avatar

Эндокринология : национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - 2-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 1112 с. : ил. - 1112 с. - ISBN 978-5-9704-6054-2.

Аннотация

Национальные руководства - серия практических руководств по основным медицинским специальностям, включающих специальную информацию, необходимую врачу для непрерывного последипломного образования. В отличие от других изданий в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения.

В национальном руководстве "Эндокринология" приведены современные рекомендации по профилактике, диагностике, лечению эндокринных заболеваний и реабилитации эндокринологических больных. Особое внимание уделено ведению больных с наиболее распространенными заболеваниями эндокринной системы, такими как сахарный диабет, ожирение, остеопороз, болезни щитовидной железы. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике эндокринных заболеваний подготовлены ведущими специалистами и отражают объединенную, согласованную позицию отечественной научной школы.

В настоящем, втором издании пересмотрены и обновлены все разделы руководства с учетом последних международных и отечественных рекомендаций.

Руководство предназначено эндокринологам, терапевтам, врачам общей практики, а также студентам старших курсов медицинских вузов, интернам, ординаторам, аспирантам.

Глава 6. Лучевые методы лечения

ТЕРАПИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ

Фомин Д.К., Свириденко Н.Ю., Румянцев П.О.

СИНОНИМЫ

РЙТ, лечение радиоактивным 131 I, радионуклидная терапия 131 I.

ОБОСНОВАНИЕ

РЙТ - эффективный, безопасный и экономически оправданный метод лечения пациентов с различными формами зоба, а также с высокодифференцированным РЩЖ.

РЙТ основана на уникальном свойстве фолликулярного эпителия щитовидной железы поглощать йод и длительно удерживать его внутри клетки. 131 I является источником сложного спектра излучения, на 90% состоящего из β-потока, а также гамма-квантов. Период полураспада 131 I составляет 8,04 дня (193 ч). Изотоп 131 I в организме проходит следующий путь метаболических превращений: в виде отрицательно заряженных ионов йодид натрия поступает в цитоплазму тиреоцита, что обеспечивается работой натрий-йодидного симпортера. Частицы избирательно накапливаются в тиреоидных клетках, что позволяет минимизировать риск повреждения нормальных тканей и уменьшить лучевую нагрузку на организм. В отдельных органах (слюнные железы, молочные железы, обкладочные клетки желудка) также обнаружена экспрессия натрий-йодидного симпортера, объясняющая накопление в них йода, визуализируемое на сцинтиграммах.

Единицей измерения радиоактивности служит беккерель (Бк, Bq). Один беккерель равен одному распаду в секунду. Часто используют внесистемную единицу - кюри (Ки, Ci). Один кюри соответствует числу распадов в секунду в 1 грамме радия. 1Ки = 3,7×1010 Бк, или 37 МБк (мегабеккерель). 1 ГБк (гигабеккерель) соответствует 27 мКи (милликюри).

Чтобы оценить действие излучения на вещество, измеряют поглощенную дозу, которая определяется как поглощенная энергия на единицу массы. Единица поглощенной дозы называется грэй (Гр, Gy). 1 Гр = 100 рад = 1 Дж/кг. Для оценки воздействия на организм человека используют понятия «эквивалентная доза» и «мощность эквивалентной дозы». Измеряются в зивертах (Зв) и зивертах в час (Зв/ч) соответственно.

Клетки высокодифференцированного гормонально-активного РЩЖ также способны накапливать 131 I, однако в 4-8 раз менее интенсивно по сравнению с неизмененной тиреоидной тканью. Абляция остаточной ткани щитовидной железы облегчает раннюю диагностику рецидива опухоли, основанную на мониторинге концентрации тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину в сыворотке крови. Накопление 131 I в опухолевой ткани на посттерапевтической сцинтиграмме позволяет выявить ранее не диагностированные очаги и метастазы дифференцированного РЩЖ.

Из организма 131 I выводится главным образом почками (до 70-80% введенного количества) в первые часы после его введения и частично некоторыми секреторными железами (слюнными, желудочными), далее остаточная активность регистрируется в кишечнике. Избирательное поступление йода в тиреоциты и опухолевую ткань, техника проведения РЙТ, меньшее количество осложнений по сравнению с хирургическими методами лечения, а также меньшая стоимость РЙТ по сравнению с другими видами лечения определяют основные преимущества РЙТ для использования в широкой клинической практике.

ЦЕЛИ

  • Деструкция избыточно функционирующей ткани щитовидной железы и устранение, таким образом, тиреотоксикоза, достижение стойкого эутиреоидного или гипотиреоидного состояния.

  • Абляция остаточной ткани щитовидной железы и возможных резидуальных очагов опухоли у больных дифференцированным РЩЖ после тиреоидэктомии, снижение риска рецидива опухоли.

  • Терапия метастазов дифференцированного РЩЖ.

  • Возможность в дальнейшем выявлять на ранней стадии рецидивы и прогрессирование опухоли на основе динамики уровня биохимических маркеров (тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину).

  • Снижение уровня смертности от дифференцированных форм РЩЖ.

ПОКАЗАНИЯ

  • Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса).

  • Функциональная автономия щитовидной железы: одно- и многоузловой токсический зоб.

  • Дифференцированный РЩЖ, метастазы дифференцированного РЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии.

  • В индивидуальном плане лечения - многоузловой эутиреоидный зоб, осложненный компрессией верхних дыхательных путей у больных, имеющих абсолютные противопоказания к хирургическому лечению, зоб корня языка, Strumaovarii. При низком индексе захвата РФП лечение выполняется на фоне введения рекомбинантного человеческого тиреотропина (тирогенρ , тайроджен).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • Абсолютные.

