Эндокринология : национальное руководство

Иловайская И.А.

МЭН - симптомокомплекс, обусловленный наличием опухолей или гиперплазий в двух эндокринных органах и более.

В зависимости от генетической основы заболевания и сочетания поражений внутренних органов различают несколько вариантов синдромов МЭН (табл. 19.1).

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 1-ГО ТИПА

Иловайская И.А.

СИНОНИМЫ

Синдром Вермера.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Синдром МЭН, при котором наиболее часто поражаются ОЩЖ, островки Лангерганса поджелудочной железы и клетки аденогипофиза.

О наследственном синдроме МЭН-1 можно говорить тогда, когда у пациента с синдромом МЭН-1 есть хотя бы один родственник первой линии с одной из опухолей, характерной для синдрома МЭН-1.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Синдром встречается с частотой 1 случай на 1 млн населения. Больные с синдромом МЭН-1 составляют 2-4% всех пациентов с ПГПТ и 20-40% пациентов с НЭО.

СКРИНИНГ

Скрининг мутаций в гене, ответственном за синдром МЭН-1, проводят у пациентов с:

Кроме того, генетическое обследование нужно проводить у родственников первой линии пациента с верифицированной генетической мутацией MEN1 (2С).

Перед генетическим обследованием всем пациентам необходимо пройти генетическое консультирование (1А).

Дальнейшее лабораторное и инструментальное обследование у родственников первой линии необходимо проводить после выявления генетических аномалий во избежание необоснованных процедур (1В).

Программа обследования составляется индивидуально с учетом имеющихся условий и пожеланий пациента (2С) (см. подраздел «Дальнейшее ведение» в данной главе).

ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Основная причина возникновения синдрома МЭН заключается в генетических герминальных мутациях гена MEN1, отвечающего за подавление роста опухолевых клеток и локализующегося на хромосоме 11 (11q13).

В большинстве случаев возникают герминальные мутации (95%), однако спорадически обнаруживают и соматические мутации. Соматические мутации в 21% случаев становятся причиной образования паратиром, в 33% - гастрином, в 17% - инсулином, в 36% - бронхогенных карциноидных опухолей, в 50-70% спорадических случаев - карциноидных опухолей тимуса и двенадцатиперстной кишки. Отсутствие определяемой мутации в гене MEN1 свидетельствует либо о несовершенстве используемых технологий, либо об инактивации гена немутирующими механизмами, например метилированием определенного региона гена MEN1 (такой механизм гиперметилирования промотора гена VHL лежит в основе развития синдрома фон Хиппеля-Линдау), либо о другой генетической основе заболевания (см. синдром МЭН-4).

Вследствие возникновения наследственных мутаций опухоли появляются в ранние годы жизни и поражают несколько органов, образуются множественные опухолевые очаги в одном органе. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Несмотря на то, что выявлены различные варианты генетических мутаций MEN1, корреляция «генотип-фенотип» нечеткая.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Опухоли, наиболее часто встречающиеся при синдроме МЭН-1, представлены в табл. 19.2.

Мультицентрический рост генетически детерминированных опухолей обусловливает более высокую частоту рецидивов.

Гиперпаратиреоз - одно из наиболее распространенных и ранних проявлений синдрома МЭН-1, развивающееся обычно в возрасте 20-25 лет (гораздо раньше, чем при спорадических формах). Характерно поражение трех или всех четырех желез.

Кроме того, для гиперпаратиреоза, развившегося в рамках синдрома МЭН, характерно более мягкое течение, менее значительное увеличение содержания кальция по сравнению со спорадическими случаями (табл. 19.3).

НЭО поджелудочной железы при синдроме МЭН-1 встречаются в 30-75% клинически явных случаев (в 80-90% случаев - по данным аутопсийных исследований). Манифестные симптомы гормональной гиперсекреции обычно появляются в возрасте 40 лет и старше, хотя при помощи биохимических исследований и визуализирующих методик можно обнаружить бессимптомные опухоли уже в третьей декаде жизни. Для НЭО при МЭН-1 характерен мультицентрический рост, они могут быть представлены как микроаденомами, макроаденомами, так и инвазивными и метастазирующими карциномами. Основные места локализации - поджелудочная железа и подслизистая оболочка двенадцатиперстной кишки. Чаще всего встречаются множественные гастриномы маленьких размеров (<0,5 см в диаметре) в двенадцатиперстной кишке. В возрасте до 30 лет злокачественное поражение поджелудочной железы встречается редко, однако оккультные очаги встречаются примерно у половины пациентов в возрасте после 40 лет. Специфических маркеров злокачественности НЭО не описано.

