Внутренние болезни : учебник : в 2 т. / под ред. А. И. Мартынова, Ж. Д. Кобалава, С. В. Моисеева. - 4-е изд., перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - Т. I. - 784 с. : ил. - DOI: 10.33029/9704-5886-0-VNB-2021-1-784. - ISBN 978-5-9704-5886-0. |
Аннотация
Четвертое издание учебника, подготовленное авторским коллективом ведущих отечественных специалистов различных отраслей внутренней медицины под руководством академика А.И. Мартынова, содержит актуальную информацию об основных терапевтических заболеваниях. В книге приведены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике болезней внутренних органов. Традиционное изложение материала построено с учетом действующих рекомендаций профессиональных врачебных сообществ и последних научных достижений.
Учебник написан в соответствии с требованиями учебной программы дисциплин "Факультетская терапия" и "Госпитальная терапия" и предназначен студентам старших курсов медицинских вузов, обучающимся по специальностям "Лечебное дело", "Педиатрия", "Медико-профилактическое дело", "Медицинская биофизика", "Медицинская биохимия", а также клиническим ординаторам, обучающимся по специальности "Терапия".
18.2. ЭКЗОГЕННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ
Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) - ИЗЛ, характеризующееся диффузными воспалительными изменениями легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развивающимися в ответ на повторные ингаляции различных антигенов.
Эпидемиология
Наиболее распространенные типы ЭАА - легочная аллергия птицеводов на комнатную птицу и голубей, «легкое фермера» вследствие контакта с микромицетами в заплесневелом сене или бактериями в водных аэрозолях дома либо на рабочем месте. В последнем интернациональном исследовании установлено, что 61% случаев ЭАА возникает при контакте с птицами, 21% - при занятии сельским хозяйством, а 12% - в ответ на анигены различных грибов дома или на рабочем месте. В 50% случаев источник антигена не идентифицируется.
Установлено, что ЭАА развивается у 3,4% владельцев волнистых попугайчиков, 8% голубятников и 4,5% фермеров, но его распространенность различается в зависимости от условий контакта с антигеном.
На долю профессионального ЭАА приходится приблизительно 6% профессиональных болезней легких, в основном у работников сельского, лесного хозяйства и рыболовства.
Классификация
ЭАА - сложное динамическое заболевание, разнообразное по признакам и клиническому течению. Обычно его разделяют на острую, подострую и хроническую формы, но не все случаи ЭАА удается классифицировать таким образом.
Острый ЭАА проявляется лихорадкой, недомоганием, кашлем и одышкой через 4-8 ч после контакта с антигеном и разрешается в течение 48 ч. Многие имеют острые легкие постоянные симптомы, которые проходят сами без медицинской помощи. Наиболее тяжелый острый ЭАА проявляется альвеолитом и гипоксемией, требующими госпитализации, обычно быстро разрешающимися, но рецидивирующими при дальнейшем контакте с аллергеном.
Хронический ЭАА протекает бессимптомно с нарастающей одышкой и фиброзом. Этот вариант наиболее часто встречается при длительной антигенной стимуляции, например при наличии комнатных птиц.
Подострый ЭАА характеризуется нарастающей одышкой и альвеолитом с острыми симптомами после контакта с антигеном.
Острый ЭАА обычно не переходит в хронический фибротический ЭАА, а исход, как правило, благоприятный с легким остаточным нарушением функции легких. Однако у небольшой части пациентов с ЭАА развивается прогрессирующий фиброз, формирование которого продолжается даже после прекращения антигенной стимуляции, по характеру течения данная форма похожа на ИЛФ.