    • Беременность (планирование беременности следует отложить на 10-12 мес после проведения РЙТ при РЩЖ и на 8 мес - после лечения тиреотоксикоза). Следует подчеркнуть, что столь значительный интервал обусловлен не опасностью радиационного воздействия на плод, а необходимостью наблюдения за пациенткой с целью исключить рецидив заболевания. Строго говоря, риски радиационного воздействия на плод можно рассматривать лишь при наступлении беременности в сроки до 2 мес после РЙТ, когда в организме женщины может сохраняться значимая активность РФП. Даже в этом случае необходимость прерывания беременности должна быть обсуждена с радионуклидным терапевтом. Золотой серединой может являться запрет незащищенных половых контактов в течение двух месяцев и совет не планировать беременность в течение периода динамического наблюдения.

  • Относительные.

    • Грудное вскармливание (после приема 131 I должно быть отменено).

    • Доказанная непереносимость препаратов йода в анамнезе. Как правило, речь идет о непереносимости компонентов йодосодержащих препаратов, а не собственно йода. При отсутствии иной возможности радикального лечения допустимо проведение РЙТ под прикрытием антигистаминных препаратов и системных глюкокортикоидов.

    • Угроза желудочно-кишечного кровотечения.

    • Острые психические заболевания, невозможность находиться в закрытом режиме.

    • Туберкулез легких в активной фазе.

    • Заболевания печени и почек, сопровождающиеся выраженным нарушением их функции (почечная или печеночная недостаточность).

    • Гипопластическая и апластическая анемия. При агранулоцитозе, индуцированном приемом тиреостатиков, признаках прогрессирования тиротоксикоза и невозможности хирургического лечения РЙТ может быть рассмотрена как единственно возможный метод лечения.

ПОДГОТОВКА К РАДИОЙОДТЕРАПИИ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ, ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АВТОНОМИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

До проведения РЙТ желательно устранить симптомы тиреотоксикоза. Пациент должен получать адекватные дозы тиреостатических препаратов (тиамазол и др.) до нормализации концентрации свободного Т4 и свободного Т3 . При тяжелых клинических формах тиреотоксикоза целесообразна предварительная терапия тиреостатиками, так как развитие лучевого тиреоидита может утяжелить симптомы тиреотоксикоза вследствие выброса тиреоидных гормонов в кровь в результате лучевой деструкции. Предшествующий прием тиреостатиков не подавляет проникновение 131 I в щитовидную железу и не снижает эффективность РЙТ, если их отменить до госпитализации. При субклиническом и нетяжелом тиреотоксикозе РЙТ можно проводить без назначения тиреостатических препаратов.

Проведение РЙТ требует обязательной предварительной подготовки пациента, от которой зависит успех планируемого лечения. Подготовка включает следующие мероприятия:

  • отмену тиреостатических препаратов: метимазолаρ , тиамазола (тирозола♠ , мерказолила♠ ) минимум за 5-7 дней до РЙТ; пропилтиоурацила (пропицила♠ ) минимум за 2 нед до РЙТ;

  • отмену синтетических аналогов гормонов щитовидной железы: левотироксина натрия (эутирокса♠ , L-тироксина♠ ) за 3-4 нед до РЙТ; Т3 (лиотиронина) отменяется за 2 нед до РЙТ;

  • за 4 нед до РЙТ также надлежит прекратить прием других ЛС, содержащих в своем составе йод: амиодарон (кордарон♠ ), содержащие йод ингаляторы, отхаркивающие средства, витамины, пищевые добавки и т.д. При невозможности отмены препарата по жизненным показаниям его заменяют аналогом, который не содержит в своем составе йод. Также нельзя использовать растворы йода [йод + [калия йодид + этанол] (йода раствор спиртовой♠ ), йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином♠ )] для обработки кожи и слизистых. Их необходимо заменить другими антисептиками;

  • необходимо соблюдение диеты с низким содержанием йода в течение 4 нед до РЙТ;

  • за 3 мес до предполагаемого лечения противопоказано проведение рентгенологических исследований с введением йодосодержащих рентгеноконтрастных препаратов любого состава. Если все-таки подобное исследование было выполнено, то в таких случаях до проведения РЙТ необходимо измерить содержание йода в моче. Если уровень экскреции йода с мочой превышает 100 мкг/л, проведение РЙТ следует отложить на 2-3 мес;

  • за 2-3 дня до предполагаемой даты лечения необходимо выполнить сцинтиграфическое исследование щитовидной железы с 99m Tc-пертехнетатом с определением уровня захвата РФП железой;

  • анализ крови с определением уровня ТТГ, свободныйТ4 , свободный Т3 за 3-4 дня до предполагаемой даты лечения.

ПОДГОТОВКА К РАДИОЙОДТЕРАПИИ ПРИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОМ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, МЕТАСТАЗАХ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ТИРЕОИДЭКТОМИИ

Обязательным условием для проведения РЙТ по поводу дифференцированного РЩЖ является предварительная тиреоидэктомия, так как в противном случае 131 I будет захватываться тканью железы, а не метастазами.

РЙТ проводят через 3-4 нед после тиреоидэктомии до назначения левотироксина натрия. В случае если не удается провести лечение в указанные сроки, пациенту после операции назначается супрессивная терапия левотироксином натрия, которую необходимо отменить за 4 нед до РЙТ. Уровень ТТГ для успешного проведения сеанса РЙТ должен быть не менее 40 мЕ/л.

