image

Внутренние болезни : учебник : в 2 т. / под ред. А. И. Мартынова, Ж. Д. Кобалава, С. В. Моисеева. - 4-е изд., перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - Т. II. - 704 с. : ил. - DOI: 10.33029/9704-5887-7-VNB-2021-1-704. - ISBN 978-5-9704-5887-7.

Аннотация

Четвертое издание учебника, подготовленное авторским коллективом ведущих отечественных специалистов различных отраслей внутренней медицины под руководством академика А.И. Мартынова, содержит актуальную информацию об основных терапевтических заболеваниях. В книге приведены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике болезней внутренних органов. Традиционное изложение материала построено с учетом действующих рекомендаций профессиональных врачебных сообществ и последних научных достижений.

Учебник написан в соответствии с требованиями учебной программы дисциплин "Факультетская терапия" и "Госпитальная терапия" и предназначен студентам старших курсов медицинских вузов, обучающимся по специальностям "Лечебное дело", "Педиатрия", "Медико-профилактическое дело", "Медицинская биофизика", "Медицинская биохимия", а также клиническим ординаторам, обучающимся по специальности "Терапия".

34.2. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический вирусный гепатит - персистирующее воспалительное заболевание печени, вызванное вирусами гепатита и способное привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК).

Этиология

Хронический вирусный гепатит наиболее часто вызывается вирусами гепатита В, С и D.

Участие других вирусов (TTV, SEN, HGV) и герпес-группы (Эпстайна-Барр, простого герпеса, цитомегаловируса) в развитии хронического гепатита не доказано.

Эпидемиология

Инфицирование вирусом гепатита В приводит к развитию хронического гепатита В (в отсутствие иммунопрофилактики) у взрослых в 1-5% случаев, у новорожденных - в 80-90% и у детей - в 20-30% случаев. Ежегодно в мире от заболеваний печени, обусловленных вирусом гепатита В, умирают около 700 тыс. человек. Количество хронически инфицированных вирусом гепатита В в мире достигает 300 млн. Частота инфицирования в различных регионах колеблется от 0,5-2% в США и Западной Европе до 10-15% в Юго-Восточной Азии и Африке. В России вирусом гепатита В инфицированы около 2-4% населения. В настоящее время выделяют 8 основных генотипов вируса гепатита В (А, В, С, D, E, F, G, Н), которые имеют различное географическое распределение и могут определять течение болезни. Вирус гепатита В часто мутирует, что связано прежде всего с высокой скоростью репликации. Одна из наиболее распространенных мутаций генома вируса гепатита В приводит к нарушению синтеза HBEAg и развитию HBEAg-негативной формы хронического гепатита В.

Инфицирование вирусом гепатита С приводит к развитию хронического гепатита С в 60-80% случаев. В настоящее время число больных хроническим гепатитом С в мире составляет около 70-80 млн человек. Частота инфицирования населения значительно отличается в разных регионах мира (от 0,3 до 14,5%); в России она составляет около 2%. Выделяют 6 основных генотипов вируса гепатита С и множество подтипов. Наиболее часто в России, Европе и США обнаруживают 1-й, 2-й и 3-й генотипы. Генотип вируса может определять тактику и длительность противовирусной терапии.

Вирус гепатита D - дефектный, обладающий патогенностью только в сочетании с вирусом гепатита В. Хронический гепатит D развивается при коинфекции (когда оба вируса одновременно попадают в организм) в 5-10% случаев, при суперинфекции (инфицирование вирусом гепатита D пациента с хроническим гепатитом В) - в 90% случаев. Число больных хроническим гепатитом D в мире составляет около 10-20 млн (в основном на Ближнем и Дальнем Востоке, в Азии).

Основной механизм передачи вирусов гепатитов В, С и D - парентеральный. Заражение происходит при переливании крови, парентеральном введении наркотических средств, татуаже, контакте с инфицированными медицинскими инструментами. Для вируса гепатита В также характерны половой и перинатальный пути инфицирования.

