Внутренние болезни : Т. II.

Внутренние болезни : учебник : в 2 т. / под ред. А. И. Мартынова, Ж. Д. Кобалава, С. В. Моисеева. - 4-е изд., перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - Т. II. - 704 с. : ил. - DOI: 10.33029/9704-5887-7-VNB-2021-1-704. - ISBN 978-5-9704-5887-7.

Аннотация

Четвертое издание учебника, подготовленное авторским коллективом ведущих отечественных специалистов различных отраслей внутренней медицины под руководством академика А.И. Мартынова, содержит актуальную информацию об основных терапевтических заболеваниях. В книге приведены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике болезней внутренних органов. Традиционное изложение материала построено с учетом действующих рекомендаций профессиональных врачебных сообществ и последних научных достижений.

Учебник написан в соответствии с требованиями учебной программы дисциплин "Факультетская терапия" и "Госпитальная терапия" и предназначен студентам старших курсов медицинских вузов, обучающимся по специальностям "Лечебное дело", "Педиатрия", "Медико-профилактическое дело", "Медицинская биофизика", "Медицинская биохимия", а также клиническим ординаторам, обучающимся по специальности "Терапия".

Глава 37. Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) - симптомокомплекс, включающий рецидивирующий тромбоз (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ), включая антитела к кардиолипину (аКЛ), и/или волчаночный антикоагулянт (ВА), и(или) анти-β₂-ГП I. Характерным иммунологическим признаком АФС служит наличие аФЛ - гетерогенной группы АТ, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков, основным из которых является β₂-ГП I, обладающий естественной антикоагулянтной активностью.

АФС наиболее часто развивается при СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии другого ведущего заболевания (первичный АФС). Истинная распространенность АФС в популяции неизвестна. Частота обнаружения аФЛ в крови здоровых людей составляет в среднем 1-5% и увеличивается у лиц пожилого возраста, при инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях и на фоне приема некоторых ЛС. Приблизительная частота АФС составляет 5 новых случаев на 100 тыс. населения в год, а распространенность - 40-50 случаев на 100 тыс. человек. Катастрофический АФС развивается менее чем у 1% пациентов. Особенно высок риск развития тромбозов у пациентов, в сыворотке которых одномоментно обнаруживаются все 3 типа аФЛ: ВА, аКЛ и анти-β₂-ГП I.

Поскольку синтез аФЛ является фактором риска развития тромбозов, частота обнаружения этих АТ выше у пациентов с тромботической и кардиоваскулярной патологией [патология беременности, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), тромбоз глубоких вен голени], чем в популяции: у 13% пациентов, перенесших инсульт, у 11% - после ИМ, у 9,5% - с тромбозом глубоких вен, у 6% - с акушерской патологией. Риск развития тромбозов особенно высок у женщин с акушерской патологией, в сыворотке крови которых выявляются аФЛ, он значительно выше, чем у женщин с мутациями (Лейдена, протромбина), предрасполагающими к развитию тромбозов.

При СКВ частота обнаружения ВА составляет 25-34%, аКЛ - 12-44%, анти-β₂-ГП I - 10-19%. Частота развития тромбозов у больных СКВ, в сыворотках которых обнаруживаются аФЛ, колеблется от 20 до 50%. При других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях частота обнаружения аФЛ составляет 6-15%, у 30-40% пациентов развиваются тромботические осложнения или акушерская патология.

К независимым факторам риска развития тромбозов наряду с обнаружением аФЛ относятся АГ, гипертриглицеридемия, снижение концентрации липопротеидов низкой плотности, ожирение, курение.

Этиология и патогенез

Причины АФС неизвестны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) аФЛ наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживаются аФЛ. Есть данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции АТ к фосфолипидам. Отмечено повышение частоты обнаружения аФЛ в семьях больных АФС, ассоциирующееся с носительством HLA-DR4 и HLA-DRw53. У пациентов с АФС определяется связь между развитием тромбоза и полиморфизмами генов, участвующих в регуляции свертывания крови, эндотелиальными факторами (тромбомодулин), Fc рецепторов IgG и V домена β₂-ГП I, IRF5 (interferon regulatory factor 5) и STAT4 (signal transducer and activator transcription 4).