Подготовка к процедуре включает следующие мероприятия:

  • за 4 нед до РЙТ производится отмена левотироксина натрия (эутирокс♠ , L-тироксин♠ ); если пациент принимает Т3 (лиотиронин), то отмена производится за 2 нед до лечения;

  • за 4 нед до РЙТ надлежит прекратить прием других ЛС, содержащих в своем составе йод: амиодарон (кордарон♠ ), ингаляторы, отхаркивающие средства, витамины, пищевые добавки и т.д. При невозможности отмены препарата по жизненным показаниям его заменяют аналогом, который не содержит в своем составе йод. Также нельзя использовать растворы йода [йод + [калия йодид + этанол] (йода раствор спиртовой♠ ), йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином♠ )] для обработки кожи и слизистых;

  • рекомендуется соблюдение диеты с низким содержанием йода в течение 4 нед до РЙТ, минимальный период безйодовой диеты - 7 дней;

  • за 3 мес до предполагаемого лечения противопоказано проведение рентгенологических исследований с введением йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов любого состава. Если все-таки подобное исследование было выполнено, то в таких случаях до проведения РЙТ необходимо измерить содержание йода в моче. Если концентрация йода в моче превышает 100 мкг/л, проведение РЙТ следует отложить на 2-3 мес;

  • сцинтиграфическое исследование щитовидной железы с 99m Tc-пертехнетатом (на фоне 3-4-недельной отмены синтетических аналогов гормонов щитовидной железы) с целью определения наличия «остаточной» тиреоидной ткани;

  • анализ крови с определением уровня ТТГ, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину на фоне 3-4-недельной отмены синтетических аналогов гормонов щитовидной железы.

МЕТОДИКА

  • РЙТ проводят только в специализированных центрах, способных обеспечить радиационную и экологическую безопасность больных, сотрудников и окружающей среды.

  • До проведения РЙТ пациента консультируют радиолог и эндокринолог с целью открытого обсуждения показаний, возможных побочных эффектов, самой процедуры и радиационной защиты во время пребывания в центре и после выписки.

  • Активность назначаемого РФП рассчитывается индивидуально с учетом стадии заболевания, объема функционирующей тиреоидной ткани, конституциональных особенностей пациента, данных инструментальных и лабораторных исследований.

  • При проведении РЙТ для лечения дифференцированного РЩЖ дозу назначают исходя из распространенности процесса. При отсутствии клинико-инструментальных признаков опухолевой персистенции проводят РЙТ в аблационной активности из расчета 40-45 МБк на килограмм массы тела, что составляет 3-4 ГБк. При подозрении или наличии признаков рецидива, регионарных и отдаленных метастазов РЙТ проводят в лечебном диапазоне активностей из расчета 50-70 МБк/кг, что составляет 3,5-6 ГБк.

  • При проведении РЙТ по поводу токсических форм зоба точный расчет терапевтической активности не гарантирует достижения стойкого эутиреоза и не предотвращает развития гипотиреоза или тиреотоксикоза после облучения. При лечении тиреотоксикоза активность 131 I назначают в зависимости от размеров щитовидной железы и клинических проявлений заболевания, в диапазоне от 300 до 800 МБк. Для лечения функциональной автономии щитовидной железы применяют более высокие активности (300-400 МБк). Цель лечения автономии - деструкция автономно функционирующей ткани с восстановлением эутиреоза.

  • Результат РЙТ диффузного токсического зоба - гипотиреоз, требующий замещающей гормонотерапии. Следует иметь в виду, что гипотиреоз, развившийся ранее чем через 6 мес после РЙТ, может быть транзиторным. Подводить итоги терапии 131 I нужно через 6 мес после проведения процедуры: сохранение тиреотоксикоза дольше этого срока, как правило, требует повторного проведения РЙТ. Результат РЙТ функциональной автономии щитовидной железы - развитие стойкого эутиреоза или гипотиреоза.

МЕРЫ РАДИАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

Радиойодтерапия относится к потенциально опасным для пациентов и окружающих технологиям и проводится только в условиях специализированных отделений ядерной медицины.

Радиационная безопасность на этапе хранения, приготовления и утилизации РФП обеспечивается наличием специализированных хранилищ, фасовочных комплексов, средств транспортировки нуклидов. Возможность персонализованного назначения РФП (как в жидком виде, так и в виде капсул) обеспечивается лишь при наличии автоматизированных линий фасовки, дозиметрии и изготовления РФП (в России имеются в единичных клиниках).

Особенностью РЙТ является то обстоятельство, что после приема 131 I пациент становится источником ионизирующего излучения, что требует использования закрытого режима.

В первые сутки после введения радиойода основной угрозой для окружающих является выведение свободного изотопа с мочой, выдыхаемым воздухом, калом, потом и слюной преимущественно за счет β-излучения. Эта опасность устраняется наличием специализированных систем вентиляции и канализации, а также запретом на перемещение личных вещей из общих помещений в активную зону и обратно. С этой же целью используют одноразовое белье, включая нательное и одежду, а также индивидуально фасованное горячее питание.

В последующие сутки основным фактором опасности для окружающих становится гамма-излучение от активности, фиксированной в организме пациента. Эти факторы нивелируются защитными свойствами закрытых палат и изоляцией пациентов друг от друга и от окружающих.

