image1

Пузырчатка

МКБ 235: L10

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (1 раз в 3 года)

ID: КР235

URL: КР235

Профессиональные ассоциации:

  • Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Утверждены

Согласованы

Российским обществом дерматовенерологов и
косметологов на XVI Всероссийском Съезде
дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16
июня 2016 г.)

Научным советом Министерства
Здравоохранения Российской Федерации
__ __________ 201 __ г.

Ключевые слова

  • Пузырчатка

  • Пемфигус

  • Акантолиз

  • Акантолитические клетки

  • Симптом Никольского

  • Глюкокортикостероидные препараты

Список сокращений

ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины

ГКС – глюкокортикостероидные препараты

МКБ – Международная классификация болезней

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

HLA (Human Leukocyte Antigens) – человеческие лейкоцитарные антигены

Ig (Immunoglobulin) – иммуноглобулин

Термины и определения

Пузырчатка (син.: пемфигус) – группа буллезных дерматозов, при которых патогенетическая роль принадлежит циркулирующим аутоантителам, направленным против антигенов системы десмосомального аппарата многослойного плоского эпителия (кожа, слизистые оболочки полости рта, пищевода и других органов).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Пузырчатка (син.: пемфигус) – группа буллезных дерматозов, при которых патогенетическая роль принадлежит циркулирующим аутоантителам, направленным против антигенов системы десмосомального аппарата многослойного плоского эпителия (кожа, слизистые оболочки полости рта, пищевода и других органов).

1.2 Этиология и патогенез

Развитие пузырчатки наблюдается у генетически предрасположенных лиц. Наиболее значимой является ассоциация с определенными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) [1]. В разных странах обнаруживается корреляция с различными аллелями генов, кодирующих HLA [2–7]. Заболевание развивается под действием различных факторов (прием лекарственных препаратов, содержащих тиоловые группы; инсоляция; инфекционные агенты; стресс; употребление определенных пищевых продуктов; физические факторы и др.), однако зачастую определить провоцирующий фактор не представляется возможным [8]. В процессе заболевания инициируется распознавание антигенпрезентирующими клетками собственных молекул, входящих в состав десмосом, отмена толерантности Т- и В-клеток к собственным аутоантигенам и синтез аутоантител [9]. Аутоиммунные процессы приводят к разрушению связи между клетками эпидермиса (акантолизу) за счет образования IgG-аутоантител к так называемым «пемфигусным» антигенам (важнейшими из которых являются десмоглеин 1 и 3) и связывания их с гликопротеидами клеточных мембран. Сформировавшиеся иммунные комплексы в дальнейшем вызывают разрушение десмосом и появление внутриэпидермальных пузырей.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость пузырчаткой в странах Европы и Северной Америки составляет в среднем 0,1 до 0,2 случаев на 100000 населения в год [10].

В Российской Федерации, согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2014 году заболеваемость пузырчаткой составила 1,9 случаев на 100000 взрослого населения (в возрасте 18 лет и старше), а распространенность – 4,8 случаев на 100000 взрослого населения.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Пузырчатка [пемфигус] (L10):

L10.0 – Пузырчатка обыкновенная;

L10.1 – Пузырчатка вегетирующая;

L10.2 – Пузырчатка листовидная;

L10.3 – Пузырчатка бразильская;

L10.4 – Пузырчатка эритематозная. Синдром Сенира-Ашера;

L10.5 – Пузырчатка, вызванная лекарственными средствами;

L10.8 – Другие виды пузырчатки

L10.9 – Пузырчатка неуточненная.

1.5 Классификация

  1. Пузырчатка обыкновенная.

  2. Пузырчатка вегетирующая.

  3. Герпетиформная пузырчатка.

  4. Пузырчатка листовидная.

  5. Пузырчатка бразильская.

  6. Пузырчатка эритематозная. Синдром Сенира-Ашера.

  7. Пузырчатка, вызванная лекарственными средствами.

  8. Другие виды пузырчатки: паранеопластическая пузырчатка; IgA-зависимая пузырчатка; субкорнеальный пустулез; внутриэпидермальный нейтрофильный дерматоз.

1.6. Клиническая картина

Вульгарная пузырчатка – наиболее частая форма заболевания, характеризующаяся наличием пузырей различных размеров с тонкой вялой покрышкой, с серозным содержимым, возникающих на видимо неизмененной коже и/или слизистых оболочках полости рта, носа, глотки, гениталий. Характерным признаком является гиперсаливация и специфический запах изо рта.

