Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию. Т. I

Висцеральное ожирение ассоциируется с развитием ряда коморбидных состояний, рассматриваемых в рамках метаболического синдрома. При этом основные факторы риска развития висцерального ожирения и метаболического синдрома идентичны. Это нашло отражение в Клинических рекомендациях, изданных в последние годы эндокринологическими и кардиологическими научными сообществами. Так, Клинические рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов AACE по диагностике и лечению СД 2-го типа (2013) постулировали не только изменение образа жизни, диетотерапию и фармакологическую терапию пациентов, уже страдающих СД 2-го типа, но впервые представили алгоритм терапии состояний, являющихся патогенетической преамбулой диабета, - ожирения, предиабета и сердечно-сосудистых факторов риска. При этом ожирение рассматривается в качестве первой преграды на пути развития предиабета и становится первой линией терапии для пациентов, страдающих предиабетом и диабетом.

Подход к управлению ожирением является пошаговым (рис. 9-11, см. цв. вклейку). На первом этапе оцениваются наличие и степень тяжести сердечно-сосудистых и биомеханических осложнений. В случае отсутствия осложнений предписывается только изменение образа жизни. При этом пациент должен быть консультирован в специальных службах психологической поддержки MD-consulting, RD-consulting, помогающих пациентам с избыточной массой тела и ожирением. Необходимо использование Интернет-программ, включение в структурированные программы коррекции массы тела под наблюдением мультидисциплинарной команды. На следующем этапе устанавливаются терапевтические цели для лечения осложнений. Так, в Алгоритме Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов Консенсусе AACE/ACE (2016) в качестве меры третичной профилактики ожирения, направленной на устранение развития предиабета и СД 2-го типа, рассматривается достижение целевого значения снижения массы тела на 10%. При наличии сердечно-сосудистых или биомеханических осложнений наряду с обязательными мерами, предписанными для первого шага, пациентам с умеренно выраженными и тяжелыми осложнениями предписывается проведение фармакологической коррекции массы тела. При наличии тяжелых осложнений также могут быть использованы бариатрические вмешательства. Кроме того, в данном Алгоритме впервые выделен новый раздел, предписывающий модификацию образа жизни и включающий, наряду с адекватной физической нагрузкой и диетическими рекомендациями, необходимость соблюдения правильного режима сна, отказ от табакокурения, психологическую поддержку, в том числе - консультирование специалистами по психическому здоровью.

Следует отметить, что профилактический подход к развитию ожирения и его осложнений отражен в новом термине, предложенном AACE-ACE, - Adiposity-Based Chronic Disease. Основное ключевое положение концепции Adiposity-Based Chronic Disease заключается в том, что управление хроническими заболеваниями, патогенетически ассоциированными с ожирением, является пожизненным и рассматривается в качестве фундаментальной всеобъемлющей меры, осуществление которой должно начинаться задолго до развития ожирения. Концепция предполагает разработку и введение специалистами здравоохранения стандартов по эффективному и длительному снижению массы тела и управлению заболеваниями, ассоциированными с ожирением. При этом подход к оказанию помощи пациентам должен быть контекстуализационным, то есть направленным на максимально ранние действия по устранению связанных с окружающей средой факторов риска развития ожирения, а также - транскультуризационным, позволяющим адаптировать рекомендации в реальную практику различных этнических групп, социокультур и социоэкономик. Концепция Adiposity-Based Chronic Disease направлена на разработку стратегии для долгосрочного успешного наблюдения, мониторирования и оптимизации оказания помощи пациентам.

Следует отметить, что препарат Редуксин^® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза - МКЦ) представляет собой ингибитор обратного захвата нейромедиаторов: серотонина (53%), норадреналина (54%) и дофамина (16%), вследствие чего возрастает концентрация этих медиаторов в синаптическом пространстве.

Редуксин^® обеспечивает клинически значимое снижение массы тела и уменьшение окружности талии. Данные результаты подтверждены в ходе различных клинических исследований, а также в рамках двух наблюдательных программ: «Весна» и «ПримаВера».

