Внутренние болезни : учебник : в 2 т. / под ред. А. И. Мартынова, Ж. Д. Кобалава, С. В. Моисеева. - 4-е изд., перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - Т. II. - 704 с. : ил. - DOI: 10.33029/9704-5887-7-VNB-2021-1-704. - ISBN 978-5-9704-5887-7. |
Аннотация
Четвертое издание учебника, подготовленное авторским коллективом ведущих отечественных специалистов различных отраслей внутренней медицины под руководством академика А.И. Мартынова, содержит актуальную информацию об основных терапевтических заболеваниях. В книге приведены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике болезней внутренних органов. Традиционное изложение материала построено с учетом действующих рекомендаций профессиональных врачебных сообществ и последних научных достижений.
Учебник написан в соответствии с требованиями учебной программы дисциплин "Факультетская терапия" и "Госпитальная терапия" и предназначен студентам старших курсов медицинских вузов, обучающимся по специальностям "Лечебное дело", "Педиатрия", "Медико-профилактическое дело", "Медицинская биофизика", "Медицинская биохимия", а также клиническим ординаторам, обучающимся по специальности "Терапия".
Глава 36. Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов. Заболеваемость СКВ в популяции составляет примерно 25-50 случаев на 100 тыс. населения. Заболевание в 10-20 раз чаще развивается у женщин репродуктивного возраста (20-40 лет), чем у мужчин.
Этиология и патогенез
СКВ рассматривают как мультифакторное полигенное заболевание, при котором генетические факторы в большей степени связаны с определенными клинико-иммунологическими вариантами, чем с заболеванием в целом. Обсуждается роль генетической предрасположенности, эпигенетических нарушений, этнических факторов, нарушений иммунорегуляции, гомональных нарушений и факторов внешней среды.
К этиологическим факторам СКВ относятся ультрафиолетовое облучение, курение, инфекции (особенно вирус Эпстайна-Барр), диетические факторы, нарушением микрофлоры кишечника (микробиом), гиперпродукция эстрогенов и ЛС, психологический стресс, однако прямых доказательств участия какого-либо определенного фактора до сих пор не получено. О роли генетических факторов свидетельствует существенное (в 10 раз) увеличение риска развития СКВ у кровных родственников пациентов с СКВ по сравнению с популяционным показателем. Конкордантность в отношении риска развития СКВ у монозиготных близнецов колеблется от 24 до 56%, а у дизиготных - около 5%. В процессе широкомасштабного скрининга генома было идентифицировано более 60 локусов, ассоциирующихся с увеличением чувствительности к развитию СКВ, в том числе связанных с сигнализацией лимфоцитов, синтезом интерферона (ИФН), клиренсом иммунных комплексов, апоптозом и метилированием ДНК.
Патогенетические механизмы развития СКВ определяются сложным нарушением врожденного и приобретенного иммунитета, приводящим к изменению толерентности к собственным аутоантигенам, связанному с ослаблением синтеза ИЛ-2 и поляризацией иммунного ответа по Th17-типу в сочетании с дефектом Т-регуляторных лимфоцитов и избыточной активацией аутореактивных В-клеток, развивающейся на фоне В-клеточной лимфопении. Особое значение придают В-клеточному активирующему фактору, известному также как В-лимфоцитарный стимулятор, который является важнейшим компонентом цитокиновой регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток. Сигнализация, индуцированная взаимодействием В-клеточного активирующего фактора и соответствующих клеточных рецепторов, регулирует гомеостаз преиммунных В-клеток, приводит к увеличению «выживаемости» аутоантителопродуцирующих B-cells за счет предотвращения их селекции и апоптоза. Эти данные послужили теоретическим обоснованием для разработки моноклональных АТ к В-клеточному активирующему фактору для лечения СКВ.
Важное значение в иммунопатогенезе СКВ придают системе врожденного иммунитета, что проявляется в активации Толл-рецепторов (TLR7 и TLR9) плазмоцитоидных дендритных клеток, которые синтезируют ИФН типа I при стимуляции нуклеиновыми кислотами и иммунными комплексами, содержащими нуклеиновые кислоты. Основными источниками нуклеиновых кислот являются клетки, подвергнутые апоптозу и нетозу, в первую очередь апоптозу кератиноцитов, которые под действием ультрафиолетового излучения высвобождают «апоптотические» пузырки, содержащие ядерные аутоантигены (Ro, La, РНП). Избыточное образование и нарушение клиренса (дефицит C1q-компонента комплемента, ДНКазы-1) этого ядерного материала ассоциируется с развитием воспаления и синтезом антиядерных АТ. Многие клинические проявления СКВ связаны с отложением иммунных комплексов, содержащих нуклеиновые кислоты, которые, с одной стороны, индуцируют активацию системы комплемента в микрососудах, а с другой - вызывают активацию плазмоцитоидных дендритных клеток, которые синтезируют ИФН типа I и другие «провоспалительные» медиаторы. Кроме того, ИФН типа I индуцирует активацию миелоидных дендритных клеток, которые, в свою очередь, индуцируют активацию Т-клеток, дифференцировку В-клеток в направлении гиперпродукции патогенных аутоантител. ИФНα поддерживает синтез В-клеточного активирующего фактора, усиливающего выживаемость и дифференцировку В-клеток. Активированные Т-клетки, экспрессирующие CD154 (CD40-лиганд), синтезируют ИЛ-21, индуцирующий дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, синтезирующие антитела (АТ). Дополнительное патогенное действие оказывают реактивные кислородные радикалы и провоспалительные цитокины, которые синтезируются моноцитами и макрофагами и, стимулируя клетки сосудистого эндотелия, приводят к нарушению репарации и склерозу.
