влиянии субингибирующих концентраций фторхинолонов на штаммы MRSA, в результате чего индуцируется продукция фибронектин-связывающих белков, являющихся одним из факторов адгезии возбудителя [35].

Устойчивость Enterococcus spp. к гликопептидам . Устойчиивость Enterococcus spp. (в основном E. faecalis) к гликопептидам (ванкомицину) в наибольшей степени распространена в Северной Америке, где в ОРИТ частота резистентности среди энтерококков может достигать 50–80% [36]. В странах Европейского Союза этот показать колеблется в широких пределах: от 0 до 45% [37]. В России ванкомицинрезистентные энтерококкоки впервые были описаны в 2010 г [38], их распространение составляет реальную проблему для специализированных учреждений, таких как онкогематологические.

Понимание актуальности проблемы заметного роста устойчивости микроорганизмов к антибиотикам на фоне относительной стагнации в создании новых препаратов привело к переоценке практики их использования. Исследование тенденций роста резистентности, изучение феномена «параллельного ущерба» и законов распространения «проблемных» микроорганизмов привели к формулированию различных по эффективности принципов рационального использования АМП, реализующихся в локальных и глобальных стратегиях их применения.

Для реализации программы СКАТ в стационаре необходимы:

Задачами работы отдела клинической фармакологии и комиссии по профи- лактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи:

Основные подходы к реализации стратегии и тактики использования АМП в стационаре и управлению антибиотикотерапией, а также опыт внедрения этой стратегии приведены в отечественных и зарубежных рекомендациях и ряде научных публикаций [1-11].

Указанные задачи не могут быть эффективно решены без участия службы клинической фармакологии, наделенной административными полномочиями. Отмечена четкая зависимость между качеством назначения АМП, наличием службы клинической фармакологии в медицинских организацих и статусом данной службы. Эффективность программ авторизации как компонента системы управления качеством применения АМП является более высокой, чем эффективность образовательных программ. Наиболее высока рациональность назначений АМП в стационаре, где служба клинической фармакологии активно проводит программы авторизации, что свидетельствует о необходимости делегирования административных полномочий клиническому фармакологу на уровне заместителя главного врача.

Служба клинической фармакологии, наделенная административными полномочиями, способна значительно снизить как прямые неоправданные расходы, связанные с использованием АМП, так и косвенные, за счет уменьшения продолжительности пребывания пациентов в стационаре (отказ от избыточных инъекций; сокращение продолжительности лечения в связи с уменьшением риска возникновения инфекции области хирургического вмешательства; повышение приверженности к выполнению стандартов, уменьшение расходов системы ОМС на поликлиническом этапе) [12].

Эффективно работающая служба клинической фармакологии является центральным компонентом системы рационального использования АМП. Деятельность службы клинической фармакологии регламентируется Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 22 ноября 2010 г. № 1022н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю». «Клиническая фармакология» [13].

«Медицинская помощь населению по профилю «Клиническая фармакология» осуществляется в целях повышения эффективности и безопасности лечения путем консультативного сопровождения лекарственной терапии, назначенной пациенту в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи в рамках первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи в виде консультации врача клинического фармаколога, врачебного консилиума с участием врача–клинического фармаколога».

Рекомендуемые штатные нормативы для медицинского персонала кабинета врача – клинического фармаколога и отделения клинической фармакологии изложены в Приложении 3 к Порядку. Согласно данному Приложению, должность врача – клинического фармаколога вводится из расчета 1 должность на 250 коек, 1 должность на 500 посещений в смену; медицинского работника со средним медицинским или фармацевтическим образованием – 1 должность на 2 должности врача – клинического фармаколога.

На должность врача назначается специалист, соответствующий Квалификационным требованиям к специалистам с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 7 июля 2009 г. № 415н (зарегистрирован Минюстом России 9 июля 2009 г. № 14292), по специальности «Клиническая фармакология».

Работа отдела клинической фармакологии в лечебном учреждении является неотъемлемой частью системы контроля применения АМП. Клинические фармакологи должны располагать административными полномочиями при использовании АМП. При необходимости возможно создание в структуре отдела должности антимикробного химиотерапевта.

В рамках направления по оптимизации использования в стационаре АМП работа клинического фармаколога (отдела) заключается в следующем:

Объем мероприятий СКАТ зависит от уровня антибиотикорезистентности в стационаре, характера потребления АМП и доступных ресурсов лечебного учреждения. Необходимо, чтобы внедрение СКАТ проходило под эгидой повышения качества и безопасности оказания медицинской помощи больным. Основные этапы реализации СКАТ описаны в отечественных и международных рекомендациях [1, 2]. К ним относятся:

Проспективный аудит с обратной связью. При этом варианте ограничительной стратегии каждое назначение антибиотиков с целью лечения согласуется с экспертом по антимикробной терапии, обладающим актуальными знаниями локальной микробиологии в подразделениях стационара. После назначения антимикробной терапии данный специалист осуществляет контроль адекватности терапии и вносит необходимые коррективы. Для эффективной работы этого механизма нагрузка на 1 специалиста в идеале не должна превышать 20 пациентов, одновременно получающих АМП, однако в реальной практике эти показатели труднодостижимы. Поэтому необходимо внедрять в стационаре информационные технологии принятия решений и обеспечить специалистов, осуществляющих контроль за антимикробной терапией мобильными компьютеризированными системами для быстрого принятия решения в критические моменты применения АМП – оценка ранней эффективности, модификация терапии на основании микробиологических данных, отмена АМП и др.).