Опухоли гипофиза - первое клиническое проявление синдрома МЭН-1 в 25% спорадических случаев и в <10% наследственных случаев. Опухоли гипофиза встречаются в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Примерно в 75-85% случаев опухоли достигают размера 10 мм и более (макроаденомы). При синдроме МЭН-1 чаще встречаются пролактиномы (примерно половина всех выявленных опухолей), хотя описаны все виды опухолей гипофиза, кроме истинной гонадотропиномы. После комбинированного лечения гормонально активной опухоли гипофиза ремиссия наступает только у 42% пациентов.

Более редкие проявления синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа

Почти все карциноидные опухоли, встречающиеся в составе синдрома МЭН-1, происходят из верхнего отдела кишечной эмбриональной трубки (foregut). У мужчин встречаются преимущественно карциноидные опухоли тимуса, рост которых до последней стадии может клинически не проявляться. Опухоли тимуса при синдроме МЭН-1 растут агрессивнее, по сравнению со спорадическими случаями. У женщин чаще всего возникает бронхиальный карциноид. Для ранней диагностики карциноида бронхов и тимуса необходимо проведение КТ или МРТ органов грудной клетки и средостения.

При гастроскопии можно случайно обнаружить множественные карциноидные опухоли размерами менее 1,5 см в диаметре, происходящие из энтерохромаффиноподобных клеток 2-го типа.

Кора надпочечников при синдроме МЭН-1 поражается достаточно часто (20- 40% случаев). Описаны опухоли коры надпочечников, диффузная и узелковая гиперплазия и даже карциномы. В большинстве случаев поражение двустороннее, не влияющее на гормональную активность.

Липомы (кожные и висцеральные) возникают у трети пациентов с синдромом МЭН-1. Обычно они инкапсулированные и мультицентрические, после их удаления рецидивы, как правило, не возникают. Для синдрома МЭН-1 характерны множественные лицевые ангиофибромы (у 40-80% пациентов), в половине случаев возникает 5 и более ангиофибром. Часто появляются коллагеномы. Опухоли кожных покровов могут быть предикторами развития синдрома МЭН-1 до формирования развернутой клинической картины заболевания.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика проводится индивидуально на основе одного из трех критериев:

План обследования включает оценку жалоб и клинических проявлений, которые имеются у пациента, а также активный скрининг других опухолей, характерных для синдрома МЭН-1.

Анамнез и физикальное обследование

Жалобы, анамнез заболевания и данные физикального обследования, как правило, ничем не отличаются от таковых при спорадических формах (см. «Опухоли гипофиза», «Гиперпаратиреоз», «Нейроэндокринные опухоли»). Необходимо уточнить, есть ли у пациента родственники с каким-либо из этих эндокринных заболеваний.

Лабораторные исследования

Инструментальные исследования

Для оценки состояния ОЩЖ (2С):

Для диагностики карциноидных опухолей (2С-D):

Генетическая диагностика

Исследование гена MEN1 проводят у лиц с двумя опухолями и более, характерными для синдрома МЭН-1 и в других группах риска (см. скрининг); при выявлении мутации рекомендовано проведение генетического консультирования и тестирование родственников первой линии.

Если при наличии нескольких опухолей эндокринной системы мутации MEN1 не выявляются, проводят исследование других генов, ответственных за формирование тех или иных соответствующих опухолей (например, AIP, CDC73, CASR, CDNK1В).

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

В зависимости от вида опухоли.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Синдром МЭН-1. Опухоль гипофиза с эндосупрапараселлярным распространением, смешанной гормональной секрецией (пролактин-СТГ-продуцирующая), продолженный рост опухоли гипофиза после трансназальной аденомэктомии в 1999 г. Множественные опухоли поджелудочной железы (инсулиномы), состояние после резекции хвоста и тела поджелудочной железы в 2005 г. Опухоль правой нижней ОЩЖ. ПГПТ «мягкого» течения.

Синдром МЭН-1. Опухоли правой и левой нижних ОЩЖ. ПГПТ. Эндоселлярная опухоль гипофиза, гормонально-неактивная. Опухоли поджелудочной железы (функционально-неактивные) с локализацией в теле и хвосте поджелудочной железы.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

Показания к госпитализации

Немедикаментозное лечение

Не проводят.

Медикаментозное лечение

В зависимости от вида опухоли проводят адекватное лечение, которое принципиально не отличается от такового при спорадических случаях (см. «Опухоли гипофиза», «Гиперпаратиреоз», «Нейроэндокринные опухоли»).

