Инфекционные болезни. Национальное руководство. Краткое издание

Цель

Выявление изменений показателей периферической крови, имеющих диагностическое и прогностическое значение

Противопоказания

Отсутствуют

Подготовка к исследованию

Плановое исследование проводят утром и желательно натощак, по экстренным показаниям и при поступлении - в любое время суток. Повторное плановое исследование проводят каждые 7-10 сут. Особенной подготовки не требуется

Методика исследования

Кровь берут из концевой фаланги IV пальца (мочки уха или пятки у новорожденных и детей раннего возраста), предварительно обработав место прокола стерильным ватным тампоном, смоченным 70% спиртом. Прокол кожи производят одноразовым скарификатором. Первую каплю крови удаляют сухим стерильным ватным тампоном. Можно использовать кровь из вены, взятую в пробирку с ЭДТА.

Общий анализ крови включает определение количества гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, лейкоцитов (с подсчетом лейкоцитарной формулы), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и вычисление цветового показателя. Традиционные рутинные определения количества эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, лейкограммы в современных лабораториях проводят на автоматических анализаторах; для определения СОЭ используют капилляр Панченкова. Исследование мазка крови проводят под световым микроскопом

Интерпретация результатов

Нормальные показатели

Для ряда инфекционных болезней характерна анемия различного генеза. Так, гипохромная анемия со снижением числа эритроцитов, уровня гемоглобина и цветового показателя типична для геморрагических лихорадок (ГЛ), тяжелых глистных инвазий; гемолитическая анемия свойственна малярии, лептоспирозу; гиперхромия - дифиллоботриозу. Анемия может иметь сочетанный генез. Так, при сепсисе возникает гемолиз и угнетение эритропоэза. Развитие анемии может быть результатом кровопотери, например, при кишечном кровотечении у больных брюшном тифом.

Важное прогностическое значение имеет тромбоцитопения, которая характерна для сепсиса, ГЛ, лептоспироза. Снижение тромбоцитов до уровня менее 30 000 в 1 мкл, как правило, сопровождается повышенной кровоточивостью.

Для инфекционных болезней, вызванных бактериальной кокковой флорой (стрепто-, стафило-, менинго-, пневмококки), некоторыми грамотрицательными палочковидными бактериями, характерен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Отсутствие лейкоцитоза или лейкопения (сепсис, менингококкемия) прогностически неблагоприятно, исключение - коклюш, при котором наблюдается лимфоцитарный лейкоцитоз.

При большинстве инфекций, вызванных грамотрицательной палочковидной флорой, риккетсиями, лейкоцитоз менее выражен, возможна лейкопения, однако сохраняется нейтрофильный сдвиг влево.

Для большинства вирусных инфекций (грипп, корь, краснуха, вирусные гепатиты, ГЛ и др.) характерна лейкопения и лимфоцитоз, СОЭ не увеличивается или увеличивается незначительно, однако при некоторых вирусных инфекциях, например при энтеровирусных, флавивирусных возможен невысокий нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига влево.

При некоторых вирусных инфекциях происходит смена лейкопении на лейкоцитоз, например при ГЛ, в других случаях (грипп, корь) появление лейкоцитоза может указывать на развитие бактериальных осложнений.

В остром периоде большинства инфекций наблюдают анэозинофилию или эозинопению, а при инфекциях, которым свойственна аллергизация организма, - эозинофилию (иерсиниозы). Особенно она характерна для глистных инвазий с миграцией возбудителя в организме, причем степень эозинофилии (до 60-70%) соответствует интенсивности инвазии. Отсутствие эозинофилии при массивной инвазии (трихинеллез) прогностически неблагоприятно.

В некоторых случаях картина крови имеет решающее значение для постановки диагноза. Например, для Эпштейна-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза характерен лейкоцитоз, лимфоцитоз и появление в крови атипичных мононуклеаров (широкоплазменных лимфоцитов).

Факторы, влияющие на результат

Обезвоживание, гиперволемия, забор крови после еды.

Осложнения

Осложнения крайне редки. При коагулопатиях может развиться капиллярное кровотечение.

Список литературы

Клинический анализ мочи (общий анализ мочи) - лабораторное исследование, позволяющее оценить физико-химические характеристики мочи и микроскопию осадка.

Цель

Оценить характер, активность поражения почек, мочевых путей и эффективность проводимого лечения.

Показания

Всем пациентам инфекционного стационара проводят исследование мочи при поступлении, в динамике наблюдения - каждые 10 сут, в любые сроки - по экстренным показаниям.

Клинический анализ мочи у больных инфекционными болезнями производят:

Подготовка к исследованию

Накануне перед сдачей анализа мочи не рекомендуется употреблять овощи и фрукты, которые могут изменить цвет мочи (свекла, черника); принимать салицилаты, мочегонные препараты. Перед сбором мочи следует произвести гигиенический туалет наружных половых органов без применения антисептиков.

Методика исследования

Для клинического анализа мочи исследуют среднюю порцию утренней мочи, сбор которой производят в стерильную сухую емкость. При невозможности выполнения правил сбора мочи в условиях стационара, рекомендуют проведение катетеризации мочевого пузыря.

Микроскопию мочевого осадка следует производить не позднее 2 ч после сбора мочи, при низкой относительной плотности мочи (менее 1,010) - непосредственно после сбора мочи. Для сохранения целостности клеточных элементов необходимо подкисление (до значения рН менее 5,0) щелочной мочи.

Клиническое исследование мочи включают оценку следующих параметров:

Интерпретация результатов

Патологически измененный цвет мочи наблюдается при гематурии (вид "мясных помоев"), лейкоцитурии (молочно-белый цвет), билирубинемии (цвет пива), гемоглобинурии или миоглобинурии (красно-коричневая окраска, черный цвет). Мутность мочи обусловлена наличием в ней высокого содержания солей, клеточных элементов, слизи, бактерий, жира. Реакция мочи (рН) зависит от многих факторов: возраста, диеты, температуры тела, физической нагрузки, состояния почек и др.

Резкощелочная реакция мочи отмечается при рвоте, диарее, хронической инфекции мочевых путей. Кислая реакция мочи увеличивается при лихорадочных состояниях, туберкулезе почек или мочевого пузыря, сахарном диабете, почечной недостаточности.

Способность почек к концентрированию и разведению мочи определяют в пробе Зимницкого (определение относительной плотности в 8 порциях мочи, собранных пациентом с интервалом в 3 ч в течение суток). В норме дневной диурез составляет 65-80% от количества выделенной за сутки мочи, колебания относительной плотности мочи в течение суток - 1005-1025. Различают гипостенурию (колебания удельного веса мочи менее 1,010 г/мл), изостенурию (появление монотонного характера удельного веса мочи соответствующее таковому первичной мочи 1,010 г/мл), гиперстенурию (высокие значения удельного веса).

Выделение с мочой белка (протеинурия), превышающее 300 мг/сут, является одним из ключевых признаков поражения почек. Для инфекционных болезней, протекающих с лихорадочно-интоксикационным синдромом, присуща умеренная протеинурия в пределах 0,3 г/л.

Появление в моче измененных (лишенные гемоглобина, выщелоченные) эритроцитов указывает на их почечное происхождение. Встречаются при гломерулонефритах, туберкулезе и других заболеваниях почек; неизмененные эритроциты характерны для поражения мочевыводящих путей. Лейкоцитурия в сочетании с бактериурией и наличием клинических симптомов свидетельствует о воспалении инфекционной природы в почках или мочевыводящих путях.

Для количественного исследования клеточных элементов в осадке мочи используют методы Нечипоренко (в норме лейкоцитов - до 2000, эритроцитов - до 1000; цилиндров - 20 в 1 мл мочи), Каковского-Аддиса (в норме эритроцитов - до 1×10⁶, лейкоцитов - 2×10⁶, цилиндров - 2×10⁴ в сутки).

Патологические изменения в клиническом анализе мочи при инфекционных болезнях представлены в табл. 6-2.

Клиническое значение имеет посев мочи с количественной оценкой степени бактериурии, выделением чистой культуры возбудителя и определением его чувствительности к антибиотикам. Многие виды микроорганизмов могут вызвать развитие инфекционного процесса в мочевых путях. Самыми распространенными возбудителями инфекции мочевой системы являются грамотрицательные бактерии. Кишечная палочка вызывает приблизительно 80% острых инфекционных заболеваний мочевых путей у больных без урологических нарушений. На долю других грамотрицательных бактерий, как Proteus, Klebsiella, Enlerobacter, Serratia и Pseudomonas, приходится меньшая доля неосложненных инфекционных заболеваний, но все большее число рецидивов, а также инфекций, связанных с проведением урологических манипуляций. Они играют основную роль в развитии внутрибольничных инфекций, связанных с использованием катетеров. Грамположительные кокки играют меньшую роль в развитии инфекционных заболеваний мочевых путей. Однако Staphylococcus saprophyticus, представляющие собой коагулазоотрицательные стафилококки, служат причиной развития 10-15% острых инфекций мочевых путей у молодых женщин.

В осадке мочи могут быть обнаружены яйца возбудителя мочеполового шистосомоза (Schistosoma hematobium), элементы эхинококкового пузыря (крючья, сколексы, выводковые капсулы, обрывки оболочки пузыря), мигрирующие личинки кишечной угрицы (Strongloides stercoralis), яйца острицы (Enterobius vermiсularis) и патогенные простейшие - трихомонады (Trichomonas urogenitalis), амебы (вегетативные формы Entamoeba histolitika).

Факторы, влияющие на результат

Перед сдачей мочи не рекомендуется прием в пищу красящих пищевых продуктов. Несоблюдение требований, предъявляемых к технике сбора и исследованию мочи, приводит к искажению результатов вследствие разрушения клеточных элементов (лейкоцитов, эритроцитов, цилиндров):

Список литературы

Цель

Выявление метаболических нарушений, характера и тяжести органопатологии, сопутствующих заболеваний

Показания

Генерализованная инфекция, особенно с признаками поражения печени и почек

Противопоказания

Отсутствуют

Подготовка к исследованию

Взятие крови для биохимического исследования производят из вены утром натощак, в экстренной ситуации - в любое время. Альтернативный метод - взятие крови из пальца или мочки уха микропипеткой (при срочном исследовании на активность аминотрансфераз)

Методика исследования

Современные приборы для биохимических исследований автоматически определяют до 20-30 показателей одновременно, используя несколько микролитров крови. Актуальными становятся методы "сухой химии", позволяющие с помощью специальных тест-полосок определять многие биохимические показатели в течение нескольких минут

Интерпретация результатов

Нормальные показатели

При тяжелом течении генерализованных инфекций повышение катаболизма, нарушение белково-синтетической функции печени, дефицит белка сопровождаются гипопротеинемией и диспротеинемией со снижением уровня альбумина, относительным и абсолютным (вследствие повышенного синтеза иммуноглобулинов) увеличением глобулиновой (γ-глобулины) фракции. Нарушения пигментного обмена свойственно инфекциям, протекающим с развитием паренхиматозного гепатита (вирусные гепатиты, генерализованные формы иерсиниоза, инфекционный мононуклеоз), протекающим с гемолизом (малярия). Возможны и сочетанные поражения (сепсис, лептоспироз). Реже наблюдается подпеченочная желтуха (эхинококкоз, аскаридоз). Повышение активности аминотрансфераз в сочетании с нарушением пигментного обмена свойственно желтушным формам вирусных гепатитов, в сочетании же с повышением активности других сывороточных ферментов является проявлением генерализованного цитолитического синдрома и свидетельствует о тяжелом течении инфекции. Повышение уровня мочевины отражает интенсивность метаболических процессов при тяжелых инфекциях, а в сочетании с гиперкреатининемией и гиперкалиемией свойственно острой почечной недостаточности.

Повышение уровня амилазы указывает на развитие панкреатита (эпидемический паротит, реактивный панкреатит при тяжелых абдоминальных инфекциях и глистных инвазиях).

Выявление повышения активности креатининфосфокиназы (КФК), ЛДГ, АСТ важно для ранней диагностики поражения сердца (дифтерия, трихинеллез, энтеровирусная инфекция и др.).

Факторы, влияющие на результат

Прием алкоголя, жирной пищи, физическая нагрузка

Осложнения

Возможно длительное кровотечение из ранки после венепункции при нарушениях гемостаза

Список литературы

Цель

Исследование дуоденального содержимого при инфекционных болезнях - вспомогательный метод диагностики, его производят в целях диагностики инфекционных болезней, протекающих с поражением гепатобилиарной системы и протоков поджелудочной железы, диагностики дискинезий, воспалительных поражений желчевыводящих путей, осложняющих течение инфекционных болезней, диагностики бактерионосительства при тифопаратифозных заболеваниях и других сальмонеллезах, диагностики протозойных и глистных инвазий.

Показания

Показания к дуоденальному зондированию:

Противопоказания

Острый период инфекционной болезни с лихорадочно-интоксикационным синдромом.

Подготовка к исследованию

Исследование проводят утром натощак в положении сидя.

Методика исследования

Оборудование: дуоденальный резиновый (пластиковый) зонд длиной 1500 мм и диаметром просвета 2-3 мм с металлической оливой на конце, имеющей отверстия для прохождения желчи (зонд имеет три отверстия: на уровне 400-450 мм - расстояние от зубов до кардиальной части желудка; на уровне 700 мм - расстояние от зубов до входа в привратник; на уровне 800 мм - расстояние от зубов до фатерова соска); штатив с тремя обычными и тремя стерильными пробирками; цилиндр градуированный.

Больной заглатывает зонд активными глотательными движениями. Олива достигает желудка (первая отметка) через 5-10 мин. Затем больного укладывают на правый бок, под него подкладывают валик на уровне подреберья. После этого больной заглатывает зонд до второй отметки. Дальнейшее продвижение зонда достигается благодаря перистальтике в среднем за 1,5 ч, правильность расположения оливы контролируется рентгенологически. При правильном положении зонда в пробирку вытекает желчь из общего желчного протока (порция А), через 10-20 мин вводят стимулятор сокращения желчного пузыря через зонд (подогретый магния сульфат, сорбитол, оливковое масло в дозе 30-50 мл) или внутривенно (холецистокинин, секретин). Через 15-25 мин выделяется 30-60 мл пузырной желчи (порция В). Затем поступает более светлая желчь из протоков (порция С). Из каждой порции желчи производят посев в стерильные пробирки. Объем каждой порции измеряют. Все исследования производят сразу после завершения процедуры.

Интерпретация результатов

Нормальные показатели представлены в табл. 6-3.

* Метод Йендрашека/

Микроскопическое исследование дуоденального содержимого производят сразу же после получения каждой порции желчи. Анализу подвергается осадок (порций А, В, С):

У инфекционных больных важно выявить признаки воспалительного процесса в желчевыводящих путях (мутность желчи, наличие хлопьев слизи, повышенное содержание белка и лейкоцитов), при микроскопии - яйца глистов и простейшие (лямблии); выделить культуру возбудителя воспалительного процесса и определить его чувствительность к антимикробным препаратам, культуру патогенных сальмонелл и тем самым установить факт их носительства.

Осложнения

При учете противопоказаний осложнения не возникают.

Альтернативные методы

Рентгенологическое исследование, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), лапароскопия, холецистография, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) в ряде случаев полностью не заменяют дуоденального зондирования.

Список литературы

Цель

Диагностика патологии органов пищеварения, острых диарейных инфекций, протозойных заболеваний, гельминтозов и оценка результатов проводимого лечения.

Показания

Для диагностики патологических состояний органов пищеварения (синдром избыточного бактериального роста в кишечнике, энтерит, колит, нарушения ферментативной функции органов, участвующих в пищеварении), гельминтозов и протозойных инвазий проводят анализ физического, химического и микроскопического состава компонентов кала.

Для качественного анализа и количественного определения нормальной кишечной микрофлоры, а также условно-патогенных и патогенных форм микроорганизмов, возбудителей кишечных инфекций применяют бактериологическое исследование кала.

Противопоказания

Противопоказаний для исследования нет.

Подготовка к исследованию

Выбирают диету с учетом состояния органов пищеварения. Для оценки степени нарушения эвакуаторной и переваривающей функции пищеварительного тракта в течение 3-5 дней больной получает специальную диету (Шмидта и Певзнера).

Диета Шмидта: дневной рацион (распределяется на 5 приемов пищи) - 1-1,5 л молока, 2-3 яйца всмятку, белый хлеб с маслом, 125 г мяса, 200 г картофельного пюре, овсяная каша. Общая калорийность - 2250 калорий.

Диета Певзнера: дневной рацион: 200 г белого и 200 г черного хлеба, 250 г жареного мяса, 100 г масла, 40 г сахара, жареный картофель, морковь, салаты, квашеная капуста, гречневая и рисовая каши, компот, свежие фрукты. Общая калорийность - 3250 калорий.

Для выявления скрытого кровотечения из различных отделов ЖКТ в течение 72 ч до исследования исключают из рациона мясо, рыбу, зеленые овощи, томаты, прием слабительных препаратов, введение ректальных свечей, масел, ограничивают прием медикаментов, влияющих на перистальтику кишечника (белладонны, пилокарпина и др.) и на окраску кала (железа, висмута, сернокислого бария). После рентгенологического исследования желудка и кишечника проведение анализа кала возможно не ранее, чем через двое суток.

Методика исследования

Специального оборудования не требуется. Используются перчатки, герметичный контейнер, горшок или подкладное судно, шпатель.

Взятие материала производят из горшка или подкладного судна, предварительно продезинфицированного и отмытого от дезинфектанта. При сборе следует избегать примеси мочи и выделений из половых органов.

Для проведения культуральных и микроскопических исследований, обнаружения антигенов бактериальных возбудителей возможно хранение образцов при температуре 18-25 °С не более 2 ч, замораживание не допускается.

Общий анализ кала включает:

У больных кишечными инфекциями визуальный осмотр кала проводят ежедневно до нормализации стула.

Уменьшение суточного количества кала развивается при преобладании в рационе животных белков и при хронических запорах. Увеличение количества кала (полифекация) возникает при использовании растительной диеты, нарушениях функционального состояния ЖКТ: поражении поджелудочной железы, нарушении всасывания, желчеотделения (ахилия), при энтеритах. Полифекация характерна для инфекционных болезней, протекающих с синдромом энтерита (холера, сальмонеллез, БПО, вирусные диареи и др.); объем каловых масс следует учитывать для оценки потерь жидкости.

Консистенция кала зависят от содержания воды. При усилении перистальтики кишечника (недостаточное всасывание воды), обильном выделении стенкой кишечника воспалительного эксcудата и слизи, кал становится кашицеобразным или жидким. При нарушении желчевыделения меняется цвет испражнений: обесцвечивание кала связано с уменьшением содержания или отсутствием в нем продуктов распада билирубина и желчных кислот. Ахолия характерна для вирусных гепатитов, подпеченочных желтух; гиперхолия - для гемолитической желтухи, гемоглобинурийной лихорадки, гемолитического криза. При сальмонеллезе испражнения имеют зеленоватый оттенок типа "болотной тины". При энтеритах в результате ускоренной эвакуации испражнения приобретают желтый цвет (билирубин не успевает перейти в гидробилирубин). При холере и иногда при клостридиозах испражнения могут иметь вид "рисового отвара" - с плавающими хлопьями серого цвета без запаха или с запахом сырой рыбы (при холере). При гастроэнтеритической форме шигеллеза, клостридиозах испражнения могут иметь вид "мясных помоев", при ротавирусном гастроэнтерите - быть пенистыми и желтыми.