В развитии тромбозов при АФС принимает участие очень большое число патогенетических механизмов, связанных с синергическим действием аФЛ, протромбогенных молекул, рецепторов адгезии, воспалительных медиаторов, а также окислительным стрессом, нетозом и активацией многочисленных внутриклеточных сигнальных молекул. Поскольку у здоровых людей обнаружение аФЛ не связано с развитием тромботических нарушений, а при АФС они появляются эпизодически, предполагается участие дополнительных механизмов гиперкоагуляции при АФС. В настоящее время патогенез АФС рассматривается в рамках модели «двух ударов» (two-hit), первый из них (инфекция, курение, другие факторы, индуцирующие окислительный стресс) вызывает нарушение целостности сосудистого эндотелия, а второй потенцирует развитие тромбоза, связанного с гиперпродукцией аФЛ.

Основным аутоантигеном, индуцирующим синтез аФЛ при АФС, является β₂-ГП I (естественный антикоагулянтный белок плазмы с молекулярной массой 50 кДа; состоит из 5 доменов), который синтезируется гепатоцитами, эндотелиальными клетками и клетками трофобласта, участвующего в реакциях врожденного иммунитета. Циркулирующий β₂-ГП I не обладает иммуногенностью, однако связывание V домена с анионными клеточными мембранами (а также окисление β₂-ГП I) приводит к изменению конформации его молекулы с формированием скрытого (cryptiс) иммуногенного эпитопа, который распознается Т-клетками, индуцирующими синтез патогенных аФЛ В-клетками. Развитие тромбозов связывают с кумулятивным действием β₂-ГП I-анти-β₂-ГП I-иммунных комплексов на эндотелиальные клетки, тромбоциты, моноциты, нейтрофилы, приводящим к усилению свертывания крови, ослаблению фибринолиза и активации системы комплемента. β₂-ГП I-анти-β₂-ГП I-иммунные комплексы блокируют активность естественного антикоагулянта - аннексина-5 и, связываясь с различными клеточными рецепторами (Толл-подобные рецепторы 2 и 4, ГП 1b-альфа, аннексин А1), активируют различные сигнальные пути, регулирующие развитие воспалительных реакций (табл. 37.1). Один из важных механизмов, определяющих патогенный потенциал аФЛ, связан с их способностью подавлять синтез оксида азота, что создает предпосылки для усиления дисфункции эндотелиальных клеток и ускоренного развития атеросклеротического поражения сосудов. Кроме того, аФЛ обладают способностью индуцировать интернализацию комплекса, включающего окисленный липопротеид низкой плотности и β₂-ГП I в макрофаги с формированием «пенистых» клеток, ведущих к развитию атеросклеротического поражения сосудов.

Таблица 37.1. Механизмы развития антифосфолипидного синдрома
Воспаление	Васкулопатия Тромбоз	Акушерская патология
Активация воспалительных и эндотелиальных клеток	Развитие гиперкоагуляции	Взаимодействие трофобластов и децидуальных клеток
Активация комплемента ↑	Экспрессия ГП IIb/IIIa↑. Ингибиция активности тканевого фактора↓. Активность белка С↓. Фибринолиз↓	Активация комплемента ↑
Е-селектин ↑		Пролиферация и формирование синтиции↓
Тканевый фактор↑		Хорионический гонадотропин↓
Сосудистый эндотелиальный фактор роста ↑		Апоптоз трофобластов
Нетоз↑

Развитие акушерской патологии связывают с комплемент-зависимым нарушением функции эндотелиальных клеток, трофобластов и микротромбозом, опосредованным аФЛ.

Клинические варианты антифосфолипидного синдрома

АФС подразделяется на первичный и вторичный, развивающийся на фоне СКВ или других аутоиммунных заболеваний, волчаночноподобного синдрома, а также инфекции, опухоли, ЛС. Однако, поскольку первичный АФС может быть вариантом дебюта СКВ, постановка достоверного диагноза осуществима только в процессе длительного наблюдения за пациентами. К подтипу первичного АФС относится синдром Снеддона - сочетание цереброваскулярных нарушений и сетчатого ливедо. Катастрофический АФС характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов, несмотря на лечение. Кроме того, выделяют другие варианты АФС, включая серонегативный АФС, вероятный АФС (или пре-АФС), микроангиопатический АФС.