Этиология
Чаще всего развитие ЭЭА связано с профессиональными факторами, хобби, а также с воздействием факторов окружающей среды. Некоторые этиологические агенты, ответственные за развитие ЭЭА, представлены в табл. 18.3. Наиболее важны из них термофильные актиномицеты и антигены птиц. В сельскохозяйственных районах к ведущим этиологическим агентам ЭАА относят термофильные актиномицеты, которые широко встречаются в почве, компосте, воде, кондиционерах. Наиболее часто из термофильных актиномицет с ЭАА ассоциированы: Saccharоpоlyspоra rectivirgula, Thermоactinоmyces vulgaris, T. viridis, T. saccharis, T. candidum. Эти микроорганизмы размножаются при температуре 50-60 °С, т.е. в тех условиях, которые достигаются в отопительных системах или при гниении органического материала. Термофильные актиномицеты ответственны за развитие «легкого фермера», багассоза (заболевание легких у лиц, работающих с сахарным тростником), «легкого лиц, выращивающих грибы», «легкого лиц, пользующихся кондиционерами» и др.
| Синдром | Источник антигена | Возможный антиген |
|---|---|---|
«Легкое фермера» |
Заплесневелое сено |
Термофильные актиномицеты: Saccharоpоlyspоra rectivirgula; Thermоactinоmyces vulgaris; Aspergillus spp. |
Багассоз |
Сахарный тростник |
S. rectivirgula, Thermоactinоmyces sacchari |
«Легкое лиц, выращивающих грибы» |
Компост |
S. rectivirgula, T. vulgaris, Mycrоpоlyspоra faeni |
«Легкое лиц, использующих кондиционеры» |
Кондиционеры, увлажнители, обогреватели |
T. vulgaris, T. viridis, другие грибы и амебы |
Cубероз |
Кора пробкового дерева |
Penicillium frequentans |
«Легкое варщиков солода» |
Заплесневелый ячмень |
Aspergillus clavatus |
Болезнь сыроваров |
Частицы сыра, плесень |
Penicillium caseii |
Секвойез |
Древесная пыль секвойи |
Ggaphium spp., Pupullaria spp., Alternaria spp. |
«Легкое лиц, производящих детергенты» |
Детергенты, ферменты |
Bacillus subtilis |
«Легкое любителей птиц» |
Экскременты,перхоть птиц |
Сывороточные белки птиц |
«Легкое лабораторных работников» |
Моча и перхоть грызунов |
Протеины мочи грызунов |
«Легкое лиц, нюхающих порошок гипофиза» |
Порошок гипофиза |
Свиные и бычьи протеины |
«Легкое лиц, занятых в производстве пластмасс» |
Диизоцианаты |
Метилендифенилдиизоцианат, дифенил-метандиизоцианат |
Летний пневмонит |
Пыль влажных жилых помещений (Япония) |
Trichоspоrоn cutaneum |
Птичьи антигены представлены в основном сывороточными белками γ-глобулином, альбумином, которые содержатся в экскрементах, секретах кожных желез голубей, попугаев, индюшек, канареек и других птиц. Лица, ухаживающие за этими птицами, заболевают чаще всего при хроническом контакте с ними.
Среди грибковых антигенов для развития ЭЭА наибольшее значение имеет Aspergillus spp. Различные виды рода Aspergillus связаны с развитием таких заболеваний, как «легкое варщиков солода», «легкое сыроваров», субероз (болезнь, развивающаяся у лиц, работающих с корой пробкового дерева), а также с «легким фермера», «легким лиц, пользующихся кондиционерами». A. fumigαtus может быть причиной развития альвеолита у городских жителей, так как часто обитает в сырых, теплых непроветриваемых помещениях.
Факторы, влияющие на возникновение и прогрессирование ЭАА, мало изучены, но включают условия контакта с аллергеном и индивидуальную чувствительность в виде типа человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), полиморфизма генов цитокинов и функции Т-регуляторных клеток.
Патогенез
Необходимое условие развития ЭАА - ингаляция антигенного материала определенных размеров в достаточной дозе и в течение определенного времени. Чтобы произошла депозиция антигена в мелких дыхательных путях и альвеолах, антиген должен иметь размеры менее 5 мкм, хотя возможно развитие заболевания и при абсорбции растворимых антигенов из частиц больших размеров, осевших в проксимальных отделах бронхиального дерева. Большинство лиц, подвергшихся экспозиции антигенным материалом, не заболевают ЭАА, что предполагает, кроме внешних факторов, участие в развитии заболевания и эндогенных факторов, которые пока изучены недостаточно полно (генетические факторы, особенности иммунного ответа).