Примесь слизи и крови обнаруживают при остром шигеллезе, энтероинвазивном эшерихиозе, колитическом варианте сальмонеллеза, клостридиозе, протеозе, иерсиниозе, амебиазе, при злокачественных новообразованиях толстой кишки.

Кровь в виде прожилок, перемешана с каловыми массами - при колитической форме шигеллеза. Возможен и бескаловый стул в виде комка слизи и крови - "ректальный плевок", в копрограмме - повышенное количество лейкоцитов и эритроцитов, что характерно для шигеллеза. Алая кровь, выделяющаяся после акта дефекации (капельки или более значительные количества), располагается на поверхности каловых масс при геморрое, трещинах заднего прохода, опухолях. Черный (дегтеобразный) стул появляется при кровотечении из язв тонкой кишки на 2-3-й неделе брюшного тифа. Возможна положительная реакция на скрытую кровь при туберкулезе кишечника, язвенном колите, гельминтозах, циррозе печени.

Гной в испражнениях свидетельствует о выраженном воспалительном процессе в левом отделе толстой кишки, что характерно для хронического амебиаза, болезни Крона, парапроктитов, дивертикулярной болезни толстой кишки.

Увеличение количества мышечных волокон (креаторея) и появление непереваренных мышечных волокон происходит при ахилии, ускоренном пассаже пищевых масс по ЖКТ (шигеллез, сальмонеллез, эшерихиоз, кампилобактериоз и др.), при нарушении функции желудка и поджелудочной железы.

Увеличение в кале содержания клетчатки (китаринорея) возникает при ахилии, энтеритах, энтероколитах. Появление крахмала наблюдают при энтеритах различной этиологии.

Стеаторея (увеличение содержания жира) возникает при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы при паротитной инфекции и острых кишечных инфекциях.

Увеличение содержания желчных кислот и мыл - при уменьшении поступления желчи в кишечник при вирусных гепатитах, нарушении всасывания в тонкой кишке при туберкулезе кишечника.

Кристаллы Шарко-Лейдена указывают на аллергическое воспаление кишечника, амебиаз, балантидиаз, глистную инвазию. Кристаллы гематоидина выявляются при язвенных колитах после кишечного кровотечения.

Оценка копрограммы при протозоозах, гельминтозах, микозах

Выделяют 20 видов простейших (8 патогенных и условно-патогенных и 12 комменсалов). В кале могут быть обнаружены простейшие в двух формах: вегетативной (трофозоит) - активной, подвижной, неустойчивой к внешним воздействиям (охлаждение) - и в виде устойчивых к внешним воздействиям цист (ооцист). В охлажденном кале можно выявить лишь ооцисты, для выявления вегетативных форм следует исследовать теплый кал.

При амебиазе - примесь слизи и крови (в виде "малинового желе"), при микроскопии - обнаружение тканевых форм дизентерийной амебы (большая вегетативная форма амебы с фагоцитированными эритроцитами).

При лямблиозе - стул разжиженный с неприятным запахом, на поверхности примесь жира. Вегетативные формы можно обнаружить в жидких испражнениях или после приема слабительных, а цисты (незрелые двуядерные, зрелые четырехъядерные) - при повторных исследованиях оформленного кала.

При балантидиазе - жидкий стул (до 20-30 раз в сутки) с гнилостным запахом, примесью слизи и крови. Обнаружение балантидий возможно в нативном кале (не позднее 20 мин после дефекации), лучший результат - при исследовании мазков и соскобов, взятых при ректороманоскопии. Возможно носительство у здоровых людей.

При криптоспоридиозе - стул водянистый с резким кислым запахом. Ооцисты обнаруживают в первые 4-5 дней болезни в испражнениях, реже - в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки при синдроме водянистой диареи. Особенность течения криптоспоридиоза у ВИЧ-инфицированных пациентов - массивность поражения ЖКТ (от ротоглотки до прямой кишки).

При энтеробиозе - у некоторых больных учащенный кашицеобразный стул с примесью слизи. На поверхности свежевыделенных фекалий можно видеть взрослые подвижные особи (самки остриц). Яйца остриц легче обнаружить при микроскопии соскоба с кожи перианальной области, чем в кале.

При кишечном шистосомозе - учащенный стул с примесью слизи и крови. Яйца шистосом в кале можно обнаружить только при интенсивной инвазии в первой порции кала, личинки шистосом - используя специальные методы, основанные на их фототропизме. В биоптате слизистой оболочки, взятой при ректороманоскопии, обнаруживают яйца шистосом в каплях глицерина.

При описторхозе - яйца гельминта можно обнаружить через месяц после заражения. При клонорхозе - яйца клонорхиса можно обнаружить через 2-4 нед после стихания острых явлений. При дифиллоботриозе - в кале яйца гельминта и отрывки стробилы, что отличает этот гельминтоз от инвазии свиным и бычьим цепнями. При тениархозе - отхождение члеников цепня возможно вне акта дефекации. При тениозе видны зрелые членики свиного цепня, отделяющиеся группами по 5-6 (реже поодиночке). При гименолепидозе характерен длительно неустойчивый или жидкий стул; в кале яйца цепня (при исследовании нативного мазка с параллельным использованием метода флотации).

При аспергиллезе [генерализованная форма у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)] - стул жидкий, пенистый, содержит большое количество аспергилл.

При кандидозах (гематогенно-диссеминированные формы с поражением ЖКТ) - выделение культуры грибка из испражнений при исследовании мазков и соскобов.

Факторы, влияющие на результат

Препараты висмута, магния, антидиарейные препараты, касторовое и минеральное масла, ирригоскопия. Прием пациентом рентгеноконтрастного вещества в течение 5-10 дней до исследования. Несоблюдение требований, предъявляемых к исследованию (хранение при комнатной температуре, высыхание пробы). Неправильная техника взятия пробы, исследование недостаточного количества проб, попадание в кал мочи (возможен ложноотрицательный результат).

Список литературы

Спинномозговая жидкость (СМЖ) вырабатывается главным образом в сосудистых сплетениях боковых желудочков головного мозга путем секреции, т.е. является анатомическим субстратом гематоликворного барьера. СМЖ вырабатывается со скоростью 70 мл/ч, она заполняет субарахноидальное пространство желудочков мозга. Ее общий объем около 150 мл, т.е. за сутки она обновляется три раза. Основная функция СМЖ - амортизационная. Метаболические процессы головного и спинного мозга осуществляются через кровеносную систему. Исследование СМЖ наиболее информативно при инфекционных заболеваниях ЦНС с поражением оболочек мозга (менингит, менингоэнцефалит, менингоэнцефаломиелит), менее информативно при энцефалитах, миелитах. Исследование СМЖ имеет важное значение для дифференциальной диагностики с неинфекционными поражениями оболочек мозга (субарахноидальное кровоизлияние и др.).

Исследование СМЖ - основной метод диагностики, дифференциальной диагностики, эффективности лечения, решения вопроса о коррекции этиотропной терапии или ее завершении при инфекционных болезнях ЦНС. СМЖ для исследования получают путем пункции субарахноидального пространства спинного мозга в поясничном отделе позвоночника, т.е. ниже уровня окончания спинного мозга (спинномозговая, люмбальная пункция, ЛП).

Показания: подозрение на нейроинфекцию, оценка эффективности лечения, эндолюмбальное введение антибиотиков и других лекарственных средств.

Противопоказания: расстройство дыхания, центральной гемодинамики, генерализованные судороги. В этих случаях ЛП производится после восстановления (протезирования) дыхания и гемодинамики, купирования судорог.

При дифференциальной диагностике с объемными процессами целесообразно предварительно использовать методы визуализации (МРТ, КТ, ЭЭГ). Если они из-за тяжести состояния больного и других причин невозможны, то ЛП проводят с предосторожностями: мандрен не выводят из просвета пункционной иглы, СМЖ выводят отдельными каплями в объеме не более 2-3 мл (у взрослых).

Методы исследования

ЛП производят в специальном помещении (пункционная, процедурная), в которой ежедневно проводится влажная уборка с применением дезинфицирующих средств и кварцевание воздуха. Врач обрабатывает руки мылом, спиртом и надевает стерильные хирургические перчатки. Плановая ЛП проводится утром натощак, по экстренным показаниям (поступление в стационар) в любое время суток. ЛП производится специальной пункционной иглой (игла Бира) с внутренним диаметром 10-12 см с углом скоса острия иглы 45°. Длина иглы 60, 90 и 120 мм. Канал в головной части иглы имеет форму конуса, что позволяет беспрепятственно вводить и выводить мандрен из ее просвета. ЛП выполняется в положении больного строго на левом боку с поджатыми к животу ногами и согнутой головой (рис. 6-1).

Рис. 6-1. Положение больного при проведении люмбальной пункции

Место пункции намечают линиями, нанесенными раствором йода по остистым отросткам позвонков от T_XII до крестца и горизонтально по подвздошным гребням. Место пересечения линий соответствует промежутку между позвонками L_III и L_IV - наиболее удобному для ЛП (при необходимости допускается проведение пункции между позвонками L_II-L_III и L_IV-L_V). Конец вокруг места ЛП обрабатывают йодом в радиусе 5 см и спиртом в радиусе 4 см. Первично пункция проводится обычно без анестезии, так как инфильтрация мягких тканей анестетиком затрудняет нахождение межпозвоночного промежутка. При необходимости анестезию кожи и мягких тканей производят 1-2% раствором прокаина (Новокаина^♠). Межпозвоночный промежуток определяют большим пальцем левой руки и оттягивают кожу на остистый отросток нижнего позвонка. Иглу вводят прямой рукой по ногтевой фаланге большого пальца левой руки строго по средней линии с наклоном назад в 30°. Иглу вводят до прокола твердой мозговой оболочки (ощущение "провала" иглы), затем медленно выводят мандрен. Если СМЖ нет в просвете иглы, ее продвигают, вставив мандрен на 3-5 мм и манипуляцию повторяют, при наличии СМЖ выведения мандрена иглу немедленно соединяют с прибором для определения ликворного давления (ЛД), недопуская свободного вытекания СМЖ. Визуальное определение ЛД мало информативно, так как скорость вытекания СМЖ зависит не только от ЛД, но и от просвета пункционной иглы и вязкости СМЖ. Отсутствие СМЖ в просвете иглы наблюдается, если игла не находится в просвете спинномозгового канала, если имеется резко выраженная ликворная гипотензия, если резко повышена вязкость СМЖ (фиброзно-гнойный экссудат), если имеется блок ликворных путей. В этих случаях допускается осторожное оттягивание жидкости шприцем (не более 2 мл).

Если жидкость не удается получить, значит игла не находится в просвете канала. В этом случае нужно проверить правильность положения больного и повторить пункцию

Осложнения при Люмбальной пункции

Если при пункции отсутствует ощущение провала, игла упирается в переднюю стенку спинномозгового канала и часто травмирует сосудистое сплетение. При этом в первых порциях СМЖ появится примесь крови ("путевая кровь"). В отличие от субарахноидального кровоизлияния кровь неравномерно окрашивает СМЖ - больше всего первую порцию, а затем примесь уменьшается. Во время пункции возможно касание иглой корешка спинномозгового нерва. Больной ощущает "чувство удара током", происходит рефлекторное сокращение мышц нижней конечности. Эти побочные эффекты не требуют специального лечения, но при наличии резких нарушений в системе гемостаза целесообразно наличие гемостатических препаратов.

Самым опасным жизнеугрожающим осложнением является дислокация мозга с вклинением ствола мозга в затылочное отверстие. Это осложнение обычно наблюдается при свободном вытекании СМЖ под повышенным давлением (струей) в результате резкого падения ЛД в спинальном отделе субарахноидального пространства и опускания миндалин мозжечка, которые ущемляют ствол мозга в большом затылочном отверстии. Опасность дислокации особенно велика при выраженном отеке-набухании головного мозга (ОНГМ). При этом развиваются генерализованные клонические судороги и происходит остановка дыхания. В этих случаях необходимо ввести мандрен в просвет иглы, затем ввести шприцем 10-20 мл стерильного физраствора в спинномозговой канал, удалить иглу, перевести больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), уложив его без подушки с опущенным на 20 см головным концом, купировать судороги [карбамазепин (Финлепсин^♠), наркотические барбитуры, миорелаксанты], ввести 40 мг фуросемида (Лазикса^♠) в/в.

После проведения ЛП возможны:

Взятие спинномозговой жидкости для исследования

СМЖ собирают в стерильные пробирки:

До отправки в лабораторию для бактериологического исследования и чашку Петри с посевом хранят в термостате при 37 °С, в лабораторию отправляют при той же температуре, используя термостат, остальные пробирки при комнатной температуре. Для общего и биохимического анализа можно использовать их капилляра прибора для определения люмбального давления СМЖ. До отправки в лабораторию СМЖ хранят в холодильнике.

ЛД определяют до забора СМЖ для следования путем присоединения к головке пункционной иглы (после удаления мандрена) канюли аппарата для измерения ЛД (рис. 6-2). В норме ЛД в положении на боку составляет 120-180 мм вод.ст. при нейроинфекциях, особенно бактериальных менингитах, как правило, повышается до 400-800 мм вод.ст. и выше, при вирусных менингитах - в пределах 200-500 мм вод.ст. Снижение ЛД до 0-100 мм вод.ст. возможно при обезвоживании больного (рвота, диарея), избыточной дегидратации, блоке ликворопроводных путей. Для выявления блока проводят пробу Квекенштедта: пережимают яремные вены. При наличие блока между церебральным и спинальным отделами субарахноидального пространства уровень СМЖ в капилляре прибора повышается на 50-100 мм вод.ст., после прекращения давление снижается до прежнего уровня. Для выявления блока в нижне-грудном и поясничном отделе проводят пробу Стункеля: двумя кулаками надавливают на эпигастральную область. При наличии блока происходит повышение уровня СМЖ в капилляре.

Рис. 6-2. Канюли аппарата для измерения ЛД

Визуальная оценка спинномозговой жидкости

В норме СМЖ представляет собой бесцветную прозрачную жидкость. При воспалительных процессах в субарахноидальном пространстве (менингит) количество лейкоцитов в СМЖ увеличивается, жидкость мутнеет, однако самую слабую степень помутнения можно выявить только при сравнении с водой, налитой в идентичную пробирку, при большем помутнении жидкость опалесцирует (поблескивает), но сквозь нее можно прочесть нечитанный текст. Высокая степень мутности наблюдается при гнойных менингитах за счет резкого увеличения количества лейкоцитов. СМЖ может при бактериальных гнойных менингитах (БГМ) приобретать молочно-белую, желтоватую (ксантохромную), сине-зеленую окраску. При наличии попутной крови СМЖ в разных пробах окрашивается в разной степени, при субарахноидальном кровоизлиянии - равномерно-кровянистая, мутная, через сутки - красная прозрачная (лаковая кровь), в более поздние сроки ксантохромная за счет превращения гемоглобина в желчные пигменты.

Общий анализ СМЖ включает просмотр под микроскопом окрашенного метиленовым синим мазка СМЖ с подсчетом форменных элементов крови. В норме СМЖ не содержит эритроцитов. Наличие эритроцитов (с подсчетом их числа в 1 мкл) может быть связано с примесью путевой крови, наличием субарахноидального кровоизлияния, мелких диапедезных кровоизлияний. В норме в люмбальной СМЖ содержится 5-6 лимфоцитов (условно "однозначный цитоз"). При воспалительных процессах количество клеток возрастает (плеоцитоз) от нескольких десятков до нескольких тысяч лейкоцитов в 1 мкл. При наличии в СМЖ 60% и более лимфоцитов цитоз характеризуется как лимфоцитарный. Он типичен для инфекций ЦНС, вызванных внутриклеточными паразитами, вирусами, риккетсиями, микобактериями. При содержании в СМЖ 61% и более нейтрофилов плеоцитоз расценивается как нейтрофильный, характерный для бактериальной инфекции, вызванной внеклеточными бактериями возбудителями гнойных инфекций. Важно подчеркнуть, что вне зависимости от возбудителя нейроинфекции в первые сутки плеоцитоз бывает чаще нейтрофильным. При содержании лимфоцитов и нейтрофилов в пределах от 40-60% нейтрофилов плеоцитоз расценивается как смешанный. Длительный смешанный плеоцитоз характерен для нейроинфекций с наличием деструктивных изменений в веществе мозга (герпетический менингоэнцефалит, менингоэнцефалит Западного Нила и др.). При затяжном течении инфекции ЦНС в СМЖ могут появляться макрофаги, при паразитарных поражениях - эозинофилы, при лейкозах и опухолях - бластные клетки. При просмотре СМЖ следует обращать внимание на состояние нейтрофилов: целые или поврежденные (при пневмококковом менингите), палочкоядерные (в ранние сроки вне зависимости от этиологии, включая вирусные, сегментоядерные при БГИ) и возможность наличия микробной флоры, которая часто позволяет дать предварительное заключение об этиологии нейроинфекции: кокки, палочковидные бактерии, спирохеты, дрожжеподобные клетки грибов.

Биохимическое исследование спинномозговой жидкости

Стандартное биохимическое исследование СМЖ включает определение уровня белка и глюкозы. В норме СМЖ содержит от 0,15 до 0,4 г/л белка, т.е. меньше, чем в плазме крови в 175-600 раз (белок плазмы 70-90 г/л), что связано с низкой проницаемостью гематоликворного барьера (ГЛБ) для белка. Снижение концентрации белка наблюдается в редких случаях при вирусных менингитах ("разбавленный ликвор"). Наиболее характерным для нейроинфекций является повышение концентрации белка в широких пределах: при вирусных менингитах до 0,5-1,2 г/л, энцефалитах до 1,0-2,0 г/л, при бактериальных менингитах в 1-2-е сутки до 1,0-1,5 г/л, на 2-3-и сутки до 3-6 г/л, в более поздние сроки до 6-18 г/л, преимущественно за счет альбуминов при вирусных менингитах, за счет обеих фракций при бактериальных менингитах. Повышение уровня белка в СМЖ наблюдается также при объемных процессах, нарушениях кровообращения в оболочках и веществе мозга. Выраженный плеоцитоз в СМЖ при нормальном уровне белка обозначается как клеточно-белковая диссоциация, высокий уровень белка при нормальном или незначительно повышенном цитозе обозначается как белково-клеточная диссоциация.

В норме в ММЖ содержится от 2,8 до 3,9 ммоль/л глюкозы 40-50% от уровня в крови. Повышение уровня глюкозы наблюдается при гипергликемии, нейротоксикозе (токсической энцефалопатии), ОНГМ, при вирусных менингитах, иногда в первые часы болезни при бактериальных менингитах. Снижение уровня глюкозы в СМЖ возможно при гипогликемии, характерно для бактериальных и грибковых менингитов и менингоэнцефалитов в связи с ее потреблением возбудителем. В запущенных случаях глюкоза в СМЖ не определяется. Восстановление нормального содержания глюкозы свидетельствует об эффективности этиотропной терапии, однако влияние многих факторов на уровень глюкозы в СМЖ (уровень глюкозы в крови, состояние проницаемости гемато-ликворного барьера. Так, повышение проницаемости барьера при токсическом поражении ЦНС, в первые часы бактериальных менингитов сопровождается повышением ее уровня, поэтому целесообразно одномоментно исследовать уровень глюкозы в СМЖ и крови и определять их соотношения) снижает диагностическую и прогностическую ценность этого показателя.