Протокол эмпирической антимикробной терапии. Протокол должен быть основан на данных о локальной антибиотикорезистентности. Для обеспечения репрезентативности данных необходимо анализировать результаты первичных посевов из очагов инфекции за 6-12 мес. На преаналитическом этапе большую пользу в создании базы данных микроорганизмов могут оказать медицинские информационные системы (МИС, ЛИС). Схемы эмпирической антимикробной терапии должны быть созданы для наиболее частых локусов нозокомиальной инфекции: дыхательные пути и легкие, мочевыводящие пути, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, катетер-ассоциированные ангиогенные инфекции. При необходимости следует добавить инфекции другой локализации, актуальные для конкретной медицинской организации. Внутри каждой локализации инфекции важно разработать дифференцированные режимы антимикробной терапии с учетом факторов риска наличия полирезистентных возбудителей у пациента (см. Приложение 2). Для включения в схемы терапии выбирают АМП, уровень чувствительности к которым составляет ≥80% среди 5 наиболее частых возбудителей инфекции данной локализации. В случае наиболее проблемных возбудителей этот порог может быть ниже. В связи с изменением уровня микробной резистентности протокол подлежит пересмотру каждые 6-12 месяцев.

Протокол должен содержать следующие разделы:

Протокол эмпирической антимикробной терапии помимо бумажного варианта может быть оформлен в виде наглядного пособия (постера), что значительно облегчает его практическое применение в отделениях стационара (Приложения 2-6). Возможна частичная интеграция протокола в медицинскую информационную систему клиники с созданием программы автоматических напоминаний (или алгоритмов решений) по наиболее частым и возможным для алгоритмизации нозологических форм (например, внебольничная пневмония, пиелонефрит, инфекционный эндокардит).

Под формулярным списком понимают перечень препаратов, носящий ограничительно-рекомендательный характер, утвержденный для применения уполномоченными лицами в конкретной системе здравоохранения. Лекарственное средство включают в формуляр, если: в нем существует клиническая необходимость; его клиническая эффективность научно документирована; в формулярном списке нет препарата, удовлетворяющего ту же потребность; препарат приемлем по соотношению затратность/эффективность.

В составлении формуляра АМП принимают участие члены формулярной комиссии: клинические фармакологи, инфекционисты, клинические микробиологи, заведующие профильными клиническими отделениями.

Формулярный список АМП – документ, содержание которого постоянно уточняется и дополняется. При решении вопроса о включении АМП в формулярный список или его исключении эксперты руководствуются информацией о структуре заболеваемости, особенностях локальной резистентности клинически значимых возбудителей, доказательных данных в отношении наиболее эффективных и безопасных схем антибактериальной терапии. Больничный формуляр антибиотиков периодически пересматривают в зависимости от локальных данных по антибиотикорезистентности и появления новых антибактериальных препаратов.

Формирование больничного формуляра АМП производится в зависимости от потребностей медицинской организации для адекватного лечения и профилактики основных нозологических форм внебольничных и нозокомиальных инфекций и определяется профилем медицинской организации и входящих в его состав лечебных отделений. С целью рационального использования включенных в формуляр АМП и сдерживания антибиотикорезистентности необходимо определить авторизацию назначения каждого из АМП. Для этого включенные в формуляр АМП относят к одному из трех ограничительных списков или групп (А, Б, В):

В некоторых многопрофильных стационарах ограничительные перечни АМП могут различаться для некоторых отделений. В частности, для ОРИТ допускается расширение перечня АМП, которые врач может назначить самостоятельно, то есть объединение списков А и Б.

Еще одним немаловажным фактором, определяющим отнесение АМП в одну из трех ограничительных групп, является текущая ситуация с локальной антибиотикорезистентностью. Например, в формулярах большинства стационаров цефалоспорины III поколения отнесены к группе А свободного использования, однако при высоком уровне устойчивости к этим препаратам возбудителей нозокомиальных инфекций, целесообразно эти АМП отнести к группе Б или даже В, по крайней мере при нозокомиальных инфекциях.

В медицинских организациях, где отсутствуют специалисты по антимикробной терапии клинические фармакологи, возможно использование упрощенной схемы авторизации использования АМП с отнесением их к одному из двух перечней – А и Б: А – возможность назначения лечащим врачом, Б – необходимость утверждения назначения АМП заместителем главного врача по профилю и ЛКК.

Включение любого АМП в формуляр определяется потребностью стационара, должно быть тщательно обосновано Формулярной комиссией, а также определены основные области применения АМП (внебольничные или нозокомиальные инфекции, локализация инфекции) и профили отделений, в которых он может назначаться. Необходимо подчеркнуть, что Федеральные и региональные списки ЖНВЛП носят исключительно рекомендательный характер. Отсутствие АМП в указанных списках не может быть аргументом для невключения АМП в больничный формуляр, так как любые АМП относятся к жизненноважным препаратам ввиду потенциальной опасности любых инекций для жизни и здоровья пациентов. Кроме того, в резерве больничной аптеки должны быть все потенциально необходимые АМП (антибиотики и антифунгальные средства), даже редко используемые, так как при возникновении неотложной ситуации, например, сепсиса, эффективное лечение может быть достигнуто только при неотложном назначении АМП (в первые часы после установления диагноза), что крайне сложно реализовать при отсутствии необходимого препарата в медицинской организации и необходимости проведении разовой закупки АМП.

Приведенный перечень оптимальных АМП для больничного формуляра носит рекомендательный характер и может быть основой для формирования списка лечебного учреждения с учетом его специфики и указанных выше аргументов (Приложение 1).

Некоторые АМП не должны включаться в больничный формуляр по причине высокого уровня устойчивости, либо отсутствия доказательной базы эффективности, либо неудовлетворительного профиля безопасности или фармакокинетики (ФК). К таким АМП можно отнести:

В современных условиях широкого распространения в стационарах антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов наблюдается закономерное снижение клинической эффективности большинства АМП при лечении нозокомиальных инфекций. В этой связи крайне важно строго соблюдать стратегические принципы рационального использования АМП в стационаре, которые заключаются в разработке правил (алгоритмов) назначения антибиотиков и реализации мероприятий, направленных на уменьшение нерационального использования АМП. Все это имеет важнейшее значение в глобальной стратегии стационаров по сдерживанию антибиотикорезистентности, которая во многом является ятрогенной проблемой и прямо связана с частотой назначений антибиотиков и структурой их потребления.

Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия предполагает эффективное действие в отношении всех этиологически значимых возбудителей инфекционного процесса данной локализации в достаточной дозе с учетом риска инфицирования полирезистентными возбудителями.

