Клиническая фармакология

Антидепрессанты - это ЛС психоаналептического действия с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Эйфоризирующим эффектом они не обладают, поскольку не вызывают повышения настроения у здоровых лиц.

Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов обусловлено их влиянием на уровень межнейронной передачи импульсов.

Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты - их обратный захват пресинаптической мембраной, что приводит к повышению содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели. Это обусловливает повышение продолжительности и интенсивности их воздействия на постсинаптическую мембрану. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны.

Установлено, что вторичные амины блокируют преимущественно обратный захват норадреналина, а третичные амины - как норадреналина, так и серотонина (кломипрамин даже в большей степени блокирует обратный захват серотонина).

Потенцирование серотонинергических структур мозга связывают с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим действием, в том числе психомоторную сферу. Установлено, что норадреналин служит нейромедиатором, поддерживающим уровень бодрствования и принимающим участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонин осуществляет контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли, поэтому его называют нейромедиатором "хорошего самочувствия".

Экспериментальным путем была определена активность блокады обратного захвата норадреналина и серотонина. Установлены большие различия в проявлении этого эффекта. Например, мапротилин в 470 раз активнее блокирует обратный захват норадреналина, чем серотонина; дезипрамин^♠ - в 380 раз, доксепин^♠ - в 15 раз, а классические трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин только в 3,2 и в 2,8 раза соответственно. Тразодон, напротив, в 26 раз, а кломипрамин в 5 раз сильнее блокируют обратный захват серотонина, чем норадреналина (табл. 28.24).

Таблица 28.24. Сравнительная активность некоторых антидепрессантов по способности блокировать обратный захват норадреналина по отношению к серотонину

В настоящее время выделяется особая группа антидепрессантов, так называемая группа ингибиторов обратного захвата серотонина, с еще большей избирательностью блокирующих именно обратный захват серотонина. К ним относятся: флувоксамин, флуоксетин, сертралин и пароксетин.

При оценке спектра фармакологической активности антидепрессанта нужно иметь в виду, что избирательность действия не равнозначна силе блокирующего влияния на обратный захват нейромедиатора. Так, по этому показателю наиболее активным воздействием на обратный захват норадреналина в экспериментальных условиях обладает дезипрамин^♠ (табл. 28.25), который почти в 4 раза превосходит идущие за ним нортриптилин^♠, амоксапин^♠ и мапротилин. Существенную активность в этом отношении имеют также имипрамин, доксепин^♠, амитриптилин, кломипрамин. Остальные препараты достаточно слабо блокируют обратный захват норадреналина.

Таблица 28.25. Сравнительная фармакологическая активность антидепрессантов

По выраженности блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяются пароксетин, сертралин и кломипрамин, причем последний в 2 раза превосходит известный серотонинергический антидепрессант флувоксамин и в 4 раза - флуоксетин, за которым следуют амитриптилин и имипрамин. При этом амитриптилин действует в 3 раза активнее высоко избирательного препарата тразодона, но слабым блокатором обратного захвата серотонина. За ним следует основная группа антидепрессантов.

Из таблиц также видно, что к наиболее активным антидепрессантам, неизбирательно блокирующим как обратный захват серотонина, так и норадреналина, относится классическая триада трициклических антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин и кломипрамин), эффективность которых при депрессиях проверена многолетним опытом их практического применения. Среди них следует выделить кломипрамин, который, наряду с равным по активности двум другим препаратам норадренергическим действием, в 5 раз сильнее блокирует пресинаптический захват серотонина и считается одним из самых активных тимоаналептических средств.

Также выяснилось, что молекулы антидепрессантов, в частности нефазодона^♠, способны непосредственно блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию нейромедиаторов. Прямое воздействие препаратов на постсинаптическую мембрану в настоящее время признается важной составной частью их антидепрессивного эффекта.

Кроме того, синтезированы и введены в практику препараты "двойного" действия, ингибирующие обратный захват как серотонина, так и норадреналина, - милнаципран, миртазапин и др. Миртазапин по механизму обратной связи блокирует α₂-рецепторы или ауторецепторы и, таким образом, способствует выбросу серотонина и норадреналина в синаптическую щель. Кроме того, он блокирует 5НТ₂- и 5НТ₃-рецепторы, и серотонину приходится связываться с 5НТ₁-рецепторами, опосредующими развитие собственно тимоаналептического эффекта.