Для более эффективной диагностики и оценки эффективности этиотропной терапии рекомендуется определение уровня молочной кислоты (лактата) и D-димера фибрина (D-ДФ). В норме в СМЖ содержится 1,1-2,1 ммоль/л лактата. При бактериальных и грибковых менингитах повышается свыше 5,0 ммоль/л (5,1-25,0 ммоль/л), при вирусных менингитах, ОНМК в пределах до 3,0 ммоль/л. При эффективной этиотропной терапии уровень лактата снижается за 1-2 сут в 1,5-2 раза, при неэффективной терапии остается на прежнем уровне или нарастает. В отличие от глюкозы уровень лактата зависит только от биоактивности возбудителя в субарахноидальном пространстве, расщепляющего молекулу глюкозы посредством анаэробного гликолиза на 2 молекулы молочной кислоты (лактата).

D-димер фибрина является основным продуктом лизиса фибрина. В норме его содержание не более 0,5 мг/мл. Его уровень повышается до 3-10 мг/мл при БГМ уже в первые дни болезни, достигая максимума (10-25 мг/мл на 3-7-й день лечения) при затяжном течении БГМ, неэффективности антибактериальной терапии на 2-3-й неделе лечения в 2 и более раз свидетельствует об эффективности терапии.

Микробиологические методы*

Микроскопия мазка СМЖ. В отдельных случаях используют просмотр нативного препарата (мазок, темнопольная микроскопия, "висячая" капля, люминисцентная микроскопия). Наиболее широко используется микроскопия окрашенного мазка, позволяющая наиболее полно охарактеризовать морфологию возбудителя. Возможно обнаружение менингококка - грамотрицательного диплококка бобовидной формы, расположенного внутриклеточно. В отдельных случаях обнаруживаются палочковидные бактерии и дрожжеподобные клетки грибов. Данные бактериоскопии являются ориентировочными, но в сопоставлении с другими показателями СМЖ позволяют экстренно начать антимикробную терапию.

Посев на питательные среды позволяет выделить чистую культуру и детально изучить морфологию возбудителя, его видовую принадлежность, определить его чувствительность к антимикробным препаратам, проводить мониторинг чувствительности возбудителей менингитов в соответственном регионе. Положительный результат посева возможен у 40-60% больных. При предшествующем применении антибиотиков эффективность метода снижается в 2 и более раз. Положительный результат посева может быть получен в ранние сроки до появления воспалительных изменений СМЖ.

Иммунологические методы*

Используют методы, основанные на определении антигенов возбудителей и антител к ним [иммуноферментный анализ (ИФА)].

Полимеразная цепная реакция*

**Подробнее см. гл. "Специфические методы лабораторной диагностики".*

ПЦР основана на обнаружении в СМЖ специфических фрагментов генома возбудителя. В настоящее время является наиболее информативным специфическим методом обнаружения возбудителей нейроинфекций. Дает положительный результат с первых часов болезни, до 2-3 сут и более на фоне антимикробной терапии, позволяет оценить микробную нагрузку, контролировать эффективность терапии, в отдельных случаях определить чувствительность возбудителя к антимикробным препаратам.

Наиболее характерные ликворологические синдромы при нейроинфекциях и дифференцируемой патологии представлены в табл. 6-5.

Специальные методы лабораторной диагностики

Микроскопический метод

Основной задачей микроскопического метода исследования является индикация возбудителя в биологическом материале от больного и в ряде случаев - определение его видовой принадлежности.

В процессе микроскопического исследования выявляется морфология возбудителя и его отношение к окраске, которые характеризуют его родовую принадлежность. В связи с этим микроскопия не позволяет в большинстве случаев определить вид возбудителя и поставить на этом основании диагноз заболевания.

Световая микроскопия позволяет исследовать как нативные препараты из биологического материала, так окрашенные препараты.

В нативных препаратах определяют не только морфологию возбудителя, но и его подвижность (спирохеты, амебы, холерные вибрионы и др.). В фиксированных и окрашенных красителями мазках выявляют тинкториальные свойства возбудителя, то есть наличие у него определенных химических структур, приобретающих под воздействием специального красителя определенную окраску. Наиболее распространенный способ окраски бактерий - окраска по Граму, которая позволяет выявлять в составе их клеточной стенки высокое содержание пептидогликана, усваивающего один из красителей. В результате бактерии с высоким содержанием пептидогликана окрашиваются в фиолетовый цвет - грамположительные бактерии, а с низким - в красный цвет - грамотрицательные бактерии. Такое разделение бактерий имеет очень важное значение в их систематике, оценке патогенных свойств и чувствительности к химиотерапевтическим средствам. Например, патогенные грамположительные бактерии в большинстве случаев образуют экзотоксины, грамотрицательным бактериям присуще содержание липополисахарида (эндотоксина) в составе клеточной стенки.

В оптической микроскопической технике нашло применение и явление люминесценции микроскопических объектов, как естественное, так и вызванное специальными красителями-флюорохромами (люминесцентная микроскопия).

Световая микроскопи я до настоящего времени используется в диагностике гельминтозов, инфекций, вызванных простейшими и грибами. Этот метод сохраняет свое значение при обнаружении в биологическом материале бактерий и бактериеподобных микроорганизмов - микобактерий, вибрионов, бактерий кокковой группы, спирохет, актиномицетов, т.е. таких микробов, размеры которых, уникальные тинкториальные свойства или характерная подвижность позволяют оптически зарегистрировать их присутствие в материале от больного.

Комбинация световой микроскопии с иммунологическим методом в виде обработки микроскопических препаратов антителами, меченными флюорохромами к наиболее характерным видовым микробным антигенам, с последующей люминесцентной микроскопией значительно повышает ее диагностическую значимость. Эти методы еще будут охарактеризованы в последующем как разновидность иммуноанализа - иммунофлюоресцентный или иммуногистохимический методы.

Значительно реже в инфекционной практике используется электронная или конфокальная микроскопия - микроскопический метод, в котором вместо светового потока для визуализации микроскопических объектов используется поток электронов или лазерные лучи, позволяющие тысячекратно увеличить разрешающую способность метода и обнаруживать в биологическом материале не только клеточные микроорганизмы, но и вирусы.

Микроскопический метод может использоваться и в диагностике вирусных инфекций, но в этом случае обнаруживают не отдельного возбудителя, имеющего чрезвычайно малые размеры, а внутриклеточные включения - скопления возбудителя в клетках макроорганизма или продуктов измененного метаболизма клетки. В табл. 2-1-2-3 представлены возможности микроскопической диагностики при инфекционных заболеваниях.

Микробиологический метод

Микробиологический метод заключается в выделении чистой культуры возбудителя из материала от больного с его последующей идентификацией.

Наиболее часто микробиологический метод используется в диагностике бактериальных инфекций (бактериологический метод), микозов (микологический метод), в этом случае чистую культуру получают путем посева на искусственные питательные среды.

Выделить чистую культуру вирусов путем посева на искусственные питательные среды не удается, так как вирусы размножаются только в живых клетках. Для выделения культуры вируса используют культуры тканей, куриные эмбрионы, что входит в понятие вирусологического метода диагностики.

Бактериологический метод

Бактериологический метод служит одним из самых широко используемых методов в диагностике бактериальных инфекций.

Эффективность бактериологического метода диагностики зависит от ряда обстоятельств.

Во-первых, необходимо учитывать сроки отдельных стадий патогенеза инфекционного процесса, которые влияют на присутствие возбудителя в исследуемом биологическом материале. Например, при брюшном тифе чаще всего удается выделить гемокультуру возбудителя в первые дни лихорадки, поскольку в последующие дни интенсивность бактериемии значительно снижается, в то же время на 2-3-й неделе болезни резко повышается возможность получения копрокультуры возбудителя. При менингококковой инфекции бактериемия наиболее интенсивна в первые часы болезни, а в течение вторых и третьих суток падает даже в отсутствие антибактериальной терапии.

Во-вторых, существенное значение для эффективности бактериологической диагностики имеет соблюдение правил забора материала для исследования. Забор крови, мочи, слизи, кала должен осуществляться в посуду, стерилизованную путем термической обработки. При этом очень важно производить забор биологического материала из места наиболее вероятного нахождения возбудителя - краев налетов на миндалинах, кожных поражений, язв кишечника, спинномозговой жидкости, пунктата гнойных очагов. Наружные покровы в месте забора материала (из вены, артерии, местного очага) должны быть тщательно обработаны (настойкой йода, 96% этиловым спиртом) во избежание попадания в просвет иглы аутофлоры.

Очень важное значение имеет отсутствие в исследуемом материале ингибиторов роста бактерий, прежде всего антибиотиков, которые резко снижают (не менее чем в 2-3 раза) вероятность высева возбудителя. По этой причине бактериологическое исследование нужно стремиться производить до назначения антибиотиков.

Наилучшими способами предупредить гибель предполагаемого возбудителя является посев на основную или транспортную среду у постели больного. В остальных случаях следует максимально сократить сроки доставки материала в лабораторию, предохранить его от загрязнения, охлаждения и высыхания. Для этого взятый для исследования материал хранится в стерильной посуде с герметичной крышкой в термостате при 37 °С, перевозится при той же температуре в термосе или другом транспортном обогревателе.

Очень важной составляющей частью бактериологической диагностики является определение чувствительности возбудителя к антибиотикам, способы которого довольно разнообразны.

Особый интерес вызывают автоматизированные способы определения чувствительности возбудителя к антибиотикам, которые позволяют работать не только с чистой культурой, но и с исходным биологическим материалом. В этом случае определение лекарственной устойчивости возбудителя происходит автоматически без выяснения видовой принадлежности возбудителя и исследование занимает от 2 до 6 ч.

Микологический метод

Микологический метод, применяемый в диагностике грибковых инфекций и также основанный на использовании искусственных питательных сред (Сабуро, Чапека и др.).

Вирусологический метод

Вирусологический метод отличается тем, что биологический материал, предположительно содержащий вирусы, используется для заражения куриного эмбриона, культуры клеток или культуры органов лабораторных животных.

Если исследуемый материал содержит постороннюю микрофлору, его предварительно обрабатывают антибиотиками. Культивирование куриных эмбрионов после их заражения осуществляется в течение 5-8 дней, культур тканей - в течение 5-6 дней, а общая продолжительность вирусологического исследования составляет до 3 нед, что в большинстве случаев позволяет поставить лишь ретроспективный диагноз. В связи с этим вирусологический метод чаще используют для мониторинга циркулирующих штаммов различных вирусов, в частности вирусов гриппа, гепатитов.

Завершается вирусологический метод идентификацией вируса с помощью таких серологических реакций, как реакция нейтрализации (РН) действия вируса на живую ткань, реакция торможения гемагглютинации (РТГА) куриных эритроцитов, реакция связывания комплемента (РСК), реакция иммунофлюоресценции (РИФ), ИФА.

Биологический метод

Биологический метод (биопроба) заключается в выделении возбудителя из биологического материала или идентификации его токсинов путем заражения лабораторных животных, высоковосприимчивых к данному возбудителю или чувствительных к действию его токсинов. В современных условиях метод биопроб применяется преимущественно как первый этап обнаружения и идентификации возбудителей особо опасных инфекций.

Биологический метод имеет ведущее значение при идентификации бактериальных экзотоксинов (ботулинического, столбнячного).

На основе биопробы можно воспроизводить такие серологические реакции, как РН токсина или РН вируса, которые позволяют не только идентифицировать возбудителя, но и способствуют обнаружению антител к экзотоксинам или вирусам.

Иммунологические методы Методы иммунодиагностики

Сероиндикация - обнаружение возбудителя в биологическом материале от больного на основе применения специфических антител к его видовым антигенам. Как диагностическое направление сероиндикация широко используется при экспресс-диагностике различных инфекционных заболеваний, а ее значение в верификации диагноза определяется качеством препарата из специфических антител и способом регистрации результата исследования.

Сероидентификация не является самостоятельным методом диагностики инфекционных заболеваний, а этапом бактериологического или вирусологического методов, связанным с определением вида организма по его видовым антигенам. Этому исследованию предшествует выделение чистой культуры возбудителя, а сам процесс идентификации включает использование препаратов специфических видов антител.

Серодиагностика - постановка диагноза путем обнаружения антител к возбудителю в сыворотке крови и других биологических жидкостях как специфических биомаркеров инфекционного процесса. Методическая основа такого диагностического исследования не очень однозначна в интерпретации. Она требует учета возможности попадания возбудителя и, соответственно, выработки антител к нему в анамнезе, а также факта высокой вероятности присутствия в организме больного «нормальных» антител, способных давать перекрестные реакции с антигенами искомого патогенного микроорганизма. Несмотря на это, современная серодиагностика составляет значительную часть исследований по верификации диагноза в клинике инфекционных болезней.

Среди серологических методов наиболее доступны методы, основанные на феномене агглютинации.

Сущность реакции агглютинации заключается в том, что в присутствии электролита иммунные комплексы, содержащие корпускулярные частицы антигена и антитела, сшиваются между собой и выпадают в виде зернистого или хлопьевидного осадка, что регистрируется визуально.

Наиболее часто РА используется в диагностике бактериальных инфекций. Если в состав иммунных комплексов при данной реакции входят бактериальные клетки, то это собственно агглютинация. В РА могут участвовать различные поверхностные антигены бактерий: компоненты их клеточной стенки (О-антигены), жгутики бактерий (Н-антигены), элементы капсулы (К-антигены).

Если микробные антигены искусственно адсорбированы на поверхности эритроцитов, то такая реакция носит название пассивной (или непрямой) гемагглютинации (РПГА или РНГА). Если микробные антигены адсорбированы на поверхности латекса - это латекс-агглютинация.

РА широко используется не только для сероидентификации бактерий, но и для серодиагностики бактериальных инфекций. При этом РПГА и латекс-агглютинации применяются исключительно для серодиагностики. Для предотвращения ложноположительных результатов реакции из-за наличия в сыворотке больного «нормальных» антител введено понятие диагностического титра.

Величина диагностического титра зависит от возбудителя, а также вида серологической реакции. Так, например, для брюшного тифа диагностический титр РА составляет 1:200, для сыпного тифа 1:100, а для РПГА при брюшном тифе 1:40 и т.д. (табл. 2-4). Основанием для того, чтобы считать ту или иную реакцию положительной, является превышение диагностического титра при постановке реакции не менее чем в 2-4 раза.

В то же время, если человек уже болел тем инфекционным заболеванием, диагностика которого проводится в настоящий момент, для исключения ложноположительного результата исследование проводят с парными сыворотками, полученными с интервалом от 7 до 14 дней. Диагностически значимым считается нарастание титра антител при исследовании парных сывороток не менее чем в 4 раза или снижение титра при постановке реакции в поздние сроки болезни.

В некоторых случаях, например при бруцеллезе, антитела сыворотки больного не дают феномена агглютинации - так называемые неполные антитела. Для их выявления реакцию ставят в два этапа. На первом этапе к сыворотке больного добавляют, как обычно, бактериальный диагностикум (взвесь бруцелл), а на втором этапе в тест-систему вносят сыворотку, полученную иммунизацией животных иммуноглобулинами человека. После соответствующей очистки эта сыворотка содержит в своем составе антитела к иммуноглобулинам человека, способные давать в случае формирования иммунного комплекса феномен агглютинации. В результате, если в сыворотке больного содержатся неполные антитела, то они присоединяются к бруцеллам в составе диагностикума, а к ним, в свою очередь, антитела к иммуноглобулинам человека. В конечном итоге эти «тройные» комплексы в физрастворе объединяются между собой и выпадают в осадок. Такая реакция по выявлению неполных антител получила название реакции Кумбса.

РА в различных вариантах ее постановки может использоваться не только при бактериальных инфекциях, но также при некоторых микозах и заболеваниях, вызванных простейшими (табл. 2-4-2-6).

При заболеваниях вирусной природы постановка РА невозможна из-за мелких размеров вируса. В то же время при вирусных инфекциях используют один из вариантов реакции, связанных с явлением гемагглютинации куриных эритроцитов вирусами. В основе такой серологической реакции лежит способность противовирусных антител блокировать у вируса гемагглютинирующие свойства, а сам диагностический прием носит название РТГА. Эту реакцию воспроизводят как для идентификации вируса, полученного при вирусологическом исследовании, так и для серодиагностики вирусных инфекций путем обнаружения антител в сыворотке больного (табл. 2-6).

В число методов с использованием феномена перекрестного взаимодействия иммунных комплексов входит и реакция преципитации с тем отличием от описанных выше методов, что антиген в ней имеет молекулярную форму и образует прозрачный раствор. В присутствии антител и электролита иммунные комплексы сшиваются в конгломераты и вызывают помутнение среды. Чтобы зарегистрировать это помутнение, существует несколько способов - реакция кольце-преципитации, реакция преципитации в геле, с помощью прибора нефелометра, позволяющего зарегистрировать даже слабую степень помутнения среды.

Среди методов с использованием феномена комплементарного лизиса наибольшей известностью пользуется РCК, учет которой производится по феномену гемолиза и которая широко используется для диагностики инфекций как бактериальной, так и небактериальной этиологии.

Реакция основана на том, что антитела в составе иммунных комплексов приобретают новое свойство - активировать систему комплемента, которая в процессе активации формирует мембрано-атакующий комплекс и вызывает лизис антигена, находящегося в комплексе с антителами.

Система комплемента используется при диагностике лептоспироза на основе РА и лизиса лептоспир. При постановке этой реакции учет результатов проводят под микроскопом, наблюдая при положительном тесте не только процесс агглютинации живой культуры лептоспир, но и их комплементарный лизис.

В арсенале иммунодиагностики есть также методы, основанные на нейтрализующем действии антител, например, реакция нейтрализации (РН) воспроизводится на живых объектах, восприимчивых к действию бактериальных экзотоксинов или вирусов. В соответствии с этим различают РН токсина и РН вирусов. Суть реакции заключается в том, что антитела, взаимодействуя с токсином или вирусом, препятствуют проявлению их патогенного воздействия на живой объект. РН можно использовать для индикации бактериальных токсинов в биологическом материале, идентификации вирусов, для серодиагностики вирусных инфекций.

Очень близкими к реакциям нейтрализации по механизму воспроизведения служат реакции иммобилизации, которые используют для идентификации возбудителей, обладающих подвижностью. Этот лабораторный прием применяют в диагностике сифилиса (реакция иммобилизации трепонем), а также холеры (иммобилизация холерного вибриона).

Еще один вариант - нейтрализация антителами сыворотки крови больного гемолитической активности стрептококкового стрептолизина-О (АCЛO). Этот тест используется для диагностики инфекций, ассоциированных с гемолитическим стрептококком группы А.

Аллергодиагностика основана на ориентировочном диагностировании инфекционного процесса путем регистрации местной аллергической реакции, развивающейся на коже в месте введения микробного аллергена. Тем не менее при некоторых видах инфекционной патологии этот метод до настоящего времени не потерял своего диагностического значения как скринингового теста.

Аллергическая проба. Для ее постановки человеку чаще всего внутрикожно вводится раствор микробных антигенов. Антигены взаимодействуют с эпителиальными клетками в месте введения, что способствует выделению хемокинов и привлечению к месту введения аллергена различных клеток иммунного ответа и прежде всего Т-лимфоцитов, которые под воздействием микробных антигенов выделяют провоспалительные цитокины. Все это в совокупности в течение 48 ч дает основные проявления положительной аллергической реакции - лимфоидно-макрофагального инфильтрата в месте введения аллергена.

Аллергические пробы, хотя и носят лишь ориентировочный характер, очень удобны при массовых обследованиях на наличие таких инфекционных заболеваний, как туберкулез, бруцеллез, тoкcoплaмoз. В этих случаях положительная аллергическая проба указывает на инфицированноcть организма и необходимость более точной диагностики инфекционного процесса.