Рациональный выбор эмпирического режима антимикробной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. В наиболее обобщенной форме выбор эмпирического режима антимикробной терапии должен быть обоснован с учетом следующих факторов:

Для нозокомиальных инфекций характерен широкий круг возбудителей, характеризующихся устойчивостью к антибактериальным средствам. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций и уровень устойчивости возбудителей к антибиотикам могут существенно различаться в разных стационарах и даже отделениях одного лечебного учреждения. Поэтому планирование эмпирической антимикробной терапии нозокомиальных инфекций должно быть основано на анализе локальных микробиологических данных о превалирующих возбудителях и их антибиотикорезистентности. Общие принципы и тактические вопросы диагностики и лечения нозокомиальных инфекций подробно изложены в национальных практических рекомендациях по нозокомиальной пневмонии, инфекциям кожи и мягких тканей, абдоминальным инфекциям, сепсису, ежегодно пересматриваемом Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (формулярная система).

Обычно внебольничные инфекции характеризуются определенным кругом потенциальных возбудителей с предсказуемой устойчивостью к антибиотикам.

Однако, у ряда пациентов с внебольничными инфекциями в последние годы все чаще регистрируются инфекции, вызванные возбудителями с нозокомиальным фенотипом устойчивости к антибиотикам. Обычно такие пациенты обращались за помощью в медицинские учреждения или лечились антибиотиками. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями (БЛРС-продуценты), относят:

Антимикробная терапия таких пациентов сходна с тактикой лечения пациентов с нозокомиальными инфекциями вне ОРИТ.

Таким образом, в рекомендациях по эмпирическому назначению АМП целесообразно пациентов с инфекциями стратифицировать на 4 типа или лечебные группы (Приложение 2).

Тип I . Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей;

Тип II . Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС среди энтеробактерий, а также устойчивая к фторхинолонам урогенитальная кишечная палочка, полирезистентные пневмококки);

Тип III . Нозокомиальные инфекции. Следует выделять 2 подтипа – а и b:

— IIIa: вне ОРИТ, без предшествующего применения АМП (риск БЛРС);

— IIIb: длительная госпитализация (> 7 дней) и/или нахождение в ОРИТ > 3 дней и/или предшествующее применение АМП (риск БЛРС, карбапенем-резистентных энтеробактерий и ацинетобактера, полирезистентных НФГОБ (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), MRSA);

Тип IV . Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза.

При антимикробной терапии пациентов с нозокомиальными инфекциями целесообразно уточнять наличие у них факторов риска инфицирования проблемными полирезистентными госпитальными микроорганизмами – MRSA, P.aeruginosa, карбапенем-резистентными энтеробактериями и отнесение их к IIIb типу стратификации.

Факторы риска MRSA:

Факторы риска Pseudomonas aeruginosa:

Факторы риска карбапенем-резистентных энтеробактерий:

Более подробно критерии стратификации пациентов по риску антибиотикорезистентности представлены в Приложении 2. В соответствии с этим, рекомендации по выбору эмпирического режима антимикробной терапии должны быть построены с учетом этих типов инфекции.

В приложениях 3-8 приведены рекомендации по эмпирическому выбору АМП в зависимости от стратификации пациентов по риску антибиотикорезистентности и инвазивного кандидоза. Данные рекомендации могут служить основой для разработки алгоритмов АМТ в медицинских организациях. Более детальные рекомендации могут быть сформулированы с учетом локальных данных антибиотикорезистентности в конкретном стационаре.

1 НФГОБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии

Одним из компонентов оказания качественной хирургической помощи и эффективных подходов к снижению частоты инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ), наряду с совершенствованием хирургической техники и соблюдением правил асептики и антисептики, является периоперационная антибиотикопрофилактика. Периоперационная антибиотикопрофилактика должна применяться у всех пациентов с целью снижения риска развития ИОХВ во время проведения кардиохирургических операций, операций на сосудах, легких, органах брюшной полости и малого таза, артропластике тазобедренного и коленного сустава. Эти операции являются наиболее частыми, и в отношении них не имеется противоречий в необходимости проведения периоперационной профилактики. Пациентам с подтвержденной инфекцией до оперативного лечения проводится антимикробная терапия.

Согласно определению комитета по антимикробным препаратам Американского общества хирургических инфекций, профилактическим применением антибиотиков является их назначение больному до микробной контаминации операционной раны или развития раневой инфекции, а также при наличии признаков контаминации и инфекции, когда методом лечения является хирургическое вмешательство, а назначение антибиотика имеет своей целью снизить до минимума риск развития ИОХВ [1-2].

Другими словами, антибиотикопрофилактика, в отличие от антибиотикотерапии, подразумевает назначение антибактериального средства при отсутствии активного инфекционного процесса, но высокой вероятности контаминации и инфекции операционной раны с целью предупреждения ее развития. Исходя из определения понятия «антибиотикопрофилактика», могут быть сформулированы ее цели и задачи [3].

Цель антибиотикопрофилактики: предупреждение развития ИОХВ в послеоперационном периоде, а также уменьшение стоимости и продолжительности лечения больных в стационаре.

Задачи антибиотикопрофилактики: создание терапевтических (бактерицидных) концентраций антибиотика в тканях, подвергающихся бактериальной контаминации во время операции – от разреза до закрытия раны.

Периоперационная антибиотикопрофилактика показана при всех «условно-чистых» и «загрязненных» операциях. При чистых операциях антибиотикопрофилактика проводится в случаях, когда потенциальная инфекция представляет серьезную угрозу жизни и здоровью больного (протезирование клапанов сердца, аорто-коронарное шунтирование, имплантация суставов), а также при наличии у больного факторов риска ИОХВ: сахарный диабет, ожирение или истощение, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, хроническа почечная недостаточность, иммуносупрессия (терапия глюкокортикоидами, цитостатиками, ВИЧ), спленэктомия.