ЭАА справедливо считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации Gell, Cооmbs), имеет значение и неиммунное воспаление.
Иммунокомплексные реакции (3-й тип) имеют основное значение на ранних этапах развития ЭАА. Образование ИК происходит in situ в интерстиции при взаимодействии ингалируемого антигена и IgG. Локальная депозиция ИК вызывает острое повреждение интерстиция и альвеол, характеризующееся нейтрофильным альвеолитом и повышением сосудистой проницаемости. ИК ведут к развитию двух основных событий: активации системы комплемента и альвеолярных макрофагов. Активные компоненты комплемента повышают проницаемость сосудов (С3а) и обладают хемотаксическим эффектом для нейтрофилов и макрофагов (С5а). Активированные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и высвобождают провоспалительные и токсичные продукты, такие как кислородные радикалы, гидролитические ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, цитокины (такие как ИЛ-1, ФНОα). Эти медиаторы приводят к дальнейшему повреждению и некрозу клеток и матричных компонентов интерстиция, усиливают острый воспалительный ответ организма и вызывают приток лимфоцитов и моноцитов, которые в дальнейшем поддерживают реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Иммунные реакции, опосредованные Т-лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа и CD8+Т-клеточную цитотоксичность. Реакции замедленного типа развиваются через 24-48 ч после экспозиции Аг. Цитокины, высвободившиеся в результате ИК-повреждения, особенно ФНОα, индуцируют экспрессию адгезивных молекул на клеточных мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что значительно увеличивает последующую миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. Отличительная особенность реакций замедленного типа - активация макрофагов интерфероном γ, секретируемым активированными СD4+-лимфоцитами. Продолжающаяся антигенная стимуляция поддерживает развитие реакций замедленного типа, ведет к формированию гранулем и активации фибробластов ростковыми факторами и, в конечном итоге, к синтезу коллагена и интерстициальному фиброзу легких.
Клинические проявления и диагностика
ЭАА - чрезвычайно разнообразное и динамичное заболевание, поэтому ни один из диагностических тестов в настоящее время не является достаточно точным, исследования следует адаптировать к клиническим условиям, а диагноз выставляют с учетом совокупности симптомов и признаков и исключения иных причин поражения легких.
Алгоритм диагностики ЭАА
Подозрение на связь симптомов и контакта с провоцирующим аллергеном - первый шаг в диагностике.
Обнаружение АТ или клеточной реакции на антиген имеет большое значение, но недостаточно для постановки диагноза, поскольку многие бессимптомные субъекты демонстрируют аналогичные иммунные реакции. Так, как минимум у 85% пациентов с «легким фермера» и легочной аллергией птицеводов выявляются АТ к потенциальному причинному антигену. У больных с хроническим заболеванием нередко возникают трудности в выявлении гуморального ответа в связи с тем, что точный антиген неизвестен или антигенная стимуляция на данный момент прекращена.
АТ-отрицательный ЭАА бывает редко, при этом для диагностики требуются убедительные доказательства, полученные в рамках других исследований.
Тесты со стимуляцией лимфоцитов подтверждают иммунную природу заболевания, но они повсеместно недоступны и не валидированы, поскольку многие антигены ЭАА вызывают неспецифическую иммунную стимуляцию.
Функциональные легочные тесты при ЭАА обычно выявляют снижение легочных объемов, нарушение диффузионной способности легких и гипоксемию.
На рентгенограмме ОГК обычно обнаруживаются диффузные паренхиматозные инфильтраты, но в 20% случаев острого ЭАА она остается нормальной.