К числу современных методов диагностики инфекционных заболеваний относятся методы иммуноанализа. Это особая группа методов, основанная на использовании меченых моноклональных антител. Моноклональные антитела получают с использованием так называемых гибридомных технологий, они высокоспецифичны, поскольку способны к взаимодействию только с одной наиболее характерной антигенной детерминантой среди всего набора видовых микробных антигенов. Моноклональные антитела обычно метятся с помощью красителей-флюорохромов. Такие антитела, присоединяясь к специфичному для них объекту - искомому микроорганизму в составе биологического материала, вызывают его свечение в ультрафиолетовом свете, что может быть зарегистрировано, например, с помощью люминесцентного микроскопа. Этот способ обнаружения микробных возбудителей получил названия прямого иммунофлюоресцентного анализа (РИФ).

Этот способ используется не только для обнаружения возбудителей в составе материала от больного, но и для выявления антител к возбудителю в сыворотке крови (серодиагностика). В последнем случае убитую культуру возбудителя обрабатывают сывороткой больного с последующим добавлением в систему меченных флюорохромом антител к IgG человека. Наблюдаемое в последующем свечение микроорганизма говорит о возникновении сложного иммунного комплекса - микроб + антитела из сыворотки больного класса IgG + люминесцирующие анти-IgG МКАТ. Такую реакцию называют реакцией непрямой иммунофлюоресценции (РнИФ).

Другой способ иммуноанализа - радиоиммунный анализ. Он основан на использовании моноклональных антител, меченных радиоизотопом. Присоединение таких антител к специфичному им объекту придает последнему радиоактивность, что может быть определено с помощью специальных приборов.

Высокоперспективный способ мечения моноклональных антител - с помощью фермента. В качестве последнего чаще всего используют растительный фермент - пероксидазу хрена. Обработка изучаемого объекта такими антителами требует последующего нанесения «хромогена» - субстрата для фермента, меняющего цвет при образовании перекиси. В результате объект для специфического присоединения меченых антител приобретает окрашивание, которое может быть зарегистрировано спектрофотометром, а метод получил название ИФА.

ИФА, как и описанный выше иммунофлюоресцентный анализ, можно воспроизводить в виде прямого (выявление антигенов возбудителя в биологическом материале) и непрямого (выявление антител в сыворотке больного) методов. В конечном итоге с помощью ИФА можно обнаруживать микроорганизмы в материале от больного, пpoтивoмикpoбныe антитела и антитела к другим веществам антигенной природы.

С введением в клиническую практику аппаратного ИФА диагностические возможности врача-инфекциониста значительно возросли. Особенно это касается серодиагностики, поскольку появилась возможность устанавливать не только наличие антител к тому или иному возбудителю в сыворотке крови больного, но и определять принадлежность антител к тому или иному классу иммуноглобулинов, что повышает качество диагностики инфекционного заболевания. Дело в том, что антитела, принадлежащие разным классам иммуноглобулинов, выполняют различные функции (рис. 2-1).

Определение уровня IgA-антител имеет значение при исследовании секретов слизистых оболочек в тех случаях, когда последние служат входными воротами инфекции. IgA-антитела начинают вырабатываться одновременно с IgG, и около 80% из них поступают в секреты слизистых оболочек. После исчезновения инфекционного агента из организма IgA-антитела еще в течение 2-4 мес продолжают секретироваться, а затем исчезают. Если же микроб продолжает персистировать в организме, IgA-антитела продолжают регистрироваться в секретах. В связи с этой особенностью обнаружение IgA-антител в отсутствие клинических проявлений заболевания или через полгода после их исчезновения считают признаком хронического инфицирования.

Рост в сыворотке крови IgE-антител к тому или иному антигену, как правило, является свидетельством развития IgЕ-опосредованной аллергии к нему. В инфекционной практике подобное состояние особенно часто сопутствует инфекционно-аллергическим осложнениям (кардит, полиартрит), а также грибковым инфекциям и гельминтозам и сопровождается развитием клинических признаков аллергического процесса.

Молекулярно-биологические методы

К молекулярно-биологическим методам диагностики инфекционных заболеваний относятся генетический анализ, протеомный анализ, липидный анализ, комбинированные методы.

К методам генетического анализа относятся полимеразноцепная ПЦР, которая наиболее широко применяется в инфекционной практике.

Суть ПЦР заключается в обнаружении в биологическом материале участков дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), специфичных для представителей того или иного вида микроорганизмов. ПЦР обладает очень высокой специфичностью и чувствительностью и позволяет обнаружить даже минимальные количества генетического материала, поскольку в содержание метода входит его селективная репликация до такого объема, когда он может быть зарегистрирован специальными приемами. Первоначально использовался качественный вариант. В последующем был разработан количественный метод ПЦР (ПЦР в режиме реального времени), который позволяет в условных единицах (число копий искомого гена в1мл исследуемого материала или МЕ) определять количество микроорганизма (микробную нагрузку). Этот количественный тест оказался очень полезным во врачебной практике при мониторинге больных хроническими вирусными инфекциями - хроническими вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией и др. ПЦР в настоящее время является основным методом индикации возбудителей в организме инфекционного больного независимо от природы этих возбудителей - простейших, грибов, бактерий и бактериеподобных микроорганизмов, вирусов. Для исследования используются в зависимости от преимущественной локализации возбудителя кровь, СМЖ, моча, кал, экссудаты и т.д.

Как правило, используются наборы праймеров, соответствующие характеру инфекционного процесса. Например, для диагностики бактерий используют праймеры грамм+кокков и грамм-палочек.

Определять наличие какого-либо микроорганизма в биологическом материале можно методами рестрикционного анализа, молекулярной гибридизации, риботипирования, опосредованной транскрипцией амплификации рРНК, секвенированием ампликонов, рестрикционного анализа, молекулярной гибридизации, опосредованной транскрипцией амплификации рРНК, высокопроизводительного секвенирования ампликонов.

Все описанные способы генетического анализа обладают очень важным преимуществом перед остальными методами - они позволяют выявлять даже те виды микроорганизмов, которые невозможно культивировать ни одним из описанных выше способов. Разработка этих методов находится на этапе изучения и внедрения в практику. Перспективными методами диагностики являются протеомный и липидный анализ.

Комбинированные методы

К комбинированным методам молекулярной диагностики относится, в частности, иммуноблоттинг. Этот метод сочетает в себе принципы молекулярной биологии и способа иммунодиагностики, как это показано на рис. 2-2.

Метод иммуноблоттинга востребован в тех случаях, когда врачу требуется информация не просто о наличии того или иного микроорганизма в материале от больного, а о наличии и количестве каждого антигена организма или антител к нему в биологическом материале. Такие сведения бывают необходимы при мониторинге больных некоторыми хроническими инфекционными заболеваниями, например ВИЧ-инфекцией. В этом случае врач, получая информацию о динамике того или иного антигена ВИЧ, может прогнозировать наступление следующей стадии инфекционного процесса.

Что касается самой методики осуществления иммуноблоттинга, то она основана на том принципе, что каждый белковый субстрат обладает уникальной для него электрофоретической подвижностью. В связи с этим на первом этапе исследования биологический материал от больного подвергают электрофорезу в геле, в результате каждый вирусный белок «продвигается» в геле на разное расстояние. Затем с геля делается «нитроцеллюлозный слепок», который обрабатывается иммуноферметным методом с помощью меченных ферментом моноклональных антител к каждому вирусному белку. В результате получают нитроцеллюлозную полоску, на которой, как показано на рисунке, образуются цветовые фрагменты, при этом каждому вирусному белку соответствует свое расстояние от начала полоски.

Ориентируясь на наличие и ширину каждого цветного фрагмента, получают представление не только о наличии в организме, например, ВИЧ, но и том, сколько каждого вирусного белка или антител к нему циркулирует в организме. Так, например, высокое содержание белка каписида ВИЧ (р24) свидетельствует об активном прогрессировании вирусного процесса в стадию первичных проявлений, а динамика антител к р24 и другому поверхностному белку ВИЧ gp120 позволяет прогнозировать развитие СПИДа или переход в терминальную стадию инфекционного процесса.

Цель

Определение биоэлектрической активности миокарда

Показания

Плановое исследование выполняют всем больным, госпитализируемым в инфекционный стационар. Внеплановое и экстренное исследование проводится при развитии или подозрении на поражение сердечной мышцы токсического, воспалительного или ишемического характера

Противопоказания

В остром периоде инфекционной болезни противопоказана электрокардиография (ЭКГ) с нагрузкой (стресс-ЭКГ)

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки не требуется

Методика исследования

Методика исследования стандартная.

Интерпретация результатов

Определяют амплитуду зубцов в мВ, их время в секундах, длину сегментов (участков изопотенциальной линии между соседними зубцами) и интервалов, включающих в себя зубец и прилегающий к нему сегмент.

ЭКГ позволяет оценить характер нарушений проведения возбуждения в сердце. Так, по величине интервала Р-Q (от начала зубца Р и до начала зубца Q) можно судить о проведении возбуждения от миокарда предсердий к миокарду желудочков. В норме это время равно 0,12-0,2 с. Общая продолжительность комплекса QRS отражает скорость охвата возбуждением сократительного миокарда желудочков и составляет 0,06-0,1 с.

Процессы деполяризации и реполяризации возникают в разных участках миокарда неодновременно, поэтому разность потенциалов между различными участками сердечной мышцы на протяжении сердечного цикла изменяется. Условную линию, соединяющую в каждый момент две точки, обладающие наибольшей разностью потенциалов, принято называть электрической осью сердца. В каждый момент времени электрическая ось сердца характеризуется длиной и направлением, т.е. является векторной величиной. Изменение направления электрической оси сердца может иметь значение для диагностики.

ЭКГ позволяет детально анализировать изменения сердечного ритма. В норме частота сердечных сокращений составляет 60-80 в минуту, при более редком ритме - брадикардии - 40-50, а при более частом - тахикардии - превышает 90-100 и доходит до 150 в минуту и более.

При некоторых патологических состояниях сердца правильный ритм эпизодически или регулярно нарушается внеочередным сокращением - экстрасистолой. Если внеочередное возбуждение возникает в синоатриальном узле в тот момент, когда рефрактерный период закончился, но очередной автоматический импульс еще не появился, наступает раннее сокращение сердца - синусовая экстрасистола. Пауза, следующая за такой экстрасистолой, длится такое же время, как и обычная.

Внеочередное возбуждение, возникшее в миокарде желудочков, не отражается на автоматии атриовентрикулярного узла. Этот узел своевременно посылает очередной импульс, достигающий желудочков в тот момент, когда они находятся в рефрактерном состоянии после экстрасистолы и поэтому не отвечают на очередной импульс. По окончании рефрактерного периода желудочки опять могут ответить на раздражение, но проходит некоторое время, пока из синоатриального узла придет следующий импульс. Таким образом, экстрасистола, вызванная импульсом, возникшим в одном из желудочков (желудочковая экстрасистола), приводит к продолжительной так называемой компенсаторной паузе желудочков при неизменном ритме работы предсердий.

Экстрасистолы могут появиться при наличии очагов раздражения в самом миокарде, в области предсердного или желудочковых водителей ритма. Экстрасистолию могут также вызывать импульсы, поступающие в сердце из ЦНС.

ЭКГ отражает изменения величины и направления потенциалов действия, но не позволяет оценить особенности нагнетательной функции сердца. Потенциалы действия мембраны клеток миокарда представляют собой лишь пусковой механизм сокращения миокарда, включающий определенную последовательность внутриклеточных процессов, заканчивающихся укорочением миофибрилл. Эти последовательные процессы называют сопряжением возбуждения и сокращения.

Поражение миокарда в той или иной степени может наблюдаться при любой генерализованной инфекции и влиять на тяжесть течения и исход болезни. В то же время предполагается, что персистирующие инфекционные агенты, и прежде всего вирусы, могут приводить к развитию хронического поражения сердца. Наиболее клинически значимыми причинами поражения миокарда являются энтеровирусы, вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), ЦМВ, ВИЧ, парвавирус В-19, менингококк, β-гемолитический стрептококк группы А, иерсинии, ботулотоксин, токсин Corynebacterium diphtheriae (дифтерия), Borrelia burgdorferi (лайм-боррелиоз), Toxoplasma gondii (токсоплазмоз) и др.

Несмотря на то что каждая инфекционная болезнь имеет свою этиологию, патогенез и клинические проявления, существуют общие закономерности поражения миокарда и соответствующие им изменения на ЭКГ в остром и отдаленных периодах.

Наиболее часто при патологии миокарда при инфекционных болезнях на ЭКГ определяются изменения конечной части желудочкового комплекса в виде депрессии или элевации сегмента SТ и снижения амплитуды зубца Т. О тяжести поражения миокарда могут свидетельствовать нарушения проводимости в виде различных атриовентрикулярных блокад, блокады левой ножки пучка Гиса и нарушения возбудимости в виде желудочковой тахикардии или желудочковой экстрасистолии высоких градаций.

ЭКГ-признаки блокад правой ножки пучка Гиса, политопной предсердной экстрасистолии, элевация сегмента ST обычно сопутствуют поражению перикарда и/или увеличению давления в малом круге кровообращения. Проводящая система сердца при инфекционных болезнях поражается реже, чем сократительный миокард, что проявляется на ЭКГ более редким обнаружением ЭКГ-признаков нарушения проводимости по сравнению с изменением сегмента ST. В случае инфекционной патологии чувствительность ЭКГ оказывается выше, чем у клинического метода обследования.

Критерии клинически значимого поражения миокарда:

Критерии тяжелого поражения миокарда:

Осложнения

Не наблюдаются

Список литературы

Цели

Рентгенографическое исследование применяют для диагностики специфических поражений при инфекционных болезнях (пневмонии, миокардите, артрите) и их осложнениях, выявления заболеваний органов грудной клетки (легких и сердца); по индивидуальным показаниям проводят исследование черепа, позвоночника, суставов, печени, пищеварительных органов и почек

Показания

Противопоказания

I триместр беременности (при абсолютных показаниях к исследованию необходимо защитить живот свинцовым фартуком)

Подготовка к исследованию

Перед рентгенографией больного информируют о необходимости данного исследования, объясняют методику проведения (например, при исследовании органов грудной клетки для улучшения качества полученных снимков необходимо по команде сделать глубокий вдох и задержать дыхание). При проведении рентгенографии органов пищеварения ограничивают прием пищи и питье (рентген желудка проводится натощак, а перед ирригографией за 3 дня до обследования исключают газообразующие продукты, накануне исследования больному дают 30 г касторового масла, больной не ужинает, вечером и в день исследования проводится очистительная клизма и дается легкий завтрак). До начала обследования необходимо проверить, снял ли пациент все металлические предметы (украшения, часы и др.).

Интерпретация результатов

При описании рентгенограмм грудной клетки врач оценивает расположение, размеры и контуры органов (смещение трахеи, средостения и сердца), целостность ребер и ключиц, расположение корней легкого и их контрастность, различимость главных и мелких бронхов, прозрачность легочной ткани, наличие затемнения, его размеры, форму. Все характеристики должны соответствовать возрасту пациента

При рентгенографии черепа выявляют:

Для постановки диагноза необходимы анализ и сопоставление данных рентгенографического исследования с результатами физикального обследования и функциональных проб

Альтернативные методы

УЗИ, КТ, МРТ

Список литературы

Цель

Оценка электрической активности головного мозга при нейроинфекциях и инфекционных энцефалопатиях

Показания

Противопоказания

Подготовка к исследованию

Вечером перед днем исследования рекомендуется вымыть голову, не пользоваться средствами для укладки волос, удалить из волос украшения и заколки. Перед исследованием пациент должен воздержаться от употребления напитков, содержащих кофеин, приема снотворных и седативных препаратов. За 24-48 ч до ЭЭГ больной прекращает прием противосудорожных средств, транквилизаторов, барбитуратов и других седативных препаратов

Методика исследования

Перед обследованием пациента информируют о методике проведения ЭЭГ и ее безболезненности, потому что эмоциональное состояние существенно влияет на результаты исследования. Если ЭЭГ необходимо провести ребенку, который пугается надевания электродной шапочки, то в таком случае можно предложить ему сыграть в подготовку в летчики или космонавты.

ЭЭГ проводят утром до приема пищи в положении лежа на спине или полулежа в кресле в расслабленном состоянии.

Электроды на коже головы располагают в соответствии с Международной схемой. Запись потенциалов с каждого электрода осуществляется относительно нулевого потенциала референта - мочки уха.

Сначала при закрытых глазах пациента регистрируют фоновую (базальную) ЭЭГ, затем проводят запись на фоне различных функциональных проб (активации - на открытие глаз, при закрытых глазах пробы с фотостимуляцией и гипервентиляцией). Фотостимуляцию осуществляют с помощью стробоскопического источника света, мигающего с частотой 1-25 в секунду. При пробе на гипервентиляцию пациента просят быстро и глубоко дышать в течение 3 мин. Функциональные пробы могут выявить патологическую активность, в иной ситуации не выявляемую (в том числе очаг судорожной активности), и спровоцировать у пациента судорожный приступ, который возможен и после исследования, поэтому необходимо уделить особое внимание пациенту, у которого обнаруживают те или иные формы патологической активности.

Интерпретация результатов

ЭЭГ - запись электрических волн, характеризующихся определенной ритмичностью. При анализе ЭЭГ обращают внимание на базальный ритм, симметричность электрической активности мозга, спайковую активность, ответ на функциональные пробы. Диагноз ставят с учетом клинической картины

К основным ритмам, которые выделяют на ЭЭГ, относят α-, β-, θ- и δ-ритмы.

У пациентов с внутричерепными очагами поражения на ЭЭГ выявляют над соответствующей областью медленные волны. Развитие энцефалопатии (например, печеночной) вызывает изменения на ЭЭГ, выраженность которых пропорциональна степени нарушения сознания, в виде генерализованной диффузной медленно-волновой электрической активности. Крайняя степень нарушения электрической активности мозга - отсутствие колебаний (прямая линия), что свидетельствует о смерти мозга. При выявлении смерти мозга следует быть готовым оказать моральную поддержку родственникам пациента

Факторы, влияющие на результат

В процессе регистрации отмечают моменты двигательной активности пациента, так как это отражается на ЭЭГ и может быть причиной неправильной ее интерпретации. Прием противосудорожных средств, транквилизаторов, седативных препаратов также влияет на характер электроэнцефалограммы и указывается в заключении

Осложнения

При проведении функциональных проб возможно возникновение судорожного приступа, который необходимо зарегистрировать и быть готовым в случае его развития оказать первую помощь пациенту

Цель

Топическая диагностика и оценка поражения различных отделов периферического нейромоторного аппарата и определение эффективности проводимой терапии при нейроинфекциях

Показания

Противопоказания

Противопоказаний к электронейромиографии (ЭНМГ) нет, но не рекомендуется проводить миографию с использованием игольчатых электродов у больных ВИЧ-инфекцией, что связано с опасностью заражения медицинского персонала при проведении исследования.

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки к проведению исследования не требуется. Лечащий врач за 8-12 ч до исследования должен отменить назначение препаратов, влияющих на нервно-мышечную передачу (миорелаксанты, транквилизаторы, ингибиторы холинэстеразы), либо при невозможности этого, сообщить врачу-диагносту об этом. Перед исследованием необходимо информировать врача о наличии беременности, кардиостимулятора, болезней сердца у пациента.

Исследование проводят утром, до приема пищи или через 2-3 ч после. Перед исследованием рекомендуется не курить, не употреблять в пищу продукты, содержащие кофеин (кофе, чай, кола, шоколад). Перед ЭНМГ пациента необходимо проинформировать о методике проведения процедуры, об ощущениях, которые он будет испытывать, в том числе о болезненности проведения электростимуляции.