Следует учитывать, что микробная контаминация операционной раны является неизбежной даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики, и к концу операции в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой, чаще всего стафилококками. Как было показано в классической работе J.Burke [4], если в течение первых трех часов после контаминации операционной раны уменьшить количество попавших в нее бактерий, то тем самым можно существенно снизить риск развития послеоперационной раневой инфекции. Это достигается введением антибиотика за 30-60 минут до начала операции. Введение антибиотика в более ранние сроки до операции, а также интраоперационно или после окончания операции является неэффективным в плане снижения частоты ИОХВ.

Эффективная концентрация антибиотика в операционной ране, превышающая МПК возбудителей раневой инфекции (стафилококков и стрептококков), должна сохраняться на протяжении всей операции и поддерживаться к моменту наложения швов, когда микробная контаминация достигает максимума.

В настоящее время большинство специалистов по антимикробной терапии и хирургическим инфекциям придерживаются сходных взглядов на тактику проведения периоперационной профилактики ИОХВ. Эта позиция подробно отражена в зарубежных и отечественных документах по периоперационной антибиотикопрофилактике [2, 5-7]. Обобщенные рекомендации по проведению интраоперационной антибиотикопрофилактики представлены в табл. 4.

Примечания.

1 Антибиотик с целью профилактики вводят внутривенно однократно за 30-60 минут до начала операции (ванкомицин – за 120 мин). В большинстве случаев достаточно одной предоперационной дозы антибиотика. При длительных операциях целесообразно введение интраоперационно дополнительной дозы антибиотика: цефазолин, цефуроксим, амоксициллин/клавуланат и клиндамицин – через 4 часа, ампициллин/сульбактам – через 2–3 часа. Продление антибиотикопрофилактики после окончания операции не увеличивает ее эффективность, но повышает риск селекции антибиотикорезистентных штаммов и осложнений, в частности, антибиотикоассоциированной диареи, вызванной C.difficile.

Антибактериальная профилактика является наиболее эффективной, когда антибиотики применяются внутривенно в промежутке от 30 до 60 минут до разреза кожи или в течение 2 часов до разреза при применении ванкомицина. Это позволяет достичь бактерицидной концентрации препарата в тканях и в сыворотке в момент разреза кожи и снизить риск инфекции.

Спектр активности антибиотика для периоперационной профилактики должен охватывать наиболее актуальных возбудителей ИОХВ. Следует учитывать, что перечень потенциальных возбудителей ИОХВ довольно широк, однако первичная этиологическая роль в раневой инфекции принадлежит микрофлоре кожи (стафилококки, стрептококки), которые первыми контаминируют операционную рану.

Различные экспериментальные и клинические исследования показали, что основным условием эффективности антибиотика для интраоперационной профилактики является его высокая и быстрая бактерицидная активность против грамположительных микроорганизмов, прежде всего, стафилококков. Этому требованию, в наибольшей степени, соответствуют бета-лактамные антибиотики, из которых оптимальными являются цефалоспорины I или II поколения – цефазолин и цефуроксим. Попытки использовать для профилактики цефалоспорины с более широким спектром активности (цефалоспорины III поколения) не проводили к увеличению эффекта профилактики (а иногда частота инфекций даже возрастала), но существенно увеличивали риск селекции резистентных бактерий (прежде всего, энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, MRSA), а также риск развития осложнений – суперинфекции, вызванной C.difficile [7-8]. Таким образом, в настоящее время использование цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) с целью профилактики рассматривается как нерациональное.

Рутинное применение ванкомицина с профилактической целью не рекомендуется при любом типе операций, однако рост инфекций связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных MRSA, в том числе внебольничными штаммами (CA-MRSA) может быть причиной его применения с учетом данных локального мониторинга микрофлоры. Кроме того, он может применяться наравне с другими указанными препаратами при наличии документированной анафилаксии к бета-лактамам. Примером обоснованного применения ванкомицина с профилактической целью является известная колонизация пациента MRSA, наличие факторов риска инфекций, вызванных MRSA в результате предшествующей госпитализации, проживания в интернате с пациентами с тяжелой хронической патологией, лечение хронических язв, проведение программного гемодиализа, продолжительной госпитализации в отделении с высоким уровнем колонизации пациентов MRSA до проведения операции. Однако, при этом следует учитывать, что природная антистафилококковая активность и бактерицидность ванкомицина существенно уступает бета-лактамным антибиотикам, то есть он не является оптимальным антибиотиком для периоперационной профилактики.

Перспективным является применение даптомицина с целью периоперационной профилактики ИОХВ при эндопротезировании суставов (незарегистрированное в РФ показание). Преимуществом даптомицина по сравнению с ванкомицином является более высокая и быстрая бактерицидная активность в отношении стафилококков, как MRSA, так и чувствительных к оксациллину. Также немаловажным фактором является способность даптомицина воздействовать не только на планктонные, но и сесильные (находящиеся в биопленках) формы стафилококков, что актуально при инфекциях имплантов.

При высоком риске контаминации раны анаэробными бактериями, особенно Bacteroides spp. (в абдоминальной хирургии, операциях на органах малого таза), к цефалоспорину рекомендуется добавить метронидазол, или использовать ингибиторозащищенные пенициллины, обладающие антианаэробной активностью – амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам (последний обладает более коротким периодом полувыведения, поэтому необходимо его интраоперационное введение при продолжительности операции более 2 часов). В отсутствии риска анаэробных инфекций более адекватными для профилактики следует расценивать цефалоспорины I-II поколения, обладающие более высокой антистафилококковой активностью.

При проведении антибиотикопрофилактики в колоректальной хирургии у пациентов с высоким риском послеоперационных инфекционных осложнений (медикаментозная иммуносупрессия, рак толстой кишки, ВИЧ, хроническая алкогольная поливисцеропатия, цирроз печени, ХПН, сахарный диабет, истощение) в этиологии ИОХВ, наряду со стафилококками и анаэробами, актуальными становятся грамотрицательные энтеробактерии. В этой связи расширение спектра антибиотика для интраоперационной профилактики становится оправданным. В таких ситуациях для профилактики рекомендуется использовать карбапенемовый антибиотик эртапенем, который в 2007 году одобрен FDA по этим показаниям (в РФ данное показание не зарегистрировано).