Пузыри сохраняются непродолжительное время (от нескольких часов до суток). На слизистых оболочках их появление иногда остается незамеченным, поскольку тонкие покрышки пузырей быстро вскрываются, образуя длительно незаживающие болезненные эрозии. Некоторые пузыри на коже могут ссыхаться в корки. Эрозии при вульгарной пузырчатке обычно ярко-розового цвета с блестящей влажной поверхностью. Они имеют тенденцию к периферическому росту, возможна генерализация кожного процесса с формированием обширных очагов поражения, ухудшением общего состояния, присоединением вторичной инфекции, развитием интоксикации и летальным исходом при отсутствии терапии. Одним из наиболее характерных признаков акантолитической пузырчатки является симптом Никольского, который является клиническим проявлением акантолиза и представляет собой отслоение эпидермиса при механическом воздействии на кожу в очагах поражения, расположенную рядом с ними и, возможно – на отдаленных участках кожного покрова.

Себорейная или эритематозная пузырчатка (синдром Сенира-Ашера) характеризуется появлением на коже лица, спины, груди, волосистой части головы эритематозных очагов поражения с четкими границами, на поверхности которых имеются корочки различной толщины желтоватого или буровато-коричневого цвета. Пузыри обычно небольших размеров, быстро ссыхаются в корки, при отторжении которых обнажается влажная эрозированная поверхность. Пузыри имеют очень тонкую, дряблую покрышку, сохраняющуюся непродолжительное время, поэтому часто они остаются незамеченными больными и врачами. Симптом Никольского положительный преимущественно в очагах поражения.

Листовидная пузырчатка характеризуется эритематозно-сквамозными высыпаниями, тонкостенными пузырями, повторно появляющимися на одних и тех же местах, при вскрытии которых обнажаются розово-красные эрозии с последующим образованием пластинчатых корок, иногда довольно массивных за счет постоянного ссыхания отделяющегося экссудата. Поражение слизистых оболочек нехарактерно. Возможно быстрое распространение высыпаний в виде плоских пузырей, эрозий, сливающихся друг с другом, слоистых корок, чешуек с развитием эксфолиативной эритродермии, ухудшением общего состояния, присоединением вторичной инфекции. Симптом Никольского положительный как в очагах поражения, так и на видимо здоровой коже.

Вегетирующая пузырчатка характеризуется появлением пузырей, чаще – на слизистых оболочках полости рта, вокруг естественных отверстий (рта, носа, гениталий) и в области кожных складок (подмышечных, паховых, заушных, под молочными железами). Пузыри легко вскрываются. На дне образующихся эрозий формируются мягкие, сочные, зловонные вегетации, покрытые серозным и/или гнойным налетом с наличием пустул по периферии. Симптом Никольского положительный только вблизи очагов. В терминальной стадии кожный процесс напоминает вульгарную пузырчатку.

Герпетиформная пузырчатка – редкий атипичный буллезный дерматоз, при котором высыпания могут быть представлены в виде бляшек, по периферии которых располагаются папулы и везикулы, или в виде сгруппированных папул, везикул или напряженных пузырей, как при герпетиформном дерматите Дюринга.

Паранеопластическая пузырчатка своими клиническими проявлениями, как правило, имеет сходство с клинической картиной вульгарной пузырчатки с одновременным поражением кожи и слизистых оболочек, но иногда наблюдаются нетипичные для заболевания поражения кожи, сопровождающиеся зудом и напоминающие многоформную экссудативную эритему, буллезный пемфигоид или токсический эпидермальный некролиз.

Лекарственно-индуцированная (медикаментозная) пузырчатка может напоминать клиническую картину вульгарной, себорейной или листовидной пузырчатки.

IgA-зависимая пузырчатка представляет собой редкую группу аутоиммунных внутриэпидермальных буллезных дерматозов, характеризующихся везикуло-пустулезными высыпаниями, нейтрофильной инфильтрацией, акантолизом и наличием как фиксированных, так и циркулирующих IgA-аутоантител, направленных к антигенам межклеточной связывающей субстанции многослойного плоского эпителия.

Клиническая картина IgA-зависимой пузырчатки независимо от типа ее проявления представлена вялыми везикулами или пустулами, располагающимися как на гиперемированной, так и на видимо «здоровой» коже. Пустулы имеют тенденцию к слиянию с формированием очагов в виде кольцевидных форм с корками в центральной части. Высыпания чаще всего локализуются на коже в области подмышечных впадин, мошонки, туловища, верхних и нижних конечностей. Реже в патологический процесс вовлекаются кожа волосистой части головы и заушной области, а также слизистые оболочки. Часто больные предъявляют жалобы на интенсивный зуд. Как правило, IgA-зависимая пузырчатка протекает более доброкачественно по сравнению с IgG-зависимой пузырчаткой.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

У больных вульгарной пузырчаткой первые высыпания чаще всего появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки и/или красной кайме губ. Через 3–12 месяцев процесс приобретает более распространенный характер с поражением кожного покрова. Больных беспокоят боли при приеме пищи, разговоре, при проглатывании слюны.