Согласно действующим нормативным документам, выписка пациента из специализированного подразделения может быть произведена в тот же день при использовании активности радиоактивного йода менее 400 МБк либо по результатам оценки мощности дозы на расстоянии метра от поверхности тела пациента, которая должна быть менее 20 мкЗв/ч. Последний критерий следует принять основным, поскольку столь невысокие активности оправданны в довольно редких случаях, и, к сожалению, стремление «уложить» пациента в рамки амбулаторной программы приводит либо к нерадикальному лечению в связи с выбором необоснованно низкой активности РФП, либо к игнорированию норм радиационной безопасности.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Критериями эффективности РЙТ узлового токсического зоба служит наступление эутиреоза (нормализация ТТГ, Т4 , Т3 свободных), отсутствие клинических признаков тиреотоксикоза и снижение захвата 99m Тс-пертехнетата «горячим» узлом на тиреосцинтиграммах через 2-8 мес после РЙТ.

Критериями эффективности РЙТ при лечении болезни Грейвса служат гипотиреоз, отсутствие симптоматики тиреотоксикоза, а также уменьшение объема щитовидной железы и отсутствие визуализации тиреоидной ткани на сцинтиграммх с 99m Тс-пертехнетатом в сроки от 2 до 8 мес. Концентрация антител к рецепторам ТТГ может оставаться повышенной в течение года после лечения.

Оценку эффективности лечения 131 I дифференцированного РЩЖ проводят не реже 1 раза в полгода по следующим критериям:

  • концентрации тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину;

  • данным УЗИ ложа щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов;

  • результатам сцинтиграфии всего тела с 123 I (через год после РЙТ);

  • данным КТ органов грудной клетки или иной области при наличии в анамнезе отдаленных метастазов дифференцированного РЩЖ.

Клетки дифференцированного РЩЖ характеризуются способностью секретировать тиреоглобулин, что делает его высокоспецифичным маркером опухоли. Тем не менее клиническое значение тиреоглобулин как маркер рецидива опухоли приобретает только после тотальной тиреоидэктомии и разрушения остаточной ткани щитовидной железы радиоактивным йодом. При этом в оценке рецидива дифференцированного РЩЖ динамика концентрации тиреоглобулина имеет большее значение, нежели его однократное определение. Так, если у пациента осталась нормальная тиреоидная ткань, тиреоглобулин будет определяться, но его уровень будет оставаться постоянным и со временем, на фоне супрессивной гормональной терапии и подавления ТТГ, будет снижаться. Если после полной тиреоидной аблации, на фоне отмены супрессивной гормональной терапии, уровень тиреоглобулина не определяется, последнее свидетельствует о полной ремиссии дифференцированного РЩЖ. На рецидив заболевания указывает рост тиреоглобулина как на фоне супрессивной терапии, так и при отмене последней.

Антитела к тиреоглобулину могут достаточно долго персистировать в кровотоке больного и после проведения РЙТ. Тем не менее после радионуклидного лечения достоверный рост антител к тиреоглобулину, даже без повышения концентрации самого тиреоглобулина, принято рассматривать как маркерный (иначе - биохимический) рецидив заболевания.

Отсутствие очагов гиперфиксации РФП при проведении сцинтиграфии всего тела с 123 I также свидетельствует об эффективности РЙТ. Однако, если при этом в гормональном статусе определяется рост тиреоглобулина или антител к тиреоглобулину, ситуацию необходимо расценивать как биохимический рецидив заболевания и ставить вопрос о проведении повторного курса РЙТ.

В процессе лечения часть метастазов дифференцированного РЩЖ может терять свою йодонакопительную функцию и не визуализироваться на сцинтиграммах. В таких случаях для поиска йодонегативных метастазов методом выбора служит ПЭТ всего тела с 18-фтордезоксиглюкозой.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАДИОЙОДТЕРАПИИ

При лечении тиреотоксикоза путем радиойодаблации щитовидной железы необходима своевременная отмена приема тиреостатиков (обычно за 2 нед до РЙТ), а при лечении дифференцированного РЩЖ - отмена заместительной терапии левотироксином натрия за 4 нед до лечения. Альтернативой является стимуляция захвата радиойода введением рекомбинантного ТТГ.

Кроме того, независимо от нозологической формы перед проведением РЙТ важно жесткое соблюдение диеты с минимальным содержанием йода.

Также на эффективность радиоаблации влияет расчет оптимальной активности 131 I. Такой расчет производится с учетом изначального объема щитовидной железы или остаточной ткани последней, стадии заболевания, наличия отдаленного распространения метастатического процесса, соматического статуса пациента.

К факторам, снижающим эффективность лечения радиойодом, следует отнести предшествующую лучевую и химиотерапию, применение глюкокортикоидов в ближайшие дни перед введением РФП.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Единственным абсолютным противопоказанием к проведению РЙТ является беременность. Частота мутаций у детей, рожденных от леченных 131 I матерей, составляет 0,005%, что ниже популяционной.

Известно, что риск развития онкологических заболеваний, в том числе РЩЖ, после проведения РЙТ у больных с диффузным токсическим зобом не превышает таковой для остальной популяции. Вероятность развития радиоиндуцированных опухолей становится значимой по достижении кумулятивной активности более 1 кюри, что соответствует 8 и более введениям радиойода в высоких активностях. Это значение нередко смешивают с критериями радиорезистентности РЩЖ (600-700 мКи суммарной активности), которые лишь свидетельствуют о недостаточной эффективности последующего лечения. Достаточно частым осложнением РЙТ является дисфункция слюнных и слезных желез. Было показано, что сиалоаденит развивается у 33% пациентов, ксеростомия - у 4,4%, нарушение саливации - у 5,4%, кератоконъюнктивит - у 14% больных. Следует подчеркнуть, что применение мер направленной профилактики позволяет снизить частоту лучевого повреждения слюнных желез в 2-3 раза.