Методика исследования

Исследование проводят в положении лежа на спине или полулежа в кресле в расслабленном состоянии.

При ЭНМГ используют два вида электродов - поверхностные (накожные) и игольчатые. Электромиографическую запись потенциалов действия отдельных нервно-мышечных двигательных единиц осуществляют с помощью игольчатых электродов. Вызванный потенциал мышцы (М-ответ) регистрируют с помощью поверхностных отводящих электродов, которые более объективно, по сравнению с игольчатыми, отражают суммарную активность мышцы. Атравматичность, отсутствие риска инфекции, простота обращения и относительная безболезненность исследования - преимущества поверхностных электродов. Для нахождения точек расположения стимулирующих и отводящих электродов используют руководства и схемы J.A. DeLisa, K. Mackenzie, Б.М. Гехта, Л.О. Бадаляна, И.А. Скворцова.

При проведении ЭНМГ используют стимулирующий биполярный фитильковый и стандартные биполярные накожные регистрирующие электроды. Их накладывают на кожу над областью двигательной точки мышцы: основной - на кожу над брюшком исследуемой мышцы, а индифферентный - на ее сухожилие. Кожу перед наложением электрода протирают спиртом, на область кожно-электродного контакта наносят специальный электродный гель. Разность потенциалов с накожных электродов подается на вход усилителя ЭНМГ. Между регистрирующим и стимулирующим электродами на кожу исследуемого устанавливают поверхностный электрод заземления. Фетровые фитильки стимулирующего биполярного электрода перед началом исследования смачивают изотоническим раствором натрия хлорида. Катод стимулирующего электрода помещают над двигательной точкой, анод - дистально.

При проведении комплексного электрофизиологического исследования используют стандартные методики стимуляционной ЭНМГ с определением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, терминальной латентности и амплитуды мышечного потенциала (М-ответа).

Интерпретация результатов

С помощью ЭНМГ выявляют снижение скорости проведения импульса по нервам и уменьшение амплитуды потенциала действия нерва не только при явных клинических признаках моно- и полинейропатии, но и при их отсутствии. Обнаруженное при полиневритах снижение скорости проведения импульса используют в дифференциальной диагностике вялых параличей, вызванных острыми нейроинфекциями (миелитом, полиомиелитом или невритом, полиневритом).

При ЭНМГ можно различить характер поражения периферических нервов - демиелинизирующий (характерно выраженное снижение скорости проведения импульса) или аксональный (снижение амплитуды М-ответа).

Крайнее выражение патологии периферического нейромоторного аппарата - отсутствие при ЭНМГ М-ответа.

В заключении указывается локализация, степень, и патогенетический тип поражения периферической нервной системы.

Осложнения

Боль, возникающая при введении игл электродов и электростимуляции, обычно проходит сразу после исследования

Альтернативные методы

Отсутствуют

Цель

В инфектологии КТ в основном используется для диагностики поражений головного мозга

Показания

Противопоказания

Подготовка к исследованию

Перед контрастной КТ пациент должен воздержаться от приема пищи и воды в течение 4 ч до исследования (при необходимости принять лекарство, его можно запить небольшим количеством воды).

Перед исследованием пациента информируют о методике проведения процедуры, если предполагается контрастная КТ, больного следует предупредить, что после введения контрастного вещества могут появиться чувство жара и прилива, головная боль, привкус металла во рту, тошнота или рвота.

Пациент должен быть одет в удобную легкую одежду, все металлические предметы, находящиеся в поле компьютерного томографа, следует снять. При эмоциональном возбуждении и двигательном беспокойстве назначают седативные препараты.

Врач обязан выяснить и фиксировать в истории болезни наличие у пациента непереносимости йода (морепродуктов), контрастных веществ. При непереносимости йода необходимо профилактически назначить противоаллергические средства или отказаться от контрастирования. Кормящие матери после инъекции контраста должны сделать перерыв в грудном вскармливании в течение 24 ч.

Методика исследования

Пациента укладывают на спину на рентгеновский стол, голову при необходимости фиксируют ремешками и просят пациента не двигаться. КТ одной зоны исследования обычно длится 15-20 мин.

Томографию производят вместе с вращением сканера вокруг головы пациента с шагом 1 см по дуге 180°, получая серию срезов, или сканов. Затем при необходимости внутривенно вводят контрастное вещество и делают другую серию сканов. Информацию о срезах хранят в цифровом виде на жестком диске компьютера, выводят на дисплей и выдают в виде фотографии. Также возможна выдача на руки пациенту CD/DVD cо снимками

Интерпретация результатов

С помощью сканов оценивают состояние структур головного мозга по их размерам, форме, расположению и плотности ткани. Учитывают, что на КТ вещество головного мозга имеет различные оттенки серого цвета, кость - белый, а жидкость - черный цвет. Уменьшение плотности на ограниченных участках характерно для инфарктов, кист, абсцессов головного мозга. Повышенная плотность наблюдается при свежих кровоизлияниях. Воспалительные заболевания, травмы, пороки развития проявляются очаговыми и диффузными изменения мозга

Осложнения

При выполнении контрастной КТ у пациента иногда отмечают проявления непереносимости контрастного вещества в виде крапивницы, бронхоспазма, головной боли, тошноты, рвоты

Альтернативные методы

МРТ.

Цель

МРТ чаще проводят для диагностики поражений головного мозга и позвоночника, реже - заболеваний органов брюшной полости, малого таза, почек

Показания

Абсолютные противопоказания

Относительные противопоказания

Подготовка к исследованию

Перед МРТ пациента информируют о методике проведения процедуры, ее безболезненности и отсутствии облучения, если не используют радиоактивное контрастное вещество. При контрастной МРТ больного необходимо предупредить, что после введения контрастного вещества возможно появление чувства жара и прилива, головной боли, привкуса металла во рту, тошноты или рвоты.

Пациент должен быть одет в удобную легкую одежду, все металлические предметы, находящиеся в поле томографа, следует снять. Мобильные телефоны, украшения, ключи, монеты и прочие подобные предметы пациент оставляет родным либо в специальном сейфе. Перед МРТ головного мозга и позвоночника пациент может питаться в привычном режиме, а перед МРТ брюшной полости за сутки до исследования необходимо отказаться от продуктов питания, повышающих газообразование (черный хлеб, овощи, фрукты, кисломолочные продукты), а в день проведения диагностики следует воздержаться от приема пищи и питья за 5-6 ч до обследования. При МРТ органов малого таза с целью лучшей визуализации мочевыделительной системы за час до исследования необходимо выпить 1 л воды.

При двигательном беспокойстве, состоянии тревоги, а также страдающему клаустрофобией пациенту назначают седативные препараты, так как во время исследования он должен оставаться неподвижным.

Врач должен получить от пациента или его родных письменное согласие на проведение исследования, а также обязан выяснить и отметить в истории болезни наличие у пациента непереносимости йода (морепродуктов) и контрастных веществ. При аллергических реакциях на йод необходимо профилактически назначить антигистаминные препараты или отменить введение контрастного вещества.

Методика исследования

Исследование проводят на столе, который затем вдвигают в цилиндрическое пространство сканера, в положении лежа на спине. Сама процедура длится в зависимости от объекта исследования от 10 до 60 мин.

Врач, проводящий исследование, меняет частоту радиоволн, испускаемых сканером, и регулирует качество изображения с помощью компьютера.

Информацию о срезах хранят в цифровом виде на жестком диске компьютера, выводят на дисплей и выдают в виде фотографии. Также возможна выдача на руки пациенту CD/DVD cо снимками.

Интерпретация результатов

На МРТ оценивают состояние структур головного мозга и других органов по их очертаниям, размерам и плотности ткани. Необходимо учесть, что МРТ отражает плотность тканей в зависимости от содержания в них воды, и поэтому в первую очередь выявляют такие поражения, как ОНГМ, демиелинизирующие заболевания, опухоли, абсцессы, воспалительные инфильтраты.

Осложнения

При выполнении контрастной МРТ у пациента возможны аллергические реакции на контрастное вещество в виде чувства жара, головной боли, привкуса металла во рту, тошноты или рвоты. После завершения длительного исследования в горизонтальном положении у некоторых пациентов возможна ортостатическая гипотензия.

Альтернативные методы

КТ, УЗИ.

Цель

При УЗИ - оценить размеры и структуру внутренних органов, при эхокардиографии - состояние структур сердца и сократительную способность миокарда.

Показания

Диагностика поражений внутренних органов при инфекционных болезнях, дифференциальная их диагностика с другими заболеваниями внутренних органов.

При эхокардиографии - диагностика поражения сердца при инфекционных болезнях.

Противопоказания

Отсутствуют.

Подготовка к исследованию

За 2 сут до исследования следует воздержаться от пищи, вызывающей повышенное газообразование. Дополнительно при необходимости можно использовать препараты, уменьшающие газообразование (панкреатин, Линекс^♠ и др.) и пневматоз кишечника (симетикон, активированный уголь, лигнин гидролизный).

Последний прием пищи - не менее чем за 6 ч до исследования

Методика исследования

Оборудование - ультразвуковой аппарат (сканер) с набором мультичастотных датчиков. У инфекционных больных УЗИ проводят по стандартной методике.

При выполнении УЗИ брюшной полости при инфекционной патологии наиболее часто выявляют:

При выполнении УЗИ забрюшинного пространства при инфекционной патологии наиболее часто выявляют патологию почек (например: ГЛПС, лептоспироз, малярия). Помимо этого УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства необходимо в абсолютном большинстве случаев для проведения дифференциального анализа между инфекционной и неинфекционной патологии (например: выявление билиарной гипертензии при механической желтухи, внематочной беременности или апоплексии яичника при ОКИ).

При проведении эхокардиографии выявляют и оценивают характер и тяжесть поражения миокарда (например при дифтерии, скарлатине, менингококковой и энтеровирусной инфекциях, ВИЧ-инфекции, поражения эндокарда при инфекционном эндокардите). Обнаруживают свободную жидкость в перикарде (например: туберкулез).

У грудных детей УЗИ головного мозга (нейросонография) также позволяет определить характер поражения (менингит, энцефалит, абсцесс, гидроцефалия и т.д.).

Осложнения

Осложнения не наблюдаются

Альтернативные методы

Рентгенологические исследования, включая КТ и МРТ

Список литературы

Цели

Выявление поражений слизистых оболочек пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при острых и хронических инфекционных болезнях, других заболеваниях или осложнений. Выполнение лечебных мероприятий. Оценка эффективности лечения.

Показания

Плановая ЭГДС показана:

Экстренная ЭГДС показана:

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний к ЭГДС нет.

Заболевания пищевода, при которых невозможно провести эндоскоп в желудок или имеется повышенный риск его перфорации (ожог пищевода, рубцовая стриктура, аневризма аорты и др.). При использовании современных эндоскопов риск меньше, но не исключен. Относительным противопоказанием служит общее тяжелое состояние больного в связи с основным или сопутствующим заболеванием, представляющим прямую угрозу жизни больного.

Подготовка к исследованию

Накануне вечером легкий ужин (исключая продукты, способствующие газообразованию, - молоко, фрукты, овощи).

Исследование проводят строго натощак.

Пациенту следует объяснить принцип данной методики и этапы исследования; следует выяснить, нет ли у пациента аллергии к препаратам, которыми предполагается провести обезболивание.

Методика исследования

ЭГДС выполняют по общепринятой методике.

Оборудование - фиброгастроскоп (гастрофиброскоп, гастроскоп, фиброскоп) - эндоскоп с гибкой волоконной оптикой.

Оценка результата

ЭГДС позволяет провести дифференциальный диагноз с желтухами неинфекционной этиологии (рак Фатерова соска), онкологическими процессами в верхних отделах ЖКТ, уточнить характер поражений при ВИЧ-инфекции (кандидоз пищевода, лимфома, саркома Капоши), описторхозе, фасциолезе, хеликобактериозе и других инфекционных и паразитарных болезнях, выявить варикозно расширенные вены при циррозе печени вирусной этиологии.

Также ЭГДС позволяет выявить различную патологию, которая часто встречается у пациентов с инфекционными заболеваниями как сопутствующая или симптомы при данной патологии ошибочно расценивались врачами как признаки острого инфекционного процесса (например: стеноз привратника желудка при язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки, синдром Меллори-Вейса, ахилазия пищевода).

Осложнения

Применение фиброгастроскопа обеспечивает практическую безопасность исследования. Однако при нарушении методики исследования возможны повреждения стенок пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и даже их перфорация. В этих случаях необходимо экстренное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто возникают осложнения общего характера, обусловленные непереносимостью препаратов, используемых для премедикации и анестезии.

Иногда возникают кровотечения после биопсии слизистой или после полипэктомии, удаления инородного тела, не требующие хирургического вмешательства.

Альтернативные методы

УЗИ, рентгенологическое исследование, включая КТ, МРТ.

Список литературы

Цели

Дифференциальная диагностика инфекционных болезней, протекающих с диареей, глистных инвазий с воспалительными (язвенный колит, болезнь Крона и др.) и онкологическими заболеваниями толстой кишки. Оценка течения репарации слизистой оболочки при инфекционных болезнях, протекающих с деструкцией слизистой.

Показания

Ректоромано- и колоноскопия показаны больному инфекционным заболеванием при подозрении на опухоль, язвенный колит и болезнь Крона, сохранении патологических примесей в испражнениях у больных с диареей.

Исследование используют в неотложных ситуациях при кишечных кровотечениях, кишечной непроходимости, наличии инородных тел.

Эти методы позволяют уточнить данные, полученные при рентгеновском, УЗИ или других исследованиях.

Противопоказания

Крайне тяжелое состояние больного, поздние стадии сердечной и легочной недостаточности, свежий инфаркт миокарда, острое тифопаратифозное заболевание, острый дивертикулит, перитонит, операция на органах брюшной полости, тяжелые формы язвенного и ишемического колита, молниеносный гранулематозный колит, техническая сложность проведения исследования (рак прямой кишки), беременность.

Подготовка к исследованию

Подготовка к колоноскопии проводится следующим образом: накануне исследования выпить раствор макрогола (Фортранса^♠) в 1 л воды в течение часа (с 15:00 до 16:00) по 1 стакану каждые 15 мин. Повторить эту же процедуру еще 3 раза, т.е. по 1 л раствора каждый час до 19:00-20:00.

Методика исследования

Исследование проводится по общепринятой методике.

Оборудование - гибкие эндоскопы (фиброколоноскопы) с набором инструментов для биопсии и взятия материала для бактериологического исследования, ректороманоскопы.

Интерпретация результатов

Для шигеллеза характерно преимущественное поражение дистального отдела толстой кишки (проктосигмоидит, сфинктерит). В тяжелых случаях поражение может распространяться на весь кишечник. Степень выраженности морфологических изменений соответствует тяжести течения болезни. Изменения носят очаговый характер. Возможен катаральный, катарально-геморрагический проктосигмоидит, в более тяжелых случаях воспаление носит фибринозный характер с образованием эрозий и язв. При этом язвенные дефекты, как правило, неглубокие, с выраженным воспалительным валом, имеющие четкий контур, размером до 1 см.

При сальмонеллезе поражение толстой кишки обнаруживают при гастроэнтероколитическом варианте болезни, имеется картина катарального проктосигмоидита, в редких случаях - катарально-фолликулярный или геморрагически-некротический колит.

При кампилобактериозе изменения в толстой кишке ограничиваются диффузным отеком и гиперемией, иногда с кровоизлияниями, в редких случаях - язвенно-некротические изменения.

При иерсиниозном колите могут выявить изъязвления в местах скопления лимфоидной ткани. В подвздошной кишке наблюдают продольные язвы, в толстой - овальные или точечные эрозии. Характерно наличие выраженного отека в пораженных сегментах.

При амебиазе на слизистой оболочке толстой кишки образуются язвы, которые увеличиваются по периферии и вглубь, достигая мышечного и (реже) серозного слоя. Рубцевание язв сопровождается образованием стриктур. Язвы резко отграничены от окружающей ткани, имеют неровные края. Дно язв покрыто некротическими массами, края подрытые и приподнятые, гиперемия вокруг язв не выражена. Язвы могут быть изолированными и множественными, локализуются преимущественно в слепой кишке. Вторая по частоте локализация - прямая и сигмовидная кишка, реже - ободочная кишка, аппендикс и терминальный отдел подвздошной кишки.

Для балантидиаза в начале болезни характерно развитие некротических участков небольших размеров, окруженных мелкими геморрагиями, в ободочной кишке. Затем некрозы переходят в язвы щелевидной формы с зазубренным краем, их размеры достигают 1×2 см. Язвы покрыты мелкозернистой творожистой массой.

Осложнения

Осложнения при колоноскопии встречаются очень редко. Возможна перфорация толстой кишки, кровотечение, мезентериальный тромбоз. В этих случаях необходимо срочное хирургическое вмешательство.

Альтернативные методы

Рентгенологические исследования, включая КТ и МРТ.

Список литературы

Этиотропная терапия - лечение инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, при помощи ЛС, специфически действующих на эти микроорганизмы.

В качестве этиотропных средств используются лекарственные препараты, обладающие антимикробным действием, относящиеся к различным фармакологическим группам. В настоящее время наиболее широко используются антибиотики. Антибиотики - вещества, которые продуцируются микробами и способны избирательно подавлять жизнедеятельность других микроорганизмов. Избирательное действие предполагает, во-первых, активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, во-вторых, действие антибиотиков только на определенные виды и роды микробов. Помимо антибиотиков существует значительное число препаратов других фармакологических групп, полученных синтетическим путем, которые обладают антимикробным действием. К этим препаратам относятся сульфаниламиды, препараты на основе триметоприма, производные нитрофурана, 8-оксихинолина, хиноксалина, фторхинолоны, нитроимидазолы и др. Учитывая повсеместное нарастание лекарственной устойчивости микроорганизмов, особое значение приобретает рациональная тактика использования антимикробных средств, поскольку тактические ошибки, допущенные при проведении этиотропной терапии, способствуют более быстрому формированию устойчивых штаммов. Этиотропная терапия рассматривает такую систему лечения, эффективность которой определяется взаимодействием трех компонентов: микроорганизм - лекарственный препарат - макроорганизм. Рациональная этиотропная терапия проводится с равноценным учетом этих трех компонентов. Выбор антибиотика зависит в первую очередь от особенностей выделенного или предполагаемого возбудителя заболевания, его чувствительности к антибактериальному средству, локализации в организме. Необходимо также учитывать клинико-лабораторные данные, характеризующие особенности состояния больного, тяжесть течения инфекционного процесса, состояние иммунитета, возраст, функцию почек и печени и др. Кроме того, успех антибиотикотерапии определяется в большой степени свойствами выбранного препарата, его фармакокинетическими параметрами, способностью к созданию в очаге локализации возбудителя в организме терапевтической концентрации антибактериального средства.

Существующие классификации антибактериальных препаратов, построенные на основании механизма их действия, химического строения, противомикробного спектра, типа действия на микробную клетку, не являются универсальными, в них не учитываются данные о приобретенной резистентности микроорганизмов и др., однако могут быть использованы в клинической практике.