Себорейная или эритематозная пузырчатка (синдром Сенира-Ашера) в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой чаще вначале поражаются слизистые оболочки, начинается на себорейных участках кожи (лице, спине, груди, волосистой части головы). Заболевание может иметь ограниченный характер в течение многих месяцев и лет. Однако возможно распространение поражения на новые участки кожного покрова и слизистые оболочки (чаще полости рта). При генерализации патологического процесса болезнь приобретает симптоматику вульгарной пузырчатки.

Больные листовидной пузырчаткой предъявляют жалобы на поражение кожных покровов.

Больных вегетирующей пузырчаткой беспокоят высыпания на слизистых оболочках полости рта, вокруг естественных отверстий (рта, носа, гениталий) и в области кожных складок (подмышечных, паховых, заушных, под молочными железами). Поражение слизистых оболочек может сопровождаться болезненностью. Заболевание долгие годы может протекать доброкачественно в виде ограниченных очагов поражения при удовлетворительном состоянии больного.

При герпетиформной пузырчатке больные жалуются на высыпания, обычно сопровождающиеся выраженным зудом. При отсутствии адекватной терапии заболевание может прогрессировать и приобретать признаки вульгарной или листовидной пузырчатки.

Паранеопластическая пузырчатка протекает на фоне неоплазии, а также может возникать в течение или вскоре после химиотерапевтического лечения по поводу злокачественных новообразований. В большинстве случаев паранеопластическая пузырчатка сочетается с лимфопролиферативными неоплазиями, тимомой, саркомой, карциномой и солидными раками различных локализаций.

Развитие лекарственно-индуцированной (медикаментозной) пузырчатки чаще всего связано с приемом медикаментов, содержащих сульфгидрильные радикалы (Д-пеницилламин, пиритол, каптоприл), и антибактериальных препаратов группы β-лактамов (пенициллин, ампициллин и цефалоспорины) и вызвано биохимическими, а не аутоиммунными реакциями. В случаях развития лекарственно-индуцированной пузырчатки после отмены медикамента возможно полное выздоровление.

Больные IgA-зависимой пузырчаткой жалуются на поражение кожных покровов, реже – слизистых оболочек. Часто больные предъявляют жалобы на интенсивный зуд.

Все клинические формы пузырчатки характеризуются длительным хроническим волнообразным течением, приводящим в отсутствии лечения к нарушению общего состояния больных, а в некоторых случаях – к летальному исходу.

2.2 Физикальное обследование

Объективные клинические проявления пузырчатки, выявляемые при физикальном обследовании, описаны в разделе «Клиническая картина».

  • Рекомендуется определять симптом Никольского.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Симптом Никольского не является патогномоничным признаком пузырчатки, но обычно положителен при пузырчатке. Может быть положительным при других заболеваниях с поражением кожи.

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется цитологическое исследование на акантолитические клетки в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий слизистых оболочек и/или кожи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Наличие акантолитических клеток является не патогномоничным, но очень важным диагностическим признаком; в начале заболевания, особенно при себорейной пузырчатке, акантолитические клетки могут отсутствовать.

  • Рекомендуется гистологическое исследование биоптата кожи или слизистой оболочки из очага поражения. Предпочтительно проводить биопсию кожи или слизистой оболочки из очага поражения со свежим пузырем.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Исследование позволяет обнаружить внутриэпидермальное расположение щелей и/или пузырей.

  • Рекомендуется исследование биоптата кожи видимо здоровой кожи, полученного рядом с очагом поражения (предпочтительно в верхней части туловища), методом прямой иммунофлюоресценции.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Исследование позволяет выявить иммуноглобулины класса G или А (в случае IgA-зависимой пузырчатки) в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса.

  • Рекомендуется исследование сыворотки крови методом непрямой иммунофлюоресценции.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Исследование позволяет выявить циркулирующие IgG-аутоантитела или А (в случае IgA-зависимой пузырчатки) _ против антигенов межклеточной связывающей субстанции эпидермиса_.

  • Рекомендуется для дифференциальной диагностики эритематозной пузырчатки и красной волчанки определение антинуклеарных антител в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Присутствие антинуклеарных антител в крови более характерно для красной волчанки, при их выявлении следует рекомендовать проведение консультации ревматолога.