Патогенез

Повреждение печени при хроническом вирусном гепатите обусловлено иммуноопосредованным лизисом инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируют вирусные Аг на своей поверхности, значительно реже может наблюдаться прямое цитопатическое действие вируса. Сила и степень выраженности иммунного ответа зависят как от характера инфицирования (инфицирующей дозы, механизма заражения и генетической вариабельности вируса), так и от макроорганизма (пола, возраста, этнической принадлежности, иммуногенетических особенностей организма). При хроническом вирусном гепатите вследствие неполноценности и/или дефекта, прежде всего Т-клеточного звена иммунной системы, макроорганизм не способен элиминировать вирус или контролировать его активность. Развивающееся хроническое иммунное воспаление может привести к циррозу печени и ГЦК.

Вирусы гепатита могут наряду печенью вызывать поражение других органов и систем (суставов, кожи, нервной системы, почек и др.). Выделяют два основных механизма развития внепеченочных поражений при хроническом вирусном гепатите:

  • иммунокомплексный - циркулирующие иммунные комплексы, содержащие Аг вируса и АТ к ним, приводят к повреждению сосудов мелкого и среднего калибра (васкулит);

  • цитотоксический - обусловлен реакциями гиперчувствительности замедленного типа.

Клиническая картина

Хронический вирусный гепатит, как правило, имеет латентное течение. Первые симптомы заболевания часто появляются спустя годы или десятилетия после инфицирования, нередко только на стадии цирроза печени или ГЦК. Длительное время основными и единственными жалобами могут оставаться общая слабость и быстрая утомляемость, реже наблюдаются артралгии, отсутствие аппетита и постоянные боли или дискомфорт в правом подреберье. Желтуха, асцит, кровоподтеки при незначительных травмах, продолжительные кровотечения при мелких повреждениях кожи обычно свидетельствуют о тяжелом нарушении функций печени.

При хроническом вирусном гепатите в 15-40% случаев отмечают внепеченочные поражения, которые могут опережать признаки поражения печени и, таким образом, затруднять диагностику болезни. При хроническом гепатите В наблюдаются узелковый полиартериит и хронический гломерулонефрит, а при хроническом гепатите С - поражение суставов, почек и кожи, как правило, вследствие смешанной криоглобулинемии. Криоглобулины могут откладываться на стенках мелких сосудов и вызывать их повреждение (васкулит). Вирус гепатита С - основной этиологический фактор криоглобулинемии (до 80% случаев). При хроническом гепатите С криоглобулины обнаруживают у 30-50% больных, а у 10% из них развиваются клинические проявления криоглобулинемии (кожная геморрагическая сыпь, поражение суставов). Наиболее тяжелые проявления - мезангиокапиллярный нефрит и В-клеточная лимфома. Кроме того, при хроническом вирусном гепатите описано развитие сухого кератоконъюнктивита (СШ), синдрома Рейно, миокардита, полимиозита (ПМ), красного плоского лишая, поздней кожной порфирии и других внепеченочных проявлений.

Диагностика

Лабораторные и инструментальные исследования

  • УЗИ органов брюшной полости, почек проводят для исключения патологии других органов.

  • КТ, МРТ показаны в острой стадии заболевания для оценки состояния кишечной стенки и смежных органов.

  • Повышение активности АЛТ и АСТ в сыворотке крови, которые высвобождаются при некрозе гепатоцитов, - основной лабораторный признак хронического вирусного гепатита, но у части больных (до 20%) они могут быть в пределах нормы. Стойкое повышение уровня билирубина (за счет обеих фракции), снижение уровня альбумина, холинэстеразы и протромбина сыворотки крови указывает на нарушение белковосинтетической функции печени и на декомпенсированный цирроз.

  • Увеличение уровня α-фетопротеина в сыворотке крови может указывать на развитие ГЦК.

  • При криоглобулинемии обнаруживают высокий титр ревматоидного фактора (РФ), снижение комплемента (особенно С4-фракции) и крио-глобулины в сыворотке крови.