Грозным осложнением РЙТ является развитие синдрома деструкции, который обусловлен поступлением в кровоток избыточного количества гормонов из разрушающейся щитовидной железы. Данное состояние необходимо дифференцировать с ранним рецидивом тиреотоксикоза (см. «Радионуклидная диагностика»).

Основой лечения деструктивного тиреоидита является своевременная противовоспалительная (а не тиреостатическая) терапия, а в наиболее тяжелых случаях - методы экстракорпоральной детоксикации. Профилактикой данного состояния являются тщательный отбор пациентов в состоянии субкомпенсированного гипертиреоза и оценка резидуального объема щитовидной железы при назначении терапевтической активности.

В настоящее время остается дискутабельным вопрос о влиянии РЙТ на течение ЭОП. По данным различных исследований, ухудшение течения ЭОП после РЙТ болезни Грейвса регистрируется у 4-33% пациентов. Следует подчеркнуть, что минимальная частота подобных осложнений регистрируется в центрах, практикующих тщательную коррекцию активности офтальмопатии до введения радиойода с активной офтальмопротекцией начиная со вторых суток пребывания на закрытом режиме.

РАДИАЦИОННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

Терапия радиоактивным йодом может осуществляться исключительно в специализированных подразделениях медицинских учреждений, имеющих соответствующий уровень радиационной защиты и систем безопасности. После получения высокой активности 131 I пациенты переходят на «закрытый» стационарный режим. Ежедневно осуществляется радиометрический мониторинг пациентов. Согласно действующим в РФ нормам радиационной безопасности, выписка пациента с «закрытого» палатного режима может быть осуществлена при снижении мощности эквивалентной дозы облучения, измеренной на расстоянии 1 м от поверхности тела пациента, <20 мкЗв/ч. При снижении мощности дозы менее 20 мкЗв/ч пациент может быть выписан из стационара после инструктажа и получения информационных материалов, направленных на минимизацию риска облучения окружающих, особенно беременных и детей.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ

Тиреостатические препараты являются первичным звеном в лечении болезни Грейвса. Чаще всего применяют тиамазол или пропилтиоурацил. При этом есть данные о том, что для достижения эутиреоидного состояния необходимо назначать минимальные дозы тиреостатиков, так как высокие дозы препаратов не снижают частоту рецидивов, а лишь повышают частоту побочных реакций, таких как агранулоцитоз, аллергические реакции и др. Главным недостатком такой консервативной терапии служит высокая частота рецидивов после прекращения лечения - до 60-70%.

Хирургическое лечение диффузного токсического зоба показано при больших размерах щитовидной железы, наличии симптомов сдавления органов шеи и средостения, а также при ЭОП тяжелого течения. Возможными осложнениями хирургического лечения являются гипопаратиреоз и парез возвратного гортанного нерва, часто приводящий к необратимому снижению фонации.

Дистанционная лучевая терапия в настоящее время может быть использована только при радиойодрезистентном РЩЖ или отсутствии накопления 131 I в опухолевой ткани и метастазах.

Химиотерапия дифференцированного РЩЖ в настоящее время признана нецелесообразной. Более того, неоправданное назначение химио- и лучевого лечения является причиной развития радиойодрезистентности даже у больных с исходно сохранной функцией натрий-йодидного симпортера.

При лечении метастазов дифференцированного РЩЖ, резистентных к радиоактивному йоду, целесообразно назначение мультикиназных ингибиторов, доказавших свою эффективность и безопасность в рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время пока единственным препаратом, зарегистрированным в РФ, с соответствующими показаниями является сорафениб (нексавар♠ ).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Ионизирующее излучение. Радиационная безопасность. Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности при проведении радиону-клидной диагностики с помощью радиофармпрепаратов. МУ 2.6.1.1892-04. - М.: Минздравсоцразвития России, 2004.

  2. Рак щитовидной железы: Современные подходы к диагностике и лечению / Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 448 с.

  3. Северская Н.В., Чеботарева И.В., Румянцев П.О. и др. Клиническое значение повышения антител к тиреоглобулину у больных дифференцированным раком щитовидной железы после тиреодэктомии и радиойодтерапии // Клиническая и эндокринная тиреоиодология. - 2013. - Т. 9. - № 3. - C. 35-44.

  4. Солодкий В.А., Фомин Д.К., Галушко Д.А. и др. Гибридное исследование всего тела (ОФЭКТ-КТ) после радиойодтерапии, влияние на дальнейшую тактику лечения // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2013. - № 13. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/galushko1_v13.htm.

  5. Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н. и др. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным 131 I // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - № 1. - С. 3-10.

  6. Чабань Ю.М., Румянцев П.О., Тимохина О.В. и др. Экспериментальное обоснование дозиметрического планирования радиойодтерапии рака щитовидной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - № 2. - С. 43-54.

  7. Шеремета М.С., Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Гарбузов П.И. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от исходов радиойодтерапии // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 3. - С. 17-20.

  8. Alexander E., Larsen P. High dose 131 I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves' disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 1073- 1077.

  9. Berg G., Lindstedt G., Suurkula M., Jansson S. Radioiodine ablation and therapy in differentiated thyroid cancer under stimulation with recombinant human thyroid-stimulating hormone // J. Endocrinol. Invest. - 2002. - Vol. 25. - P. 44-52.

  10. Bonnema S., Bartalena L., Toft A., Hegedus L. Controversies in radioiodine therapy: relation to opthalmopathy, the poaaible radioprotective effect of antithyroid drugs, and use in large goiters // Eur.J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 147. - P. 1-11.