В развитии тромботических нарушений большое значение имеют АТ к фосфолипидам (см. главу 37 «Антифосфолипидный синдром»).
Поскольку СКВ развивается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, не вызывает сомнений важная роль нарушений гормональной регуляции в патогенезе заболевания. При СКВ обнаруживают избыток эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. Примечательно, что эстрогены обладают способностью стимулировать синтез Th2-цитокинов.
Клиническая картина
К наиболее частым клиническим проявлениям СКВ в дебюте заболевания, которые в различных сочетаниях наблюдаются более чем у половины больных, относятся артралгии, конституциональные симптомы, поражение кожи, артрит, поражение почек, феномен Рейно (табл. 36.1).
| Проявления | Частота, % |
|---|---|
Конституциональные симптомы (лихорадка, недомогание, похудание) |
90-95 |
Кожные (бабочка, алопеция, язвы слизистых полости рта, дискоидная сыпь и др.) |
80-90 |
Мышечно-скелетные (артрит/артральгии миозит, аваскулярный некроз и др.) |
80-90 |
Серозит (плеврит, перикардит, перитонит) |
50-70 |
Гломерулонефрит |
40-60 |
Нейропсихические (когнитивные нарушения, депрессия, психоз, судороги, инсульт, синдром демиелинизации, периферическая нейропатия) |
40-60 |
Аутоиммунные цитопении (анемия, тромбоцитопения) |
20-30 |
Другие |
|
Феномен Рейно |
60 |
Васкулит |
56 |
Поражение ЖКТ |
45 |
Лимфаденопатия |
32 |
Поражение легких |
14 |
Миозит |
3 |
Миокардит |
3 |
Общие проявления
При остром течении или при обострении СКВ, как правило, наблюдают общие симптомы заболевания (слабость, похудение, лихорадку, анорексию и др.).
Поражение кожи
Поражение кожи - одно из наиболее частых клинических проявлений СКВ, нередко развивается в дебюте заболевания, имеет несколько клинических вариантов. Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями (локальным расширением капилляров и мелких сосудов, по форме напоминающим звездочку) обычно развиваются при хроническом течении СКВ. Проявления эритематозного дерматита локализуются на лице, шее, груди (в зоне декольте), в области крупных суставов. Характерно их расположение на носу и щеках с образованием фигуры бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа; рис. 36.1). Фотосенсибилизация - повышение чувствительности кожи к действию солнечного излучения. Выражается обычно появлением характерных для СКВ высыпаний на подвергшихся воздействию солнечного света участках.
Подострая кожная красная волчанка. Характеризуется распространенными анулярными очагами, образующими полициклические участки на лице, груди, шее, конечностях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией; иногда напоминает поражение кожи при псориазе. Наиболее характерно развитие алопеции, которая может быть генерализованной или очаговой. К другим формам поражения кожи относятся панникулит (воспаление подкожной клетчатки), различные проявления кожного васкулита (пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые микроинфаркты), сетчатое ливедо (livedo reticular), характеризующееся ветвящимися сеткообразными синевато-фиолетовыми пятнами на коже нижних конечностей, реже - туловища и верхних конечностей, связанные с застоем крови в дилатированных поверхностных капиллярах или с микротромбозом венул [признак антифосфолипидного синдрома (АФС)].
Поражение слизистых оболочек
При СКВ выявляют хейлит (застойная гиперемиея губ с плотными сухими чешуйками, иногда - с корочками или эрозиями с исходом в атрофию) и безболезненные эрозии на слизистой оболочке полости рта (чаще на нёбе).
Поражение суставов и сухожилий
Артралгии развиваются у 100% больных. Болевые ощущения по интенсивности часто не соответствуют внешним проявлениям. При болях в тазобедренных или плечевых суставах следует помнить о возможности развития асептического некроза, связанного как с терапией ГК, так и с поражением сосудов, кровоснабжающих головку бедренной кости (васкулит, тромбоз на фоне АФС). Волчаночный артрит - симметричный (реже асимметричный) неэрозивный полиартрит, чаще локализуеется в мелких суставах кистей. Возможно поражение лучезапястных и коленных суставов. Хронический волчаночный артрит, сопровождающийся развитием стойких деформаций и контрактур, напоминающих таковые при РА, связан с поражением связок и сухожилий, а не с эрозивным артритом.
Поражение мышц
Протекает в форме миалгий и(или) проксимальной мышечной слабости [как при полимиозите (ПМ)], реже - в виде синдрома миастении.