КТ ОГК высокого разрешения - наиболее чувствительный метод диагностики и практически всегда выявляет патологические изменения при активном ЭАА. При остром ЭАА часто обнаруживаются сконцентрированные в дыхательных путях характерные диффузные микроузелки с неоднородным затемнением по типу «матового стекла» и участками повышенной прозрачности на выдохе вследствие бронхиолита и воздушных ловушек (рис. 18.11). При хроническом ЭАА КТ-признаки соответствуют таковым при ИЛФ: сетчатость, вторичная бронхиальная дилатация и ячеистость (рис. 18.12).
В БАЛ, полученном при фибробронхоскопии, обычно обнаруживается лимфоцитоз, преимущественно обусловленный CD8+T-лимфоцитами; нейтрофильный альвеолит может выявляться непосредственно после контакта с аллергеном и при хроническом фибротическом ЭАА. Исследование БАЛ также помогает исключить инфекционные причины поражения легких.
Гистопатологические признаки ЭАА характерны, но непатогномоничны, и для постановки диагноза требуются соответствующие клинические признаки. При остром ЭАА трансбронхиальная биопсия легких предоставляет подтверждающие диагноз данные: характерно лимфоцитарное воспаление, наличие пенистых макрофагов, гигантских клеток с пространствами, образующимися в результате растворения кристаллов холестерина (ХС) в срезах, и гранулемы. Гранулемы - наиболее характерный признак ЭАА, но они встречаются только в 66% случаев. При хроническом фибротическом ЭАА хирургическая биопсия выявляет гистологические варианты ОИП, НИП или криптогенной организующейся пневмонии. Прогноз неблагоприятный у пациентов с ОИП, но имеются значительные трудности в определении того, является данный гистопатологический вариант проявлением ЭАА либо относится к ИЛФ.
Лабораторные тесты с антигенной стимуляцией помогают в диагностике, особенно при идентификации новых антигенов, но при большинстве форм ЭАА отсутствуют типовые антигены и трудно отличить ЭАА от других реакций, например ингаляционной лихорадки или токсического синдрома на органическую пыль. Естественная стимуляция помогает в клинической практике тем, что позволяет мониторировать клинические признаки, когда пациент находится вне подозрительных условий и вновь подвергается их воздействию на рабочем месте или дома.
Лечение
Предотвращение дальнейшего контакта с причинным антигеном составляет основу лечения ЭАА. У некоторых пациентов имеются легкие постоянные симптомы ЭАА на протяжении нескольких лет, но они не обращаются за медицинской помощью, поскольку боятся потерять работу или лишиться хобби. Тем не менее несколько эпидемиологических исследований показывают благоприятный исход у таких пациентов, несмотря на постоянный контакт с аллергеном, подчеркивая тем самым сложность взаимодействия организм-антиген при ЭАА.
Для предупреждения симптомов голубятникам рекомендуется сократить время контакта с птицами, избегать деятельности, связанной с воздействием высокой концентрации антигена, и не носить постоянно одежду (пиджак, шляпу), в которой находились на голубятне. Фермерам рекомендуется использовать силос вместо сена для корма скота и внедрять современные методы работы сушки, уменьшающие сырость и плесневое содержимое в сене. Установлено, что использование респираторов также уменьшает выраженность симптомов и предотвращает реакции на антигенную стимуляцию.
При остром тяжелом ЭАА назначают преднизолон внутрь 40 мг/день с постепенным уменьшением дозы и отменой в течение 8 нед, его назначение ускоряет восстановление функции легких, но не влияет на отдаленный исход.
При хроническом фибротическом ЭАА рекомендуется прекратить контакт с антигеном. Многие пациенты отмечают улучшение на фоне приема преднизолона, особенно в случае обнаружения на биопсии НИП или криптогенной организующейся пневмонии. У пациентов с ОИП назначение глюкокортикоидов нецелесообразно, таких пациентов лечат как больных с ИЛФ.
Лечение профессионального ЭАА включает как лечение индивидуума, так и внесение изменений в производственные условия, что позволяет снизить риск развития болезни у других работников.