  11. Franklyn J., Sheppard M., Maisonneuve P. Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P. 71-80.

  12. Haugen B., Ridgway E., McLaughlin B. et al. Clinical comparison of whole-body radioiodine scan and serum thyroglobulin after stimulation with recombinant human thyrotropin // Thyroid. - 2002. - Vol. 12. - P. 37-43.

  13. Meller J., Becker W. The continuing importance of thyroid scintigraphy in the era of high-resolution ultrasound // Eur.J. Nucl. Med. and Mol. Imag. - 2002. - Vol. 29. - P. 425-428.

  14. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., Elisei R, Smit J.W., Wiersinga W. and the European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium // Eur.J. Endocrin. - 2006. - Vol. 154. - P. 787-803.

  15. Weetman A.P. Graves' disease // NEJM. - 2000. - Vol. 343. - P. 1236-1248.

ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АДЕНОМАМИ ГИПОФИЗА

Трунин Ю.Ю.

СИНОНИМЫ

Конвенциональня лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая радиотерапия, брахитерапия, протонное облучение.

ПОКАЗАНИЯ К ЛУЧЕВОМУ ЛЕЧЕНИЮ

Лучевые методы лечения аденом гипофиза применяются при невозможности хирургического лечения, при неполном удалении опухоли и/или отсутствии ремиссии заболевания, а также при возникновении рецидива заболевания/опухоли.

ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

В мировой практике на сегодняшний день стандартом лучевого лечения пациентов с АГ являются современные методы стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии. Согласно определению Radiation Therapy Oncology Group, стереотаксическая радиохирургия - это подведение значительной дозы ионизирующего излучения к относительно небольшому объему патологической ткани за один сеанс без трепанации черепа с применением стереотаксической техники. Если лечение осуществляется за несколько сеансов, то речь идет о стереотаксической радиотерапии. Стереотаксическое облучение использует принципы стереотаксиса, трехмерной локализации объемной мишени, совмещая ее с системой координат стереотаксического аппарата и планирующей системы. Высокая разрешающая способность современных методов диагностики, использование систем 3D-планирования, применение методик изменения интенсивности модуляции излучения и контроля положения пациента во время лечения (image-guide) позволили сделать данное лечение максимально эффективным и безопасным в сравнении с обычной конвенциональной лучевой терапией [4, 12]. Стереотаксические методы облучения являются методами выбора (терапия первой линии) при лечении пациентов с инфильтративно растущими аденомами, которые распространяются на структуры хиазмально-селлярной области и основания черепа: зрительные пути, кавернозные синусы, сосуды велизиева круга и пр. Показатели контроля роста опухоли после облучения сопоставимы с результатами тотального хирургического удаления: показатель десятилетней безрецидивной выживаемости более 90%. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания у пациентов с гормонально-активными опухолями, по данным большинства авторов, достижима в 10-90% случаев и зависит от типа секретирующего гормона, размеров опухоли и ее распространенности, использованной методики лучевого воздействия и дозы облучения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЛУЧЕВОМУ ЛЕЧЕНИЮ

Тяжелое состояние больного по основному или сопутствующим заболеваниям (по шкале Карновского ≤50), наличие признаков внутричерепной гипертензии, прогрессирующие зрительные нарушения, психические нарушения.

МЕТОДИКА ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

Стереотаксическое облучение проводится на современных линейных ускорителях и гамма-аппаратах, обладающих соответствующими системами фиксации пациента, 3D-планирования, нейронавигации, позволяющих проводить максимально точное (погрешность <1 мм) и безопасное облучение (рис. 6.1, см. цв. вклейку).

Лечение делится на следующие этапы.

  • Иммобилизация пациента производится с помощью стереотаксической рамы или индивидуальной масочной фиксации (рис. 6.2, см. цв. вклейку). Это необходимо для точного позиционирования и снижения погрешности при проведении облучения.

  • Сканирование. После изготовления системы иммобилизации осуществляется сканирование больного на спиральном компьютерном и магнитно-резонансном томографах с обязательным внутривенным введением контрастного вещества (рис. 6.3, см. цв. вклейку).

  • Планирование облучения осуществляется в системах планирования с возможностью 3D-моделирования и Image Fusion (совмещение изображений различных модальностей) для максимально точного определения границ опухоли и нормальных анатомических структур. Создание плана облучения - наиболее трудоемкий и ответственный этап в лечении пациентов, во время которого определяется доза облучения, формируются объемы облучения (GTV, CTV, PTV), выбирается методика подведения дозы, оценивается «дозное распределение» с вычислением индексов конформности и селективности, рассчитываются потенциальная эффективность и риски с учетом гистограмм «доза - объем» (рис. 6.4, см. цв. вклейку).

  • Лечение пациента. После иммобилизации пациента с помощью фиксирующего устройства проводится его центрация, т.е. совмещение системы координат планирующей системы с системой координат лечебного аппарата. Затем запускается программа лечения. Во время лечения осуществляется контроль за положением пациента (image-guidetechnology). Продолжительность облучения - от 10 мин до 2 ч (рис. 6.5, см. цв. вклейку). После завершения облучения с больного снимается фиксирующее устройство.

ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ГОРМОНАЛЬНО-НЕАКТИВНЫМИ АДЕНОМАМИ ГИПОФИЗА

Целью стереотаксического облучения пациентов с гормонально-неактивными аденомами является контроль опухолевого роста. Лучевое лечение применяется при неполном удалении опухоли, при возникновении рецидива, а также в качестве первичного метода лечения при нецелесообразности хирургического удаления - при больших и гигантских распространенных инфильтративно растущих аденомах гипофиза и при небольших опухолях кавернозного синуса. У пациентов со зрительными нарушениями при наличии клинических проявлений масс-эффекта хирургическая декомпрессия или шунтирующая операция с последующим облучением дает наилучшие результаты с точки зрения функционального исхода.