Поражение легких
Плеврит, сухой или выпотной, чаще двусторонний; может возникать как изолированно, так и в сочетании с перикардитом. Волчаночный пневмонит проявляется одышкой, возникающей при незначительных физических нагрузках, болями при дыхании, ослабленным дыханием, незвонкими влажными хрипами в нижних отделах легких. При рентгенологическом исследовании обнаруживают высокое стояние диафрагмы, усиление легочного рисунка, очагово-сетчатую деформацию легочного рисунка в нижних и средних отделах легких - симметричные очаговые тени в сочетании с одно- или двусторонними дисковидными ателектазами. Легочная гипертония развивается крайне редко, обычно в результате рецидивирующей эмболии легочных сосудов при АФС.
Поражение сердца
Поражение сердца сопровождается вовлечением всех его оболочек, но чаще перикарда. Перикардит (обычно адгезивный) развивается примерно у 20% больных СКВ и может приводить к образованию спаек. Очень редко возникает экссудативный перикардит с угрозой тампонады сердца. Экссудативный перикардит развивается приблизительно у 50% больных, главным образом на фоне активности СКВ. Угроза развития тампонады сердца возникает очень редко. Миокардит обычно развивается при значительной активности болезни и проявляется нарушениями ритма и проводимости, редко - сердечной недостаточностью. Поражение эндокарда сопровождается утолщением створок митрального, реже аортального клапанов, как правило, протекает бессимптомно (обычно обнаруживают только при эхокардиографии). Γемодинамически значимые пороки сердца развиваются очень редко. В настоящее время поражение клапанов сердца рассматривают как характерное проявление АФС (см. главу 37 «Антифосфолипидный синдром»).
Поражение почек
Клиническая картина волчаночного нефрита (ВН) крайне разнообразна и варьирует от умеренной преходящей протеинурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита. ВН определяется в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов:
Биопсию почки при отсутствии противопоказаний следует проводить всем больным СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации ВН Международной ассоциации нефрологов и нефропатологов.
Классификация волчаночного нефрита Международной ассоциации нефрологов и нефропатологов (2003)
Поражение желудочно-кишечного тракта
Поражение ЖКТ возможно на всем его протяжении, но редко выходит на первый план в клинической картине болезни. Описаны развитие дилатации пищевода и нарушения его моторики, гастропатии (связанной с приемом НПВП), гепатомегалии, очень редко васкулита (на фоне обострения) или тромбоза (при АФС) мезентериальных сосудов, острого панкреатита.
Поражение нервной системы
Развивается у преобладающего большинства больных СКВ. Поскольку в патологический процесс вовлекаются практически все отделы нервной системы, могут развиваться самые разные неврологические нарушения. Головная боль (чаще мигренозного характера, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам) нередко сочетается с другими неврологическими и психическими нарушениями, чаще развивается у больных с АФС. Возможны появление эпилептиформных припадков, поражение черепных нервов (в том числе зрительных нервов с развитием нарушений зрения), инсульта, поперечного миелита (редко), хореи (обычно возникает при АФС). Поражение периферической нервной системы проявляется поли невропатиями, множественным мононевритом (редко) или синдромом Гийена-Барре (очень редко). Возможно развитие острого психоза, который может быть обусловлен как самой СКВ, так и лечением большими дозами ГК, а также наличием органического мозгового синдрома, проявляющегося эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, нарушением памяти, слабоумием.
Клинико-иммунологические варианты
Выделяют ряд клинико-иммунологических вариантов СКВ.
При СКВ, начавшейся после 50 лет (6-12%), обычно наблюдают более благоприятное течение заболевания, чем при дебюте в молодом возрасте. В клинической картине преобладают общие симптомы заболевания, поражение суставов (обычно крупных), легких (пневмонит с ателектазами, легочный фиброз),синдром Шегрена (СШ). При лабораторном исследовании АТ к ДНК обнаруживают редко, a АТ к РНК-полимеразе (Ro-Ar) - чаще, чем у больных молодого возраста.
Неонатальная СКВ может развиться у новорожденных от матерей, страдающих СКВ, или от здоровых матерей, в сыворотке которых присутствуют АТ к Ro/SS-A или к U1РНП. Клинические проявления (эритематозная сыпь, полная атриовентрикулярная блокада сердца и другие признаки СКВ) развиваются через несколько недель или месяцев после рождения.
Подострая кожная красная волчанка характеризуется распространенными фоточувствительными псориазиформными или анулярными полициклическими бляшками.
Классификация
В соответствии с классификацией В.А. Насоновой СКВ разделяют по вариантам течения и активности процесса. Выделяют следующие варианты течения заболевания.
Острое течение. Характеризуется внезапным началом с резким повышением температуры тела (часто до фебрильной), быстрым поражением многих внутренних органов, включая почки, и значительной иммунологической активностью [высокие титры АНФ, антидвуспиральной ДНК (дсДНК)].
Подострое течение. Проявляется периодически возникающими обострениями заболевания (не столь выраженными, как при остром течении) и развитием поражения почек в течение 1-го года болезни.
Хроническое течение. Характеризуется длительным преобладанием одного или нескольких симптомов, таких как дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения (тромбоцитопения и др.), феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки. Особенно характерно хроническое течение при сочетании СКВ с АФС.
Диагностика
Диагноз СКВ подтверждается на основании классификационных критериев (табл. 36.2).