Клиническая картина

Клинические проявления АФС обычно (85%) развиваются у людей молодого и среднего возраста (15-50 лет). Первичный АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 3,5:1) - в зависимости от сопутствующих коморбидных заболеваний, однако при исключении акушерской патологии эти различия нивелируются (1:1). Вторичный АФС, связанный с СКВ, выявляется в соотношении 7:1.

Поскольку в основе АФС лежит невоспалительное тромботическое поражение сосудов любых калибра и локализации, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен (табл. 37.2).

Таблица 37.2. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома
Тромбоз крупных сосудов - это отдельное проявление (например, тромбоз дуги аорты, ствола аорты)
Неврологические: преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемические инсульты, хорееформные гиперкинезы, эпилепсия, деменция, поперечный миелит, энцефалопатия, мигрень, псевдоопухолевые поражения ЦНС, тромбоз венозных синусов, множественные мононевриты
Офтальмологические: тромбоз артерии и(или) вены сетчатки, синдром преходящей слепоты
Кожные: тромбофлебиты поверхностных вен, язвы ног, дистальная ишемия, синдром «фиолетового пальца» стопы
Кардиологические: ИМ, поражение клапанов сердца от утолщения до формирования вегетаций на клапанах, внутрисердечные тромбы, ускоренное атеросклеротическое поражение сосудов
Легочные: легочная эмболия, легочная гипертония, тромбоз легочной артерии, альвеолярные геморрагии
Артериальные: тромбоз ствола аорты, тромбоз крупных и мелких магистральных артерий
Почечные: тромбоз артерии/вены почек, инфаркты почек, острая почечная недостаточность (ОПН), протеинурия, гематурия, нефротический синдром
Желудочно-кишечные: синдром Бадда-Киари, инфаркты печени, желчного пузыря, кишечника, селезенки, панкреатиты, асциты, перфорация пищевода, ишемические колиты
Эндокринные: инфаркт надпочечников или надпочечниковая недостаточность, инфаркты яичка, предстательной железы, гипофиза или гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Венозный тромбоз - самое частое проявление АФС. Тромбы обычно локализованы в глубоких венах нижних конечностей, но нередко бывают в портальной, печеночных, поверхностных венах и др. Характерны повторные тромбоэмболии легочной артерии из глубоких вен нижних конечностей, иногда приводящие к легочной гипертонии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) - вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз - тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, - наиболее частая локализация при АФС. Рецидивирующие ишемические инсульты, вызванные поражением сосудов малого калибра, иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариант АФС - синдром Снеддона, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов головного мозга, сетчатым ливедо, АГ и развивающийся у лиц молодого и среднего возраста. К другим неврологическим нарушениям относят мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорею, поперечный миелит. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.

Акушерская патология относится к одному из наиболее характерных признаков АФС: привычному невынашиванию беременности, рецидивирующим спонтанным абортам, внутриутробной гибели плода, преэклампсии. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но чаще происходит во II и III триместрах.

Поражение клапанов сердца - одно из частых кардиологических проявлений АФС. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографии (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже - аортального и трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленное тромботическими наложениями, сходное с поражением клапанов при инфекционном эндокардите. Выявление вегетаций на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в области ногтевого ложа и пальцами в форме «барабанных палочек», диктует необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Описано развитие тромбов в полости сердца, имитирующих миксому сердца. Одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом аФЛ, служат венечные артерии (у мужчин с СКВ это самая частая локализация).

Артериальная гипертония (АГ). К частым осложнениям АФС относят АГ. Она может быть лабильной, нередко ассоциируется с сетчатым ливедо и поражением мозговых артерий в рамках синдрома Снеддона или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктацией) и внутриклубочковым тромбозом. Отмечена связь между аФЛ и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Редкое осложнение АФС - тромботическая легочная гипертония, которая связана как с рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов.