Медикаментозное лечение позволяет успешно контролировать гиперсекрецию некоторых гормонов (например, агонисты дофамина при пролактиномах, аналоги соматостатина при НЭО поджелудочной железы).

Хирургическое лечение

Для большинства клинических проявлений синдрома МЭН-1 ведущий метод лечения - хирургический (субтотальная паратиреоидэктомия при гиперпаратиреозе, резекция поджелудочной железы при инсулиноме и др.).

При гиперпаратиреозе в составе синдрома МЭН-1 предпочтительный объем оперативного вмешательства - предельно субтотальная паратиреоидэктомия (удаление не менее 3,5 ОЩЖ) или тотальная паратиреоидэктомия (1В). Удаленную ткань ОЩЖ можно сохранить для возможной последующей подсадки при развитии тяжелого гипопаратиреоза. Остается нерешенным вопрос, должны ли отличаться показания к оперативному лечению гиперпаратиреоза при спорадических случаях и случаях, ассоциированных с синдромом МЭН-1.

Согласно международному консенсусу о диагностике и лечении синдрома МЭН-1, одновременно (симультанно) с паратиреоидэктомией выполняют тимусэктомию (2C).

Хирургическое лечение гастрином при синдроме МЭН-1 обычно проводят при наличии опухоли без метастазов с локализацией в поджелудочной железе, операция должна выполняться квалифицированным эндокринным хирургом (2C). В специализированных центрах возможно проведение удаления опухоли с лимфодессекцией, дуоденэктомией или (реже) дуоденопанкреатэктомией, так как такой подход может улучшить прогноз (2C).

Хирургическое лечение показано и обычно эффективно при инсулиномах и других панкреатических НЭО (кроме гастрином). Четких маркеров злокачественности и (или) степени риска развития рецидива после проведенного оперативного вмешательства не существует.

Тактика и методы лечения опухолей гипофиза, ассоциированных с синдромом МЭН-1, аналогичны таковым при спорадических случаях.

Показания к консультации других специалистов

В зависимости от вида опухоли (см. «Опухоли гипофиза», «Гиперпаратиреоз», «НЭО» и т.д.).

Примерные сроки нетрудоспособности

В зависимости от вида опухоли (см. «Опухоли гипофиза», «Гиперпаратиреоз», «Нейроэндокринные опухоли» и др.).

Дальнейшее ведение

У лиц с диагностированными опухолями эндокринной системы - в зависимости от вида опухоли (см. «Опухоли гипофиза», «Гиперпаратиреоз», «Нейроэндокринные опухоли» и др.).

У лиц с подтвержденными генетическими мутациями гена MEN1 на доклиническом этапе ежегодно определяют биохимические и гормональные показатели крови.

ПРОГНОЗ

Прогноз зависит от вида опухолей у данного пациента.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2-ГО ТИПА

Бельцевич Д.Г.

МЭН-2 это аутосомно-доминантный наследственный злокачественный синдром, который представляет 50% риск передачи по наследству.

МЭН-2 встречается приблизительно у 1 на 30 000 человек. Различают МЭН-2А (синдром Сиппла) и МЭН-2В (синдрома Горлина). Все клинические подтипы МЭН-2 характеризуются наличием МРЩЖ.

МЭН-2А - наиболее распространенный клинический подтип синдрома МЭН-2, ассоциирован с герминальной RET -мутацией, характеризуется тремя компонентами: МРЩЖ, феохромоцитома и ПГПТ. Очень редко встречаются семьи с классическими признаками МЭН-2А и без доказанной RET -мутации. У пациентов с одним или двумя клиническими признаками МЭН-2А, для точной постановки диагноза, необходимо выявление REΓ-мутации или определение клинических признаков МЭН-2А у других родственников первой степени родства. В отсутствии аутосомно-доминантного типа наследования или REΓ-мутации для постановки диагноза необходимо наличие как минимум 2-х классических компонентов МЭН-2А.

Примерно у 90% носителей измененного гена развивается МРЩЖ, однако это зависит от мутации.

Риск развития унилатеральной или билатеральной феохромоцитомы составляет до 57%, и у 15-30% носителей развивается ПГПТ. В подавляющем большинстве случаев МЭН-2А развивается вследствие мутации, влияющей на цистеиновый остаток в кодонах 609, 611,618 и 620 в 10 экзоне и, наиболее часто, в 634 кодоне 11 экзона RET. Мутации в 634 кодоне RET могут также быть причиной возникновения лихеноидного амилоидоза кожи в некоторых семьях с МЭН-2А/семейной формой МРЩЖ.