β-Лактамные антибиотики

Эти антибиотики объединяет наличие в их структуре β-лактамного кольца, с которым связана антибактериальная активность препаратов. К β-лактамам относятся: пенициллины, ЦС, карбапенемы, монобактамы и комбинированные с ингибиторами β-лактамаз препараты. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков являются ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана - основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Пенициллины

Классификация пенициллинов

Природные:

Полусинтетические:

Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Несмотря на появление новых антибиотиков и других ЛС с антимикробным действием, пенициллины продолжают широко использоваться в клинической практике, поскольку имеют ряд преимуществ: препараты этой группы действуют бактерицидно, обладают низким уровнем токсичности, позволяющим использовать широкий диапазон дозировок, и сравнительно дешевы. Однако эти препараты высокоаллергогенны и имеют перекрестную аллергию между собой. Природные пенициллины образуются в процессе роста грибов (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин), полусинтетические получены путем модификации молекулы природных пенициллинов (пенициллиназорезистентные - оксациллин; широкого спектра действия - аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Кроме того, существуют также комбинированные препараты, состоящие из полусинтетических пенициллинов и ингибиторов β-лактамаз (ампициллин + сульбактам, амоксициллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, тикарциллин + клавулановая кислота).

Цефалоспорины

ЦС - препараты, имеющие широкий спектр антимикробного действия, бактерицидный механизм действия, низкий уровень токсичности и хорошую переносимость, в том числе при использовании максимальных доз. В зависимости от спектра антимикробной активности различают ЦС I, II, III и IV поколений. Каждое последующее поколение ЦС отличается от предыдущего более широким спектром антимикробного действия и большей устойчивостью к β-лактамазам. Кроме того, ЦС принято разделять на пероральные и парентеральные, а также препараты по преимущественной активности, например, ЦС с антисинегнойной активностью. К нежелательным реакциям относятся аллергические реакции, в том числе перекрестные с пенициллином, гипопротромбинемия, геморрагический синдром, диспепсические явления, флебиты при парентеральном применении.

I поколение: цефазолин, цефалотин, цефалоридин^ρ - для парентерального применения; цефрадин, цефалексин, цефадроксил - для приема внутрь.

II поколение: цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол, цефуроксим - для парентерального применения; цефуроксим (Цефуроксима аксетил^♠), цефаклор_ - для приема внутрь.

III поколение: цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтизоксим, цефиксим, цефтазидим - для парентерального применения; цефтибутен, цефподоксим проксетил^ρ, цефдиторен пивоксил_ ^ρ - для приема внутрь.

IV поколение: цефпиром, цефепим.

V поколение: цефтобипрола медокарил.

Комбинации ЦС и ингибиторов β-лактамаз: цефоперазон + сульбактам.

Карбапенемы

Имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем. Карбапенемы относятся к группе β-лактамных антибиотиков. Обладают самым широким спектром антимикробного действия среди всех применяющихся в настоящее время β-лактамных антибиотиков, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, включая штаммы, устойчивые к ЦС III. Являются оптимальными ЛС для эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций, в том числе вызванных микроорганизмами, устойчивыми к ЦС и фторхинолонам. В отличие от ЦС, активны в отношении L. monocytogenes. Оксациллинрезистентные штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим β-лактамам.

Монобактамы

Азтреонам.

Аминогликозиды

I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин^ρ. Применяется парентерально при системных инфекциях различной локализации, включая туберкулез.

II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

В отличие от АГ I поколения, действуют на синегнойную палочку, причем тобрамицин и сизомицин в отношении нее более активны, чем гентамицин, однако нередко отмечается перекрестная устойчивость микрофлоры ко всем трем препаратам.

III поколение: нетилмицин, амикацин.

Используются для лечения наиболее тяжелых форм грамотрицательных инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой.

Тетрациклины

Диметилхлортетрациклин^ρ, тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин. Препараты широкого спектра антимикробного действия, обладающие бактериостатической активностью в отношении грамположительных возбудителей (стафилококки, в том числе пенициллиназообразующие, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, палочка сибирской язвы), а также грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, шигелла, сальмонелла, клебсиелла, гонококки, менингококки и др.), анаэробов (клостридий, фузобактерий), микоплазм, хламидий, риккетсий, холерного вибриона, спирохет, актиномицетов, в высоких концентрациях - в отношении некоторых простейших.

Макролиды

Природные макролиды: эритромицин, джозамицин, мидекамицин, спирамицин.

Эритромицин можно использовать при аллергии к пенициллинам и как препарат выбора при инфекции ВДП (фарингит, тонзиллит; синусит, отит), инфекции НДП (бронхит, пневмония), при кампило-бактериозе, дифтерии, коклюше, скарлатине, роже, стафилококковой инфекции, при хламидийной и микоплазменной инфекциях, при легионеллезе. Хорошо переносится и считается одним из самых безопасных антибиотиков. Наиболее частыми нежелательными эффектами являются симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, понос).

Полусинтетические макролиды: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицина ацетат^ρ.

Телитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов, представитель подкласса кетолидов. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности. К препарату чувствительны такие возбудители, как стрептококки, в том числе пневмококки, стафилококки, нейссерии, листерии, легионеллы, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Bordetella pertussis, Enterococcus, Borrelia, микоплазмы, риккетсии, хламидии, часть анаэробов. Телитромицин может вызывать миастению, нарушение зрения, удлинение интервала Q-T. Может быть использован для терапии острого синусита, внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита у взрослых пациентов.

Линкозамиды

Линкомицин, клиндамицин - препараты резерва при стафилококковых и стрептококковых инфекциях, а также инфекциях, вызванных неспорообразующими анаэробами: инфекциях НДП (пневмония, абсцесс, эмпиема), инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекциях, сепсис. При тяжелых интраабдоминальных и тазовых инфекциях необходимо сочетать эти препараты с АГ или другими антибиотиками, действующими на грамотрицательные бактерии.

Гликопептиды

Ванкомицин, тейкопланин - применяются для лечения тяжелых инфекций, часто угрожающих жизни больного, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками (пневмония, сепсис, абсцесс мозга и легких, перитонит, менингит, остеомиелит, эндокардит). Препараты показаны лицам с нарушенным иммунитетом и при нейтропении. Внутрь назначают при псевдомембранозном энтероколите.

Полусинтетические липогликопептиды

Телаванцин. Препарат одобрен для терапии нозокомиальной пневмонии и осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных клинически значимыми грамположительными микроорганизмами, включая метициллинрезистентные стафилококки, стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину, устойчивые к даптомицину и линезолиду стафилококки и энтерококки (кроме ванкомицинрезистентных энтерококков), пенициллинрезистентные пневмококки.

Циклические липопептиды

Даптомицин характеризуется быстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грамположительных возбудителей, включая MRSA, S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, ванкомицинрезистентный S. aureus и ванкомицинрезистентные энтерококки.

Оксазолидиноны

Линезолид (Зивокс^♠). Активен в отношении грамположительных возбудителей (стафилококков, энтерококков, в том числе устойчивых к ванкомицину, пневмококков, различных стрептококков А, В, С, а также viridans), анаэробных кокков, клостридий. Грамотрицательные аэробные микробы природно устойчивы к линезолиду, за исключением M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp., в отношении которых у линезолида отмечается умеренная чувствительность. Применяется внутрь и парентерально при стафилококковой инфекции любой локализации, в том числе при стафилококковом менингите, эндокардите, при энтерококковых инфекциях.

Глицилциклины

Тигециклин - первый и единственный глицилциклин, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, обладающие резистентностью к другим классам антибиотиков. Препарат разрешен для применения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальной инфекции и внебольничной пневмонии.

Полимиксины

Полимиксин В, полимиксин М.

Препараты с узким спектром антимикробного действия, высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, гемофильной и синегнойной палочки, бруцеллы, иерсинии, клебсиеллы, энтеробактера. В связи с высокой токсичностью применение полимиксина В в настоящее время ограничено случаями синегнойной инфекции, вызванной P. aeruginosa, устойчивой ко всем остальным антибактериальным средствам (уреидо-пенициллинам, ЦС, аминогликозидам, фторхинолонам), или тяжелой грамотрицательной инфекции (кроме протейной), вызванной множественно устойчивыми госпитальными штаммами. Полимиксин М не всасывается в ЖКТ, может применяться при кишечных инфекциях.

Фениколы

Хлорамфеникол, тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат. Хлорамфеникол - природный антибиотик, тиамфеникол - его синтетический аналог. Учитывая высокий уровень токсичности, показания к назначению хлорамфеникола ограничены несколькими нозологиями: брюшной тиф и паратифы, генерализованный сальмонеллез, заболевания, вызванные гемофильной палочкой, гнойные менингиты, анаэробная неспорообразующая инфекция (абсцессы мозга, интраабдоминальные и тазовые инфекции), иерсиниоз.

Рифамицины

Рифампицин. Препарат широкого спектра антимикробного действия, активен в отношении грамположительных микроорганизмов, преимущественно стрептококков (кроме энтерококков) и стафилококков, а также клостридий, сибиреязвенной палочки. Применяется преимущественно во фтизиатрии, при стафилококковой инфекции, часто в сочетании с АГ, линкозамидами, при бруцеллезе, сибирской язве, хламидиозе, легионеллезе, иерсиниозе.

Рифаксимин не абсорбируется в кишечнике. Показания к применению: желудочно-кишечные инфекции, вызываемые бактериями, чувствительными к рифаксимину, диарея путешественников, синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночная энцефалопатия, неосложненная дивертикулярная болезнь толстой кишки.

Фузидины

Фузидовая кислота (Фузидиевая кислота^♠). Показанием к применению является стафилококковая инфекция (сепсис, эндокардит, остеомиелит, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей), особенно при аллергии к β-лактамам и при выделении устойчивого к ним возбудителя. Фузидовая кислота (Фузидиевая кислота^♠) показана также при развитии псевдомембранозного колита на фоне лечения антибиотиками.

Сульфаниламиды

Препараты короткого действия - сульфадимидин (Сульфадимезин^♠), сульфаниламид (Стрептоцид^♠), среднего действия - сульфадиазин, сульфаметоксазол, длительного действия - сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин, сверхдлительного действия - сульфален, сульфадоксин. Не всасываются из просвета ЖКТ фталилсульфатиазол (Фталазол^♠) и сульфагуанидин (Сульгин^♠). В настоящее время сульфаниламиды используются лишь при лечении токсоплазмоза, нокардиоза, малярии, а также при лечении пневмонии хламидийной этиологии при неэффективности других препаратов. Сульфацетамид (Сульфацил-натрий^♠, альбуцид^ρ) применяется в виде 10-30% раствора в качестве глазных капель, для местного применения используют сульфадиазин серебра (Дермазин^♠). Соединения сульфаниламидов с 5-аминосалициловой кислотой (сульфасалазин, салазопиридазин^ρ, салазодиметоксин ^ρ) применяют при язвенных колитах.

Комбинированные препараты, содержащие сульфаниламид в сочетании с триметопримом

Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠) активен в отношении многих грамположительных (стафилококка, пневмококка, некоторых штаммов стрептококка и др.) и грамотрицательных (менингококка, моракселлы, кишечной и гемофильной палочек, клебсиеллы, цитробактера, энтеробактера, сальмонеллы, шигеллы и др.) аэробных возбудителей, нокардий и пневмоцист, действует на них бактерицидно. Сульфамонометоксин + триметоприм (Сульфатон^ρ) используется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной и желчевыделительной систем, кишечных и стафилококковых инфекциях, при нокардиозе и токсо-плазмозе, бруцеллезе, пневмоцистной пневмонии и заболеваниях, передающихся половым путем.

Хинолоны и фторхинолоны

Хинолоны. Налидиксовая кислота. Этот препарат оказывает противомикробную активность только в отношении грамотрицательных возбудителей (кроме синегнойной палочки) и используется при заболеваниях МВП, однако в настоящее время, так же как и другие препараты этой группы (оксолиновая кислота^ρ, пипемидиевая кислота ^ρ), имеет ограниченное клиническое применение в связи с узким спектром антимикробного действия и появлением большого количества резистентных штаммов.

Фторхинолоны. Норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин высоко эффективны при лечении отитов и синуситов, в том числе вызванных полирезистентными штаммами, нозокомиальной пневмонии, легионеллеза, кишечных инфекций (брюшного тифа, иерсиниоза, холеры, инфекций МВП, менингитов, вызванных грамотрицательной флорой, сепсиса, при инфекциях у больных с нейтропенией, при туберкулезе в качестве препаратов 2-го ряда. Гатифлоксацин и гемифлоксацин показаны при обострении хронического бронхита и внебольничной пневмонии, вызванных чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Гатифлоксацин также применяется при лечении острых синуситов, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций МВП, пиелонефрита и гонореи.

Нитрофураны

Нитрофураны [нитрофурантоин, фуразидин (Фурагин^♠)] применяются для лечения инфекций МВП - при цистите, хроническом пиелонефрите. Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и назначается поэтому при кишечных инфекциях (дизентерия, лямблиоз).

Производные 8-оксихинолина

Нитроксолин обладает широким спектром бактериостатическо-го действия. Применяется при инфекциях МВП. Энтероседив ^ρ - комбинированный препарат, в состав которого входит производное 8-оксихинолина - используется при кишечных инфекциях. Другие препараты этой группы (энтеросептол^ρ, интестопан^ρ, мексаформ^ρ) в настоящее время не применяются в связи с нежелательными реакциями (полиневриты, атрофия зрительного нерва).

Нитроимидазолы

Метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол. Оказывают бактерицидный эффект в отношении простейших (трихомонад, лямблий, лейшманий, амеб, балантидий) и неспорообразующих анаэробов (бактероидов, включая B. fragilis, пептококков, пепто-стрептококков, фузобактерий), а также против кампилобактеров, вклю чая Helicobacter pylori, и клостридий. В настоящее время метронидазол считается препаратом выбора при лечении анаэробных или смешанных аэробно-анаэробных инфекций любой локализации - заболевания полости рта, аспирационная пневмония, абсцесс легкого, инфекции, локализованные в брюшной полости, в том числе в малом тазу. Показанием для назначения являются также протозойные инфекции, псевдомембранозный колит, неспецифический вагинит, острый язвенный гингивит. Метронидазол входит в состав комбинированной терапии, применяемой для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с целью эрадикации Helicobacter pylori.

Производные хиноксалина

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Диоксидин^♠). Синтетический антимикробный препарат широкого спектра действия, применяется только по жизненным показаниям (в связи с высокой токсичностью) для лечения тяжелых форм аэробной или аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами в случае неэффективности других антибиотиков (гнойный плеврит, эмпиема или абсцесс легкого, интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи, мягких тканей и суставов).

Принципы рациональной этиотропной терапии

Применение антимикробных препаратов при развитии почечной или печеночной патологии, так же как и в крайних возрастных группах (у лиц пожилого возраста или у новорожденных), требует либо уменьшения суточной дозы, либо увеличения интервала между введением препарата, либо отказа от использования некоторых препаратов (табл. 5-1, 5-2).

Основной задачей этиотропной терапии является создание терапевтической концентрации антимикробного средства в зоне локализации возбудителя в организме больного. Поэтому очень важное значение имеют правильно выбранная доза ЛС, ритм и пути его введения. Антибактериальные средства могут вводиться внутрь (если нет рвоты или пареза кишечника), внутримышечно и внутривенно. Необходимо помнить, что при выраженных расстройствах микроциркуляции всасывание препарата из места введения существенно затруднено, например, при ИТШ; в этом случае препараты должны вводиться только внутривенно, струйно или капельно. Для быстрого создания необходимой концентрации в месте локализации патологического очага целесообразно максимально приблизить место введения антимикробного препарата к очагу поражения; для этого ЛС вводят в полость сустава, внутрь плевры, в спинномозговой канал, в желудочки мозга и т.д. Антибактериальные средства должны вводиться в течение суток с равными промежутками времени, чтобы достигнутая концентрация препарата поддерживалась на определенном уровне. Возможно проведение ступенчатой терапии, например, при лечении пневмонии, при которой антибактериальные препараты используются в два этапа: вначале препарат вводится внутривенно, а при наступлении клинического и лабораторного улучшения (при уменьшении кашля и других респираторных симптомов, нормализации температуры тела, количества лейкоцитов в периферической крови и др.) переходят на прием лекарства per os. В последние годы предложена прогрессивная схема использования некоторых антимикробных средств, например, рекомендовано однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, что позволяет уменьшить риск токсических эффектов при сохранении аналогичной клинической эффективности.

Длительность курса антибактериальной терапии различна и зависит от особенностей течения патологического процесса, его тяжести и др. Так, применение этиотропной терапии при инфекционном эндокардите, бруцеллезе, туберкулезе может продолжаться в течение нескольких месяцев. При некоторых инфекционных заболеваниях разработаны определенные схемы антибиотикотерапии (например, при менингококковой инфекции антибиотики отменяют только после санации СМЖ). В большинстве случаев длительность лечения определяется индивидуально. При этом необходимо помнить, что длительный прием антибактериальных препаратов может способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов и развитию токсических эффектов ЛС; при коротком курсе повышается комплаенс пациентов, реже возникают нежелательные лекарственные явления, снижаются риск формирования и распространения резистентных штаммов микроорганизмов и экономическое бремя, однако неоправданно короткий курс может способствовать риску развития рецидива заболевания.

Бактериофаги являются вирусами бактерий, естественными регуляторами их популяции. Они широко представлены во всех ареалах обитания бактерий - в почве, воде, в организме животных и растений.

Их общая численность в биосфере составляет до 10^30-32 частиц [2]. Они разделяются на умеренные и вирулентные (литические). Умеренные фаги интегрируются в геном бактерии в виде профага, и при размножении бактерии они воспроизводятся, не вызывая ее лизиса. Вирулентные фаги, проникая внутрь бактериальной клетки, переключают ее метаболизм на воспроизведение новых фагов, которое завершается лизисом бактерии. Именно вирулентные бактериофаги обладают терапевтическим потенциалом, поскольку только они способны к уничтожению клеток бактерий-хозяев.

На этом принципе основано использование фагов при лечении и профилактике инфекций бактериальной природы. Благодаря специфичности действия, вирулентные бактериофаги, входящие в состав лечебно-профилактических препаратов, вызывают гибель только определенного вида бактерий. Разрушая целевой патоген, они не подавляют нормальную микрофлору, не взаимодействуют с макроорганизмами и не вызывают побочных реакций, в то же время могут стимулировать различные механизмы иммунитета. На литическую активность бактериофагов не влияет устойчивость бактерий к антибиотикам. Бактериофаги используют не только в виде монотерапии. В случае тяжелых проявлений заболеваний возможно их сочетанное применение с антибиотиками. Так же, как и антибиотики, фаги назначают при наличии чувствительности возбудителя к фаговому препарату.

Преодоление первичной фагоустойчивости бактерий возможно путем подбора фаговых «рас», активных в отношении целевого бактериального возбудителя, в частности в отношении полирезистентных возбудителей инфекций.

Бактериофаг, введенный любым способом (внутривенным, пероральным, подкожным, внутрибрюшинным), поступает в кровь, затем адсорбируется различными тканями, оседая в первую очередь в лимфатических узлах, в печени и селезенке. Выводится он из организма через кишечник и почки. Наличие инфекции, вызванной соответствующим видом бактерии, увеличивает длительность пребывания бактериофага в организме и его количество, что выражается в повышении титра бактериофага. В норме гематоликворный барьер (ГЛБ) для фагов непроницаем. Повышение его проницаемости при воспалительном процессе ведет к поступлению бактериофага из кровяного русла в СМЖ. После перорального однократного приема препарата бактериофага фаговые частицы обнаруживаются через 1 ч в крови, через 1-1,5 ч - на поверхности ожоговых ран и в бронхиальном содержимом, через 2 ч - в СМЖ и моче. Длительность пребывания фага в организме зависит от присутствия фагочувствительного возбудителя инфекции. При наличии инфекционного процесса, обусловленного чувствительным к препарату бактериальным штаммом, фаги в моче выявляли в течение 5-6 сут после однократного приема препарата. При этом высокая концентрация фаговых частиц в образцах мочи свидетельствовала о происходящем процессе их размножения в очаге инфекции. У здоровых лиц, как и у больных с фагорезистентным возбудителем, фаг в незначительном количестве выделялся с мочой в пределах 2 сут.