  • При вирусном гепатите в крови выявляют Аг вируса и АТ к ним (методом иммуноферментного анализа) и генетический материал вируса (ДНК вируса гепатита B, РНК вируса гепатита C и РНК вируса гепатита D) с помощью полимеразной цепной реакции (табл. 34.1).

    При хроническом гепатите С АТ к Аг вируса рассматриваются как скрининговый маркер, а РНК вируса гепатита C в крови (в том числе ее количественное определение) - как показание к противовирусной терапии.

    При хроническом гепатите D в крови обнаруживают АТ к Аг вируса (класса IgG и IgM) и РНК вируса гепатита D.

  • Морфологическое изучение биоптата печени играет важную роль в определении степени активности воспаления и выраженности фиброза в печени. Кроме того, в ряде случаев обнаруживают прямые тканевые признаки хронического гепатита В («матово-стекловидные» гепатоциты, которые содержат HBSAg) и косвенные признаки хронического гепатита С (скопление лимфоцитов в портальных трактах по типу лимфоидных фолликулов).

Таблица 34.1. Сывороточные маркеры вируса гепатита B
Маркеры вируса гепатита B Характеристика

HBSAg

Основной маркер вируса гепатита В, используется для скрининга на вирус гепатита B; сохранение его в крови более 6 мес указывает на хроническую инфекцию; количественное определение HBSAg используется для оценки эффективности лечения хронического гепатита В препаратами пегилированного интерферона и возможности прекращения длительной терапии аналогами нуклеоз(т)идов

HBEAg

Маркер активной репликации вируса; присутствует у значительной части больных хроническим гепатитом В, за исключением инфицированных штаммами вируса гепатита B, не синтезирующими HBЕAg (с мутациями в области рrе-С/С гена вируса гепатита B)

АТ к HBсAg класса IgM

Выявляют при остром и активном хроническом гепатите В

АТ к HBCAg класса IgG

Обнаруживают у всех, имевших контакт с вирусом, как правило, они сохраняются в течение всей жизни; указывают на перенесенную либо на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита B

ДНК вируса гепатита B

Основной показатель активности репликации вируса; определяет прогноз заболевания, показания к противовирусной терапии и ее эффективность

В настоящее время для оценки морфологических изменений в печени используют полуколичественные методы определения активности воспаления (индекс гистологической активности) и выраженности фиброза (индекс фиброза), в частности шкалу METAVIR (табл. 34.2, 34.3).

Таблица 34.2. Индекс гистологической активности по шкале METAVIR
Ступенчатый некроз, баллы Дольковый некроз, баллы Индекс гистологической активности (А)

0 (нет)

0 (нет)

0 (нет)

0

1 (умеренный)

1 (низкая)

0

2 (тяжелый)

2 (умеренная)

1 (мягкий)

0 или 1

1

1

2

2

2 (умеренный)

0 или 1

2

2

2

3 (высокая)

3 (тяжелый)

0, или 1, или 2

3

Примечание. Индекс активности определяется на основании сложения показателей выраженности ступенчатого (портального и перипортального) и долькового некрозов: А1 - низкая; А2 - средняя; A3 - высокая степень активности воспалительного процесса.

Таблица 34.3. Индекс фиброза по шкале METAVIR
Описание Индекс фиброза

Нет фиброза

0

Фиброз портальных трактов без образования септ

1

Фиброз портальных трактов с единичными септами

2

Многочисленные септы

3

Цирроз

4

Лечение

Лечение хронического вирусного гепатита этиотропное. Цель терапии - элиминация или стойкое подавление репликации вируса, что, как правило, приводит к подавлению воспаления печени и предотвращает прогрессирование болезни до терминальных стадий - цирроза печени и его осложнений.

Критерии успешного лечения:

  • стойкая элиминация или подавление активности вируса;

  • нормализация активности АЛТ и АСТ;

  • улучшение гистологической картины в печени.