  • Рекомендуется общий (клинический) анализ крови развернутый (с обязательным определением уровня тромбоцитов в крови).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Проводится перед началом терапии глюкокортикостероидными и другими иммуносупрессивными препаратами и во время ее для определения состояния больного, выявления возможных осложнений ранее проводимой терапии и назначения сопутствующей терапии.

  • Рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический (с определением уровня билирубина, трансаминаз, глюкозы, креатинина, белка, калия, натрия, кальция).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Проводится перед началом терапии глюкокортикостероидными и другими иммуносупрессивными препаратами и во время ее для определения состояния больного, выявления возможных осложнений ранее проводимой терапии и назначения сопутствующей терапии. Исследование позволяет выявить побочные действия проводимой глюкокортикостероидной и иной терапии – гипергликемию, гипокалиемию, задержку Na+ в организме, проявления отрицательного азотистого баланса в результате катаболизма белка и т.д.

  • Рекомендуется общий (клинический) анализ мочи

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Проводится перед началом терапии глюкокортикостероидными и другими иммуносупрессивными препаратами и во время ее для определения состояния больного, выявления возможных осложнений ранее проводимой терапии и назначения сопутствующей терапии. Исследование позволяет выявить побочное действие проводимой глюкокортикостероидной и иной терапии – глюкозурию.

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется определение плотности костной ткани в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике, профилактике и лечению остеопороза [11].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Исследование имеет особое значение при длительной системной глюкокортикостероидной терапии и/или у женщин постклимактерического возраста.

  • Рекомендуется рентгенография органов грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Исследование проводится для выявления осложнений проводимой иммуносупрессивной терапии и для диагностики паранеопластической пузырчатки.

  • Рекомендуется ультразвуковое исследование внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Исследование проводится для выявления осложнений проводимой иммуносупрессивной терапии и для диагностики паранеопластической пузырчатки.

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендуется консультация врача-оториноларинголога, врача-окулиста, врача-гинеколога, врача-уролога – при поражении слизистых оболочек (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется консультация врача-терапевта, врача-кардиолога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-психиатра, врача-хирурга, врача-травматолога, врача-фтизиатра – при возникновении нежелательных явлений во время терапии (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

  • Рекомендуются на первом этапе терапии системные глюкокортикостероидные (ГКС) препараты [12–16]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+) преднизолон** или другие ГКС препараты в соответствии с преднизолоновым эквивалентом. На первом этапе проводится терапия системными ГКС в дозе 80–100 мг в сутки, но не менее 1 мг на кг массы тела больного, в течение 3 недель, реже – 4 и более недель. При тяжелом состоянии больного назначают и более высокие дозы ГКС – до 200 мг в сутки и выше. Суточную дозу препарата принимают строго в утренние часы (до 11.00). При этом прием высоких доз ГКС можно осуществлять в два этапа в 7.00–8.00 и 10.00–11.00, но обязательно после каждого приема пищи. Пероральный прием высоких доз ГКС можно частично заменить его парентеральным введением или введением пролонгированных форм препарата (не чаще 1 раза в 7–10 дней).

Комментарии: Системные ГКС составляют основу терапии больных пузырчаткой и назначаются каждому больному с подтвержденным диагнозом. Они назначаются по жизненным показаниям, поэтому абсолютных противопоказаний для их применения нет. Помимо ГКС препаратов возможно назначение адъювантной терапии (азатиоприн, метотрексат и др.), позволяющей уменьшить их дозу либо преодолеть резистентность к глюкокортикостероидным препаратам. При наличии показаний назначается симптоматическая терапия.

  • Рекомендуется после достижения отчетливого терапевтического эффекта (прекращение появления новых пузырей, активная эпителизация эрозий) приступить ко второму этапу терапии больных пузырчаткой, который заключается в постепенном медленном, в течение нескольких месяцев снижении дозы преднизолона до 20–30 мг в сутки. [12–16]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Первоначальное снижение дозы ГКС возможно на 1/4–1/3 от максимальной дозы после достижения отчетливого терапевтического эффекта. Продолжительность этапа зависит от клинического состояния больного.