Существуют также препараты, обнаруживающие отчетливые тимоаналептические свойства, механизм действия которых остается до конца непонятным. К этим препаратам относятся: тианептин (коаксил^♠), адеметионин (гептрал^♠), некоторые бензодиазепиновые производные, например, алпразолам и нейропептиды. В частности, тианептин усиливает обратный захват серотонина пресинаптической мембраны, т.е. фактически оказывает действие, противоположное эффектам основных антидепрессантов, и способствует усилению сберегающего естественного механизма этого нейромедиатора в пресинаптическом окончании. Кроме того, препарат путем геномрегуляторных механизмов способствует уменьшению количества или плотности серотониновых рецепторов на постсинаптической мембране, что снижает чувствительность постсинаптической мембраны к серотонину и тем самым обеспечивает тианептину более высокую переносимость. Было показано, что тианептин способен корригировать стрессовый выброс адреналина через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, а также тианептин обладает нейропротективными свойствами, так как способен увеличивать длину и количество апикальных дендритов пирамидальных клеток гиппокампа. Еще одно достоинство тианептина заключается в способности увеличивать содержание внеклеточного дофамина во фронтальной коре, а этот механизм, свойственный атипичным нейролептикам, принято связывать с редуцирующим воздействием на дефицитарную симптоматику шизофрении, в частности на когнитивные дисфункции.

Антидепрессанты связываются с различными рецепторами как в центральной, так и в периферической нервной системе. Однако их воздействие, по сравнению с более специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, относительно невелико.

Многие препараты клинически значимо блокируют м-холинорецепторы и н₁-гистаминовые рецепторы. В последние годы получены данные, что некоторые трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин^♠) могут связываться также с опиатными рецепторами, чем, вероятно, объясняются их антиноцептивные (аналгезирующие) свойства.

Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессанта принадлежит изменению в процессе лечения рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется отсроченность на 2-3 нед их клинического эффекта. Практически все антидепрессанты в эксперименте после 3-недельного введения вызывают уменьшение количества постсинаптических β-адренорецепторов, снижают выработку цАМФ. Трициклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность α₁-адренорецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) β-адренорецепторов, ГАМК-рецепторов (типа Б), α₂-адренорецепторов и серотониновых рецепторов (типа 5ТН₂) на постсинаптической мембране в кортикальных структурах мозга, а также снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но снижают активность лимбических серотониновых рецепторов (типа 5ТН_1а). Таким образом, тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или отставленным по времени изменениям в другой системе моноаминов, поэтому индивидуальный спектр эффектов антидепрессанта зависит от соотношения первичности и выраженности этих воздействий. Взаимосвязь между фармакологическими эффектами антидепрессантов и их клиническими проявлениями представлена в табл. 28.26.

Таблица 28.26. Фармакологические свойства антидепрессантов и их клинические проявления

Трициклические антидепрессанты при приеме внутрь быстро всасываются и распределяются по всему организму. Около 50% введенной дозы элиминируется в среднем за 2 сут, преимущественно с мочой, остальная часть связывается с белками крови и полностью утилизируется лишь через 2 нед.

Большинство трициклических и серотонинергических антидепрессантов метаболизируется в печени путем гидроксилирования изоферментом CYP2D6, активность которого характеризуется индивидуальной вариабельностью вследствие генетического полиморфизма, чем отчасти определяется и эффективность лечения (см.гл. 7).

Многие метаболиты активны и в формировании терапевтического эффекта играют бóльшую роль, чем основной препарат.

Норфлуоксетин по сравнению с флуоксетином имеет существенно больший TЁ, что во многом определяет характер НЛР последнего.

В отношении блокады обратного захвата норадреналина N-дезметилциталопрам действует значительно активнее, чем норфлуоксетин.

Для некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин^♠ и бупропион) существует "терапевтическое окно" концентрации, при которых развивается клинический эффект. Клиническая эффективность многих трициклических антидепрессантов линейно зависит от их содержания в плазме крови. Например, при концентрации имипрамина в плазме меньше 150 нг/мл, клинический эффект отмечался только у 29% больных, а при концентрации больше 250 нг/мл - у 93% больных. Следовательно, у таких препаратов дозу можно повышать до уровня переносимой или до наступления эффекта. Однако для большинства антидепрессантов, в том числе последнего поколения, четкой связи между эффектом и концентрацией в крови не найдено. Более того, оказалось, что серотонинергические антидепрессанты, независимо от концентрации в крови, часто более эффективны при применении в низких дозах.

T_1/2 широко варьирует у отдельных антидепрессантов и составляет, например, для имипрамина и флувоксамина 15 ч, для амитритилина^♠ - 16 ч, для пароксетина - 20 ч, для нортриптилина^♠ - 24 ч, для сертралина - 25 ч, для протриптилина^♠ - 126 ч, флуоксетина - около 60 ч, а для его метаболита норфлуоксетина - около 300 ч (7-15 дней!) (табл. 28.27). У препаратов с длительным T_1/2 Css достигается значительно позднее (у флуоксетина, например, через 1-4 мес после начала лечения), но реже возникает синдром отмены при резком прекращении приема препарата.