Благодаря возможности адаптации к актуальным возбудителям, лечебно-профилактические бактериофаги являются наиболее перспективными антимикробными препаратами для решения проблемы госпитальных инфекций (инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи), когда при производстве фагового препарата могут использоваться выделенные в конкретном стационаре эпидемиологически значимые внутрибольничные бактериальные штаммы. Таким образом, преодолевая их первичную фагоустойчивость путем подбора и введения в состав препарата высокоактивных фаговых штаммов, возможно создание промышленных серий препарата целевой направленности для конкретного стационара.

В 2014 г. под эгидой Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Минздрава России изданы методические рекомендации «Принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи».

Современные лечебно-профилактические бактериофаги представляют собой стерильные очищенные фильтраты фаголизатов бактерий, освобожденные от продуктов жизнедеятельности бактерий, эндо- и экзотоксинов, продуктов фаголизиса бактериальной клетки, среды выращивания. Фаговые штаммы, входящие в состав препаратов, подобраны против наиболее часто встречающихся возбудителей бактериальных инфекций.

Специфическая направленность бактериофагов отражена в их названии, по своему составу они подразделяются на:

Лечебно-профилактические бактериофаги выпускают в виде растворов (флаконы или аэрозоли), таблеток, суппозиториев, линиментов и мазей.

В табл. 5-3 приведены препараты, производящиеся в РФ.

Противогрибковые препараты (антимикотики) - препараты, обладающие специфической активностью в отношении микроскопических грибов (микромицетов). Антимикотики относятся к разным химическим соединениям, различаются по спектру активности, фармакокинетическим параметрам. Различают системные антимикотики и антимикотики для местного применения. В зависимости от химической структуры их разделяют на несколько групп.

Классификация противогрибковых препаратов.

Для системного применения: гризеофульвин; калия йодид. Для местного применения: аморолфин; циклопирокс; хлорнитрофенол; Микоферон^♠ (интерферон альфа-2b + тербинафин + метронидазол).

Полиены

Полиены имеют природное происхождение, широкий спектр противогрибковой активности, используются для лечения тяжелых инвазивных микозов (амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В, применяемые внутривенно) и поверхностных грибковых поражений (нистатин, леворин, натамицин, микогептин^ρ, применяемые местно и внутрь). Технология получения липосомального амфотерицина В и его липидного комплекса обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и существенно меньшее воздействие на нормальные ткани.

Показания

Азолы

Азолы - наиболее многочисленная группа синтетических антимикотиков (для системного применения - итраконазол, флуконазол, вориконазол, кетоконазол, для местного применения - клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол^ρ, эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол, оксиконазол, омоконазол, терконазол^ρ; кетоконазол может применяться как при системных, так и при местных поражениях).

Показания

Эхинокандиды

Группа эхинокандидов представлена каспофунгином, микафунгином, анидулафунгином.

Показания

Инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода. Инвазивный аспергиллез при рефрактерности к другим антимикотикам или их плохой переносимости. Эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией.

Флюоропиримидины

Единственный представитель этой группы - флуцитозин (или 5-фтор цитозин).

Показания

Криптококковый менингит.

Инвазивный кандидоз, рефрактерный к антимикотической терапии.

Применяют только в комбинации с амфотерицином В или флуконазолом.

Аллинамины

Синтетические антимикотики для системного (тербинафин) и местного применения (нафтифин, бутенафин^ρ).

Механизм действия

Фунгицидное действие обусловлено нарушением синтеза эргостерола, входящего в состав мембраны грибов.

Спектр действия

Широкий спектр антимикотического действия, однако клиническое значение имеет активность только против дерматомицетов (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.).

Фармакокинетика

Хорошо всасываются при приеме внутрь. Создают высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, в ногтевых пластинках, волосах. Метаболизируются в печени, выводятся почками. При местном применении создают в различных слоях кожи высокие концентрации, превышающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для большинства возбудителей дерматомикозов.

Показания

Микозы кожи, вызванные дерматомицетами (при ограниченном поражении - местно, при распространенном - внутрь); микроспория, трихофития волосистой части головы (внутрь); онихомикоз (внутрь); хромомикоз (внутрь); споротрихоз кожный, кожно-лимфатический; кандидоз кожи (местно); отрубевидный лишай (местно).

Противогрибковые лекарственные препараты разных групп

Для системного применения - гризеофульвин, калия йодид. Для местного применения - аморолфин, циклопирокс.

Показания

Калия йодид: споротрихоз.

Механизм действия

Нарушение структуры цитоплазматической мембраны клетки гриба.

Спектр действия

Спектр действия широкий. Чувствительны дерматомицеты (Trichophyton, Microsporium spp. и Epidermophyton spp.), Candida spp., Malas-sezia spp., Cryptococcus spp. и др.

Фармакокинетика

При местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе.

В основе действия противовирусных препаратов (ПВП) лежит способность избирательно оказывать прямое угнетающее действие на различные стадии жизненного цикла вируса, блокируя отдельные этапы вирусной репликации. ПВП также угнетают действие вирусных ферментов (ДНК-полимераза, обратная транскриптаза и др.), которые образуются после проникновения вируса в клетки макроорганизма.

Классификация противовирусных препаратов в зависимости от механизма действия.

Противовирусные препараты для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций

Противовирусные препараты с доказанной клинической эффективностью, применяемые для лечения и профилактики гриппа, разделяют на следующие группы:

Противовирусные препараты для лечения гриппа рекомендуется принимать в первые 48 ч с момента появления первых клинических проявлений вирусной инфекции. При тяжелом и осложненном течении гриппа целесообразно ПВП назначать и в более поздние сроки болезни.

Производные адамантана. Противовирусная активность производных адамантана (амантадин и римантадин) обусловлена подавлением функции белка М2 вируса гриппа.

В настоящее время производные амантадина редко рекомендуют для лечения гриппа в связи с их более низкой эффективностью при лечении гриппа по сравнению с ингибиторами нейраминидазы.

Производное индолилалкиламинов. Умифеновир взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию с мембранными рецепторами клеток человека, а также угнетает трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках.

Ингибиторы нейроаминидазы. Пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир (Тамифлю^♠) является наиболее эффективным препаратом для лечения гриппа.

Занамивир (Реленза^♠)- ингаляционный высокоселективный ингибитор нейраминидазы. Из-за высокой токсичности и низкой биодоступности при приеме внутрь препарат используется только ингаляционно. Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано.

Противовирусные препараты для лечения герпесвирусных инфекций

Большинство современных высокоэффективных средств с доказанной противовирусной эффективностью, рекомендуемых для лечения герпетических инфекций, относятся к аналогам нуклеозидов. Противовирусная терапия не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем. Противовирусные препараты данной группы на вирусы в латентном состоянии не действуют.

Аналоги нуклеозидов. В основе механизма действия аналогов нуклеозидов лежит принцип конкурентного антагонизма. Они имеют сходную структуру со структурой природных нуклеозидов, что позволяет им включаться в репликативный процесс. В инфицированных вирусом клетках они превращаются в нуклеотиды, конкурируя с природными нуклеотидами, встраиваются в геном вируса, блокируя процесс элонгации в цепи ДНК.

Преимуществами аналогов нуклеозидов являются высокая противовирусная активность, хорошая переносимость, возможность применения на любой стадии заболевания. Однако существенными недостатками данных препаратов являются необходимость приема в течение неопределенно долгого времени, риск развития резистентных штаммов вирусов, а также - не все обладают избирательностью действия (функционируют и в инфицированных, и в здоровых клетках).

Противовирусное действие препаратов, применяемых для лечения герпесвирусных инфекций, заключается в блокировании репликации генома и ингибировании ДНК полимеразы вирусов. Угнетение ДНК-полимеразы вирионов блокирует репликацию дочерних вирусных частиц. Препараты преимущественно действуют избирательно, только на синтез вирусных ДНК и РНК, не оказывая влияния на репликацию ДНК клетки человека. В эту группу входят: ацикловир, ганцикловир и пенцикловир - ациклические аналоги гуанозина. С целью увеличения биодоступности препаратов были синтезированы эфиры ацикловира (валацикловир), ганцикловира (валганцикловир) и пенцикловира (фамцикловир) - неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в активные метаболиты. Фамцикловир является пероральной формой пенцикловира, который рассчитан только для наружной терапии. В целом все препараты хорошо переносятся, их эффективность при приеме внутрь сопоставимая, нежелательные явления при приеме возникают нечасто (в основном при длительном их применении).

Ацикловир (Зовиракс^♠) является основным препаратом для лечения HSV-инфекции, аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидина (нормального компонента ДНК), обладающий широким спектром противогерпетической активности.

Валацикловир является пролекарством, в организме человека превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность. Валацикловир по своим основным характеристикам близок к ацикловиру, но отличается от него более высокой биодоступностью при энтеральном приеме.

Пенцикловир. Противовирусное действие оказывает его метаболит пенцикловира трифосфат. Выпускается только для наружного применения в виде крема. Пероральной формой пенцикловира является фамцикловир.

Фамцикловир хорошо всасывается и проникает во все органы и ткани. Это пролекарство, которое в печени превращается в активный метаболит - пенцикловира трифосфат.

Пенцикловир, как и ацикловир, действует главным образом на HSV и VVZ. Достоинством пенцикловира является его активность в отношении штаммов HSV, устойчивых к ацикловиру. Пенцикловир, в отличие от ацикловира, эффективен на стадии везикул (высокие концентрации препарата в содержимом пузырьков).

Основным препаратом для лечения манифестных форм ЦМВИ является ганцикловир, который на HSV и VVZ действует примерно в такой же концентрации, как ацикловир, а на ЦМВ - в концентрации в 10-100 раз ниже по сравнению с ацикловиром. Валганцикловир - пролекарство, которое после приема внутрь под действием ферментов в кишечнике и печени превращается в ганцикловир, близкий по химическому строению к ацикловиру и имеющий аналогичный механизм действия.

Примечание. FDA (от англ. Food and Drug Administration) - Американская администрация по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами.

Далее описаны препараты с противовирусной активностью по отношению к герпесвирусам, однако их эффективность не доказана в рамках рандомизированных клинических исследований.

Тромантадин - производное амантадина, препятствует проникновению вирусов внутрь клетки. Спектр активности - HSV, VVZ.

Докозанол - длинноцепочечный насыщенный спирт. Спектр активности - HSV. Докозанол препятствует слиянию мембран вируса и клетки-хозяина, и вирус лишается возможности проникнуть в клетку.

Тетрагидроксиглюкопиранозилксантен - препарат растительного происхождения, обладающий противовирусной активностью и умеренным бактериостатическим действием. Спектр активности - HSV, VVZ, ЦМВ. Он препятствует проникновению вирусов в клетку, индуцирует выработку ИФН-γ.

Противовирусные препараты для лечения вирусных гепатитов

Для лечения вирусных гепатитов используют аналоги нуклеозидов и ингибиторы синтеза неструктурных белков HCV. Кроме препаратов с прямым противовирусным действием, для лечения вирусных гепатитов и ряда других вирусных инфекций используют препараты ИФН, оказывающие опосредованный противовирусный эффект путем активации иммунологических реакций на всех этапах репликации, а также обладающие противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты ИФН-α. Они широко используются для лечения и профилактики гриппа, в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, однако только при вирусных гепатитах в виде моноинфекции или ко-инфекции с ВИЧ подтверждена их эффективность в рамках рандомизированных клинических исследований.

Противовирусные препараты для лечения хронического гепатита B

Применение препаратов ИФН-α (ИФН-α2а, ИФН-α2b, ПЭГ-ИФН-α2а, ПЭГ-ИФН-α2b) ограничено для лечения вирусного гепатита Ввиду его недостаточной эффективности (эффективность лишь у 30-40%). Кроме низкой эффективности, недостатками препаратов ИФН являются инъекционный способ введения, наличие широкого спектра нежелательных явлений и противопоказаний к лечению. Единственное преимущество препаратов данной группы - отсутствие резистентности к ним штаммов HBV.

Клиническими исследованиями доказано, что аналоги нуклеозидов эффективно подавляют репликацию HBV, однако для эффективного контроля вирусной репликации необходима длительная терапия. В свою очередь, длительность применения способствует возникновению мутаций в вирусном геноме, что приводит к потере эффективности препаратов. Существенным недостатком аналогов нуклеозидов, применяющихся для лечения хронического гепатита В, является возникновение лекарственной устойчивости и «вирусологический прорыв» при прекращении длительной терапии в отсутствие сероконверсии HBsAg^--анти-HBs+. Препараты нового поколения обладают высокой противовирусной эффективностью и одновременно низким риском формирования резистентности при длительном применении (более 5 лет).

В настоящее время для лечения вирусного гепатита В в соответствии с российскими рекомендациями следует использовать аналоги нуклеозидов, зарегистрированных в РФ: ламивудин - синтетический аналог нуклеозида цитидина, телбивудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, энтекавир - синтетический аналог нуклеозида гуанозина, тенофовир - синтетический аналог нуклеотида аденозина монофосфата. Они применяются внутрь один раз в сутки.

Ламивудин - первый безопасный и эффективный ПВП для лечения ХГВ, в том числе у детей, пациентов с декомпенсированным циррозом печени, а также для профилактики реинфекции после трансплантации печени. Ингибирует ДНК-полимеразу HBV. Ламивудин не является препаратом первой линии терапии в связи с формированием резистентности вируса к данному препарату.

Телбивудин - селективный ингибитор ДНК-полимеразы HBV. Не метаболизируется. Выводится почками в неизмененном виде.

Возможно формирование резистентности к телбивудину в процессе лечения (через 2 года терапии).

Энтекавир - селективный ингибитор ДНК-полимеразы HBV, фосфорилируется с образованием энтекавира трифосфата. Сохраняет активность в отношении штаммов HBV, устойчивых к ламивудину, меньше риск возникновения резистентности. Выделяется главным образом почками (в неизмененном виде - 62-73%). Рекомендуется для лечения компенсированного поражения печени при ХГB.

Тенофовир - пролекарство, в организме в процессе фосфорилирования превращается в тенофовира дифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу HBV и обратную транскриптазу ВИЧ (описание препарата см. в разделе «Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции»). Развитие резистентности к препарату не описано.

Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения ВГB с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 5-6.

Особенностями нуклеозидных аналогов последнего поколения (телбивудина и энтекавира) являются быстрое подавление репликации HBV, как при HBе-позитивном (60-67%), так и при HBe-негативном ХГВ (74-78%), а также возможность их применения у больных декомпенсированным циррозом печени. Недостатки ПВП: неопределенная длительность лечения HBe-негативного ХГВ, формирование лекарственной резистентности, что требует смены противовирусной терапии.

Противовирусные препараты для лечения хронического гепатита С

Длительное время для лечения хронического гепатита С использовалась комбинация препаратов интерферонов (ИФН-α2а, ИФН-α2b, ПЭГ-ИФН-α2а, ПЭГ-ИФН-α2b) с рибавирином (см. описание препарата в разделе «Противовирусные препараты с широким спектром действия»), эффективность которой колеблется при лечении больных, инфицированных различными генотипами HCV. В настоящее время в клинической практике для лечения ХГС стали доступны противовирусные препараты с высокой эффективностью: большая часть из них ингибирует репликацию генотипа 1 HCV; другие - пангенотипного действия (т.е. высокоэффективны в отношении всех генотипов HCV).

Первыми ПВП данной группы, разрешенными к применению на территории РФ, были ингибиторы протеазы (NS3/NS4А) HCV (ферментного комплекса белков, ответственного за процессинг полипротеина HCV для синтеза зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса) - боцепревир и телапревир, которые ранее применялись в комплексной терапии взрослых пациентов (≥18) с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином при инфицировании генотипом 1 (включая компенсированный ЦП). В последующем появились новые ингибиторы вирусных белков HCV, особенностью которых является использование их, в том числе, и в безинтерфероновых режимах противовирусной терапии ХГС.

Асунапревир - наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 HCV. Препарат не применяется в виде монотерапии. Асунапревир продемонстрировал аддитивное взаимодействие с ПЭГ-ИФН-α с рибавирином, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B HCV. Лечение ХГC у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) назначается в комбинациях асунапревира с даклатасвиром (генотип 1b) в сочетании или без комбинации с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином.

Мутации, связанные с лекарственной устойчивостью при лечении асунапревиром и даклатасвиром: NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168. При неэффективности терапии комбинацией асунапревира, даклатас-вира, ПЭГ-ИФН-α и рибавирина - мутации NS5A-Q30 и NS3-R155 у пациентов, инфицированных генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93M и NS3-D168V - при инфицировании генотипом 1b HCV.

Элиминация с калом - 84%, преимущественно в окисленной форме.

Нежелательные явления. Препарат применяется только в составе схем комбинированной терапии, поэтому необходимо учитывать нежелательные явления лекарственных препаратов, входящих в схему лечения. При комбинации асунапревира с даклатасвиром: часто - головная боль, диарея, тошнота, утомляемость, повышение АЛТ, повышение АСТ, редко - другие многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: декомпенсированное заболевание печени, класс В и С по Чайлд-Пью, грудное вскармливание.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется одновременный прием с флекаинидом, пропафеноном, тиоридазином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, рифампицином, рифабутином, рифапентином, нафциллином^ρ, бозентаном, дексаметазоном, препаратами зверобоя продырявленного, эфавирензом, этравирином, модафинилом^ρ, невирапином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, флуконазолом, фосфлуконазолом, миконазолом, кларитромицином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, дарунавиром, фосампренавиром; которые снижают эффективность асунапревира.

Симепревир - ингибитор комплекса NS3/4А HCV. Метаболизируется в печени, является субстратом Р-гликопротеина. Выводится с желчью. Препарат применяется только в комбинации c ПЭГ-ИФН-α и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени (включая цирроз печени).

Нежелательные явления: запор, сыпь, зуд, реакция фоточувствительности, одышка, повышение уровня билирубина, ЩФ в крови.

Противопоказания: грудное вскармливание, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. Не рекомендуется одновременный прием с карбамазепином, фенобарбиталом, астемизолом, терфенадином, эритромицином, кларитромицином, итраконазолом, флуконазолом, вориконазолом, рифампицином, рифабутином, рифапентином, дексаметазоном, эфавирензом, этравирином, невирапином, дарунавиром/ритонавиром, ритонавиром, атазанавиром, фосампренавиром, ампренавиром, лопинавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, типранавиром, циклоспорином.

Нарлапревир - оказывает ингибирующее действие на протеазу HCV. Используется только в комбинации с ритонавиром, ПЭГ-ИФН-α и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV. Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении HCV, выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию нарлапревира в плазме крови и общую экспозицию препарата.

Нарлапревир метаболизируется главным образом с помощью изофермента 3А4 цитохрома Р450 (субстрат изофермента CYP3A4). Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять один раз в день. Преимущественно экскретируется через кишечник (81%).

Нежелательные явления: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение аппетита, гиперурикемия, головная боль, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, миалгия, артралгия; редко - другие многочисленные побочные эффекты.

Противопоказания: грудное вскармливание, тяжелая нейтропения (<500 кл/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение ХГC ИП HCV; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Межлекарственные взаимодействия. При применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение их концентрации.