  • Не рекомендуется снижать дозу системных ГКС при наличии активной инсоляции, острых инфекционных заболеваний и обострений хронических заболеваний, при планировании оперативных вмешательств.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется при снижении дозы преднизолона до 20 мг в сутки, приступить к третьему этапу терапии больных ГКС, который заключается в дальнейшем снижении дозы системного ГКС (Приложение Г).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Таким образом, в течение 8 недель отменяется ¼ таблетки преднизолона**, в течение 128 недель достигается поддерживающая доза 6,25–3,75 мг в сутки. Такая схема позволяет избежать рецидива заболевания в период снижения дозы препарата. Предельно допустимая минимальная поддерживающая доза может варьировать от 2,5 до 30 мг в сутки. Иногда при тяжелом течении пузырчатки поддерживающую дозу не удается снизить ниже 40–50 мг в сутки. Длительность лечения определяют индивидуально, как правило, терапия проводится пожизненно, и лишь в редких случаях от применения ГКС удается отказаться.

  • Для повышения эффективности терапии ГКС и уменьшения их курсовой дозы рекомендуются антиметаболиты:

метотрексат** 10 – 20 мг (при хорошей переносимости до 25–30 мг) 1 раз в неделю внутримышечно или подкожно. Длительность терапии определяется индивидуально [15–24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В процессе лечения метотрексатом необходим контроль клинического и биохимического анализов крови и клинического анализа мочи не менее 1–2 раз в неделю.

  • При недостаточной терапевтической эффективности ГКС и наличии противопоказаний к применению метотрексата рекомендуются иммунодепрессанты:

циклоспорин** 5 мг на кг массы тела в сутки перорально в 2 приема до получения клинического эффекта, затем дозу препарата снижают до минимальной поддерживающей [25–29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Лечение циклоспорином** следует проводить строго под контролем артериального давления и креатинина крови и мочи.

или

азатиоприн** 100–200 мг в сутки перорально [30–39].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Лечение азатиоприном** следует проводить строго под контролем клинического анализа крови. Адъювантная терапия азатиоприном** при стероидной резистентности проводится курсами:

1-й курс терапии азатиоприном – на фоне и начала снижения максимальной дозы системных ГКС препаратов – 150 мг в сутки азатиоприна** не менее 1,5 месяцев;

2-й курс – начиная с 10–8 таблеток (50–40 мг) в сутки системных ГКС препаратов суточная доза азатиоприна** достигает 100 мг;

3-й курс – начиная с 4 таблеток (20 мг) системных ГКС препаратов в сутки суточная доза азатиоприна** составляет 50 мг;

4-й курс – при достижении поддерживающей дозы системных ГКС препаратов азатиоприн** назначают дважды в неделю по 50 мг.

  • Рекомендуются для обработки пузырей и эрозий растворы анилиновых красителей на очаги поражения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуются при наличии вторичной инфекции в очагах поражения кожи аэрозоли, содержащие ГКС и антибактериальные препараты.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуются при наличии эрозий в области слизистой оболочки полости рта: антисептические растворы для полосканий.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуются для предупреждения развития или коррекции нежелательных явлений терапии системными ГКС или иной иммуносупрессивной терапии в случае их развития**:** анаболические гормоны, препараты калия, препараты кальция, витамины (аскорбиновая кислота**, рутин, В2, пантотеновая и фолиевая кислота**).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуются при распространенном поражении кожи с наличием множественных влажных эрозий антибактериальные препараты системного действия.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуются при отсутствии эффекта от проводимой терапии:

в комбинации с системными ГКС препаратами внутривенные инфузии иммуноглобулинов (ВВИГ) 2 г/кг/цикл в течение 2–5 дней подряд 1 раз в месяц [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Возможно применение ВВИГ в качестве адъювантного поддерживающего препарата при резистентности к ГКС препаратам или отсутствии эффекта других препаратов; может применяться в тяжелых случаях для индукции ремиссии в период развития эффекта медленно действующих препаратов. Положительный эффект может наступать быстро, но носить транзиторный характер, несмотря на повторные инфузии. Во время инфузий часто развиваются озноб, тахикардия, артериальная гипертензия, боль в мышцах, лихорадка, тошнота и головная боль; симптомы самостоятельно регрессируют после уменьшения скорости инфузии; анафилактические реакции наблюдаются редко

или

плазмаферез 3 процедуры в неделю на протяжении 1–3 месяцев [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Не рекомендуется для применения в рутинной практике; может использоваться в тяжелых резистентных случаях в комбинации с ГКС и иммунодепрессантами. У 57% пациентов была достигнута полная ремиссия, у 28% – частичный регресс высыпаний [44]. В одном рандомизированном исследовании не было выявлено положительного эффекта при назначении плазмафереза [45]

или

экстракорпоральная фотохимиотерапия [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Может применяться при резистентной пузырчатке, не поддающейся терапии ГКС препаратами. В немногочисленных выборках описано улучшение состояния больных и стероид-сберегающий эффект [46, 47].

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

  • Рекомендуется диета – частые и дробные приемы пищи [40].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: При поражении полости рта в рацион больного включают супы-пюре, а также слизистые каши с целью недопущения полного отказа от пищи. Диета должна предусматривать ограничение поваренной соли, углеводов и при этом содержать белки и витамины.

4. Реабилитация

Больные могут быть допущены к работе, не требующей чрезмерного физического и умственного перенапряжения, а также не связанной с переохлаждением и пребыванием на солнце. Больным со всеми формами пузырчатки противопоказана инсоляция, необходимо постоянно использовать солнцезащитные кремы с максимальной степенью защиты. Больным важно соблюдать режим труда, отдыха и сна. Не допускается лечение минеральными водами и грязями на курортах, лечебные и косметические массажи.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Не применяется.

5.2. Диспансерное наблюдение

Для предупреждения обострений заболевания доза системных ГКС препаратов снижается очень медленно до поддерживающей дозы строго под контролем врача-дерматовенеролога. В летнее время и периоды эпидемий вирусных инфекций снижать дозу системного ГКС препарата нецелесообразно. Перед проведением хирургических вмешательств, зубного протезирования нецелесообразно снижать дозу системного ГКС препарата или возможно проведение инъекций бетаметазона** в дозе 1 мл в/м за 5 дней до планируемого хирургического вмешательства, перед операцией и через неделю после нее. Обязательно проведение корригирующей терапии.

После выписки из стационара такие больные должны постоянно находиться под наблюдением врача-дерматовенеролога и смежных специалистов [48]. Диспансерному контролю подлежат все больные, страдающие пузырчаткой. Клиническое обследование и контроль лабораторных показателей (общий анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма) должен проводиться как минимум 2 раза в год, при необходимости чаще. Ежегодно проводится контроль уровня электролитов в крови, рентгенография легких, денситометрия, ультразвуковое исследование брюшной полости, почек, щитовидной железы, органов малого таза и маммография (у женщин), простаты (у мужчин), эзофагогастродуоденоскопия, анализы на онкомаркеры, а также консультации смежных специалистов (врач-терапевт, врач-эндокринолог, врач-оториноларинголог, врач-стоматолог и др.).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

№№ Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности доказательств

1

Выполнен общий (клинический) анализ крови: лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, нейтрофилы палочкоядерные, нейтрофилы сегментоядерные, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, скорость оседания эритроцитов

4

D

2

Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический: общий белок, глюкоза, креатинин, мочевая кислота, билирубин общий, холестерин общий, триглицериды, аланин-аминотрансфераза, аспартат-аминотрансфераза

4

D

3

Выполнен общий (клинический) анализ мочи: цвет, прозрачность, относительная плотность, реакция pH, глюкоза, белок, билирубин, уробилиноиды, реакция на кровь, кетоновые тела, нитраты, эпителий плоский, эпителий переходный, эпителий почечный, лейкоциты, эритроциты, цилиндры гиалиновые, цилиндры зернистые, цилиндры восковидные, цилиндры эпителиальные, цилиндры лейкоцитарные, цилиндры эритроцитарные, цилиндры пигментные, слизь, соли, бактерии

4

D

4

Выполнено гистологическое исследование препарата кожи и/или иммунофлуоресцентное исследование

4

D

5

Выполнено цитологическое исследование на акантолитические клетки со дна эрозий слизистых оболочек и/или кожи

4

D

6

Проведена терапия системными глюкокортикостероидами

1+

A

7

Достигнута частичная или полная эпителизация эрозий

4

D

Список литературы

  1. Wucherpfennig K.W., Yu B., Bhol K. et al. Structural basis for major histocompatibility complex (MHC)-linked susceptibility to autoimmunity: Charged residues of a single MHC binding pocket confer selective presentation of self-peptides in pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci USA Immunology 1995; 92: 11935–11939.

  2. Lombardi M.L., Mercuro O., Ruocco V. et al. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients. J Invest Dermatol 1999; 113 (1): 107–110.

  3. Birol A., Anadolu R.Y., Tutkak H. et al. HLA-class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus. Int J Dermatol 2002;41 (2): 79–83.

  4. Tunca M., Musabak U., Sagkan R.I. et al. Association of human leukocyte antigen class II alleles with pemphigus vulgaris in a Turkish population. J Dermatol 2010; 37 (3): 246–250.

  5. Yamamoto T., Ikeda K., Sasaoka S. et al. Human leukocyte antigen genotypes and antibody profiles associated with familial pemphigus in Japanese. J Dermatol 2011; 38 (7): 711–716.

  6. Abida O., Zitouni M., Kallel-Sellami M. et al. Tunisian endemic pemphigus foliaceus is associated with the HLA-DR3 gene: anti-desmoglein 1 antibody-positive healthy subjects bear protective alleles. Br J Dermatol 2009; 161: 522–527.

  7. Lee E., Lendas K.A., Chow S. Disease relevant HLA class II alleles isolated by genotypic, haplotypic, and sequence analysis in North American Caucasians with pemphigus vulgaris. Hum Immunol 2005; 66 (12): 1213–1222.

  8. Давиденко Е.Б., Махнева Н.В. Триггерные факторы и аутоиммунная пузырчатка. Клиническая дерматология и венерология 2012; 6: 16–23.

  9. Самцов А. В., Белоусова И. Э. Буллезные дерматозы. ИПК «Коста» 2012, 144 C.

  10. Hertl M. Autoimmune diseases of the skin. Pathogenesis, diagnosis, management. 3rd Ed. Springer Wien New York, 2011. p. 593.

  11. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Рос. ассоц. по остеопорозу ; под ред. проф. Л. И. Беневоленской и проф. О. М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 171 C.

  12. Harman K.E., Albert S., Black M.M. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003; 149: 926–937.

  13. Werth V.P. Treatment of pemphigus vulgaris with brief, high-dose intravenous glucocorticoids. Arch Dermatol 1996; 132: 1435–1439.

  14. Цурова З.С., Свирищевская Е.В., Вискова Н.Ю. и др. Клинико-иммунологический анализ применения дипроспана для лечения вульгарной пузырчатки. Вестник дерматологии и венерологии 1997; 5: 5–7.

  15. Chryssomallis F., Dimitriades A., Chaidemenos G.C. et al. Steroid pulse therapy in pemphigus vulgaris long term follow-up. Int J Dermatol 1995; 34: 438–442.

  16. Цурова З.С., Свирищевская Е.В., Вискова Н.Ю. и др. Клинико-иммунологический анализ применения дипроспана для лечения вульгарной пузырчатки. Вестник дерматол и венерол 1997; 5; 4–7.

  17. Lever W.F., Goldberg H.S. Treatment of pemphigus vulgaris with methotrexate. Arch Dermatol 1969; 100: 70–78.

  18. Jablonska S., Chorzelski T., Blaszczyk M. Immunosuppressants in the treatment of pemphigus. Br J Dermatol 1970; 83: 315–323.

  19. Ryan J.G. Pemphigus. A 20-year survey of experience with 70 cases. Arch Dermatol 1971; 104: 14–20.

  20. Lever W.F. Methotrexate and prednisone in pemphigus vulgaris. Therapeutic results obtained in 36 patients between 1961 and 1970. Arch Dermatol 1972; 106: 491–7.

  21. Smith T.J., Bystryn J.C. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999; 135: 1275–1276.

  22. Gürcan H.M., Ahmed A.R. Analysis of current data on the use of methotrexate in the treatment of pemphigus and pemphigoid. Br J Dermatol. 2009; 161 (4): 723–731.

  23. Baum S., Greenberger S., Samuelov L. et al. Methotrexate is an effective and safe adjuvant therapy for pemphigus vulgaris. Eur J Dermatol 2012; 22 (1): 83–87.

  24. Tran K.D., Wolverton J.E., Soter N.A. Methotrexate in the treatment of pemphigus vulgaris: experience in 23 patients. Br J Dermatol 2013; 169 (4): 916–921.

  25. Lapidoth M., David M., Ben-Amitai D. et al. The efficacy of combined treatment with prednisolone and cyclosporin in patients with pemphigus: preliminary study. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 752–757

  26. Barthelemy H., Frappaz A., Cambazard F. et al. Treatment of nine cases of pemphigus vulgaris with cyclosporin. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 1262–1266.

  27. Alijotas J., Pedragosa R., Bosch J., Vilardell M. Prolonged remission after cyclosporin therapy in pemphigus vulgaris: report of two young siblings. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 701–703.

  28. Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A. et al. Treatment of oral pemphigus vulgaris. Int J Dermatol 1994; 33: 803–807.

  29. Ioannides D., Chrysomallis F., Bystryn J.C. Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2000; 136: 868–872.

  30. Wolff K., Schreiner E. Immunosuppressive Therapie bei Pemphigus vulgaris. Arch Klin Exp Dermatol 1969; 235: 63–77.

  31. van Dijk T.J., van Velde J.L. Treatment of pemphigus and pemphigoid with azathioprine. Dermatologica 1973; 147: 179–185.

  32. Aberer W., Wolff-Schreiner E.C. Stingl G., Wolff K. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 527–533.

  33. Krakowski A., Covo J., Rozanski Z. Pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1969; 100: 117.

  34. Burton J.L., Greaves M.W., Marks J., Dawber R.P. Azathioprine in pemphigus vulgaris. Br Med J 1970; 3: 84–86.

  35. Bystryn J.C., Steinman N.M. The adjuvant therapy of pemphigus. An update. Arch Dermatol 1996; 132: 203–212.

  36. Carson P.J., Hameed A., Ahmed A.R. Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 645–652.

  37. Wolf R., Landau M., Tur E,. Brenner S. Early treatment of pemphigus does not improve the prognosis. A review of 53 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 1995; 4: 131–136.

  38. Beissert S., Werfel T., Frieling U. et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2006;142:1447–1454.

  39. Chams-Davatchi C., Esmaili N., Daneshpazhooh M. et al. Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2007; 57: 622–628.

  40. Теплюк Н.П., Теплюк Д.А., Шарафетдинов Х.Х. Современные подходы к комплексной терапии истинной акантолитической пузырчатки. Клин дерматол венерол 2011; 4; 37–41.

  41. Amagai M., Ikeda S., Shimizu H. et al. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 595–603.

  42. Ahmed A.R. Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 679–690.

  43. Jing L., Shan Z., Yongchu H. et al. Successful treatment of a paraneoplastic pemphigus in a teenager using plasmapheresis, corticosteroids and tumour resection. Clin Exp Dermatol 2011; 36 (7): 752–754.

  44. Sagi L., Baum S., Gendelman V. et al. The role of therapeutic plasma exchange in pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 (1): 82–86.

  45. Guillaume J.C., Roujeau J.C., Morel P. et al. Controlled study of plasma exchange in pemphigus. Arch Dermatol 1988; 124: 1659–1663.

  46. Кильдюшевский А.В., Молочков В.А., Карзанов О.В. Динамика клеточного иммунитета в процессе экстракорпоральной фотохимиотерапии у больных истинной пузырчаткой. Рос журн кож и вен бол 2008; 4: 71–76.

  47. Wollina U., Lange D., Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous diseases. Dermatology 1999; 198: 140–144.

  48. Капкаев Р.А., Селисский Г.Д., Адо В.А. Диспансеризация при кожных и венерических заболеваниях. Ташкент: Медицина, 1989. – 184 с.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  2. Кубанов Алексей Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  3. Махнева Наталия Викторовна – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  4. Знаменская Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  5. Чикин Вадим Викторович – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  6. Минеева Алина Аркадьевна – член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

  1. Врачи-специалисты: дерматовенерологи, стоматологи;

  2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по указанным специальностям.

Таблица П1-Уровни достоверности доказательств
Уровни достоверности доказательств Описание

1++

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Неаналитические исследования (например, описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов
Таблица П2-Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности доказательств Характеристика показателя

А

По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

  1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

image2

Приложение В. Информация для пациентов

  1. При приеме системных глюкокортикостероидных препаратов необходим регулярный контроль артериального давления, показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови (уровень глюкозы в крови, водно-электролитный баланс). Следует учитывать, что глюкокортикостероидные препараты могут снижать устойчивость к инфекции, в связи с этим необходимо избегать переохлаждений.

  2. Дозу системных глюкокортикостероидных препаратов следует снижать до поддерживающей дозы очень медленно, строго под контролем врача-дерматовенеролога.

  3. В летнее время и периоды эпидемий вирусных инфекций, перед проведением хирургических вмешательств, зубного протезирования снижать дозу системного глюкокортикостероидного препарата не следует.

  4. Диета должна предусматривать ограничение поваренной соли, углеводов и при этом содержать белки и витамины. При поражении полости рта рекомендуются частые и дробные приемы пищи, в рацион больного включают супы-пюре, а также слизистые каши с целью недопущения полного отказа от пищи.

Приложение Г.

Таблица 1. Схема снижения дозы системных глюкокортикостероидных препаратов (преднизолона), начиная с 4 таблеток по дням недели
Неделя Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс

Неделя 1

4

4

4

4

4

4

4

Неделя 2

3,75

4

4

4

4

4

4

Неделя 3

3,75

4

4

3,75

4

4

4

Неделя 4

3,75

4

4

3,75

4

3,75

4

Неделя 5

3,75

4

3,75

3,75

4

3,75

4

Неделя 6

3,75

4

3,75

3,75

4

3,75

3,75

Неделя 7

3,75

4

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

Неделя 8

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75