Таблица 28.27. Интервал суточных доз антидепрессантов и периоды их полувыведения

Скорость выведения из организма служит важной характеристикой антидепрессантов, по крайней мере исходя из двух соображений: частоты назначения препарата и риска развития тяжелой интоксикации при передозировке препаратов с длительным T_1/2. Депрессивные больные, как известно, достаточно часто используют "подручные" ЛС в суицидальных целях.

Содержание антидепрессанта в плазме крови у отдельных больных может различаться в 5-10 раз. Такой разброс связан, главным образом, с индивидуальными различиями процессов метаболизма в печени. Их скорость зависит от многих причин: генетически детерминированной активности цитохромов P450, функционального состояния печени и организма в целом, явлений лекарственной аутоиндукции или аутоингибирования ферментов (например, повышенные дозы флуоксетина и пароксетина угнетают метаболическую активность изофермента цитохрома CYP2D6, что может приводить к существенному увеличению их содержания в крови и к удлинению T_1/2), от применяемого препарата (например, превращение имипрамина в дезипрамин происходит значительно быстрее, чем амитриптилина в нортриптилин), и во многом также от возраста больного. Пожилые, вследствие замедленного метаболизма, склонны к быстрому развитию тяжелых НЛР, особенно при применении третичных аминов, которые уменьшают и без того сниженную окислительную активность ферментов печени. У детей метаболизм, наоборот, ускорен, и в пересчете на единицу массы тела иногда требуется применение более высоких доз препарата, хотя именно в этом возрасте передозировка антидепрессантов особенно опасна. Кроме того, уровень антидепрессантов в плазме крови может существенно изменяться вследствие различных лекарственных взаимодействий.

Среди показаний к применению антидепрессантов депрессии различного генеза, в том числе депрессивные состояния циклотимического уровня, дистимии, меланхолический синдром, атипичные депрессии, астенические и адинамические расстройства, депрессии с идеаторной и двигательной заторможенностью, депрессивные нарушения с ипохондрической симптоматикой, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, нервная анорексия и булимия, нарколепсия, соматоформные расстройства. При лечении алкоголизма их применяют вне периода абстиненции, при повышенной утомляемости, при отсутствии выраженной тревоги, бессоннице, дисфорических нарушениях.

К противопоказаниям к применению антидепрессантов относятся: состояние возбуждения, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, поражения печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая гипотензия, нарушение кровообращения, беременность, а также индивидуальная непереносимость.

Интервалы средних суточных доз при пероральном и парентеральном введении основных антидепрессантов для лечения тяжелых эндогенных депрессий в условиях стационара приведены в табл. 28.27. В амбулаторной и общей терапевтической практике часто оказывается достаточным применение ЛС в более низких дозах.

Обычно клинический эффект антидепрессантов развивается через 2-3 нед их применения в адекватных дозах. Большинство из них можно назначать 1-2 раза в сутки, в зависимости от их TЁ из организма. При этом препараты с седативным действием применяются преимущественно на ночь, а ЛС со стимулирующими свойствами - утром и днем.

Сравнительное изучение спектров психотропной активности антидепрессантов показывает, что они прежде всего различаются по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально измененного аффекта, т.е. на депрессии "психотического" или "невротического" уровня. Такие классические антидепрессанты, как кломипрамин, имипрамин, амитриптилин чаще применяют при эндогенной депрессии, и поэтому их иногда называют "большими" антидепрессантами. Препараты типа пипофезина, дезипрамина^♠, трансамина^♠, миансерина, тразодона, цэфедрина^♠, вилоксазина^♠ более эффективны при депрессиях с менее глубоким аффектом (невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений головного мозга и др.), и их условно можно отнести к "малым" антидепрессантам. В зависимости от глубины и нозологической принадлежности депрессии часто меняются уровень эффективных дозировок и продолжительность лечения. При тяжелых стационарных депрессиях прежде всего следует прибегать к "большим" антидепрессантам, обладающим выраженным собственном тимоаналептическим действием и пригодным для парентерального введения (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, мапротилин).

Профиль психотропной активности различных антидепрессантов колеблется в значительных пределах: от тимоэретиков (ингибиторы МАО), в действии которых может настолько доминировать стимулирующий компонент, что некоторые из них нередко включаются в класс психостимуляторов (сиднофен^♠, индопан^♠) до седативных тимолептиков, тормозное действие которых сравнимо с нейролептическим.

К группе антидепрессантов с седативной активностью относятся амитриптилин, миансерин (леривон^♠), пипофезин, тразодон (триттико^♠) и др. К группе антидепрессантов-стимуляторов относятся ингибиторы МАО, включая моклобемид (аурорикс^♠), имипрамин (мелипрамин^♠), бупропион, флуоксетин (прозак^♠) и др. Выделяют и промежуточную группу препаратов с более широким, поливалентным или сбалансированным спектром действия, которые характеризуются тропизмом как к тревожным, так и к заторможенным формам депрессий. К ним относятся мапротилин (людиомил^♠), пирлиндол (пиразидол^♠), кломипрамин (анафранил^♠), тианептин (коаксил^♠). Эти антидепрессанты наиболее эффективны при "размытых", недостаточно четко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и структурных особенностей аффекта (табл. 28.28).