Герминогенная мутация RET также обнаруживается в 10-40% случаев болезни Гиршпрунга и с большей частой ассоциирована с семейными формами. Болезнь Гиршпрунга представляет собой врожденное отсутствие тонкокишечной иннервации, приводящее к кишечной непроходимости в раннем детстве. При этом заболевании делеции, вставки, миссенс и нонсенс мутации выявляются на протяжении всего гена RET. Было установлено, что болезнь Гиршпрунга последовательно наследуется вместе с некоторыми активирующими мутациями при МЭН-2А и семейной форме МРЩЖ, правда, с достаточной низкой пенетрантностью. У всех этих пациентов мутации были обнаружены в 10-м экзоне.

Семейная форма МРЩЖ - вариант МЭН-2А типа с МРЩЖ во многих поколениях, но без феохромоцитомы или ПГПТ. Дифференциальный диагноз семейной формы МРЩЖ и МЭН-2А синдрома является достаточно трудной задачей. Наиболее строгое определение семейной формы МРЩЖ - это наследуемая во многих поколениях форма МРЩЖ, у членов семьи которой отсутствует феохромоцитома и ПГПТ. Менее строгое определение - наличие МРЩЖ у четырех членов одной семьи в отсутствии других компонентов МЭН-2А. Некоторые противоречия относительно данного синдрома основываются на точке зрения, что преждевременный диагноз семейной формы МРЩЖ при небольшом числе случаев МРЩЖ может маскировать возможное выявление феохромоцитомы. Как правило, манифестация МРЩЖ при семейной форме наступает в более позднем возрасте, чем МЭН-2А, и обладает более низкой фенотипической пенетрантностью.

Семейная форма МРЩЖ чаще всего ассоциирована с мутациями в 609, 611, 618, и 620 кодоне 10 экзона; в 768 кодоне 13 экзона и в 804 кодоне 14 экзона. Если заболевание ассоциировано с мутацией в 634 кодоне 11 экзона, то это почти никогда C634R и чаще всего C634Y. Опираясь на современные исследования генотипа и фентотипических проявлений, семейная форма МРЩЖ в настоящее время считается фенотипическим вариантом МЭН-2А с более низкой фенотипической пенетрантностью феохромоцитомы и ПГПТ. Такой вывод сделан на основании факта развития признаков МЭН-2А в некоторых семьях, в которых ранее предполагалось наличие семейной формы МРЩЖ.

МЭН-2В - наиболее редкая и наиболее агрессивная форма МЭН-2, при которой МРЩЖ развивается в раннем возрасте. Более чем в половине случаев причиной синдрома является вновь возникшая герминальная мутация RET. Как и МЭН-2А, МЭН-2В ассоциирован с феохромоцитомой. Самый ранний возраст выявления феохромоцитомы при RET -мутации в 918 кодоне - 12 лет. В двух группах пациентов с МЭН-2В, O?Riordain с соавт. и Leboulleux с соавт. определили средний возраст выявления феохромоцитомы - 23 (13-32) и 28 (17-33) лет соответственно. МЭН-2B отличается от МЭН-2А отсутствием ПГПТ и наличием ряда пороков развития.

Фенотипические признаки при МЭН-2В включают в себя:

Первоначальными проявлениями заболевания могут быть желудочно-кишечные симптомы: рвота, дегидратация, возможна также кишечная непроходимость, а также задержка роста. В одном из обследований пациентов с МЭН-2В у 90% из них отмечалась патология толстого кишечника, проявляющаяся с рождения копростазом. У двух третей пациентов развивается мегаколон, и около одной трети нуждаются в хирургическом лечении. Менее чем у 20% детей МЭН-2B манифестирует характерным фенотипом в течение первого года жизни, тогда как у 86%, 61% и 46% отмечается синдром сухого глаза, замедленная прибавка веса, нарушения питания, соответственно. Средний возраст клинической манифестации МРЩЖ при МЭН-2В составляет 10 лет, что значительно раньше, чем при МЭН-2А. Мутация М918T (16-й экзон) имеется у >95% пациентов с МЭН-2B, у 2-3% имеется скрытая мутация A883F в 15-м экзоне. Реже у пациентов с МЭН-2В имеется двойная RET -мутация.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Исследование на герминальную RET-мутацию дифференцирует спорадические случаи от наследственной формы МРЩЖ. Отдельные мутации могут указывать на предрасположенность к определенному фенотипу и клиническому течению. Это является важным, так как пациенту часто требуется медицинское наблюдение и раннее выявление феохромоцитомы и ПГПТ, у родственников пациента может существовать риск развития МРЩЖ. Обнаружение RET -мутации может склонить к проведению ПТЭ и интраоперационной ревизии ОЩЖ. Приблизительно у 95% пациентов с МЭН-2А и МЭН-2В и у 88% больных с семейной формой МРЩЖ удается выявить RET- мутацию. Кроме того, у 1-7% очевидных наблюдений спорадической формы выявляется RET-мутация, включая приблизительно 2-9% вновь возникших герминальных мутаций. RET-мутация с повышенной вероятностью обнаруживается у пациентов с многофокусным поражением и/или с МРЩЖ в детском возрасте.