  • При хроническом гепатите В лечение необходимо в случае повышения активности АЛТ или АСТ, при уровне ДНК вируса гепатита B >2000 МЕ/мл в сыворотке крови и умеренной или выраженной активности воспаления и(или) фиброза (по данным биопсии печени или неинвазивных методов).

  • В лечении применяют:

    • пегилированный интерферон альфа [пегинтерферон альфа 2аρ, цепэгинтерферон альфа-2b (Пегилированный интерферон альфа-2b♠)], которые вводят подкожно 1 раз в неделю в течение 12 мес; эффективность лечения составляет 15-35%;

    • нуклеозидные или нуклеотидные аналоги - препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют репликацию вируса: тенофовир (Тенофовира дизопроксил фумарат♠) в дозе 300 мг/сут, или тенофовира алафенамид в дозе 25 мг/сут, или энтекавир в дозе 0,5 мг/сут внутрь. Длительность лечения при HBEAg-позитивном гепатите В - до наступления сероконверсии HBE Ag (исчезновения HBE Ag и появления anti-HBE) и затем еще в течение 6-12 мес, при HBEAg-негативном гепатите В - длительная терапия (≥3 лет), как правило, до элиминации HBS Ag.

  • При хроническом гепатите С лечение может быть назначено любому пациенту с определяемым уровнем РНК вируса гепатита C в крови. В настоящее время, как правило, применяют препараты с прямым противовирусным действием (ингибиторы протеазы и полимеразы вируса), эффективность которых составляет в среднем 90-95%:

    • софосбувир плюс даклатасвир в течение 12-24 нед (при всех генотипах вируса гепатита C);

    • паритапревир /ритонавир / омбитасвир плюс дасабувир в течение 12 нед (при 1-м генотипе вируса гепатита C);

    • гразопревир/элбасвир в течение 8-16 нед (при 1-м генотипе вируса гепатита C);

    • глекапревир/пибрентасвир в течение 8-16 нед (при всех генотипах вируса гепатита C);

    • софосбувир/велпатасвир в течение 12 нед (при всех генотипах вируса гепатита C), а также другие схемы лечения.

  • У больных циррозом печени и инфицированных генотипом 3-го вируса гепатита C к лечению указанными препаратами добавляют рибавирин (800-1200 мг/сут внутрь).

  • При хроническом гепатите D применяют большие дозы интерферона альфа (5-10 млн ЕД ежедневно или через день) или пегилированного интерферона альфа ρ в течение 1 года и более. Эффективность лечения составляет <20%.

Лечение интерфероном альфа сопровождается нежелательными явлениями (гриппоподобный синдром, кожная сыпь, астения, цитопения, депрессия, аутоиммунные нарушения), большинство из которых имеют преходящий характер и разрешаются при отмене препарата. Основное нежелательное явление при приеме рибавирина - гемолиз, приводящий к развитию анемии. Беременность - абсолютное противопоказание к противовирусной терапии интерфероном и рибавирином.

Прогноз

При хроническом гепатите В и С (без терапии) цирроз печени развивается у 20-25% больных в течение 20-40 лет. Риск развития цирроза печени увеличивается при коинфекции другими вирусами, злоупотреблении алкоголем, иммуносупрессии, ожирении. При хроническом гепатите D заболевание прогрессирует значительно быстрее: цирроз печени развивается в 60-80% случаев.

На стадии декомпенсированного цирроза печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность) 5-летняя выживаемость без трансплантации печени не превышает 15-20%. Успешная противовирусная терапия (особенно на стадии хронического гепатита) снижает риск развития цирроза печени и его осложнений.

Вирусы гепатита B, C и D - основные причины ГЦК.