Таблица 28.28. Клиническая классификация антидепрессантов

Указанная классификация не учитывает, однако, тимоаналептическую активность препаратов и не разделяет седативный и анксиолитический эффекты. Вместе с тем многие современные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) практически лишены собственно седативных свойств (включая сомнолентный эффект), но обладают значительным анксиолитическим действием. В последние годы у ряда препаратов со стимулирующим действием (ингибиторы МАО, кломипрамин) была обнаружена способность редуцировать фобические расстройства; у еще более узкой подгруппы препаратов (кломипрамин, серотонинергические антидепрессанты) найден отчетливый антиобсессивный эффект, причем эти свойства не связаны прямо с основным тимоаналептическим эффектом. В действии антидепрессантов на соматическую сферу принято выделять вегетостабилизирующее, холиноблокирующее и гипотензивное действие, которое также имеет большое значение при выборе того или иного препарата для конкретного больного. Поэтому особенности клинической эффективности того или иного препарата полностью могут быть учтены только в индивидуальных спектрах психотропного действия.

Одним из наиболее надежных указаний на благоприятный исход лечения может служить ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта или его эффективность в предшествующих обострениях. Несмотря на широко распространенное мнение, что действие антидепрессантов развивается только к концу 2-3-й недели лечения, в некоторых случаях заметное клиническое улучшение наступает уже в первую неделю.

Подбор эффективной дозы препарата зависит не только от тяжести состояния, но и от индивидуальных особенностей организма, а также от стадии развития депрессивной фазы.

Общее правило для большинства трициклических антидепрессантов заключается в том, что лечение начинают с 25-50 мг/сут, и в течение 3-4 дней дозу доводят до 100 мг/сут, при хорошей переносимости и отсутствии эффекта в течение 10 дней при применении половины максимальной дозы (для трициклических антидепрессантов она составляет около 150 мг/сут). Дозы быстро увеличивают до максимальных.

Эти положения не действуют при подборе дозы серотонинергических антидепрессантов, которые сразу назначаются в стандартной, фиксированной на весь период лечения дозе (ее не меняют даже при проведении последующей длительной профилактической терапии). Более того, у многих больных более эффективно применение препаратов именно в низких дозах.

При отсутствии какого бы то ни было эффекта в течение 3-4 нед необходимо переходить к другому антидепрессанту, лучше имеющему другую химическую структуру и другой механизм действия. В случае некоторого облегчения состояния больного, особенно при применении серотонинергических антидепрессантов, по-видимому, более целесообразно подождать до 6-8 нед лечения, поскольку эффект у многих больных развивается медленнее.

Кроме того, следует помнить, что постоянным риском при медикаментозном лечении депрессий является возможность употребления больным больших доз антидепрессантов с суицидальной целью. Многие из антидепрессантов, особенно трициклические и гетероциклические соединения, при передозировке, в основном из-за кардиотоксичности, приводят к летальному исходу. К относительно безопасным препаратам следует отнести селективный стимулятор обратного захвата серотонина тианептин, группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин) и селективный ингибитор обратного захвата норадреналина миансерин. Все остальные группы антидепрессантов потенциально опасны при передозировке, среди которых самыми опасными следует считать амитриптилин и транилципромин^♠ (табл. 28.29).

Таблица 28.29. Безопасность антидепрессантов при передозировке

Также нельзя забывать и о возможных последствиях, возникающих при резком прекращении лечения антидепрессантами и выражающихся:

Например, при резком обрыве лечения риск развития рецидива возрастает на 20-50%, поэтому атидепрессанты нужно отменять постепенно, плавно снижая дозу и иногда оставляя прием 2-3 раза в неделю.

Что касается продолжительности применения антидепрессантов, то большинством клиницистов признается правомочность схемы лечения депрессии, предложенной Купфером (Kupfer, 1991) (рис. 28.5). В этой схеме условно выделено три фазы лечения депрессии: купирующая, поддерживающая и профилактическая. Купирующая фаза редуцирует симптомы депрессии и продолжается до наступления ремиссии (обычно 6-12 нед). Поддерживающая фаза снижает риск рецидивов и продолжается 4-9 мес после наступления ремиссии. Профилактическая фаза редуцирует риск развития повторных эпизодов депрессии и продолжается неограниченно долго (1 год и более). Столь длительное применение антидепрессантов объясняется длительностью нейрохимической перестройки и данными клинической практики, которая показывает, что рецидивирование или обострение депрессивной симптоматики после успешного лечения острого депрессивного эпизода наблюдается в первый год у 30% пациентов, на второй - у 50%, на третий - у 70%.