Показания к исследованию герминальной RET-мутации:

В идеальном варианте, генетическое исследование RET -мутации в любой семье начинается с пациента, у которого имеются симптомы МЭН-2. При выявлении RET -мутации в семье генетическое исследование и консультирование должно быть предложено всем родственникам первой линии родства. Наличие или отсутствие семейной мутации у родственников является чрезвычайно важным для последующего ведения, в связи с чем некоторые эксперты настаивают на двукратном генетическом исследовании для окончательного подтверждения результата. В условиях, когда невозможно выполнить определения RET-мутации у больных членов семьи (ввиду смерти или других ситуаций), для установления причины заболевания генетическое исследование может быть предложено здоровым родственникам.

МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ МУТАЦИЙ ГЕНА RET

Большинство генетических лабораторий исследуют пациентов на предмет мутаций в 5-ти наиболее часто мутирующих кодонах в10и11 экзонах (C634R, C609, C611, C618 и C620). Кроме того, при отсутствии изменений проводится дополнительное секвенирование 13,14, 15 и/или 16 экзонов; реже исследуется 8 экзон. Как правило, стоимость исследования тем больше, чем больше экзонов секвенируется. Несколько лабораторий секвенируют целиком ген RET, стоимость такого исследования существенно выше. Большинство лабораторий используют двухэтапный анализ - вначале секвенируют наиболее часто подверженные мутациям участки экзонов; затем, по назначению лечащего врача и в том случае, если при первичном анализе мутация не была выявлена, проводят секвенирование оставшихся экзонов RET. При использовании этапных методов анализа существует риск пропустить редкие мутации.

Информирование пациента (или его законного опекуна) о риске наличия врожденной RET-мутации у членов семьи в идеальном варианте должно быть выполнено в условиях генетической консультации. Уведомление должно включать информацию о тяжести заболевания, возможных методах лечения и профилактики. Пациенту рекомендуется сообщить о необходимости предупреждения потенциально подверженных заболеванию родственников. В свою очередь, врач не должен разглашать конфиденциальную информацию относительно генетического исследования или медицинского заключения без согласия пациента.

РЕПРОДУКТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ У НОСИТЕЛЕЙ МУТАЦИИ ГЕНА RET

У пациентов с МЭН-2 может использоваться как предимплантационная, так и пренатальная диагностика. Это позволяет предварительно выявить семейную RET -мутацию при исследовании плода или эмбриона. Пренатальная диагностика выполняется в первом или втором триместре при исследовании образца ворсинок хориона или материала амниоцентеза соответственно. Предимплантационная генетическая диагностика - технология, применяемая при экстракорпоральном оплодотворении. При этом выделяется единичная клетка эмбриона и исследуется на предмет RET -мутации. Непораженные эмбрионы переносятся в полость матки. Следовательно, с помощью предимплантационной генетической диагностики можно потенциально избавить семью от заболевания посредством имплантации только тех эмбрионов, у которых отсутствует RET -мутация. Роль предимплан-тационной генетической диагностики в случае заболевания с началом в зрелом возрасте остается спорной, данное исследование в основном применяется при синдромах с началом заболевания в молодом возрасте, с достоверным риском злокачественных новообразований и с ассоциированной заболеваемостью или смертностью. Предимплантационная генетическая диагностика может быть выполнена для пациентов с МЭН-2 и выявленной RET-мутацией:

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТИРЕОИДЭКТОМИЯ

В это понятие входит тиреоидэктомия у пациентов в отсутствии клинических проявлений с доказанной RET-мутацией, без узловых образований щитовидной железы >5 мм и/или измененных лимфатических узлов (по данным УЗИ). Пациенты с МЭН-2, у которых при обращении выявляется определяемый пальпаторно МРЩЖ, имеют, как правило, плохой прогноз в отношении полного излечения.