В 2011-2012 гг. под руководством кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО была проведена комплексная наблюдательная программа мониторинга безопасности применения препарата Редуксин^® (сибутрамин + МКЦ) для снижения массы тела и сохранения достигнутой уменьшенной массы при 6-месячном курсе терапии больных с алиментарным ожирением («Весна»), позволяющая получить проспективные данные о его эффективности и безопасности в условиях рутинной врачебной практики. Согласно своему дизайну программа «Весна» представляла собой мультицентровую когортную наблюдательную фармакоэпидемиологическую программу. Исследование было неинтервенционным, т.е. концепция его проведения исключала любое вмешательство в стандартное лечение, проводимое участвующими врачами. Медикаментозное лечение и дозировки соответствовали показаниям к применению, описанным в инструкции к препарату, и актуальному уровню медицинских знаний.

В исследовании приняли участие 34 719 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет из 52 городов России. В рамках программы была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность применения Редуксина^® : диагноз ожирения был снят у 44% пациентов, столько же достигли целевого снижения массы тела на 10-14% от исходной, а 11,6% наблюдаемых пациентов достигли идеальной массы тела. Уменьшение массы тела сопровождалось положительным влиянием на основные показатели липидного обмена и гликемичекого контроля: снижением показателей глюкозы венозной крови на 7%, увеличением уровня липопротеидов высокой плотности на 14%, снижением уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности на 14% и общего холестерина на 13%. При оценке динамики показателей сердечно-сосудистой деятельности (АД и частота сердечных сокращений) было зарегистрировано снижение систолического артериального давления (САД) в среднем на 3,78 мм рт.ст., снижение диастолического артериального давления (ДАД) в среднем на 2,75 мм рт.ст., снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) составило в среднем 3 уд/мин.

Важной задачей терапии ожирения является выработка правильных привычек питания. Было показано, что терапия препаратом Редуксин^® (сибутармин + МКЦ) позволила 77% пациентов добиться контроля над чувством голода, что обеспечит сохранение достигнутых результатов. Так, в проводимых ранее исследованиях показано, что 79% пациентов сохраняют сниженную массу тела через 8 мес после отмены препарата.

В 2012-2016 гг. под эгидой Научного центра эндокринологии и Российской ассоциации эндокринологов проводилась наблюдательная программа «ПримаВера», которая стала крупнейшим наблюдательным пострегистрационным исследованием в мировой эндокринологии. В программу «ПримаВера» было включено 98 774 пациента с ожирением и различными сопутствующими заболеваниями и 3095 врачей различных специальностей из 142 городов со всей территории РФ. Было показано, что эффективность терапии Редуксином^® при назначении пациентам без противопоказаний не зависит от пола, возраста и наличия сопутствующих заболеваний и повышается пропорционально увеличению продолжительности лечения. Так, динамика снижения массы тела составила в среднем 9,5±4,28, 15,0±6,22, 20,0±8,62 кг за 3, 6 и 12 мес соответственно. Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии, что говорит об уменьшении выраженности висцерального ожирения и улучшении прогноза пациентов.

Особое внимание в ходе программы «ПримаВера» было уделено сердечно-сосудистой безопасности препарата: показатели АД и частота пульса контролировались 1 раз в 2 нед на протяжении первых 3 мес терапии, ежемесячно в период с 4-го по 6-й месяц и каждые 3 мес в течение 7-12-го месяцев терапии. Повышение АД и/или ЧСС на 10 единиц и более на двух последовательных визитах к врачу являлось показанием к отмене терапии, было зарегистрировано в среднем у 2,57% от общего числа пациентов в основном в первые 3 мес терапии. При этом у остальных пациентов не наблюдалось значимого изменения ЧСС и показателей АД, более того, наблюдалось снижение САД в среднем на 2,36 мм рт.ст. и ДАД на 2,09 мм рт.ст., что подтверждает положительное влияние снижения массы тела на сердечно-сосудистую систему. В ходе лечения отмечалось улучшение параметров общего самочувствия и эмоционального статуса пациентов. Нежелательные явления были зарегистрированы у 3,2% от всего количества выборки (2903 пациента), в большинстве случаев были обратимыми и не требовали отмены препарата, наиболее частыми из них являлись сухость во рту, головные боли, бессонница, повышение АД, тахикардия и депрессия. Стоит отметить, что схожие побочные явления в целом характерны для большинства препаратов центрального действия, используемых для лечения ожирения. Таким образом, в результате проведения программы было показано, что польза от применения препарата Редуксин^® (сибутрамин + МКЦ) превышает возможные риски.