Для постановки диагноза СКВ необходимо 4 критерия, из которых 1 должен быть клиническим и 1 - иммунологическим (любой из следующих лабораторных показателей: АНФ, анти-ДНК, анти-Sm, aФЛ, C3, C4). Чувствительность критериев составляет 95%, специфичность - 74%.
| Клинические критерии | |
|---|---|
1 |
Острое, активное поражение кожи |
Сыпь на скулах (не учитываются дискоидные высыпания) |
|
Буллезные высыпания |
|
Токсический эпидермальный некроз как вариант СКВ |
|
Макулопапулезная сыпь |
|
Фотосенсибилизация - кожная сыпь, возникающая в результате реакции на солнечный свет |
|
Подострая кожная волчанка (неиндурированные псориазиформные и/или круговые полициклические повреждения, которые проходят без образования рубцов, но с возможной поствоспалительной депигментацией или телеангиэктазиями) |
|
2 |
Хроническая кожная волчанка |
Классическая дискоидная сыпь: локализованная (выше шеи); генерализованная (выше и ниже шеи) |
|
Гипертрофические (бородавчатые) поражения кожи |
|
Панникулит |
|
Поражение слизистых оболочек |
|
Отечные эритематозные бляшки на туловище |
|
Капилляриты (красная волчанка обморожения, СКВ Гатчинсона, проявляющаяся поражением кончиков пальцев, ушных раковин, пяточных и икроножных областей) |
|
Дискоидная красная волчанка по типу красного плоского лишая или overlap |
|
3 |
Язвы слизистых оболочек (при отсутствии таких причин, как васкулит, болезнь Бехчета, инфекция вирусом герпеса, воспалительные заболевания кишечника, реактивный артрит и употребление кислых пищевых продуктов) |
Ротовой полости: нёба; щек; языка |
|
Носовой полости |
|
4 |
Нерубцовая алопеция (диффузное истончение волос или повышенная хрупкость волос с видимыми обломанными участками при отсутствии таких причин, как очаговая алопеция, лекарственная, вследствие дефицита железа и андрогенная) |
5 |
Артрит |
Синовит с участием ≥2 суставов, характеризующийся отеком или выпотом |
|
Или болезненность ≥2 суставов и утренняя скованность, по крайней мере, 30 мин |
|
6 |
Серозит |
Типичный плеврит в течение >1 сут Или плевральный выпот, Или шум трения плевры |
|
Типичная перикардиальная боль (боль в положении лежа, купируемая положением сидя с наклоном вперед) в течение >1 дня Или перикардиальный выпот, Или шум трения перикарда, Или ЭКГ-признаки перикардита (при отсутствии таких причин, как инфекция, уремия и перикардит Дресслера) |
|
7 |
Поражение почек |
Соотношение уровня белка и креатинина (или суточная протеинурия) в моче, >500 мг белка за 24 ч |
|
Или эритроциты в моче ≥5, или цилиндры в моче ≥5 |
|
8 |
Нейропсихические поражения |
Эпилептический приступ |
|
Психоз |
|
Моно-полиневрит (при отсутствии других причин, таких как первичный васкулит) |
|
Миелит |
|
Патология черепных нервов/периферическая невропатия (при отсутствии других причин, таких как первичный васкулит, инфекции и СД) |
|
Острое нарушение сознания (при отсутствии других причин, в том числе токсических/метаболических, уремии, лекарственных) |
|
9 |
Гемолитическая анемия |
10 |
Лейкопения (<4,0×109/л по крайней мере 1 раз, при отсутствии других причин, таких как синдром Фелти, лекарственная и портальная гипертония) |
Или лимфопения (<1,0×109/л) по крайней мере 1 раз (при отсутствии других причин, таких как прием ГК и других ЛС, наличие инфекции) |
|
11 |
Тромбоцитопения (<100×109 /л) по крайней мере 1 раз (при отсутствии других причин, таких как прием лекарственных препаратов, портальная гипертония и тромботическая тромбоцито-пеническая пурпура) |
Иммунологические критерии |
|
1 |
Антинуклеарные АТ |
2 |
АТ к нативной ДНК (анти-ДНК) |
3 |
Наличие анти-Sm |
4 |
Антифосфолипидные антитела (аФЛ) положительные, определенные любым из следующих способов:
|
5 |
Низкая концентрация компонентов комплемента Низкий С3 Низкий С4 |
6 |
Положительная реакция Кумбса |
Лабораторные и инструментальные исследования
Многие лабораторные показатели входят в число диагностических критериев СКВ, но патогномоничных лабораторных изменений нет.
Общий анализ крови позволяет обнаружить следующие изменения.
Увеличение СОЭ - часто развивается при СКВ, но слабо коррелирует с активностью заболевания. СОЭ может быть в пределах нормы у больных с высокой активностью или повышаться в период ремиссии. Необъяснимое увеличение СОЭ бывает обусловлено интеркуррентным инфекционным заболеванием. Развитие лейкопении (обычно лимфопении) связано с активностью заболевания. Гипохромная анемия может быть обусловлена хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением, приемом некоторых ЛС. Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса наблюдается у 10-20% больных. Тромбоцитопения обычно развивается у пациентов с АФС. Очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, связанная с синтезом АТ к тромбоцитам.