На седьмом международном семинаре по МЭН была разработана система классификации для мутаций RET в зависимости от агрессивности МРЩЖ. Цель классификации состояла в том, чтобы предложить рекомендации по срокам ПТЭ, предсказать определенный фенотип и установить, кто из пациентов нуждается в скрининге феохромоцитомы.

АТА уровень D мутаций означает самый высокий риск для МРЩЖ. Данная мутация включает 883 и 918 кодоны и ассоциирована с наиболее ранней манифестацией заболевания, самым высоким риском метастазирования и смертности. АТА уровень С мутаций характеризуется более низким, но все еще существенным риском агрессивного течения МРЩЖ и включают в себя мутации в кодоне 634. АТА уровень В определяют еще более низкий уровень агрессивности МРЩЖ и включают в себя мутации RET в 609, 611, 618, 620, и 630 кодонах. ATA уровень A мутаций предопределяют наименьший риск. При сравнении с пациентами аналогичного возраста, у которых имеется АТА уровень В мутация, у данной группы больных уровень кальцитонина ниже, выявляется меньшая стадия опухолевого распространения, прогноз по уровню биохимических показателей лучше, при условии, что ПТЭ была выполнена до 4-летнего возраста. АТА уровень А мутации включают RET -мутации в 768, 790, 791, 804, и 891 кодонах. Помимо разделения на 4 уровня (А-D), имеются также определенные различия в течении МРЩЖ и развитии симптомов МЭН-2А между разными RET-мутациями в пределах одного ATA уровня.

За исключением ситуаций наименьшего риска, пациентам с герминальной RET -мутацией необходимо выполнить ПТЭ (табл. 4). На конференции МЭН-97 были приняты рекомендации, что показания к хирургическому лечению должны основываться на результатах генетического исследования RET-мутации пациентов с МЭН-2. ATA уровни B-D RET -мутаций ассоциированы с практически полной фенотипической пенетрантностью МРЩЖ в молодом возрасте и при наличии метастазирования, характеризуются низким уровнем излечения и высоким уровнем смертности. Было показано, что ранняя диагностика и хирургическое лечение МРЩЖ в этих группах риска АТА достоверно влияют на ассоциированную с заболеванием смертность.

ATA-A RET -мутации включают в себя определенную группу фенотипов, которые характеризуются поздним возникновением МРЩЖ и менее агрессивным течением. Тем не менее, фенотипические проявления данной группы RET -мутации гетерогенны и могут различаться между RET -мутациями.

Таким образом, основная дискуссия в настоящее время затрагивает сроки проведения ПТЭ в детском возрасте, вопрос о целесообразности выполнения хирургического лечения не обсуждается.

При принятии решения о времени ПТЭ рассматриваются следующие критерии:

ПТЭ необходимо выполнять, главным образом, с целью предотвращения метастазирования. Кроме того, тиреоидэктомия, выполненная до метастатического поражения лимфатических узлов, позволяет избежать проведения центральной лимфодиссекции - процедуры, которая ассоциирована с более высоким риском гипопаратиреоза и пареза голосовых связок.

Отсрочка тиреиодэктомии обосновывается безопасностью операции в более позднем детском возрасте ввиду технических трудностей у совсем маленьких пациентов, также в раннем детском возрасте лечение ятрогенного гипопаратиреоза представляет собой более трудную задачу. Тиреоидэктомия или паратиреоидэктомия у детей сопряжена с более высоким уровнем осложнений, нежели у взрослых, и проходит с лучшими результатами при проведении опытными специалистами. Также имеется несомненная польза в отсрочке возможного ятрогенного гипопаратиреоза. Как правило, опытные хирурги отмечают сравнительно небольшое преимущество в отсрочке тиреоидэктоми до 3-5-летнего возраста.

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Развитие феохромоцитомы в детском возрасте при МЭН-2 встречается редко. Феохромоцитомы при МЭН-2 - внутринадпочечниковые и доброкачественные. Феохромоцитома при наличии RET -мутаций 918 и 634 была описана в литературе с 12-летнего возраста, среднее время манифестации при наблюдении - около 20 лет. При наличии АТА уровень B мутаций, включая 609 мутацию, самый молодой возраст манифестации феохромоцитомы составил 19 лет, тогда как самый молодой возраст при наличии АТА уровень А мутации составил 28 лет. При исследовании группы из 206 носителей RET -мутации, было показано, что 5 перцентиль возраста выявления феохромоцитомы при наличии RET -мтуаций приходился на четвертую и пятую декады жизни. Таким образом, ежегодный скрининг феохромоцитомы должен проводиться с 12-летнего возраста у носителей RET-мутации в 918, 634 и 630 кодонах и с 20-летнего возраста при мутациях в остальных кодонах.