Обе программы продемонстрировали хорошую переносимость препарата. Общее количество нежелательных явлений при длительном (до 1 года) применении препарата Редуксин^® не превышало 3,2% в программе «ПримаВера» и 2,8% в программе «Весна». Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом Редуксина^®, выявлено не было.

По итогам проведенных наблюдательных программ можно утверждать, что эффективной продолжительностью лечебного воздействия препарата Редуксин^® следует считать терапию в течение минимум 6-12 мес. Прием препарата в течение этого времени позволяет пациентам выработать правильные привычки питания, что способствует сохранению достигнутого результата в снижении массы тела. 12-месячный курс лечения также является обоснованным и целесообразным.

Следующим этапом эстафеты наблюдательных программ стало проведение программы «Аврора», посвященной терапии пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Программа включала 5812 пациентов, принимавших в течение 6 мес препарат Редуксин^® Мет.

Редуксин^® Мет представляет собой набор, включающий капсулы Редуксина^® и таблетки метформина 850 мг. При включении пациентов в исследование базовая сахароснижающая терапия сохранялась, а доза метформина корректировалась с учетом добавления препарата. Было показано, что проводимая терапия позволяет добиться клинически значимого снижения массы тела (более чем у 80% пациентов наблюдалось уменьшение массы тела на 10% и более), способствует дополнительному снижению показателей гликемии (уменьшение глюкозы крови в среднем на 25,3% и гликированного гемоглобина на 16,3%) вплоть до достижения индивидуальных целевых значений, дополнительному снижению атерогенных фракций и нормализации коэффициента атерогенности у 50% пациентов. Причем достигнутые результаты не зависели от наличия базовой гипогликемической или гиполипидемической терапии. Таким образом, было показано, что включение препарата Редуксин^® Мет в комплексную терапию пациентов с СД2 способствует оптимальному метаболическому его контролю и снижению риска развития осложнений.

Известно, что снижение массы тела является важнейшим шагом для предупреждения или отсрочки манифестации СД2, а также для снижения риска развития осложнений. Стоит отметить, что в настоящее время Редуксин^® Мет является единственным лекарственным средством, зарегистрированным в Российской Федерации для снижения массы тела и лечения или профилактики развития СД2 у пациентов с ИМТ >30 кг/м² и дополнительными факторами риска развития СД2, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

В рамках доказательной медицины выполнены клинические исследования, результатом которых явился неоспоримый вывод о положительном влиянии увеличения физической активности и коррекции питания на уменьшение вклада факторов риска в развитие СД 2-го типа и сердечно-сосудистых осложнений. Вследствие того, что польза от физических упражнений и правильного питания является неоспоримой, в стандартных протоколах подобных исследований отсутствует обязательный для клинических исследований пункт «получение разрешения регионального этического комитета на проведение исследования». E.G. Wilmon и соавт. представлен систематический обзор и метаанализ исследований, оценивших взаимосвязь низкой физической активности среди взрослых с развитием СД 2-го типа, сердечно-сосудистой патологии и смертности. Метаанализ включает 18 клинических исследований с участием 794 577 лиц. Установлено, что наибольшей силой характеризовалась корреляционная связь между низким уровнем физической активности и развитием СД 2-го типа.