Рис. 28.5. Схема антидепрессивного лечения

Возникновение НЛР обусловлено в основном блокирующим влиянием на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата во многом определяется индивидуальными особенностями профиля его фармакологической активности (табл. 28.30).

Таблица 28.30. Характеристика побочных эффектов антидепрессантов

Большинство НЛР, вызванных трициклическими антидепрессантами, связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. Среди них, например, ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожилых людей и больных гипертонической болезнью при нарушении функции левого желудочка и особенно при сочетанном применении с диуретиками и сосудорасширяющими средствами. При применении трициклических антидепрессантов эти явления встречаются в начале лечения, а при использовании ингибиторов МАО - на 2-й неделе лечения.

Холиноблокирующее побочное действие чаще наблюдается при применении трициклических антидепрессантов в достаточно высоких дозах (200-300 мг/сут) в виде сухости слизистых оболочек полости рта, уменьшения потоотделения, тахикардии, затрудненного мочеиспускания (атония мочевого пузыря), нечеткости зрения (нарушение аккомодации), ахалазии пищевода, запор а вследствие атонии кишечника и угнетения перистальтики вплоть до паралитического илеуса. Во всех случаях они обратимы и быстро исчезают при снижении дозы или временной отмене препарата. Стойкая задержка мочи у предрасположенных больных купируется подкожным введением 0,25-1 мл 1% раствора галантамина или 1 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата.

У пожилых лиц уже при применении антидепрессантов в небольших дозах, особенно в вечерние часы, может появляться мерцающая делириозная симптоматика (спутанность сознания, неполная ориентированность в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, ажитации, элементы галлюцинаторного или иллюзорно-бредового восприятия). Реже, как правило, при передозировке, развивается картина типичного атропиноподобного делирия с устрашающими зрительными галлюцинациями. Лечение заключается в отмене антидепрессанта, назначении детоксикационного лечения и холиномиметических средств (внутривенное введение физостигмина^♠). Последний, однако, часто вызывает тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, может обострить астму или спровоцировать судорожный синдром.

Около 10% больных, принимающих трициклические антидепрессанты, страдают мелкоразмашистым быстрым тремором, который уменьшается при присоединении небольших доз фенобарбитала или пропранолола. При передозировке тремор может приобретать генерализованный характер, появляются дизартрия, миоклонические подергивания и другие неврологические симптомы.

К довольно серьезным НЛР следует отнести нарушение сердечной проводимости. Трициклические антидепрессанты способны накапливаться в миокарде, при этом их концентрация там более чем в 100 раз превышает содержание в плазме крови. Резкое угнетение активности парасимпатической нервной системы приводит к развитию тахикардии и появлению эктопических импульсов. Кроме того, трициклические антидепрессанты в больших дозах, обладают собственным хинидиноподобным действием, с которым связывают замедление желудочковой проводимости (вплоть до блокады) и отрицательный инотропный эффект. Известно, что все антиаритмические средства I класса (хинидин^♠, прокаинамид, дизопирамид^♠), свойства которых разделяют трициклические антидепрессанты, в 10% случаях дают проаритмически й эффект, особенно после инфаркта миакарда, что может привести к летальному исходу. На электрокардиограммах обнаруживают удлинение сегмента QRS и интервала P-Q, расширение зубца Т, экстрасистолы и другие формы аритмии, признаки нарушений атриовент рикулярной проводимости. Все эти явления обычно развиваются в первый месяц лечения при применении в высоких дозах и исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Тем не менее именно с нарушением сердечной проводимости связывают отдельные случаи внезапной смерти при применении трициклических антидепрессантов. При более длительном применении антидепрессантов описано развитие кардиомиопатии с атрофией левого желудочка, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда.

Изменения крови в виде анемии, лейкопении и эозинофилии возникают достаточно редко, и эти признаки быстро исчезают при отмене препарата. Лекарственный агранулоцитоз описан в единичных наблюдениях при применении имипрамина, а тромбоцитопения - при лечении доксепином^♠. При использовании имипрамина наблюдались случаи венозного тромбоза и тромбоэмболии.

Изредка возникают кожные аллергические реакции по типу макулопапулезной сыпи с отеком, дерматоваскулита или в виде повышенной чувствительности к солнечному излучению.

У некоторых больных трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной активности и вызывать пароксизмальные явления (особенно у пациентов с предрасположенностью).

Среди более редких НЛР встречается множественный кариес зубов, развивающийся вследствие длительной ксеростомии (сухость во рту).