Стереотаксическая радиохирургия применяется при небольшом размере опухоли (до 3 см) и при наличии 2-3 мм от границ опухоли до зрительных путей. Средняя доза, подводимая на опухоль, составляет от 14 до 18,5 Гр.

При опухолях более 3 см применяется стереотаксическая радиотерапия в стандартном режиме фракционирования с разовой очаговой дозой 1,8 Гр, суммарной очаговой дозой 50,4-54 Гр или гипофракционирование с разовой очаговой дозой 5-8 Гр, суммарной очаговой дозой 21-30 Гр.

Показатели локального контроля роста опухоли 92-100%. Более чем в 50% случаев происходит уменьшение объема опухоли после облучения.

ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫМИ АДЕНОМАМИ ГИПОФИЗА

Целью стереотаксического облучения пациентов с гормонально-активными аденомами является контроль опухолевого роста и снижение/нормализация повышенного уровня имеющихся гормонов, т.е. достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

Лучевое лечение пациентов с пролактиномами. Лучевое лечение пациентов с пролактиномами является терапией третьей линии и применяется при неэффективности консервативного лечения у первичных и рецидивирующих больных, невозможности удаления опухоли и при возникновении рецидива. Применение лучевой терапии (конвенциональной или стереотаксической радиотерапии) в стандартном режиме фракционирования (разовая очаговая доза 1,8 Гр, суммарная очаговая доза 50-56 Гр) приводит к снижению уровня пролактина в 50% случаев при сроках наблюдения за пациентами 8-10 лет. Радиохирургическое лечение позволяет добиться ремиссии заболевания в 40-60% случаев. Необходимо подведение относительно высокой дозы облучения - более 22-24 Гр. Применение агонистов дофамина до и во время проведения облучения снижает эффективность лучевого лечения: не менее чем за 2 мес до предстоящего курса лучевой терапии/ радиохирургии агонисты дофамина должны быть отменены.

Лучевое лечение пациентов с акромегалией. Стереотаксическая радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия применяются, как правило, как терапия второй линии, после неполного удаления опухоли. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания наступает через 3-10 лет после облучения у 50-60% пациентов. Для более быстрого наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиотерапии и стереотаксической радиохирургии в стандартном режиме фракционирования рекомендуется применение высоких доз: 54 и 24 Гр соответственно и более. Отмечено, что скорость наступления ремиссии заболевания после радиохирургического лечения достоверно выше, чем после радиотерапии. Ограничение по размерам опухоли и близость зрительных путей не позволяют использовать стереотаксическую радиохирургию у всех пациентов с акромегалией. Применение аналогов соматостатина после радиохирургии позволяет быстрее добиться снижения уровня ИФР-1, однако ряд исследователей не рекомендуют использовать ЛС за 6-8 нед как до, так и после лучевого воздействия.

Лучевое лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Лучевое лечение (стереотаксическая радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия) применяется у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при отсутствии ремиссии заболевания после операции либо как первичное лечение у неоперированных пациентов. В ряде случаев радиохирургия может быть проведенаа в качестве первичного лечения у пациентов детского возраста, учитывая, что результаты лечения сопоставимы с хирургическим удалением. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, по данным литературы, наблюдается в 10-100% случаев, в среднем в 51,1% [4]. Среднее время до достижения ремиссии при использовании стереотаксической техники 12 мес [12]. Учитывая высокие риски сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с активной болезнью Иценко-Кушинга, для увеличения скорости достижения ремиссии заболевания в литературе имеется тенденция к увеличению дозы при радиохирургии (30 Гр и более) и радиотерапии (более 54 Гр). По данным ряда авторов, использование более высоких доз способствовало достижению ремиссии заболевания в течение 1 года после лечения у 50% больных без существенного увеличения риска развития осложнений.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

  • Объем облучения: чем больше объем облучения, тем ниже эффективность и время достижения ремиссии заболевания.

  • Гормональная активность опухоли: у пациентов с болезнью Иценко- Кушинга скорость достижения ремиссии выше, чем у пациентов с акромегалией.

  • Использованная методика облучения: применение радиохирургического лечения способствует увеличению скорости достижения клинико-лабораторной ремиссии в сравнении со стандартным фракционированным облучением.

  • Доза облучения: увеличение дозы при стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиотерапии способствует увеличению скорости достижения ремиссии заболевания.

  • Лекарственная терапия: у пациентов с пролактиномами и акромегалией применение агонистов дофамина и аналогов соматостатина в течение 2 мес до и после облучения приводит к снижению эффективности лучевого лечения.

ОСЛОЖНЕНИЯ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

Наиболее частое осложнение лучевой терапии - развитие гипопитуитаризма, которое, по данным разных авторов, возникает у 30-90% пациентов через 10 лет после проведенного лечения. Последние работы показывают, что при планировании стереотаксического облучения хорошая визуализация гипофиза и стебля гипофиза позволяет существенно снизить риск данного осложнения. При оценке результатов радиохирургического лечения у 60 больных с визуализированным на МРТ гипофизе оказалось, что при дозах на гипофиз до 7,5 Гр, от 7,6 до 13,2 Гр и от 13,3 до 19,1 Гр частота развития гипопитуитаризма составляет 0, 29 и 39% соответственно. И только при дозах на гипофиз более 19,1 Гр частота развития гипопитуитаризма составила 83%.