Общий анализ мочи. Обнаруживают протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, выраженность которых зависит от клинико-морфологического варианта ВН.
Биохимический анализ крови. Изменения биохимических показателей неспецифичны и определяются тем, какой внутренний орган подвергся наибольшему поражению. Увеличение концентрации CРБ не характерно и в большинстве случаев обусловлено сопутствующей инфекцией.
Антинуклеарные антитела
Антинуклеарные АТ - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра (табл. 36.3). АНФ определяют методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием линий эпителиальных опухолевых клеток человека (HEp-2). АНФ выявляют у 95% больных СКВ, обычно в высоком титре, а его отсутствие в преобладающем большинстве случаев позволяет исключить СКВ. Для определения аутоантител к определенным ядерным и цитоплазматическим аутоантигенам используют различные иммунологические методы.
| Тип аутоантител | Частота (%) | Специфичность | Основные клинические ассоциации |
|---|---|---|---|
дсДНК Гистон |
80-90 50-70 |
Да (Высокие титры - 95%) Нет |
Поражение почек, общая активность заболевания Лекарственная волчанка |
РНК полимераз II |
9-14 |
СКВ, перекрестный синдром |
Не выявлено |
Sm |
20-30 |
Да (99% специфичность) |
Не выявлено |
U1 РНП |
30-40 |
Нет |
Ассоциируются со СЗСТ и низкой частотой развития нефрита |
Ro/SSA |
40 |
Нет |
Кожная волчанка, неонатальная волчанка (полная поперечная блокада), синдром Шегрена, фотосенсибилизация |
La/SS-B |
10-15 |
Нет |
Кожная волчанка, неонатальная волчанка (полная поперечная блокада), синдром Шегрена, фотосенсибилизацией |
Рибосомы P0, P1, P2 белки |
10-20 |
Да |
Нейропсихические проявления СКВ |
Фосфолипиды |
30% |
Да |
Антифосфолипидный синдром |
Примечание: СЗСТ - смешанное заболевание соединительной ткани
Другие исследования
У больных ВН наблюдают снижение общей гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов (С3 и С4), которое коррелирует с активностью заболевания, но иногда обусловлено генетическими дефектами (C1q и др.).
Специальные исследования
Биопсию почек используют для определения морфологического варианта ВН, что особенно важно для выявления больных, нуждающихся в агрессивной цитотоксической терапии.
Рентгенография грудной клетки и эхокардиография - стандартные методы обследования всех больных для выявления признаков поражения легких и сердца (перикардита, поражения клапанов сердца).
Дифференциальная диагностика
При остром и подостром вариантах течения СКВ с быстрым развитием системного поражения внутренних органов и характерных лабораторных изменений диагноз СКВ не представляет затруднений. Однако во многих случаях дифференциальная диагностика СКВ остается сложной проблемой. Существует не менее 40 заболеваний, напоминающих СКВ, особенно в дебюте болезни. Наиболее часто дифференциальную диагностику СКВ проводят с другими иммуновоспалительными ревматическими, инфекционными заболеваниями (Лайм-боррелиоз, туберкулез, вторичный сифилис, инфекционный мононуклеоз, гепатит В, ВИЧ-инфекция), а также хроническими гепатитами, лимфопролиферативными опухолями, паранеопластическими синдромами, саркоидозом, воспалительными заболеваниями кишечника, при которых может выявляться АНФ (табл. 36.4).
У многих больных с хроническим моносимптомным течением СКВ окончательный диагноз устанавливают лишь в процессе длительного наблюдения. В случаях когда есть веские основания подозревать дебют СКВ, возможно эмпирическое назначение относительно малотоксичных препаратов, например гидроксихлорохина в течение 6-8 мес, или даже коротких курсов ГК-терапии в небольших или средних дозах под строгим клинико-лабораторным контролем.