Продолжительность профилактического применения антибиотиков играет важную роль не только в собственно профилактике инфекций, но и в снижении риска селекции резистентности флоры. Поддерживая терапевтический уровень препарата в плазме и тканях во время операции, антибиотики снижают риск возникновения инфекций. Иногда во время продолжительных операций (более 4 часов) или при большой кровопотере (>1500 мл) возникает необходимость повторного введения антибиотика. Однако последующие введения антибиотика (продолжение профилактики после ушивания операционной раны), как правило, не имеет каких-либо преимуществ. Во многих исследованиях было показано, что короткий курс профилактики, который начинается незадолго до разреза кожи, так же эффективен, как продолжительное применение (в течение 24 часов и более) [8-10]. Кроме того, продолжительное введение антибактериального препарата было связано с суперинфекцией Clostridium difficile и способствовало селекции антибиотикорезистентных штаммов бактерий, что было доказано в нескольких проведенных исследованиях [9, 11].

Максимальная продолжительность профилактического введения антибиотика не должна превышать 24 часов после окончания операции (в идеале – одна предоперационная доза). Прекращение профилактики в течение 24 часов одобряется большинством экспертов, при этом достигнуто согласие по безопасности и более высокой эффективности применения препаратов узкого спектра, направленных против наиболее вероятных возбудителей раневой инфекции (стафилококки и стрептококки). Постепенно мнение экспертов и практических врачей склоняются к тому, что профилактика должна проводиться только во время проведения операции, а дополнительная доза должна вводиться, только если продолжительность операции превышает 4 часа или антибиотик имеет короткий период полувыведения. Наличие дренажей в полостях или катетеров не является обоснованным аргументом в пользу продолжения антибиотикопрофилактики [2, 5].

Продление профилактики после хирургического вмешательства на 24-48 часа не рационально, но возможно при очень высоком риске инфекционных осложнений, либо в ситуациях, когда инфекции, несмотря на относительно невысокую частоту развития, представляют непосредственную угрозу жизни и здоровью больного (кардиохирургические операции, трансплантация органов, эндопротезирование суставов). В настоящее время допускается продление профилактики на 24-48 (72) часов при кардиохирургических операциях и протезировании суставов, хотя такое решение не имеет высокого уровня доказательности и основано больше на эмоциональном факторе.

Таким образом, на основании данных доказательной медицины, а также отечественных и международных клинических рекомендаций [2, 6, 12-13] современная концепция адекватной периоперационной антибиотикопрофилактики подразумевает введение первой дозы антибиотика (цефазолин, цефуроксим или амоксициллин/клавуланат в зависимости от операции – см. табл. 3) за 30-60 минут до кожного разреза, ограничение профилактики в большинстве случаев только одной преоперационной дозой антибиотика или прекращение антибиотикопрофилактика в течение 24 часов после операции.

Микробиологическая лаборатория играет ключевую роль в реализации таких элементов программы СКАТ, как обоснование этиотропной терапии инфекционных болезней у отдельных пациентов, формирование стратегии и тактики использования антимикробных средств в медицинских учреждениях, обоснование мероприятий и функционирование системы инфекционного контроля. Для адекватного решения перечисленных задач микробиологическая лаборатория должна располагать современным оборудованием, квалифицированным персоналом, а также эффективной системой управления качеством. Организация работы лаборатории должна обеспечивать максимально качественное выполнение трех основных этапов исследований: преаналитического, аналитического и постаналитического.

В современных условиях составление перечней рекомендованного оборудования представляется не вполне целесообразным. Планирование оснащения лаборатории, а также развитие и совершенствование материальной базы является обязанностью руководителя и зависит от объема и специфики исследований. Отдельной проблемой является централизация микробиологической службы и укрупнение лабораторий. Использование современного высокопроизводительного оборудования может обеспечить доступность микробиологических исследований все 7 дней в неделю, в течение 24 ч, однако, создание лабораторий с таким оборудованием становится экономически целесообразным лишь при значительных потоках исследований: не менее 400 000 – 500 000 в год.

Современный этап развития микробиологии характеризуется революционными изменениями в методологии аналитических методов исследований. Количество новых молекулярных и физико-химических методов нарастает лавинообразно, что создает для практических лабораторий определенные трудности в их выборе и формировании технологических цепочек. Во многих случаях классические культуральные методы остаются «золотым стандартом» в диагностике, однако, количество ситуаций, когда молекулярные методы становятся основными, постоянно возрастает.

Стратегическим направлением развития микробиологических лабораторий должна быть консолидация в рамках одного подразделения методов этиологической диагностики инфекций: классических культуральных, молекулярных и иммунологических. При такой консолидации появляется возможность использовать синдромальный подход к диагностике инфекционных процессов. Так, например, при диагностике кишечных инфекций лаборатория должна иметь возможность выявлять всех потенциальных патогенов (бактерии, вирусы и простейшие), используя для каждого из них наиболее адекватные методы.

Диагностика инфекций у индивидуальных пациентов полностью зависит от преаналитического этапа: корректного выбора биологического материала, направляемого на исследование, способа его получения, соблюдения временных и температурных режимов транспортировки и хранения. Формирование требований к выполнению перечисленных этапов исследования является задачей микробиологов, однако их реализация находятся в сфере ответственности клиницистов. Для координации работы клинических и лабораторных подразделений, а также контроля, порядок проведения преаналитического этапа в каждом стационаре должен быть документально оформлен в виде стандартных операционных процедур (протоколов). Основой для разработки таких документов могут служить Методические указания (МУ 4.2.2039-05) «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории» от 2006 г. Более полно и на современном уровне проблема освещена в рекомендациях, разработанных Американским обществом инфекционных болезней и Американским обществом микробиологов (http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2013/06/24/cid.cit278.full [1]

Поскольку эффект этиотропной терапии наиболее тяжелых инфекций во многом зависит от времени назначения адекватных антибиотиков, скорость проведения аналитического этапа микробиологической диагностики становится критичным фактором. К сожалению, в настоящее время при использовании только классических технологий выделить возбудитель инфекции и получить ответ о его чувствительности к антибиотикам быстрее, чем через 48 ч от начала исследования, крайне сложно.