Между тем метаболически здоровое ожирение является равновесным состоянием, однако имеющим в качестве осложнения СД 2-го типа. При оценке частоты развития СД 2-го типа в течение 36,5 (4,8-81,6) мес у 36 135 лиц корейской национальности, не страдающих СД 2-го типа и стратифицированных согласно вышеуказанным 4 фенотипам, было установлено, что СД диагностирован в 1,8% случаев. При этом у лиц с метаболически здоровым ожирением отношение риска его развития оказалось в 1,57 (1,16-2,11) раза выше в сравнении с метаболически здоровыми лицами, имеющими нормальную массу тела. При этом повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка, отражающего интенсивность системного воспаления, ассоциировалось с повышением частоты развития нарушений углеводного обмена [отношение рисков составило 1,61 (0,77-3,34) и 3,73 (2,36-5,88) при высокочувствительном С-реактивном белке менее и более 0,5 мг/л (рис. 9-12, см. цв. вклейку)]. Показано, что метаболически здоровое ожирение опосредовано интактным адипокиновым ответом.

У лиц с ожирением необходима не только своевременная диагностика СД 2-го типа, но и ранняя диагностика ранних нарушений углеводного обмена, в том числе - клинического варианта изолированной постпрандиальной гипергликемии через 1 ч после принятия пищи.

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании SCALE было установлено, что введение лираглутида оказывало положительное влияние на процесс замедления трансформации РНУО в СД 2-го типа (3% в сравнении с 11% в группе плацебо). В открытом исследовании STRIVE (NCT03036800) предстоит оценить скорость рассматриваемой трансформации на фоне приема лираглутида в реальной клинической практике.

Ассоциированная с ожирением дислипидемия, наряду с проатерогенной гиперхолестеринемией, характеризуется гипертриглицеридемией натощак и в постпрандиальный период. Коррекция ожирения сопровождается уменьшением риска развития и прогрессирования атеросклероза и снижением риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений.

У лиц с избыточной массой тела и висцеральным ожирением чаще встречается артериальная гипертензия. При этом снижение массы тела обусловливает более мягкое течение артериальной гипертензии и способствует снижению дозы используемых гипотензивных препаратов.

С развитием ожирения связано прогрессирование синдрома ночного обструктивного апноэ, характеризующегося вследствие дыхательных нарушений прерывистым ночным сном и дневной сонливостью и рассматривается в качестве предвестника MACE. Синдром ночного обструктивного апноэ является следствием висцерального ожирения и, в свою очередь вызывая нарушение сна и дыхательную недостаточность, способствует прогрессированию ожирения. Синдром ночного обструктивного апноэ патогенетически обусловлен прогрессированием комплекса ассоциированных с ожирением метаболических нарушений (рис. 9-13). Коррекция данного синдрома (хирургическая или симптоматическая с использованием CPAP-терапии) вызывает снижение массы тела и риска развития ассоциированных с ожирением осложнений.

Ожирение рассматривается как независимый фактор риска развития НАЖБП. Так, при проведении метаанализа 21 когорты (381 655 участников 13 проспективных и 8 ретроспективных исследований) было показано, что при ожирении RR развития НАЖБП возрастает в 3,5 раза в сравнении с лицами, имеющими нормальную массу тела [RR=3,53 (2,48-5,03), p <0,001]. Увеличение частоты встречаемости НАЖБП возрастает при повышении ИМТ. Так, при увеличении ИМТ на 1 кг/м² отмечено повышение относительного риска развития НАЖБП на RR=1,20 (1,14-1,26) (p< 0,001).

С точки зрения профилактического подхода в диабетологии рассматривается и более широкое использование бариатрической хирургии, что позволяет в рутинной клинической практике у большинства комплаентных пациентов добиться резкого снижения массы тела. Так, при сочетании висцерального ожирения и СД 2-го типа при выполнении бариатрического вмешательства в 78% наблюдений была достигнута ремиссия.

В рамках третичной профилактики коррекция ожирения рассматривается в качестве первоочередной меры в рамках терапевтического обучения по программам Школ СД, артериальной гипертензии, бронхиальной астмы, гипотиреоза.