| Тип | Заболевания | Сходство с СКВ | Отличие от СКВ |
|---|---|---|---|
Иммуновоспалительные ревматические и неревматические заболевания |
Недифференцированное заболевание соединительной ткани Недифференцированный полиартрит. Недифференцированный спондилоартрит (СпА). АФС. Ранняя стадия СЗСТ. Ранняя стадия системных васкулитов. Фибромиалгия. Саркоидоз |
Общие симптомы Поражение кожи. Поражение ЦНС. Тромбоз. Поражение почек. Выявление АНФ |
Характерный профиль аутоантител Специфические клинические проявления. Морфологические изменения в коже и почках |
Другие аутоиммунные заболевания |
Аутоиммунный гепатит. Идиопатическая тромбоцито-пеническая пурпура. Тромботическая тромбоцито-пеническая пурпура. Синдром активации макрофагов |
Поражение органов может быть неотличимо от СКВ |
Специфические клинические проявления СКВ Отсутствие анти-дсДНК. Обнаружение АТ к ADAMTS13 при ТТП. Типичные морфологические нарушения при биопсии (например, печени при аутоиммунном гепатите) |
Инфекции |
Вирусные инфекции (парвовирус В19, вирус Эпстайна-Барр, цитомегаловирус, ВИЧ). Бактериальные инфекции (трепонема, борелла). Грибковые инфекции (трихофитон). Паразитарные инфекции (лейшмания, токсоплазма) |
Лимфаденопатия, нарушение общего анализа крови. Обнаружение АНФ, анти-ДНК, антител к кардиолипину. Гипокомплементемия |
Данные анамнеза Быстрое начало, сопровождающееся увеличением концентрации CРБ. Гепатомегадия и спленомегалия. Поражение почек, ЦНС и феномен Рейно не характерны. Специфический спектр аутоантител |
Злокачественные новообразования |
Лимфома Беркитта, большая В-клеточная лимфома и др. Болезнь Кикучи, болезнь Кастлемана |
Системные проявления Обнаружение АНФ |
Специфические клинические проявления СКВ Увеличение уровня острофазовых белков |
ЛС Вакцины |
Ингибиторы ФНО. Препараты интерферона |
Сходный спектр клинических проявлений Обнаружение АНФ |
Анамнез АТ к гистонам, характерны для СКВ |
Лечение
Общие рекомендации
В рамках концепции «Лечение до достижения цели» (Treat To Target) основной задачей фармакотерапии СКВ является достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания, а также снижение риска коморбидных заболеваний. Оценка эффективности терапии должна основываться на стандартизoвaннoм индексе активности СКВ SLEDAI 2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), включающем клинико-лабораторные признаки поражения внутренних органов и систем.
Лечение пациентов с СКВ должен проводить врач-ревматолог (в виде исключения - врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога) с привлечением специалистов других медицинских специальностей (нефрологов, дерматологов, гематологов, кардиологов, невропатологов, психиатров и др.); оно должно основываться на тесном взаимодействии врача и пациента. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут спровоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др.), отказаться от курения, стремиться к поддержанию нормальной массы тела. У больных СКВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, AГ, СД, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность.
Основное место в лечении СКВ занимают ГК, гидроксихлорохин и иммунодепрессанты (табл. 36.5)
| Препарат | Показания | Дозы | Мониторинг |
|---|---|---|---|
Гидроксихлорохин |
Снижение риска необратимых повреждений внутренних органов для всех пациентов с СКВ при поражении кожи, суставов |
Не больше 5 мг/кг (400 мг/сут, затем ≤200 мг/сут для снижения риска ретинопатии) |
Офтальмологическое обследование (поля зрения или когерентная томография) при инициации терапии и через 5 лет |
НПВП |
Артрит, лихорадка, серозит |
Предпочтительнее ингибиторы ЦОГ-2 |
Избегать при хроническом поражении почек, артериальном тромбозе в анамнезе, факторах риска кардиоваскулярных осложнений |
Путь введения и доза зависят от типа и тяжести поражения органов; поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг/сут. Низкие дозы - при умеренной активности заболевания и в качестве поддерживающей терапии; умеренно высокие и высокие дозы - при поражении внутренних органов |
Низкие дозы: <10 мг/сут. Умеренные дозы: 10 мг/сут - 0,5 мг/кг в сутки. Высокие дозы: >0,5 мг/кг в сутки |
Не назначать при наличии инфекционных осложнений; мониторирование АД, ли-пидов, глюкозы; предотвращать развитие остеопороза (ОП) |
|
Метотрексат |
Артрит, резистентный к гидроксихлорохину |
7,5-15 мг/нед |
Может приводить к усилению фотосенсибилизации; противопоказан при выраженной почечной недостаточности. Тщательное монитори-рование общего анализа крови и биохимических показателей |
Азатиоприн |
ВН, умеренно тяжелое поражение внутренних органов, ГК-сберегающий эффект |
1-2 мг/кг в сутки |
Тщательное мониторирование общего анализа крови и биохимических показателей |
Микофенолата мофетил |
ВН, рефрактерное поражение кожи, умеренно тяжелое поражения внутренних органов |
1-3 мг/кг в сутки |
Тщательный мониторинг общего анализа крови и биохимических показателей |
Циклоспорин/такролимус |
ВН, рефрактерные гематологические нарушения, умеренно тяжелое поражение внутренних органов |
Циклоспорин 3-5 мг/кг в сутки. Такролимус: 0,06-0,1 мг/кг в сутки |
Мониторирование АД, электролитов, функции почек и нейротоксичности |
Циклофосфамид |
ВН, нейропсихиатрические нарушения, тяжелое поражение внутренних органов |
Перорально (п/о): 1-2 мг/кг в сутки. Внутривенно: пульс-терапия 0,5-1 мг/м2 |
П/о прием не более 3 мес. Режим «пульс» не более 6 раз в отсутствие нейропсихических и других тяжелых проявлений. Тщательный мониторинг общего анализа крови и развития цистита. При необходимости - профилактика пневмоцистной пневмонии |
Белимумаб |
Умеренная/тяжелая СКВ, рефрактерная к стандартной терапии. Не показан при тяжелом ВН и поражении ЦНС |
10 мг/кг в дни лечения 0, 14, 28, в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели |
Тщательный мониторинг общего анализа крови и инфузионных реакций |
Ритуксимаб |
Рефрактерное течение СКВ, в первую очередь ВН |
Внутривенно: 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед или 1 г в неделю в течение 2 нед |
Тщательный мониторинг концентрации Ig, общего анализа крови, инфузионных реакций и реактивации инфекции вирусом гепатита В |
При наличии показаний НПВП используются в течение короткого времени и только у пациентов с низким риском развития НЛР.