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и известно как почечная тромботическая микроангиопатия. Микротромбоз клубочков почек считают причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции органа.

Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями (чаще это сетчатое ливедо). Реже встречаются кожные язвы, псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладонная и подошвенная эритемы, пустулы, гангрена пальцев).

Тромбоцитопения - типичный гематологический признак АФС. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика АФС основана на определении аФЛ, включая ВА, аКЛ и анти-β₂-ГП I. Следует иметь в виду, что аФЛ не только диагностический биомаркер АФС, но и фактор риска развития тромбозов и акушерской патологии при этом заболевании.

Основные рекомендации, касающиеся интерпретации результатов определения аФЛ, представлены в табл. 37.3.

Таблица 37.3. Интерпретация результатов определения антифосфолипидных антител
Основные положения	Выводы и рекомендации
Волчаночный антикоагулянт (ВА)	Определение ВА проводится 3-ступенчатыми коагуляционными методами. Выявление ВА лучше коррелирует развитием клинических проявлений АФС, чем обнаружение аКЛ и анти-β₂-ГП I. У пациентов, получающих варфарин, гепарин натрия и прямые антикоагулянты, наблюдаются ложноположительные результаты определения ВА
Антитела к кардиолипину (аКЛ); аКЛ и анти-β₂-ГП I (изотипов IgG, IgM и IgA)	Для определения этих АТ используют твердофазный иммуноферментный метод. Умеренные/высокие титры АТ лучше коррелируют с развитием клинических проявлений АФС, чем низкие титры. Изолированное увеличение концентрации только аКЛ или только анти-β₂-ГП I встречается редко; клиническое значение неясно
Оценка профиля анти-фосфолипидных антител (аФЛ)	Имеет диагностическое значение и позволяет стратифицировать риск развития клинических проявлений АФС. Вероятность развития АФС выше при стойком (2-кратное или более в течение 12 нед увеличение концентрации АТ) и у пациентов с умеренно высокой/высокой концентрацией АТ
Высокий риск Умеренный риск Низкий риск	Обнаружение ВА в сочетании (или без него) с умеренно высокими/высокими титрами аКЛ или анти-β₂-ГП I (IgG- или IgM-изотипов) Отсутствие ВА в сочетании с умеренно высокими/высокими титрами аКЛ или анти-β₂-ГП I (IgG- или IgM-изотипов) Отсутствие ВА в сочетании с низкими титрами аКЛ или анти-β₂-ГП I (IgG-или IgM-изотипов)

У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, с положительными результатами определения ВА, низкими титрами аКЛ или анти-β₂-ГП I или при однократном обнаружении АТ постановка диагноза АФС должна основываться на тщательной оценке всего спектра клинических проявлений в процесс динамического наблюдения. Для более точной оценки риска развития тромбозов и акушерской патологии разработан Общий счет АФС (Global Anti-Phospholipid Syndrome Score), который включает следующие основные показатели:

аКЛ (IgG- или IgM-изотипов) - 5 баллов;
анти-β₂-ГП I (IgG- или IgM-изотипов) - 4 балла;
ВА - 4 балла;
АТ к протромбину/фосфатидилсериновому комплексу (IgG- или IgM-изотипов) - 3 балла;
гиперлипидемия - 3 балла;
АГ - 3 балла.

Показания для определения аФЛ приведены в табл. 37.4.

Диагностика

Для диагностики следует использовать предварительные критерии классификации АФС (табл. 37.5).

Таблица 37.4. Показания для определения антифосфолипидных антител
Показания для определения аФЛ	Клинические проявления
Абсолютные	Необъяснимый тромбоз глубоких вен или артериальный тромбоз у молодых людей (до 50 лет) Необычная локализация тромбоза или множественный тромбоз Потеря плода в поздние сроки Тромбозы или акушерская патология при аутоиммунных заболеваниях (СКВ, РА, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия)
Относительные	Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени Рецидивирующие спонтанные аборты в ранние сроки Тромбоз глубоких вен голени в молодом возрасте Сетчатое ливедо Необъяснимая тромбоцитопения