У некоторых больных наблюдаются обменно-эндокринные нарушения в виде задержки жидкости с небольшой отечностью тканей, увеличение массы тела в связи с повышением аппетита, дисменорея, а также дисфункция половой сферы, включая снижение либидо, нарушение эрекции, задержку эякуляции, аноргазмию. Эти расстройства преходящие, и они обычно устраняются витаминами группы В, присоединением мочегонных средств в небольших дозах или дигидроэрготамина^♠ (10-20 капель 3 раза в сутки).

Реже развиваются идиосинкратические гепатиты вследствие аллергического холангита, которые сопровождаются повышением показателей печеночных функциональных проб, гепатоцеллюлярные нарушения более свойственны гидразиновым ингибиторам МАО.

Поскольку трициклические антидепрессанты проникают через плаценту и в грудное молоко (ребенок получает примерно 1% от дозы матери), при беременности и лактации их применение требует особой осторожности. Хотя тератогенных эффектов зарегистрировано не было, по-видимому, следует избегать назначения антидепрессантов в I триместре беременности.

При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холиноблокирующих НЛР, могут развиваться так называемые тираминовые, или "сырные" реакции, связанные с несовместимостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыр, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые растения, красное вино, пиво и т.д.), а также с препаратами с адрено- и симпатомиметическими свойствами - эпинефрин, фенилэфрин (мезатон^♠), эфедрин, резерпин, нафазолин (нафтизин^♠) и др.). При совместном назначении этих веществ с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебрально-сосудистые нарушения.

Легкие "сырные" реакции быстро купируются назначением блокатора медленных кальциевых каналов нифедипина. В более тяжелых случаях необходимо применение фентоламина^♠ (5 мг внутримышечно или внутривенно) и других α-адреноблокаторов или ганглиоблокирующих средств (азаметония бромид).

Кроме "сырных" реакций, ингибиторы МАО могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышение массы тела, бессонницу, нарушение половой сферы, сухость во рту, запор, задержку мочеиспускания, тошноту, нарушения двигательной координации, отеки; реже - миоклонические подергивания, потливость, ощущение жара или холода, акатизию, нейропатию, связанную с дефицитом витамина В₆.

В отличие от трициклических антидепрессантов, которые достаточно часто (особенно при применении внутрь) вызывают некоторую заторможенность, сонливость, слабость, вялость, ощущение усталости, разбитости в течение дня, применение ингибиторов МАО, напротив, обычно сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и тревоги. При биполярном течении аффективного психоза ингибиторы МАО нередко приводят к развитию инверсии фазы.

Многие из атипичных антидепрессантов, и особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, не имеют перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеровегетативных токсических реакций и лишены холиноблокирующих НЛР, которые зависят от воздействия на м-холинорецепторы. Поэтому их переносимость, в целом, значительно выше, с чем связано их более широкое распространение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при длительном профилактическом лечении.

Вместе с тем введение в широкую практику целого ряда антидепрессантов, селективно блокирующих обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин), вызвало появление нового круга НЛР, связанных с гиперстимуляцией центральной и периферической серотонинергических систем. К ним прежде всего относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, жидкий стул), связанные с усилением выброса серотонина в кишечной стенке. Реже встречаются снижение аппетита (анорексия), нарушения половой сферы (в основном задержка эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запор чаще наблюдаются при применении пароксетина, диспепсические расстройства (тошнота) - при приеме флувоксамина, а психомоторная активация - при применении флуоксетина. Все серотонинергические препараты способны вызывать легкую экстрапирамидную симптоматику (тремор), которая меньше выражена у сертралина, в связи с его некоторой дофаминстимулирующей активностью.

Наиболее серьезным осложнением применения серотонинергических антидепрессантов служит так называемый серотониновый синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу.

Начальные проявления синдрома затрагивают, главным образом, органы ЖКТ и ЦНС. Первично появляются бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспепсические симптомы. При сочетанном применении с нейролептиками эти признаки могут маскироваться противорвотной активностью последних. Неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперрефлексию, мышечный гипертонус и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейролептическим синдромом в случаях комбинированного лечения. Могут наблюдаться атаксические расстройства, нарушения координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не влияют на ССС и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдаются тахикардия и повышение АД. При утяжелении состояния у многих больных развиваются маниакальноподобные симптомы (не путать с возможной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда - спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений.

Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко, однако характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства встречаются достаточно часто при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина с ингибиторами МАО (по некоторым данным, почти у половины больных), а также с L-триптофаном, мексамином^♠ и фенфлурамином^♠, т.е. со средствами, потенцирующими серотонинергические процессы. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты антидепрессантов.

Основная симптоматика "серотонинового" синдрома обратима и быстро исчезает после снижения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжелых случаях помогает назначение антисеротонинового препарата ципрогептадина (перитол^♠) в дозе 16-32 мг/сут, β-адреноблокатора пропранолола, обладающего свойствами антагониста 5-ТН₁-серотониновых рецепторов, а также дезинтоксикационное лечение и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза и проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома.