Частично проблема ускорения сроков исследования может быть решена при использовании селективных хромогенных сред. При применении таких сред уже через 18 24 ч после первичного посева биологического материала может быть получен предварительный ответ о наличии в образце MRSA, энтеробактерий продуцентов БЛРС и карбапенемаз, возможна также предварительная идентификация бактерий и грибов.

Значительного ускорения получения предварительных результатов удается добиться при использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) для детекции в биологическом материале ДНК патогенов и/или детерминант резистентности. В Российской Федерации разрешены к применению тест-системы для детекции в биологических образцах ведущих возбудителей инфекций (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus agalactiae, _ MRSA, C. difficile) и важнейших детерминант резистентности (генов карбапенемаз, генов устойчивости к ванкомицину) методом ПЦР в реальном времени. Использование методов ускоренной детекции патогенов и детерминант резистентности предполагает параллельное проведение диагностики классическими культуральными методами.

Наиболее серьезным технологическим прорывом последних лет стало внедрение в повседневную практику микробиологических лабораторий идентификации бактерий методом MALDI-TOF масс-спектрометрии. Метод позволяет провести идентификацию чистых культур бактерий в течение нескольких минут. Разработаны технологии использования данного метода для идентификации бактерий из флаконов с положительной гемокультурой, а также для детекции продукции бактериями карбапенемаз и других бета-лактамаз. Точная идентификация потенциальных возбудителей менее чем через 24 после начала исследования, позволяет в ряде случаев существенно корректировать эмпирическую терапию, но необходимость в проведении оценки антибиотикочувствительности сохраняется.

К особенностям микробиологической диагностики относятся сложные требования к проведению постаналитического этапа исследований, содержанием которого является анализ результатов, их сопоставление с теоретическими представлениями. Результатом постаналитического этапа является оценка клинической значимости выделенных бактерий и интерпретация данных оценки антибиотикочувствительности. До недавнего времени в Российской Федерации интерпретация результатов оценки антибиотикочувствительности осуществлялась в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», разработанными на основе рекомендаций Института клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI). В 2015 г на совещании Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии были утверждены Национальные клинические рекомендации – «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам» (доступны в Федеральной электронной медицинской библиотеке http://www.femb.ru/). Документ является переводом рекомендаций Европейского комитета по оценке антибиотикочувствительности (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST). Документы, разрабатываемые EUCAST, регулярно обновляются, их оригиналы свободно доступны в Интернете (www.eucast.org).

Формирование стратегии и тактики использования антимикробных средств в медицинских учреждениях основывается на анализе результатов идентификации и оценки антибиотикочувствительности возбудителей инфекций, выделенных в учреждении за определенный временной период. Результаты анализа в форме отчета должны периодически доводиться до сведения администраторов в клиницистов. Предоставление ежегодного отчета должно быть правилом, целесообразность более частых отчетов (ежеквартальные или ежемесячные) определяется исходя из местных условий. Структура отчета должна позволять оценивать этиологию и антибиотикочувствительность возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций в отдельных подразделениях и при отдельных нозологических формах. Особое внимание целесообразно уделять отделениям реанимации и интенсивной терапии. В учреждениях, обладающих лабораторными информационными системами, подготовка таких отчетов не составляет труда и происходит автоматически при задании программе необходимых параметров. Широкой популярностью пользуется разработанная ВОЗ программа WHONET, ее использование целесообразно в учреждениях, не располагающих информационными системами. К недостаткам программы следует отнести необходимость ручного ввода данных.

Для обоснования мероприятий по сдерживанию распространения множественно устойчивых патогенов, являющихся наиболее важными возбудителями трудно поддающихся лечению госпитальных инфекций, необходима информация об источниках и путях распространения этих бактерий. Соответственно задачей лаборатории является обнаружение патогена в организме пациентов с признаками инфекций или без них, а также в объектах внешней среды. С точки зрения инфекционного контроля наиболее важными патогенами следует рассматривать MRSA и Enterobacteriaceae, продуцирующие карбапенемазы. В настоящее время доступны как классические культуральные методы, так молекулярные методы детекции этих бактерий в объектах окружающей среды и в организме пациентов.

Образовательные мероприятия являются неотъемлемой частью реализации проекта СКАТ [1-3]. К сожалению, в программе медицинских ВУЗов вопросу антибиотикорезистентности и рациональному назначению антимикробных препаратов уделяется очень мало внимания, поэтому у будущих медиков не формируется представление о важности и значимости данной проблемы [4]. При составлении же плана своего последипломного образования каждый врач отдает предпочтение узкоспециализированным мероприятиям, дающим знания и навыки, необходимые для лучшего выполнения своей каждодневной работы. По мнению большинства докторов, информация о рациональном назначении антимикробных препаратов не входит в перечень знаний, необходимых для повседневной деятельности, именно поэтому мероприятия, посвященные рациональной антимикробной терапии, в большинстве случаев игнорируются специалистами. Все это приводит к формированию подходов, основанных на ошибочных взглядах и убеждениях. При назначении антимикробных препаратов врачи чаще опираются на сложившуюся в отделении или медицинской организации практику, советы старших коллег и личный предшествующий опыт [4, 5], чем на существующие рекомендации, знания клинической фармакологии антимикробных препаратов и локального микробного пейзажа.

В связи с этим очевидно, что постоянное обучение медицинского персонала один из ключевых факторов, влияющих на приверженность к реализации программы СКАТ в учреждении [3]. Однако при планировании образовательных мероприятий очень важно учесть ряд факторов, способных существенно повлиять на успех как самого обучения, так и реализации программы в целом.