Для лечения СКВ с невысокой степенью активности и без поражения жизненно важных органов должны быть использованы низкие дозы ГК и гидроксихлорохина. При отсутствии противопоказаний гидроксихлорохин следует назначать всем без исключения больным СКВ. Длительный его прием обеспечивает профилактику обострений, снижение активности и риска развития кардиоваскулярных осложнений, в том числе связанных с АФС. При недостаточной эффективности ГК или в целях уменьшения дозы возможно назначение иммунодепрессантов - азатиоприна или микофенолата мофетила. Ежедневная доза ГК не должна превышать 20-25 мг, гидроксихлорохин назначают в дозе 200-400 мг/сут. Пульс-терапию (инфузии метилпреднизолона 3 дня по 500-1000 мг) назначают в случае резистентного к лекарственной терапии течения СКВ.
Наряду с основными препаратами при показаниях могут быть использованы антибиотики, препараты крови, противовирусные и противогрибковые средства, антикоагулянты, дезагреганты, мочегонные и гипотензивные препараты, статины. При поражении ЦНС назначаются седативные, противосудорожные и психотропные препараты.
В случае прогрессирующего течения СКВ с высокой активностью и тяжелыми поражениями внутренних органов ГК назначают в высоких (подавляющих) дозах. Обычно применяют преднизолон внутрь в дозе 40-60 мг (или 0,5-1,0 мг/кг массы тела). При критических ситуациях или неэффективности назначения преднизолона внутрь применяют инфузии метилпреднизолона (пульс-терапия 3 дня подряд по 15-20 мг/кг).
Циклофосфамид, азатиоприн или микофенолата мофетил - важнейший компонент лечения СКВ, их назначают больным СКВ при прогрессирующем течении, высокой активности, сочетании с поражением жизненно важных органов и систем (почки, ЦНС) и(или) развитием системного васкулита, геморрагического альвеолита. Для индукционной терапии используют циклофосфамид или микофенолата мофетил. Циклофосфамид назначают при развитии ВН по 1000 мг внутривенно ежемесячно в течение 6 мес или по 500 мг каждые 2 нед; до 6 инфузий. Микофенолата мофетил назначают в дозе 2-3 г/сут в течение 6 мес. Циклофосфамид и микофенолата мофетил применяют в комбинации с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном и последующим назначением ГК внутрь в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Индукционная терапия проводится в течение 3-6 мес.
При достижении клинико-лабораторного эффекта иммунодепрессанты используют в качестве поддерживающей терапии: микофенолата мофетил - в дозе 1-2 г/сут или азатиоприн - 2 мг/кг в сутки в течение 6 мес. В отдельных случаях может быть использован циклоспорин.
Назначение этих препаратов (в первую очередь циклофосфамида) как в индукционной фазе, так при поддерживающей терапии должно находиться под постоянным контролем. При назначении этих препаратов высок риск развития бактериальных и вирусных инфекций, токсического гепатита, угнетения костномозгового кроветворения.
У больных СКВ с высокой клинико-иммунологической (высокий уровень анти-ДНК, снижение С3- и С4-компонентов комплемента, SLEDAI - 6-10 баллов), без клинических признаков активного ВН и поражения ЦНС рекомендуется применение моноклональных АТ (белимумаб) к стимулятору В-лимфоцитов. В целом показаниями для назначения белимумаба служит преимущественное поражение кожи, слизистых оболочек, суставов, неактивный ВН (протеинурия - ≤2 г) с умеренной анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией, частым развитием обострений и зависимостью от приема средних и высоких доз ГК, высоким риском развития осложнений терапии (повреждения органов), инфекций. Первые 3 инфузии по 10 мг/кг массы тела назначают в стационаре (0, 14, 28-й день); далее - в амбулаторных условиях, ежемесячно.
Лечение волчаночноrо нефрита
Лечение ВН следует проводить в соответствии с классификационным типом нефрита.
При выявлении активного ВН, помимо основной терапии ГК и цитостатиками, следует назначить дополнительную терапию: гидроксихлорохин в дозе от 200 до 400 мг/сут, при наличии протеинурии >0,5 г/сут - блокаторы рецепторов ангиотензина II, а при повышении уровня липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови ≥100 мг/дл - статины.
Волчаночный нефрит I или II класса
Иммуносупрессивную и ГК-терапию не назначают. При выявлении протеинурии ≥0,5 г/24 ч и эритроцитурии рекомендуется назначение ГК и азатиоприна.