Определение содержания фракционированных метанефринов в плазме крови или в моче является наиболее точным методом скрининга феохромоцитомы. При МЭН-2 преимущественный тип опухолевой секреции - адреналиновый, в связи с этим закономерным является выявление высокого уровня метанефрина, как метаболита адреналина. При наличии вненадпочечниковой феохромоцито-мы, изолированном многократном повышении норметанефрина при нормальном уровне метанефрина - диагноз МЭН-2 маловероятен.

При МЭН-2 любое образование в надпочечниках, выявленное топическими методами визуализации, должно трактоваться, как феохромоцитома. Уровень метанефрина коррелирует с размером опухоли. При опухоли, выявленной при профилактическом наблюдении пациента с RET-мутацией, размер образования, как правило, небольшой, с чем связано большое количество ложноотрицательных результатов по уровню метанефрина.

Учитывая высокий риск для плода и матери, женщины с RET -мутацией, ассоциированной с МЭН-2, перед планированием беременности или в случае незапланированной беременности как можно раньше должны быть обследованы лабораторно на наличие феохромоцитомы.

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ

Развитие ПГПТ при МЭН-2 в детском возрасте происходит редко. В двух масштабных исследованиях пациентов с МЭН-2А, страдающих ПГПТ, средний возраст выявления заболевания составил 38 лет.

Обследование на наличие ПГПТ должно включать в себя исследование общего или ионизированного кальция (с или без определения уровня ПТГ в сыворотке крови). Обследование должно проводиться:

ЛЕЧЕНИЕ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Выполнение ПТЭ у пациентов с МЭН-2В в течение первого года жизни должно выполняться строго в условиях высокоспециализированной медицинской помощи, предотвращение гипопаратиреоза, как осложнения, должно представлять первоочередную задачу.

У пациентов с МЭН-2В при проведении ПТЭ в течение первого года жизни выполнение профилактической центральной лимфаденэктомии не является обязательным этапом, за исключением следующих случаев:

Во всех этих случаях существует вероятность более распространенного процесса, который требует дальнейшего наблюдения пациента

Как правило, найти пациента с МЭН-2В старше 1 года с узловыми образованиями щитовидной железы менее 5 мм, отсутствием патологии со стороны шейных лимфатических узлов и уровнем сывороточного кальцитонина менее 40 пг/мл практически невозможно. У большинства пациентов с МЭН-2В заболевание диагностируется позже и при обследовании определяется значительное повышение уровня кальцитонина и имеются очевидные метастазы в лимфатические узлы. Согласно исследованиям, при выполнении хирургического лечения у детей с МЭН-2В к 10-летнему возрасту у половины из них имеются метастазы в шейные лимфатические узлы, в то время как у остальных отмечается персистенция или рецидив заболевания при долговременном наблюдении, и только у четверти пациентов сохраняется ремиссия.

Проведение ПТЭ у пациентов с МЭН-2А или семейной формой МРЩЖ от 3 до 5 года жизни должно осуществляться в условиях высокоспециализированного учреждения, выполнение профилактической центральной лимфаденэктомии не показано, за исключением:

У пациентов с МЭН-2А или семейной формой МРЩЖ старше 5 лет, при размере всех узловых образований щитовидной железы менее 5 мм по данным УЗИ и при уровне сывороточного кальцитонина <40 пг/мл, рекомендуется выполнить ПТЭ. Тем не менее нет доказательств в пользу ПТЭ, потому что при уровне кальцитонина менее 40 пг/мл метастазирование процесса не характерно. Метастазы в лимфатические узлы редко встречаются у пациентов до 11-летнего возраста (3%), также при их наличии хирургическое удаление приводит к стойкой ремиссии только у трети больных, в то время как у 6% детей после центральной лимфаденэктомии отмечаются явления персистирующего гипопаратиреоза. В процессе хирургического вмешательства необходимо удалить всю ткань щитовидной железы, в том числе бугорок Цукеркандля, пирамидальную долю, ткань верхних полюсов. Если базальный уровень кальцитонина более 40 пг/мл, существует более высокий риск метастазов в лимфатические узлы и необходимо дальнейшее обследование.

У пациентов с МЭН-2А, в случае семейного анамнеза ПГПТ или при наличии RET -мутации, ассоциированной с достоверным риском ПГПТ, деваскуляризиро-ванные здоровые ОЩЖ должны быть трансплантированы в мышцы предплечья.