Таблица 37.5. Диагностические критерии антифосфолипидных антител
Клинические критерии 1. Сосудистый тромбоз Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани либо органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения, допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без значительного воспаления сосудистой стенки. 2. Патология беременности 1 случай или более внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед геста-ции (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода), или 1 случай или более преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии либо эклампсии, выраженной плацентарной недостаточности, или 3 последовательных случая или более спонтанных абортов до 10-й недели гестации (исключение - анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения).
Лабораторные критерии аКЛ IgG- или IgM-изотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких концентрациях по крайней мере 2 раза не менее чем через 12 нед стандартизованным иммуноферментным методом. АТ к β₂ -ГП 1 IgG- и(или) IgM-изотипа, выявляемые в сыворотке в средних или высоких концентрациях по крайней мере 2 раза не менее чем через 12 нед стандартизованным иммуноферментным методом. ВА в плазме в 2 случаях или более исследования с промежутком не менее чем 12 нед, определяемый согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым АТ): удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах (активированное частичное тромбопластиновое время, тесты с ядом гадюки Рассела); отсутствие коррекции удлинения времени свертывания в скрининговых тестах при проведении тестов смешивания с донорской плазмой; укорочение или коррекция удлинения времени свертывания в скрининговых тестах при добавлении фосфолипидов; исключение других коагулопатий (например, ингибитора фактора VIII свертывания крови или гепарина), удлиняющих фосфолипид-зависимые тесты свертывания крови

Примечание. Диагноз АФС выявляют при наличии 1 клинического и 1 серологического критерия. АФС исключается, если <12 нед или >5 лет выявляются аФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без аФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные должны быть стратифицированы с наличием и отсутствием факторов риска тромбозов.

Катастрофический АФС - вариант течения (субтип), форма синдрома, которая может развиваться в рамках как вторичного, так и первичного АФС и характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов, несмотря на лечение.

Диагностические критерии катастрофического АФС

1-й: вовлечение 3 органов или более, систем и(или) тканей (желательно инструментальное подтверждение окклюзии сосудов; вовлечение почек определяется как повышение уровня креатинина на 50%, АД >180/100 мм рт.ст., протеинурия >0,5 г/сут);

2-й: развитие полиорганных проявлений одновременно или в срок <1 нед;

3-й: морфологическое подтверждение окклюзии сосудов по крайней мере одного органа или ткани (может быть представлено наряду с наличием признаков васкулита);

4-й: серологическое подтверждение наличия аФЛ (если у больного ранее не диагностировался АФС, наличие аФЛ должно быть подтверждено в 2 исследованиях с интервалом не менее 6 нед.

Подтверждением достоверного катастрофического АФС является наличие всех четырех признаков.

Вероятный катастрофический АФС - если есть все четыре признака, однако вовлечены только два органа, системы и(или) ткани; есть все четыре признака, за исключением серологического исследования (наличия аФЛ) 6 нед назад; 1, 2 и 4-й признаки: 1, 3 и 4-й признаки и развитие 3-го случая тромбоза за период >1 нед, но <1 мес, несмотря на антикоагулянтную терапию.

Дифференциальный диагноз

Имеется ряд генетически детерминированных и приобретенных заболеваний, которые приводят к рецидивирующей потере беременности, тромбоэмболическим осложнениям или одновременно к указанным двум осложнениям (табл. 37.6).

Таблица 37.6. Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома
Ревматические заболевания
Острая ревматическая лихорадка	Формирование пороков сердца, тромбозы сосудов различной локализации (чаще ЦНС и конечностей) по механизму кардиогенной тромбоэмболии
СКВ	Тромбозы, гематологические нарушения, ливедо
Системная склеродермия (ССД) Узелковый полиартериит Облитерирующий тромбоангиит Геморрагический васкулит Гигантоклеточный артериит Кожный васкулит Болезнь Такаясу	Сетчатое ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи. Сетчатое ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек. Рецидивирующий мигрирующий флебит, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некроз кожи, ИМ, тромбоз сосудов брыжейки, поражение ЦНС. Геморрагические высыпания на коже, язвы и некроз кожи, поражение почек Тромбоз артерий сетчатки, головные боли Язвы и некрозы кожи, ливедо-васкулит Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца
Тромбофилии
Наследственные (в результате мутаций свертывающих факторов, плазменных антикоагулянтов)	Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации, кожные язвы
Синдром диссеминизированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Гемолитико-уремический синдром	Тромбоэмболические осложнения, тромбоцитопения, кожные язвы Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, тромбоцитопения, гемолитическая аутоиммунная анемия Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, поражение почек, гемолитическая анемия, геморрагии
Инфекционные заболевания
Туберкулез, вирусные гепатиты и др.	Тромбоэмболии, поперечный миелит, сетчатое ливедо