Прежде всего, необходимо понять, с какой именно аудиторией предстоит иметь дело, то есть оценить исходный уровень информированности врачей. Как правило, образовательные мероприятия в данной области проводят люди, глубоко погруженные в проблему антибиотикорезистентности, имеющие обширный теоретический и практический опыт. С другой стороны, знания большинства докторов в вопросах клинической фармакологии антимикробных препаратов, механизмов резистентности и клинической микробиологии являются обрывочными, разрозненными и бессистемными. При таком положении вещей возможна ситуация, когда уровень подготовки аудитории оказывается недостаточным для восприятия той информации, которая преподносится в ходе конференции или семинара. Это, в свою очередь, дискредитирует данное мероприятие, поскольку пропускная способность нервной системы ограничена, и восприятие слишком большого объема совершенно новой информации вызывает трудности и, соответственно, снижение интереса. Повторяясь же из раза в раз, ситуация вызывает негатив и отторжение как к обучающему процессу, так и к самому проекту СКАТ.

Анализ первоначального уровня знаний предполагаемой аудитории составляет основу для подготовки образовательной программы. Прежде всего, он позволяет адаптировать преподносимую информацию и сделать ее максимально понятной и интересной для слушателей. Кроме того, скрининг, охватывающий различные темы, дает возможность выявить наиболее сильные и слабые стороны и акцентировать внимание на тех моментах, которые вызывают максимальные затруднения. Для многопрофильных медицинских организаций может быть полезным проводить оценку отдельно для различных специальностей, чтобы сделать процесс обучения более гибкой.

Методики оценки исходных знаний весьма разнообразны. Это может быть проведение собеседований с сотрудниками, различные варианты устных и письменных опросов, индивидуальные или коллективные задания, интерактивные опросники и т.д.

Одной из таких методик может служить тестирование – опросник с предложенными вариантами ответов, из которых необходимо выбрать один или несколько правильных. Такой способ, с одной стороны, не отнимает много времени у респондентов, а с другой, позволяет опросить большое количество людей по различным темам за короткий промежуток времени. Что важно, результаты тестирования не зависят от личности исследователя, т.е. максимально объективны, а при использовании одного и того же опросника появляется возможность сравнивать результаты разных групп людей или одного и того же человека по прошествии времени.

Также немаловажно правильно выбрать формат мероприятия. Согласно ряду исследований, пассивные формы обучения (лекции, симпозиумы, конференции) являются менее эффективными, чем обучение с личным вовлечением [6], однако последнее является более ресурсоемкими, поскольку требует достаточного количества квалифицированных специалистов. Использование наглядных материалов само по себе, без дополнительной образовательной программы, тоже не является достаточно эффективным [3].

Наиболее целесообразным представляется сочетание различных методов и форм обучения. Так, для подачи базового теоретического материала вполне подходят пассивные формы обучения, такие как семинары, лекции. Однако и здесь необходимо сделать правильный выбор. Более масштабные мероприятия (симпозиумы, конференции) дают возможность представить информацию широкой аудитории, но для эффективного восприятия большого объема новых знаний врачи должны иметь определенный базовый уровень и быть заинтересована в обучении. Для слабо подготовленных слушателей предпочтительно выбирать короткие лекции, затрагивающие не более одной-двух тем одновременно. Также полезно формировать ассоциативные связи между новой информацией и уже известной с целью лучшего понимания и запоминания полученных знаний.

Для закрепления теоретического материала и отработки его практического применения наиболее полезны мероприятия с личным вовлечением. Это могут быть клинические разборы, индивидуальные беседы, интерактивные образовательные программы. Такое обучение лучше проводить для небольшого количества участников, например, в рамках отделения или даже для отдельных врачей отделения. Для клинических разборов можно использовать как абстрактные примеры, так и конкретных пациентов, однако стоит избегать дискуссий «у постели больного», поскольку вступает в силу возможный конфликт интересов лечащего врача и обучающего, в результате чего образовательная ценность такого обсуждения сводится на нет. Предпочтительнее проводить ретроспективные разборы выписанных пациентов или тех, для кого лечебная тактика уже определена.

Использование наглядных обучающих пособий также может быть полезно для закрепления и визуализации полученных знаний. В виде печатных материалов можно оформить микробиологические паспорта отделений, схемы и протоколы стартовой терапии, алгоритмы гигиенической обработки рук, алгоритмы взятия биоматериала для бактериологического исследования и т.д. В подборе информации для визуализации также могут помочь результаты оценки исходного уровня знаний. Так, если большинство неверных ответов врачей связаны с локальным микробным пейзажем, целесообразно создать плакаты с микробиологическими паспортами отделений, если же основную сложность вызывают вопросы по механизмам формирования резистентности, то и наглядные пособия должны содержать именно эти данные.

Для повышения ценности образовательной программы необходима постоянная оценка ее эффективности. С этой целью возможно использовать те же методики, которые применялись для первоначального анализа. Сравнение исходных и конечных результатов позволит понять, насколько успешными были те или иные мероприятия, и проанализировать возможные причины неуспеха, чтобы произвести корректировку дальнейших действий.

Особое внимание хочется обратить на обучение студентов и ординаторов, а также молодых докторов, только поступающих на работу. Именно эта аудитория является наиболее перспективной в плане образовательных мероприятий [3]. С одной стороны, обучение для этой категории врачей еще является неотъемлемой частью жизни и не вызывает отторжения или неприятия. С другой стороны, у них еще нет своего устоявшегося взгляда, и под влиянием получаемой информации как раз и будет происходить его формирование. В то же время именно эти доктора в ближайшем будущем станут наиболее инициативной, динамично развивающейся частью медицинского сообщества, и их взгляд на те или иные вопросы будет во многом определять стратегию и тактику развития медицины. Поэтому для молодых врачей и ординаторов, особенно в клинических лечебных учреждениях, целесообразно проводить дополнительные образовательные мероприятия, как можно чаще актуализировать проблему антибиотикорезистентности, чтобы в дальнейшем сформировать поколение врачей, осознающих важность рационального назначения антимикробных препаратов и обладающих достаточными для этого знаниями.

Кроме того, может быть полезно обучение не только медицинского персонала, но и пациентов [4], особенно в амбулаторном звене. Ведь не секрет, что зачастую доктор в своих действиях идет на поводу у больного, требующего назначить антибиотик. Наглядные материалы в виде плакатов или брошюр, тематические занятия и школы, личные беседы врача и/или медицинской сестры с пациентом и его родственниками могут помочь в формировании правильного взгляда на проблему антибиотикорезистентности среди населения.