1. Общепринятая в России номенклатура противоревматических препаратов, эквивалентная термину «болезнь-модифицирующие противоревматические препараты» (DMARDs - Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs), принятому за рубежом.
2. По Orth D. et al., 1992.
1. Эзомепразол и рабепразол более эффективны, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Двойная доза ИПП повышает эффективность эрадикации. Добавление пробиотиков повышает эффективность и переносимость лечения в период эрадикационной терапии.
2. Важно для решения вопроса о необходимости добавления иммунодепрессантов или при хирургическом лечении.
3. Кроме женщин и мужчин с правосторонней локализацией опухоли.
4. Принятый в России термин, определяющий биологические БПВП.
5. ИМ или ишемический инсульт (транзиторная ишемическая атака) в анамнезе, ИБС, СД 2-го типа с поражением органов-мишеней, хроническая сердечная недостаточность ≥2 по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.
6. При наличии 2 признаков в расчет принимается большее значение. При суммарной оценке ≥9 баллов диагноз ССД расценивается как достоверный.
7. К I стадии сакроилеита относят подозрения на наличие изменений, ко II - наличие эрозий и склероза, к III - наличие эрозий, склероза и частичного анкилоза, к IV - полный анкилоз.
8. II и III дистальные межфаланговые суставы; II и III проксимальные межфаланговые суставы; I запястно-пястный сустав обеих кистей.
9. II и III дистальные межфаланговые суставы могут приниматься во внимание в 2 критериях - 2 и 4а.
10. Если в ПКМ <5%, в периферической крови бластов - 2-4%, вариант заболевания относят к рефрактерной анемии с избытком бластов-1.
11. Если в ПКМ бластов <10%, в периферической крови бластов <5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, вариант заболевания относят к рефрактерной анемии с избытком бластов-2.
12. Если в ПКМ бластов <5%, в периферической крови бластов 1%, вариант заболевания относят к МДС-н.
13. Возрастная классификация: 25-44 года - молодой возраст; 44-60 лет - средний возраст; 60-75 лет - пожилой возраст; 75-90 лет - старческий возраст; после 90 лет - долгожители.
14. При низкой ожидаемой продолжительности жизни (<5 лет) цели лечения могут быть менее строгими.
15. ИБС (ИМ в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; заболевания нижних конечностей (с симптоматикой).
16. Основные критерии тяжелой гипогликемии: тяжелая гипогликемия в анамнезе, бессимптомная гипогликемия, большая продолжительность СД, ХБП С3-5, деменция.
17. Близкая к нормальной масса тела указывает на адекватность соотношения между питанием пациента и расходом энергии, поэтому эти пациенты, как правило, не нуждаются в рекомендациях по количеству ХЕ в сутки.
18. включая аналоги инсулина.
19. За исключением подтвержденных случаев выраженной ИР.
20. Не внесена в инструкцию.
21. Включая нефротический синдром [экскреция альбумина >2200мг/сут (А/Кр >2200мг/г; >220мг/ммоль)
22. Хронический избыток йода может вызывать не только тиреотоксикоз, но и гипотиреоз.
23. В РФ отсутствуют препараты левотироксина натрия (L-тироксина♠) для внутривенного введения, поэтому практикуется зондовое введение растертого в порошок и разведенного водой левотироксина натрия (L-тироксина♠).
24. В районах с высокой обеспеченностью йодом данный показатель не имеет особого диагностического значения, описанные различия существенны только в регионах с йодным дефицитом.
25. Для выявления дeфицитa гормона роста испoльзуют и другие тесты (с aргининoм, L-дoпoй, гoрмoном рoстa-рилизинг-гoрмoном).
26. Для выявления дeфицитa АКТГ испoльзуют тaкжe тест с тетракозактидом (Синактеном депо♠¤) (см. главу 55, раздел «Пeрвичнaя нaдпoчeчникoвaя нeдoстaтoчнoсть»), метирапонoмρ.
27. Для выявления дeфицитa ТТГ (рaвнo кaк и прoлaктинa) испoльзуют тест с тирoтрoпин-рилизинг-гoрмoном.
28. В большинстве случаев прием тиазидов лишь демаскирует бессимптомно протекающий ГПТ.