Лечение

Профилактика и лечение АФС - сложная задача, что связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. В целом риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующими высокими уровнями аФЛ, ВА и при одновременном обнаружении нескольких типов аФЛ, а также при наличии рецидивирующих тромбозов и(или) акушерской патологии в анамнезе, других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности СКВ, быстрой отмене непрямых антикоагулянтов, сочетании высоких титров аФЛ с другими нарушениями свертывания.

Здоровым людям, в сыворотках которых обнаруживаются аФЛ (средний/ высокий уровень), с высокими значениями индекса Global Anti-Phospholipid Syndrome Score или другими факторами риска развития тромбозов (хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, послеродовой период и др.), рекомендуется прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, гидроксихлорохина, контроль кардиоваскулярных факторов риска.

Ведение больных с достоверным АФС основывается на назначении (часто пожизненном) антагонистов витамина К (варфарин) и низких доз ацетилсалициловой кислоты (табл. 37.7). У больных с как вторичным, так и первичным АФС лечение варфарином, поддерживающее международное нормализованное отношение на уровне 2-3 (или более), приводит к достоверному снижению частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование варфарина связано с высоким риском кровотечений. Целесообразно назначение антималярийных препаратов, которые наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Больным с первичным венозным тромбозом рекомендуется назначение варфарина в дозе, необходимой для достижения целевого значения международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0. Больным с артериальными тромбозами рекомендуется назначение варфарина в дозе, необходимой для достижения целевого значения международного нормализованного отношения >3,0, или комбинированная терапия варфарином и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (международное нормализованное отношение в пределах - 2,0-3,0).

Таблица 37.7. Общие рекомендации по профилактике и лечению тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом
Группа пациентов	Рекомендации
Без клинических признаков АФС, но с высоким уровнем аФЛ	Без факторов риска - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (<100/сут) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут) - при вторичном АФС. При факторах риска - варфарин (МНО <2) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)
С венозным тромбозом	Варфарин (МНО - 2-3) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)
С артериальным тромбозом	Варфарин (МНО >3) + гидроксихлорохин + ацетилсалициловая кислота в низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений)
С повторными тромбозами	Варфарин (МНО >3) + гидроксихлорохин ± низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Беременным, в сыворотках которых обнаруживается стойкое увеличение концентрации аФЛ, рекомендуется лечение гидроксихлорохином (первичная профилактика тромбозов). Беременным со стойким увеличением в сыворотках концентрации аФЛ, имеющим высокий риск тромбоза (периоперационный период, длительная иммобилизация), рекомендуется лечение гепарином натрия. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризуемой нарушением роста эпифизов костей и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Беременным с АФС рекомендуется лечение гепарином натрия (нефракционированным или низкомолекулярным) с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты или без нее. Вторичная профилактика тромбоза у женщин с АФС в послеродовом периоде пожизненная и основана на назначении варфарина в дозе, необходимой для достижения целевого значения МНО: от 2,0 до 3,0 - при венозных и >3,0 - при артериальных тромбозах.

Лечение катастрофического АФС основано на внутривенном введении гепарина натрия, пульс-терапии ГК (не менее 0,5 мг/кг), с добавлением в особо тяжелых случаях сеансов плазмафереза, анти-В-клеточного препарата ритуксимаба и гуманизированных моноклональных АТ, блокирующих образование С5а/C5b-компонента комплемента (анафилотоксин) - экулизумаб.

Прогноз

Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня аФЛ.