МРЩЖ характеризуется высоким риском метастазирования в лимфатические узлы, в связи с чем оптимальным является предоперационное выявление метастазов при УЗИ шеи или их интраоперационное обнаружение, так как повторное оперативное вмешательство сопряжено с высоким риском осложнений. Учитывая эти данные, большинство авторов рекомендуют выполнять тотальную тиреоидэктомию и профилактическое удаление центральной клетчатки шеи.

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ 2А

Хирургическое лечение. Для пациентов без предшествующих операций в области шеи и с выявленным ПГПТ к моменту планируемой тиреоидэктомии, хирургическое вмешательство по поводу ПГПТ может выполняться в виде:

Необходимо выполнять аутотрансплантацию ОЩЖ в мышцу предплечья во всех случаях удаления ОЩЖ, за исключением случаев с функционирующим аутотрансплантантом. Это связано с высоким риском повторных операций в области шеи (как правило, при рецидивирующем МРЩЖ), в процессе которых велика опасность повреждения ранее оставленных in situ ОЩЖ, что приводит к стойкому гипопаратиреозу.

Медикаментозная терапия. Кальциймиметики повышают чувствительность рецепторов ОЩЖ к внеклеточному кальцию, тем самым уменьшая секрецию ПТГ. В ходе многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования была доказана способность кальциймиметика цинакальцета^ρ достигать быстрого и долговременного снижения уровня сывороточного кальция и ПТГ у пациентов с ПГПТ.

Медикаментозная терапия ПГПТ при МЭН-2А может рассматриваться у пациентов с высоким риском оперативного вмешательства, ожидаемой малой продолжительностью жизни и при персистирующем или рецидивирующем ПГПТ после одной или нескольких хирургических операций.

ЛЕЧЕНИЕ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ

При выявлении феохромоцитомы необходимо провести хирургическое лечение после соответствующей предоперационной подготовки, лечение феохромоцитомы должно проводиться перед хирургическим вмешательством по поводу МРЩЖ или ПГПТ, предпочтительно с помощью лапароскопической адреналэктомии

Хирургическое вмешательство с сохранением коркового вещества надпочечника может рассматриваться при двусторонней феохромоцитоме, однако пациент должен быть информирован о высокой вероятности (25-50%) местного рецидива. Высокая вероятность осложнений при повторных операциях на надпочечниках, качество современной заместительной терапии НН являются аргументами против органосохраняющей тактики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 4-ГО ТИПА

Иловайская И.А.

СИНОНИМЫ

Синдром Х (у животных моделей).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Синдром МЭН с аутосомно-доминантным типом наследования, при котором имеется поражение как минимум 2 эндокринных желез, среди которых наиболее часто встречаются ОЩЖ, опухоль аденогипофиза, опухоли надпочечников, опухоли репродуктивной системы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Не известна.

СКРИНИНГ

Не разработан.

ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Ген CDKN1B кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы p27 (KIP1), которая играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла, клеточной пролиферации и дифференциации. Повреждение экспрессии и/или локализации p27 (KIP1) часто наблюдается в опухолевых клетках, что также подчеркивает центральную роль этого агента в регуляции клеточного цикла. Недавно было обнаружено, что мутации CDKN1B ассоциированы с наследственными множественными эндокринными неоплазиями, которые выделили в отдельный синдром МЭН-4. Предполагается, что дефицит р27 может быть компенсирован в одних тканях и не компенсируется в других, в связи с чем наблюдается специфичное поражение эндокринных органов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При синдроме МЭН-4 встречаются те же опухоли, что и при синдромах МЭН-1 или 2А-2В типов, однако могут быть «необычные» сочетания опухоли аденогипофиза и феохромоцитомы.

Клиническая картина будет зависеть от пораженных органов (см. соответствующие разделы).

В литературе описано малое количество наблюдений синдрома МЭН-4, поэтому пока нет данных о частоте встречаемости тех или иных опухолей при мутации CDKN1B.

Генетическая диагностика

Примерно у 30% пациентов с множественным поражением эндокринных желез, характерных для синдрома МЭН-1 (например, сочетание ПГПТ и опухоли аденогипофиза) не выявляется мутации гена MEN1.

Несмотря на то, что причиной синдрома МЭН-1 могут быть и регуляторные нарушения MEN1, у части таких пациентов определяется мутация CDKN1B.

ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Не отличаются от таковых при других синдромах МЭН.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