Вирус гепатита С для своей репликации использует РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5, которая служит идеальной мишенью для новых эффективных противовирусных препаратов. Одна из схем лечения больных ХГС (в том числе с компенсированным циррозом печени), инфицированных генотипами 1 HCV, включает прием трех противовирусных препаратов с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с HCV на разных этапах его жизненного цикла: паритапревир, усиленный ритонавиром, с омбитасвиром в одной таблетке в комбинации с дасабувиром (в сочетании с рибавирином или без него).

Дасабувир - ненуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома.

Омбитасвир - ингибитор белка NS5A HCV, необходимого для репликации вируса.

Паритапревир - ингибитор протеазы NS3/4A HCV, которая необходима для протеолитического расщепления полипротеина HCV.

Комбинированный препарат имеет различные механизмы действия и непересекающиеся профили резистентности, что позволяет эффективно подавлять репликацию вируса, вне зависимости от наличия у вируса исходных замен, ассоциированных с резистентностью. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир метаболизируются печенью, их кинетика не зависит от функции почек.

Даклатасвир - ингибитор неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации HCV, подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. Препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации HCV генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Рекомендован в комбинациях с асунапревиром; асунапревиром, ПЭГ-ИФН-α и рибавирином; софосбувиром.

Софосбувир - пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, с помощью которой HCV копирует собственную РНК. Нуклеотидное пролекарство подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного аналога уридин трифосфата, встраивающегося в строящуюся цепочку РНК HCV и обрывающего ее. Рекомендуется в комбинациях с ПЭГ-ИФН-α и рибавирином, с рибавирином, с даклатасвиром. Софосбувир полностью сохраняет свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим ПВП.

Метаболизируется в печени. Элиминируется преимущественно почками (80%, в неизмененном виде 3,5%), частично с калом (14%) и выдыхаемым воздухом (2,5%).

Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения ХГC с доказанной клинической эффективностью, представлена в табл. 5-7. Внедрение в клиническую практику ингибиторов неструктурных белков HCV позволило значительно сократить длительность лечения, частоту развития побочных эффектов и повысить эффективность терапии до 100%. Благодаря совершенствованию противовирусной терапии ХГС стала возможной эрадикация HCV в группе пациентов, у которых применение препаратов ИФН сопряжено с высокой вероятностью развития тяжелых осложнений (декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания, пациенты с пересаженной печенью или после трансплантации других органов). Таким образом, в отличие от всех существующих ПВП, только препараты данной группы не подавляют вирусную активность, а могут обеспечить эрадикацию HCV.

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции

Для лечения ВИЧ-инфекции используется высокоактивная антиретровирусная терапия (вАаРТ), которая прекращает прогрессирование болезни, развитие ВИЧ-ассоциированных заболеваний, подавляет репликацию ВИЧ, но не позволяет элиминировать вирус из организма. ВААРТ подразумевает ежедневный прием трех и/или более препаратов для подавления активности вируса на разных стадиях заболевания. Подавление вирусной репликации более продолжительно при комбинированной терапии тремя антиретровирусными препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя ЛС. Созданы комбинированные препараты для повышения приверженности ВААРТ, в состав которых входят 2 или 3 антиретровирусных вещества в терапевтической дозировке.

Антиретровирусные препараты, зарегистрированные в РФ, в зависимости от механизма их действия можно разделить на несколько групп:

НИОТ. Механизм действия ПВП данного класса основан на конкурентном подавлении обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза, ревертаза) - фермента, входящего в состав вирусной частицы и катализирующего синтез ДНК на матрице РНК ВИЧ. Попадая в инфицированную клетку, нуклеозидные производные фосфорилируются с образованием активных метаболитов, которые по принципу конкурентного антагонизма угнетают обратную транскриптазу вирионов. В результате нарушается синтез вирусных белков.

Абакавир - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биодоступность препарата - 83%. Метаболизируется в печени. Метаболиты выводятся в 82% случаев почками. Проникновение в СМЖ - низкое. Перед началом лечения необходимо типирование на HLA-B*5701 (назначать при отсутствии данного аллеля).

Диданозин - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1, превращаясь после проникновения в клетку в активный метаболит - дидезоксиаденозин-5'-трифосфат, встраивание которого в структуру вирусной ДНК блокирует дальнейшую репликацию нуклеиновых кислот.

Биодоступность вариабельна и зависит от возраста: у взрослых - 33-37%, у грудных детей (от 7 мес), подростков и юношей (до 19 лет) - 2-89%. Прием пищи снижает сывороточные уровни препарата. Метаболизм препарата не изучен. Проникновение в СМЖ - среднее. Применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у длительно принимавших зидовудин или в случае неэффективности последнего.

Коррекция дозировки в зависимости от веса пациента (вес ≥60 кг, вес <60 кг). Комбинации с тенофовиром лучше избегать, в случае ее применения рекомендовано снижение дозы диданозина с 400 до 250 мг 1 р/сут (при весе <60 кг - с 250 до 200 мг/сут).

Зидовудин - избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентной блокады обратной транскриптазы ВИЧ. Биодоступность - 60-70%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая СМЖ, где его концентрация достигает около 60% от содержания в сыворотке. Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выделяется почками в неизмененном виде (15-20%) и в виде глюкуронидов (75%).

Ламивудин - высокоэффективный селективный ингибитор репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (в том числе штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину). Спектр активности - HBV, ВИЧ. При проникновении в инфицированные клетки образуется активный метаболит - ламивудин 5'-трифосфат, подавляющий в незначительной степени обратную транскриптазу. Основной механизм действия - блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках человека. Оказывает слабое цитотоксическое действие на стволовые клетки костного мозга, в связи с чем обладает высоким терапевтическим потенциалом. Может применяться при беременности. Ламивудин используется как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами протеазы.

Биодоступность - 80-85%. Проникновение в СМЖ - среднее. Выводится почками, в основном в неизмененном виде (более 70%), в незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. Обычно переносится хорошо. Комбинация ламивудина с зидовудином не показана при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин или нарушениях функции печени.

Дозировка отличается от таковой при вирусном гепатите В. После отмены существует риск обострении ХГВ.

Комбинация абакавир + ламивудин недостаточно эффективна при концентрации РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл. Комбинации абакавир + ламивудин и абакавир + ламивудин + зидовудин не рекомендуются при весе <40 кг, при СКФ <50 мл/мин или при нарушениях функции печени.

Ставудин - под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ, снижает синтез митохондриальной ДНК. Снижение чувствительности к ставудину выявляется после длительного курса лечения. Назначение ставудина не рекомендуется при наличии мутаций M41L и T215Y в гене обратной транскриптазы HIV-1 на фоне лечения аналогами нуклеозидов.

Биодоступность - 80-90%. Метаболизм препарата не изучен. Выведение неизмененного препарата почками - 40%. Проникновение в СМЖ - среднее. Дозировка рассчитывается в зависимости от массы тела (вес ≥60 кг, вес >60 кг).

Применяется для лечения больных ВИЧ-инфекцией после продолжительного использования зидовудина. Не рекомендуется назначать в схемы начальной АРВТ из-за побочных эффектов.

Эмтрицитабин - ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Спектр активности - ВИЧ, HBV. Ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 и включается в образующуюся цепь вирусной ДНК, что приводит к ее обрыву.

Выводится почками (86%), 14% метаболизируется, выводится с калом. Хорошо переносится. По химической структуре схож с ламивудином, возможны обострения ХГB после отмены данного препарата. Проникновение в СМЖ - среднее. В комбинации с тенофовиром является препаратом выбора при сопутствующем ХГB.

При комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, зидовудин, ламивудин, ставудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин) и ИП (нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдается дополнительный синергический эффект.

Абсолютная биодоступность при приеме натощак - 93%.

Эмтрицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP 450. Биотрансформация включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы. Выведение преимущественно с мочой (86%), частично с калом (14%). Коррекция дозы при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

В комбинации с тенофовиром и эфавирензом препарат выбора при сопутствующем ХГB, избегать приема во время беременности (риск для плода, FDA-D), не назначать при СКФ <50 мл/мин, лицам моложе 18 лет. В комбинации с тенофовиром и рилпивирином предпочтительнее назначать при концентрации РНК ВИЧ <100 000 копий/мл. Не следует назначать одновременно с ингибиторами Н+, К+-АТФазы.

Тенофовир (Тенофовира дизопроксил фумарат^♠) - пролекарство, превращается в тенофовира дифосфат, облигатный терминатор цепи ДНК, ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, что приводит к прерыванию синтеза ДНК. Спектр активности - ВИЧ-1, ВИЧ-2, HBV.

Биодоступность натощак - 25%, во время еды - до 40% (жирная пища улучшает всасывание). Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. Метаболизируется в печени, выводится почками. Проникновение в СМЖ - низкое. До начала терапии необходимо оценить функцию почек: при СКФ <50 мл/мин коррекция дозы. Более часто развивается нарушение функции почек при сочетании с ИП (в основном лопинавир/ритонавир), чем при сочетании с ННИОТ.

Фосфазид - оригинальный российский антиретровирусный препарат. Спектр активности - ВИЧ и HBV. Включается в вирусную ДНК, нарушает элонгацию цепочки ДНК, ингибирует обратную транскрипцию в процессе репликации ВИЧ.

Биодоступность - 84%. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ - 15-64% исходной дозы. Метаболизируется в печени, выводится почками.

ННИОТ. Как и НИОТ, ННИОТ ВИЧ в клетках макроорганизма воздействует на обратную транскриптазу ВИЧ. Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. ВИЧ-2 устойчив к действию ННИОТ (за исключением этравирина). ННИОТ не уступают ИП по способности снижать вирусную нагрузку у пациентов, ранее не получавших ВААРТ.

Существенным недостатком ННИОТ является высокий риск формирования резистентности, при этом возникает перекрестная резистентность ко всем препаратам класса, кроме этравирина.

Типичным побочным эффектом этого класса препаратов является сыпь, чаще возникающая при приеме невирапина.

Невирапин - нарушает синтез вирусной ДНК. При монотерапии невирапином быстро возникают устойчивые штаммы вируса.

Биодоступность - 91-93%. Метаболизируется в печени. Выводится почками (до 90%), с калом (10%).

Рилпивирин - ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1. Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ИП (атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ННИОТ (эфавирензом, этравирином и невирапином), а также в комбинации с энфувиртидом и маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с ламивудином, зидовудином, ралтегравиром.

Абсолютная биодоступность препарата неизвестна. Метаболизируется в печени, в основном изоферментом IIIA4 цитохрома Р450. Выводится с калом (85%) и мочой (6%).

Этравирин - непосредственно связывается с обратной транскриптазой ВИЧ-1 и блокирует ее активность. Развитие резистентности к этравирину требует множества мутаций в гене обратной транскриптазы: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301.

Абсолютная биодоступность препарата неизвестна. Метаболизируется изоферментами IIIA4, IIС9 и IIС19 цитохрома Р450 в печени. Выводится с калом (более 90%) преимущественно в неизмененном виде (81-86%). Применяют при устойчивости к ННИОТ и другим пре паратам.

Эфaвupeнз - селективный неконкурентный ингибитор обратной тpaнcкpиптaзы ВИЧ-1. Сохраняет активность в отношении штаммов вируса с заменами аминокислот в гене обратной транскриптазы в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также с заменами аминокислот в гене протеазы.

Биодоступность - 50%. Метаболизируется в печени, выводится почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (14-34%), с калом (16-61%).

При прекращении ВААРТ эфавиренз отменяют на 1-2 нед раньше остальных препаратов. В противном случае может развиться устойчивость к нему, так как через 1-2 сут в крови и других тканях остается только этот препарат (Т_1/2 очень велик).

Прием пищи увеличивает сывороточную концентрацию и риск развития нежелательных явлений.

ИП. Ингибиторы вирусных протеаз обладают сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса на отдельные функциональные белки. Связываясь с активным центром вирусной протеазы, блокируют его функцию. Это приводит к формированию неактивных вирусных частиц, не способных инфицировать новые клетки.

ИП вступают в многочисленные лекарственные взаимодействия, подавляя активность изофермента IIIA4 системы цитохрома P450 (CYPIIIA4). Самым сильным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Такая особенность ритонавира используется для усиления действия других ИП, так как происходит значимое повышение их уровня в крови. Это позволяет уменьшить частоту приема ИП, количество таблеток и иногда отменяет зависимость от приема пищи. Единственный ИП, для которого не отмечен подобный эффект, - нелфинавир.

У ингибиторов протеазы высокая степень перекрестной резистентности, однако ИП второго поколения (дарунавир и типранавир) сохраняют свою эффективность даже при наличии у вируса нескольких мутаций резистентности к ИП. Для развития устойчивости обычно требуется несколько мутаций, уменьшающих сродство ингибитора к протеазе.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами.

Атазанавир - конкурентно ингибирует протеазу вИч. Активен в отношении ВИЧ-1 и BиЧ-2. Формирует неактивные вирусные частицы, не способные к инфицированию других клеток.

Биодоступность - 86%. Метаболизируется в печени; 20% выводится с мочой (13% в неизмененном виде), 79% с калом (20% в неизмененном виде). Проникновение в СМЖ - среднее. Хорошо всасывается. Пища усиливает всасывание препарата и уменьшает индивидуальные различия в фармакокинетике.

Усиленный ритонавиром атазанавир также применяют в комбинации либо с эфавирензом 600 мг 1 р/сут, либо с тенофовиром 300 мг 1 р/сут.

Дарунавир - активен в отношении протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биодоступность - 37%. Метаболизируется в печени. Элиминируется с калом - 79,5% (41,2% - в неизмененном виде), почками - 13,9% (7,7% - в неизмененном виде). Проникновение в СМЖ - среднее. В комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами применяется только в начальных схемах ВААРТ.

Индинавир - связывается с активными участками ВИЧ-протеазы, селективно ингибируя расщепление синтезированного в клетке полипептида на вирусные интегразы и протеазы. Биодоступность - 60-65%. Метаболизируется в печени, проникновение в СМЖ - высокое, элиминируется почками. Необходимо обильное питье. Инактивируется продуктами питания с кислой реакцией, в том числе апельсиновым и яблочным соками.

Лопинавир/ритонавир - не относится к комбинированным препаратам, ритонавир усиливает лопинавир и не является действующим веществом.

Абсолютная биодоступность не установлена. Метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - среднее, выводится преимущественно с калом.

Нелфинавир - метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - низкое. Пища усиливает всасывание и уменьшает индивидуальные различия в фармакокинетике. Не рекомендуется включать в начальную схему ВААРТ из-за невысокой эффективности. Инактивируется под действием пищевых продуктов с кислой реакцией.

Биодоступность - >78%. Элиминация с калом - 87%.

Ритонавир - активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, обладает селективным сродством к протеазе.

Биодоступность - 66-75%, метаболизируется в печени. Проникновение в СМЖ - низкое. Пища усиливает всасывание. Самостоятельно не назначается, применяется в низких дозах для улучшения фармакокинетики (усиления) других ИП. Элиминируется с фекалиями (86%, из них 34% в неизмененном виде) и почками (11%, из них в неизмененном в виде - 3,5-4%).

Саквинавир - высокоактивный и избирательный ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на низкую биодоступность препарата, удается достигать концентраций в плазме, которые подавляют размножение ретровирусов. Возможно развитие устойчивости ВИЧ к саквинавиру.

Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (ингибитор IIIA4). Элиминируется с калом (более 95%). Проникновение в СМЖ - низкое.

Типранавир - непептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Назначают тем, кто уже получал несколько схем ВААРТ, или при устойчивости вируса к нескольким ИП.

Биодоступность не установлена. Метаболизируется изоферментом IIIA4 цитохрома Р450, при сочетании с ритонавиром, выводится в основном с калом (82%).

Фосампренавир - подвергается гидролизу до ампренавира. Метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (субстрат и ингибитор IIIA4). Выводится с калом (75%), почками (14%) в виде метаболитов.

Ингибиторы интегразы (ИИ). Препараты данной группы блокируют интегразу ВИЧ, участвующую во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-мишени. После переноса из цитоплазмы в клеточное ядро прединтеграционного комплекса (провирусная ДНК в связи с интегразой) интеграза присоединяется к ДНК клетки, что приводит к необратимому связыванию провирусной ДНК и ДНК инфицированной клетки. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие этого происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Ралтегравир - ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы, предотвращая связывание генома ВИЧ с геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции.

Абсолютная биодоступность не установлена. В организме человека происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой, выводится с мочой (32%) и калом (51%). Не проникает через ГЭБ. Одобрен для начальной АРВТ и при полирезистентности ВИЧ.

Долутегравир - ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции вирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. Абсолютная биодоступность не установлена. Проникает в СМЖ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно в неизмененном виде через кишечник.

Ингибиторы фузии (слияния). Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения вируса в клетку-мишень. При слиянии ВИЧ с клеткой происходит связывание с рецептором CD4 и корецептором, вызывая конформационные изменения в молекуле gp41 (трансмембранной субъединице белка наружной оболочки). Ингибиторы слияния, специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки, ингибируют его структурную перестройку, тем самым блокируют проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации.

Энфувиртид - применяют только в комбинации с другими противоретровирусными средствами. Абсолютная биодоступность - 84%. Недостатком является подкожный способ введения, что обусловливает частые местные побочные эффекты (инфильтраты и пр.). В организме распадается на отдельные аминокислоты, которые утилизируются организмом. Пути выведения неизвестны.

Мутации резистентности к энфувиртиду в гене, кодирующем gp41, появляются относительно быстро, но они значительно снижают жизнеспособность ВИЧ, что позволяет продолжить его использование в большинстве случаев.

Блокаторы корeцeпторов. Основное действие блокаторов корецепторов направлено на препятствование проникновению ВИЧ в клетку-мишень. Два наиболее важных известных корецептора - CXCR4 и CCR5. По сродству к корецептору штаммы ВИЧ делятся на R5-тропные (использующие в качестве корецептора CCR5) и X4-тропные (использующие в качестве корецептора CXCR4). Вирусы с двойным тропизмом способны использовать оба корецептора.

В настоящее время единственным препаратом этого класса, доступным для лечения, является маравирок, вызывающий изменения конформации CCR5, что приводит к невозможности присоединения gp120 к активному центру CCR5. Этот препарат эффективен у пациентов с преобладанием R5-тропных штаммов ВИЧ. CCR5 - это белок адгезии, необходимый корецептор для проникновения ВИЧ в клетку макроорганизма. При мутациях в гене CCR5 регистрируется невосприимчивость к ВИЧ. Препарат селективно связывается с рецептором CCR5 и препятствует присоединению ВИЧ-1 к корецептору CCR5 на CD4-лимфоцитах.

Абсолютная биодоступность - 33%. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с калом (76%).

Переносимость маравирока хорошая. Одобрен для начальной ВААРТ, а также при полирезистентности ВИЧ. Перед началом терапии нужно убедиться, что штаммы ВИЧ-1 тропны к CCR5.

В табл. 9-8 представлены противовирусные препараты с доказанной клинической эффективностью при ВИЧ-инфекции.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ

Из группы аналогов нуклеозидов для лечения гриппа и других ОРВИ можно использовать ряд препаратов с широким спектром действия, эффективность которых не оценивалась в рамках рандомизированных клинических исследований.

Инозин пранобeкс (Изопринозин^♠, Гроприносин^♠) - производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и противовирусным действием. Спектр активности - HSV, ЦМВ, ЭБВ, Measles virus, HPV, HTLV, вирусы гриппа А и В, Poliovirus, ЕСНО-virus. Механизм действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Быстро подвергается метаболизму, аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты, и выводится почками. Рекомендуется прием данного препарата при многих вирусных инфекциях, в том числе и при гриппе.