1. Общепринятая в России номенклатура противоревматических препаратов, эквивалентная термину «болезнь-модифицирующие противоревматические препараты» (DMARDs - Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs), принятому за рубежом.

2. По Orth D. et al., 1992.

1. Эзомепразол и рабепразол более эффективны, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Двойная доза ИПП повышает эффективность эрадикации. Добавление пробиотиков повышает эффективность и переносимость лечения в период эрадикационной терапии.

2. Важно для решения вопроса о необходимости добавления иммунодепрессантов или при хирургическом лечении.

3. Кроме женщин и мужчин с правосторонней локализацией опухоли.

4. Принятый в России термин, определяющий биологические БПВП.

5. ИМ или ишемический инсульт (транзиторная ишемическая атака) в анамнезе, ИБС, СД 2-го типа с поражением органов-мишеней, хроническая сердечная недостаточность ≥2 по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

6. При наличии 2 признаков в расчет принимается большее значение. При суммарной оценке ≥9 баллов диагноз ССД расценивается как достоверный.

7. К I стадии сакроилеита относят подозрения на наличие изменений, ко II - наличие эрозий и склероза, к III - наличие эрозий, склероза и частичного анкилоза, к IV - полный анкилоз.

8. II и III дистальные межфаланговые суставы; II и III проксимальные межфаланговые суставы; I запястно-пястный сустав обеих кистей.

9. II и III дистальные межфаланговые суставы могут приниматься во внимание в 2 критериях - 2 и 4а.

10. Если в ПКМ <5%, в периферической крови бластов - 2-4%, вариант заболевания относят к рефрактерной анемии с избытком бластов-1.

11. Если в ПКМ бластов <10%, в периферической крови бластов <5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, вариант заболевания относят к рефрактерной анемии с избытком бластов-2.

12. Если в ПКМ бластов <5%, в периферической крови бластов 1%, вариант заболевания относят к МДС-н.

13. Возрастная классификация: 25-44 года - молодой возраст; 44-60 лет - средний возраст; 60-75 лет - пожилой возраст; 75-90 лет - старческий возраст; после 90 лет - долгожители.

14. При низкой ожидаемой продолжительности жизни (<5 лет) цели лечения могут быть менее строгими.

15. ИБС (ИМ в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; заболевания нижних конечностей (с симптоматикой).

16. Основные критерии тяжелой гипогликемии: тяжелая гипогликемия в анамнезе, бессимптомная гипогликемия, большая продолжительность СД, ХБП С3-5, деменция.

17. Близкая к нормальной масса тела указывает на адекватность соотношения между питанием пациента и расходом энергии, поэтому эти пациенты, как правило, не нуждаются в рекомендациях по количеству ХЕ в сутки.

18. включая аналоги инсулина.

19. За исключением подтвержденных случаев выраженной ИР.

20. Не внесена в инструкцию.

21. Включая нефротический синдром [экскреция альбумина >2200мг/сут (А/Кр >2200мг/г; >220мг/ммоль)

22. Хронический избыток йода может вызывать не только тиреотоксикоз, но и гипотиреоз.

23. В РФ отсутствуют препараты левотироксина натрия (L-тироксина^♠) для внутривенного введения, поэтому практикуется зондовое введение растертого в порошок и разведенного водой левотироксина натрия (L-тироксина^♠).

24. В районах с высокой обеспеченностью йодом данный показатель не имеет особого диагностического значения, описанные различия существенны только в регионах с йодным дефицитом.

25. Для выявления дeфицитa гормона роста испoльзуют и другие тесты (с aргининoм, L-дoпoй, гoрмoном рoстa-рилизинг-гoрмoном).

26. Для выявления дeфицитa АКТГ испoльзуют тaкжe тест с тетракозактидом (Синактеном депо^♠¤) (см. главу 55, раздел «Пeрвичнaя нaдпoчeчникoвaя нeдoстaтoчнoсть»), метирапонoм^ρ.

27. Для выявления дeфицитa ТТГ (рaвнo кaк и прoлaктинa) испoльзуют тест с тирoтрoпин-рилизинг-гoрмoном.

28. В большинстве случаев прием тиазидов лишь демаскирует бессимптомно протекающий ГПТ.