При выборе антидепрессанта с учетом соматоневрологического состояния больного необходимо правильно оценивать сравнительный риск возникновения наиболее встречающихся НЛР.

Холиноблокирующие НЛР чаще всего наблюдаются при применении классических трициклических антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин^♠), реже их вызывает дезипрамин^♠, еще реже - пароксетин, мапротилин, миансерин, тразодон, и практически не вызывают бупропион, сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам.

Среди вызываемых антидепрессантами сердечно-сосудистых НЛР особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводимости (аритмия, депрессия зубца Т и т.д.). Риск их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин, кломипрамин, доксепин^♠, тразодон, мапротилин, серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие атипичные антидепрессанты (миансерин, бупропион, моклобемид и т.д.).

У пожилых больных в целях профилактики травматических последствий ортостатической гипотензии необходимо обращать внимание на выбор антидепрессантов с минимальными гипотензивными свойствами, таких, как миансерин, пирлиндол, бупропион, флуоксетин, сертралин, пароксетин и другие селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина.

Другая забота врача заключается в способности некоторых антидепрессантов понижать порог судорожной активности. Риск развития пароксизмальных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин, бупропион, тримипрамин^♠, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, миансерин, дезипрамин^♠, ингибиторы МАО, серотонинергические антидепрессанты и другие препараты нового поколения. Амитриптилин, вилоксазин^♠ и доксепин^♠, по некоторым данным, обладают собственным противосудорожным эффектом, хотя в экспериментальных условиях также снижают порог судорожной активности.

Основными противопоказаниями к применению антидепрессантов служат сердечная, почечная и печеночная недостаточность, а также повышенная чувствительность к препаратам сходной химической природы. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО, вследствие выраженных холиноблокирующих свойств, противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гипертрофии предстательной железы. К общим противопоказаниям также относятся острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровообращения, декомпенсированные пороки сердца, сахарный диабет, тиреотоксикоз, судорожные припадки и некоторые другие тяжелые соматические заболевания, а также I триместр беременности и период лактации. Частные противопоказания для антидепрессантов отдельных групп детально изложены выше.

Фармакодинамическое взаимодействия связано в основном с действием на различные виды центральных и периферических рецепторов. Нужно соблюдать повышенную осторожность при сочетании трициклических антидепрессантов с другими ЛС. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опиатных анальгетиков, антиаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное их применение с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать значительный седативный эффект и усилить холиноблокирующие НЛР (задержка мочи, спутанность сознания и т.д.).

Гипотензивный эффект препаратов гуанетидинового ряда (октадин^♠, изобарин^♠) снижается при применении норадренергических антидепрессантов. Тримипрамин^♠, доксепин^♠, дезипрамин^♠, имипрамин, амитриптилин и миансерин снижают гипотензивное действие клонидина (клофелин^♠), метилдопа (допегит^♠), гуанобенза^♠ и гуанфацина (эстулик^♠). Амитриптилин, доксепин^♠, тримипрамин^♠, тразодон могут значительно потенцировать антигипертензивное действие a1-адреноблокаторов (празозина^♠ и теразозина) и вызвать резкое снижение АД.

Прессорные эффекты адреномиметиков усиливаются антидепрессантами, поэтому следует избегать их совместного внутривенного применения. Прессорные эффекты симпатомиметиков (эфедрин, тирамин^♠ и др.), напротив, блокируются антидепрессантами трициклического и тетрациклического строения. При сочетании доксепина^♠, нортриптилина^♠ и других антидепрессантов с препаратами сульфонилмочевины (бутамид^♠, карбутамид^♠) возможно усиление их гипогликемических эффектов. Антидепрессанты, обладающие значительным холиноблокирующим действием, препятствуют всасыванию леводопа и фенилбутазона.

Одновременное применение ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усилению экстрапирамидных расстройств, развитию судорожного синдрома и делирия. Сочетание с дофаминостимуляторами (например, леводопа) может вызвать развитие психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усиливают гипотензивное действие клонидина (клофелин^♠), октадина^♠ и метилдопа. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для ингаляционного наркоза, например галотаном (фторотан^♠), барбитуратами, наркотическими анальгетиками, алкоголем, так как усиливают их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсулинов и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с меперидином^♠ и декстрометорфаном. При сочетании с буспироном были замечены случаи повышения АД. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с препаратами женьшеня из-за гиперстимуляции нервной системы.