Риск развития оптической нейропатии, по мнению ряда авторов, достоверно выше у пациентов после стандартной лучевой терапии и составляет от 1-3%, а риск лучевого некроза височных долей - 0-2%. Обзор 34 исследований по радиохирургическому лечению аденом гипофиза показал, что применение современных методов лучевого воздействия позволяет снизить риск развития оптической нейропатии, лучевого некроза и нейропатии глазодвигательных нервов до 1% и ниже.

Риск развития радиоиндуцированных опухолей (менингиом, глиом, сарком и пр.) составляет 2% через 20 лет после применения обычной дистанционной гамма-терапии. Одно из самых крупных исследований на 5000 больных, прошедших радиохирургическое лечение, показало, что после 10 лет наблюдения за больными риск развития новой опухоли не выше, чем в целом в популяции.

Таким образом, современные методы стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии на сегодняшний день являются наиболее безопасными и эффективными методами лучевого воздействия при лечении пациентов с аденомами гипофиза.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ

Хирургическое удаление аденом гипофиза и лекарственная терапия могут быть альтернативой проведению стереотаксического облучения. У многих пациентов с аденомами гипофиза лучевое лечение является единственно возможным методом эффективного лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Трунин Ю.Ю. Стереотаксическая лучевая терапия и радиохирургия. Эпендимомы головного мозга у детей (результаты лечения и факторы, влияющие на прогноз): Дис. …​ канд. мед. наук. - 2007. - С. 63-84.

  2. Barrande G., Pittino-Lungo M., Coste J. et al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly. Long-term results in 128 patients followed in a single center // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 3779-3785.

  3. Becker G., Kocher M., Kortmann R.D. et al. Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenomas // Strahlenther Onkol. - 2002. - Vol. 178. - P. 173-186.

  4. Ding D., Starke R., Sheehan J. Treatment paradigms for pituitary adenomas: defining the roles of radiosurgery and radiation therapy // J. Neurooncol. - 2014. - Vol. 117. - P. 445-457.

  5. Jagannathan J., Sheehan J.P., Pouratian N. et al. Gamma Knife surgery for Cushing?s disease // J. Neurosurg. - 2007. - Vol. 106 (6). - P. 980-987.

  6. Laws E.R., Sheehan J.P., Sheehan J.M. et al. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas. A review of the literature // J. Neurooncol. - 2004. - Vol. 69. - P. 257-272.

  7. Leenstra J., Shota T., Kline R. Factors associated with endocrine deficit after SRS of pituitary adenomas // J. Neurosurgery. - 2010. - Vol. 1. - P. 27-30.

  8. Losa M., Valle M., Mortini P. et al. Gamma knife surgery for treatment of residual nonfunctioning pituitary adenomas after surgical debulking // J. Neurosurg. - 2004. - Vol. 100 (3). - P. 438-444.

  9. Pan L., Zhang N., Wang E.M. et al. Gamma knife radiosurgery as a primary treatment for prolactinomas // J. Neurosurg. - 2000. - Vol. 93 (Suppl. 3). - P. 10-13.

  10. Pouratian N., Sheehan J., Jagannathan J. et al. Gamma knife radiosurgery for medically and surgically refractory prolactinomas // Neurosurgery. - 2006. - Vol. 59. - P. 255- 266.

  11. Rowe J., Grainger A., Walton L. et al. Risk for malignancy after gamma knife stereotactic radiosurgery // Neurosurgery. - 2007. - Vol. 60. - P. 60-66.

  12. Suh J., Chao S., Weil R. Pituitary tumors. Clinical Radiation Oncology / 3rd Edition by Leonard L. Gunderson MD, MS, FASTRO and Joel E. Tepper, MD. - 2010. - P. 493-509.

1. В США непатентованное название - метимазолρ.
2. 1 г калия йодида в 1 мл; содержит 50 мг йода в 1 капле.
3. 100 мг йодида калия и 50 мг йода на 1 мл; содержит 8 мг йода в 1 капле.
4. Учитывая, что абсолютное большинство гормонально-неактивных аденом гипофиза достигают больших и гигантских размеров, имеют экстраселлярный рост и нередко распространяются латероселлярно в кавернозный синус.
5. По мере открытия новых подтипов они будут реклассифицированы в пределах собственной категории.
6. Кроме манифестного СД.
7. Исследуется только уровень глюкозы в венозной плазме. Использование проб цельной капиллярной крови не целесообразно
8. На любом сроке беременности (достаточно одного аномального значения измерения уровня глюкозы венозной плазмы).
9. По результатам ПГТТ с 75 г декстрозы (глюкозы♠) для установления ГСД достаточно хотя бы одного значения уровня глюкозы венозной плазмы из трех, которое было бы равным или выше порогового. При получении аномальных значений в исходном измерении нагрузка декстрозой (глюкозой♠) не проводится; при получении аномальных значений во второй точке третье измерение не требуется.
10. В сочетании с мембраностабилизирующим эффектом, например, пропранолол.
11. Нарушение развивается при определении уровня тиреоидных гормонов in vitro после назначения гепарина натрия in vivo.
12. Определено на основе конверсионного коэффициента АРП (нг/мл/ч) в прямой концентрации ренина (мЕд/л) - 8,2. Для недавно введенного автоматизированного определения прямой концентрации ренина конверсионный коэффициент 12.
13. Наиболее распространенные диагностические значения АРС: 30 для альдостерона и АРП в традиционных единицах измерения (эквивалентно 830, когда альдостерон измеряется в международной системе единиц) и 750, когда АРП в традиционных единицах, а альдостерон в международной системе единиц.
14. Уровень доказательности.