Таким образом, обучение в рамках реализации программы СКАТ состоит из следующих основных этапов:

Схематически образовательный процесс можно изобразить следующим образом (рис. 1).

Разумеется, в вопросе обучения, как и в целом в реализации программы СКАТ, не существует универсальных рецептов и методик. Очень многое зависит от специфики конкретного медицинской организации: укомплектованность кадрами, уровень административной поддержки, сложившаяся практика назначения антимикробных препаратов, специальность и личность лидера, возглавляющего команду энтузиастов, и многое другое. Тем не менее, значимость обучения как элемента программы оптимизации антимикробной терапии несомненна. Для большинства медицинских организаций осознанный переход к более рациональному применению антимикробных препаратов и отказ от необоснованного их назначения предпочтительнее, чем строгие ограничительные мероприятия, в силу ряда факторов [2, 3]. Однако для эффективной реализации такой программы очень важно найти взаимопонимание с лечащими врачами, и грамотно построенное обучение может стать тем ключом, который поможет осознать общие цели и найти оптимальный путь к их достижению.

Эффективное и безопасное использование АМП является общемедицинской проблемой, что обусловлено рядом причин.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), характерные для антимикробных препаратов, наряду с клинической эффективностью и активностью in vitro, являются ключевыми факторами при выборе рациональной антимикробной терапии. НЛР, присущие антимикробным препаратам, можно разделить на общие, класс-специфические и индивидуальные. К первым относят НЛР, присущие, в той или иной мере, всем антимикробным препаратам – экологические нежелательные эффекты (антибиотик-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит, вызванные Clostridium difficile, при применении линкозамидов, фторхинолонов, цефтриаксона), феномен параллельного ущерба, индукция антибиотикорезистентности (например, селекция БЛРС продуцентов на фоне цефалоспоринов III поколения, рост частоты MRSA на фоне фторхинолонов, селекция полирезистентных штаммов P.aeruginosa при применении антисинегнойных карбапенемов). К класс-специфическим относят НЛР, характерные для отдельных классов препаратов – аллергия на бета-лактамы, нефротоксичность аминогликозидов, фототоксичность тетрациклинов и фторхинолонов и др. Индивидуальные НЛР отличают отдельные антимикробные препараты внутри класса, например, фототоксические реакции, которые развиваются при использовании спарфлоксацина и ломефлоксацина гораздо чаще, чем при назначении других фторхинолонов.

По механизму НЛР на антимикробные препараты целесообразно выделять:

В связи с вышеизложенным представляет интерес оценка профиля безопасности современных антибактериальных препаратов (табл. 9).

ЛС могут оказать неблагоприятное действие на плод на любом сроке беременности, что несомненно необходимо учитывать при назначении фармакотерапии женщинам детородного возраста. При приеме в I триместре беременности (в период органогенеза) ЛС могут вызвать пороки развития (тератогенное действие). Ни одно ЛС не следует считать абсолютно безопасным для применения в ранние сроки беременности. Во II и III триместрах беременности ЛС могут влиять на рост и развитие плода или оказать на него токсическое действие, а при приеме в конце беременности либо во время родов – оказать влияние на их течение или на новорожденного.

Для классификации лекарственных препаратов по критериям безопасности для плода на территории России используются данные Американской классификации лекарственных и пищевых препаратов Food and Drug Administration. Согласно данной классификации, все ЛС делятся на пять групп, обозначаемые буквами А, В, C, D, X.

А – Исследования у большого количества беременных не выявили риска для плода.

В – ЛС, которые принимали ограниченное количество беременных и женщин детородного возраста без получения каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или возникновения повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повреждения плода или такие доказательства получены, но доказанной зависимости полученных результатов от применения препарата не выявлено.

С – ЛС, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено. Однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D – ЛС, вызывающие врожденные аномалии или необратимые повреждения плода или подозреваемые в данном отношении. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой для лечения матери

Х – ЛС с доказанной тератогеностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности

Таким образом, ЛС беременной следует назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода. В связи с недостаточным количеством данных о влиянии новых ЛС на плод и ребенка следует избегать их назначения.

Правила выбора антимикробных препаратов у пациентов детского возраста в целом строятся на тех же позициях, что и у взрослых пациентов. В тоже время при проведении антимикробной терапии у детей необходимо учитывать ряд принципиальных особенностей:

Обозначения: ПЭ – парентеральная лекформа; ПО – пероральная лекформа; ИН – ингаляционная лекформа; МП – лекформа для местного применения; В/П – лекформа для внутриполостного введения

Обозначения: БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра; ПРВ – полирезистентные возбудители; ИК – инвазивный кандидоз; ФХ – фторхинолоны; DRSP – полирезистентный Streptococcus pneumoniae; MRSA – метициллинорезистентный Staphylococcus aureus; НФГОБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.)

Использованные сокращения: MSSA – метициллин(оксациллин) чувствительные штаммы; MRCNS – метициллинорезистентные коагулазонегативные стафилококки; VRE – ванкомицинорезистентные энтерококки; CARB-R – карбапенем-резистентные; БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра; ЦС - цефалоспорины

* дозировка приводится по зарубежным источникам, в связи с возрастными ограничениями в РФ

Издательство «Перо»

109052, Москва, Нижегородская ул., д. 29-33, стр. 15, ком. 536

Тел.: (495) 973-72-28, 665-34-36

Подписано в печать 14.02.2018. Формат 60×90/16.

Бумага офсетная. Усл. печ. л. 9,5. Тираж 1000 экз. Заказ 090.

Разработано специалистами общественных организаций: Альянс клинических химиотерапетов и микробиологов, РАСХИ, НАСХИ, МАКМАХ, Федерация анестезиологов-реаниматологов. Напечатано при поддержке медицинского отдела MSD.

Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.

ООО «МСД Фармасьютикалс»

Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, 7 Бизнес-центр «Павловский»,

Tel.: +7 495 916 7100 Fax: +7 495 916 7094

www.msd.ru

INFC-1240539-0000; 03.2018