При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжелые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции, описаны случаи летального исхода, поэтому их нужно назначать не ранее, чем через 2 нед после отмены ингибиторов МАО, после восстановления активности фермента. При лечении гипертонических кризов, вызванных подобной лекарственной или пищевой (тираминовой) несовместимостью, используют α-адреноблокаторы (1 мл 0,5% раствора фентоламина^♠ внутримышечно или внутривенно; 2-3 мл 1% раствора пророксана^♠ внутримышечно; 1-2% раствора троподифена^♠ подкожно или внутримышечно) либо ганглиоблокирующие средства (0,5-1 мл 1% раствора димеколония йодида^♠ внутримышечно; 0,5-1 мл 5% раствора азаметония бромида (пентамин^♠) внутримышечно).

Следует отметить, что при лечении ниаламидом^♠, по сравнению с другими препаратами, реакции несовместимости наблюдаются реже. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобемид, пирлиндол, брофаромин^♠, толоксатон^♠) эти НЛР практически не встречаются. Циметидин способен увеличивать T_1/2 моклобемида и других обратимых ингибиторов МАО. При применении эфедрина в высоких дозах моклобемид может усиливать его прессорные эффекты.

Как трициклические, так и серотонинергические антидепрессанты, а также некоторые другие препараты метаболизируются системой цитохрома P450, поэтому их совместное применение может привести к развитию серьезных нейротоксических явлений. Наиболее часто они наблюдались при сочетании флуоксетина и пароксетина с нортриптилином^♠, имипрамином и особенно - с дезипрамином^♠, в меньшей степени - с тразодоном и бупропионом. Существенно меньшей активностью в этом отношении обладает циталопрам, что, главным образом, связано с его деметилированным метаболитом. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолам), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты. В то же время препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин увеличивает уровень в крови карбамазепина и вальпроата, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаимодействия (головная боль, отеки) отмечены при применении флуоксетина с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил, нифедипин). Важно учитывать, что угнетающая активность антидепрессантов на цитохром P450 резко возрастает при увеличении дозы препаратов.

Психостимуляторы - это средства психоаналептического действия, вызывающие психомоторную активацию как больных, так и здоровых лиц, оказывая преимущественное влияние на кору головного мозга.

К психостимуляторам относятся: амфетамины (фенамин^♠), метилфенидат^♠, сиднонимины (мезокарб^♠, сиднофен^♠), кофеин, пемолин^♠, меридил^♠, пипрадол^♠ и некоторые другие препараты.

Психостимуляторы временно повышают работоспособность, концентрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования, снижают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать эйфоризирующий эффект и приводить к развитию лекарственной зависимости. В медицинской практике используются как право-, так и левовращающие изомеры амфетамина. Дексамфетамин^♠ и метамфетамин^♠ являются в 3-4 раза более сильными психостимуляторами, чем их левовращающий изомер, иногда их используют для стимуляции ССС.

Психостимуляторы усиливают выброс всех моноаминовых нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и дофамина) в синаптическую щель (в том числе за счет ингибирования активности МАО) и блокируют их обратный захват. Действие препаратов обнаруживается как на центральном, так и на периферическом уровне. В ЦНС амфетамины стимулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра среднего мозга. Стимуляция ретикулярной формации в этих областях ответственна за поддержание состояния бодрствования, стимуляция подкорковых структур вызывает улучшение настроения (чувство удовольствия) и снижение аппетита, а активация корковых нейронов приводит к повышению психомоторных реакций и улучшению деятельности когнитивной сферы. Амфетамины оказывают истощающий эффект на ЦНС, и вслед за стимулирующим эффектом без увеличения дозы по механизму ауторегуляции (активация пресинаптических дофаминовых рецепторов) наступает торможение и развитие депрессии и усталости, с чем связывают быстрое формирование зависимости. Амфетамин в малых дозах может изначально оказывать парадоксально затормаживающее действие. Именно этот эффект используется для коррекции гиперкинетических расстройств у детей и подростков. Препарат в малых дозах, по-видимому, стимулирует незрелые структуры ретикулярной формации, что позволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить концентрацию внимания.

Клинические эффекты стимуляции периферической нервной системы (α- и β-адренорецепторов) проявляются в ввиде тахикардии, тахиаритмии и гипертензии. У некоторых больных амфетамин может парадоксально вызывать брадикардию вследствие активации барорецепторов при повышении АД.

Амфетамины вызывают расширение зрачков и уменьшение кровенаполнения (отек) слизистых оболочек, т.е. оказывают эффекты симпатомиметиков (например, эфедрина). Метилфенидат^♠ близок по химической структуре и механизму действия к амфетамину, однако он слабее стимулирует корковую активность и психомоторную сферу и меньше вызывает привыкание. Психостимулятор пемолин^♠, применяемый в основном для лечения гиперактивности детей, в отличие от амфетамина^♠, обладает незначительной симпатомиметической активностью. Пемолин^♠ увеличивает синтез и накопление дофамина в ЦНС. