Медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования. Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомства: Аа, аа.

Таким образом, каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50% вероятность получить от больного родителя как аллель А (и следовательно, быть пораженным), так и нормальный аллель а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.

В целом основными критериями, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются следующие:

В родословных на рис. 3.6 и 3.7 можно видеть критерии аутосомно-доминантного типа наследования.

Рис. 3.6. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания (несовершенный остеогенез)

Рис. 3.7. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (нейрофиброматоз 1)

Исключения из правила о проявлении аутосомно-доминантных заболеваний в каждом поколении составляют случаи новой мутации (спорадические случаи) или неполной пенетрантности (проявляемости) гена.

Спорадическим называется единственный случай наследственного заболевания в семье (рис. 3.8). Он может являться следствием мутации вновь возникшей в зародышевых клетках одного из здоровых родителей.

Рис. 3.8. Спорадический случай наследственного заболевания

В случае неполной пенетрантности в родословной с аутосомно-доминантным типом наследования появятся случаи пропуска или «проскока» поколения, т.е. индивид будет иметь пораженного предка и пораженного потомка, а сам при этом будет здоров (рис. 3.9).

Рис. 3.9. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания, с неполной пенетрантностью (синдром Марфана)

На сегодняшний день описано около 3000 аутосомно-доминантных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие.

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевания с этим типом наследования проявляются только у гомозигот, которые получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Оно встречается у сибсов пробанда, но иногда встречается и в боковых ветвях родословной. Характерным для аутосомно-рецессивных заболеваний является брак типа Аа х Аа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена). Вероятность рождения больного ребенка в таком браке составляет 25%. Дети с рецессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и такие семьи можно определить только после рождения больного ребенка.

В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена - нечастое событие, однако, вероятность его значительно возрастает в случае кровного родства супругов. Именно поэтому рецессивные заболевания часто проявляются в кровнородственных браках.

Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие признаки:

Рис. 3.10. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания (муковисцидоз)

Рис. 3.11. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания (фенилкетонурия)

В браке пораженного индивида и гетерозиготного носителя того же мутантного аллеля риск для будущих детей составит 50% как при аутосомно-доминантном типе наследования, а не 25% как должно быть при типичном аутосомно-рецессивном наследовании, поэтому этот вариант аутосомно-рецессивного наследования носит название псевдодоминирование (рис. 3.12).

Рис. 3.12. Нетипичная родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания - брак носительницы и больного индивида (псевдодоминирование)

Родословная, где в браке двух пораженных родителей все дети будут больны, приведена на рис. 3.13.

Рис. 3.13. Нетипичная родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевания (в браке двух пораженных индивидов все дети больны)

На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются: муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, мукополисаридозы, гликогенозы.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Гены, локализованные в половых хромосомах, по-разному распределяются у мужчин и женщин. В клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая то, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, женщина, унаследовав патологический аллель, будет гетерозиготой, а мужчина - гемизиготой. Этим определяются основные различия в частоте и тяжести поражения различных полов при Х- сцепленном наследовании, как доминантном, так и рецессивном.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования. Заболевания с Х-сцепленным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола.

Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие (рис. 3.14):

Рис. 3.14. Родословная с доминантным Х-сцепленным типом наследования заболевания (витамин Д-резистентный рахит)

Крайней степенью выраженности неравномерности поражения полов при этом типе наследования является существование заболеваний, которыми болеют только индивиды женского пола, в то время как индивиды мужского пола, унаследовавшие патологический аллель гибнут еще внутриутробно. Подобные редкие заболевания относят к Х-сцепленным доминантным заболеваниям с летальным эффектом у плодов мужского пола (например, синдром недержания пигмента, фокальная кожная гипоплазия) (рис. 3.15).

Рис. 3.15. Родословная с доминантным Х-сцепленным типом наследования заболевания, с летальным эффектом у плодов мужского пола (синдром Блоха-Сульцбергера)

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром и другие болезни.

Рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин - только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).

Основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие (рис. 3.16 и 3.17):

Выраженные клинические симптомы Х-сцепленных рецессивных заболеваний у женщин могут также наблюдаться в случае сочетания у них этого моногенного дефекта с хромосомной патологией, в частности с синдромом Шерешевского-Тернера, когда у женщины отсутствует одна из двух Х-хромосом, а также при случайной инактивации Х-хромосомы, несущей нормальный аллель в большинстве клеток организма.

Рис. 3.16. Родословная с рецессивным Х-сцепленным типом наследования заболевания гемофилия А)

Рис. 3.17. Родословная с рецессивным Х-сцепленным типом наследования заболевания (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна)

Y-сцепленное или голандрическое наследование. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только генетически неактивные участки. В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 100 генов, в том числе гены, определяющие развитие семенников, отвечающие за сперматогенез, контролирующие интенсивность роста, определяющий оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей и некоторые другие. Признак, гены которого локализованы в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей. Пример родословной с Y-сцепленным типом наследования (оволосение ушной раковины) представлен на рис. 3.18.

Рис. 3.18. Родословная с У-сцепленным (голандрическим) типом передачи нейтрального признака (оволосение наружного края ушной раковины у мужчин)