Индyкционная терапия волчаночного нефрита III-IV класса
Обязательным компонентом индукционной терапии являются циклофосфамид и микофенолата мофетил в комбинации с 3-дневной пульс-терапией метилпреднизолоном (по 1000 мг/сут) и последующим назначением ГК внутрь в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сутки и снижением дозы при достижении эффекта Микофенолата мофетил назначают в дозе 2-3 г/сут в течение всего периода индукционной терапии (6 мес). Рекомендуются два режима применения циклофосфамида:
-
низкие дозы - по 500 мг внутривенно 1 раз в 2 нед (суммарно - 6 инфузий) с последующим назначением азатиоприна или микофенолата мофетила внутрь (уровень доказательности В);
-
высокие дозы - по 500-1000 мг/м2 поверхности тела внутривенно в комбинации с метилпреднизолоном по 1000 мг ежемесячно в течение 6 мес с последующим назначением микофенолата мофетила или азатиоприна внутрь.
Индyкционная терапия волчаночного нефрита IV или IV-V класса (с наличием полyлyний)
Рекомендуется назначение циклофосфамида или микофенолата мофетила в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и ГК внутрь в дозе не менее 1 мг/кг в сутки.
Индyкционная терапия волчаночного нефрита V класса (мембранозный волчаночный нефрит)
Преднизолон (0,5 мг/кг в сутки) в комбинации с микофенолата мофетилом по 2-3 г/сут.
Резистентный к индукционной терапии волчаночный нефрит
При отсутствии эффекта от комбинированной терапии (6 мес) или обострении через 3 мес после ее начала рекомендуется замена одного препарата другим (например, микофенолата мофетил заменяют на циклофосфамид или наоборот) в комбинации с 3-дневной пульс-терапией метилпреднизолоном. При назначении циклофосфамида возможно использование как низких, так и высоких доз. При отсутствии эффекта от 1 или 2 схем индукционной терапии с применением циклофосфамида/микофенолата мофетила может быть использован ритуксимаб.
Поддерживающая терапия
Лечение поражения центральной нервной системы
При развитии тяжелых жизнеугрожающих состояний при поражении ЦНС (судороги, поперечный миелит, неврит зрительного нерва, цереброваскулит) рекомендуется экстренное назначение циклофосфамида по 1000-500 мг внутривенно и пульс-терапии метилпреднизолоном по 1000 мг несколько дней подряд с последующим назначением ГК внутрь по 0,5-1,0 мг/кг в сутки. При развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита и/или появлении криоглобулинов в сыворотке крови показано применение плазмафереза ежедневно или через день с эксфузией плазмы 20-30 мл/кг массы тела. Назначение внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,5-1,0 г/кг рекомендуется после окончания процедур плазмафереза. При отсутствии эффекта в первые 3-4 дня от начала интенсивной терапии рекомендуется назначать ритуксимаб по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза - 2000 мг).
Мониторинг течения системной красной волчанки
В стандартное обследование пациентов с СКВ должны быть включены следующее показатели.
Профилактика и лечение коморбидных заболеваний
Рекомендации приведены в табл. 36.6.
| Коморбидная патология | Рекомендации |
|---|---|
Сердечнососудистая патология |
Контроль кардиоваскулярных факторов риска: прием статинов при наличии гиперлипидемии или эзетимида (селективный ингибитор абсорбции холестерина) при риске миотоксичности статинов; прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при АГ; отказ от курения; прием гидроксихлорохина; оптимизация терапии ГК |
Инфекции |
Скрининг на латентную инфекцию (туберкулез, гепатит С и В, ВИЧ). Вакцинация против гриппа, пневмококка, вируса папилломы человека (молодые женщины со стабильной неактивной СКВ). Профилактический прием триметоприма-сульфаметоксазола пациентами с низким содержанием CD4+-клеток (<200 мм3). Профилактический прием фторхинолонов пациентами с нейтропенией (<500 мм3). Оптимизация иммуносупрессивной терапии |
Злокачественные новообразования |
При СКВ отмечено увеличение частоты гематологических опухолей (неходжкинская лимфома), рака легких, печени и шейки матки. Необходимо проведение скрининга для раннего выявления опухолей. Показана вакцинация против вируса папилломы человека |
Остеопроз (ОП) |
Нефармакологические методы: снижение потребления кофеина и алкоголя; отказ от курения; адекватное потребление белка; использование протектов тазобедренного сустава при риске потери равновесия; физиотерапия и лечебная физкультура (не менее 30 мин в день). Фармакологические методы: прием витамина D и препаратов кальция; |
лечение бисфосфонатами или денозумабом (моноклональные АТ к рецептору-активатору ядерного фактора-кB) при риске переломов; лечение терипаратидом [рекомбинантный паратиреоидный гормон (ПТГ) человека] при развитии переломов на фоне бисфосфонатов. Глюкокортикоидный ОП. Прием бисфофонатов при лечении ГК в дозе >7,5 мг/сут в течение >3 мес |
Прогноз
В настоящее время прогноз у больных СКВ существенно улучшился. Выживаемость через 10 лет после постановки диагноза достигает 80%, а через 20 лет - 60%. Тем не менее смертность больных СКВ остается в 3 раза выше, чем в популяции. В первые годы болезни смертность связана с тяжелым течением заболевания (поражением почек) и интеркуррентной инфекцией, а на поздних стадиях болезни часто обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов. Развитие АФС при СКВ снижает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня аФЛ, наличие других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием пероральных контрацептивов), активность СКВ, быструю отмену непрямых антикоагулянтов, сочетание высоких титров аФЛ с другими нарушениями свертываемости крови.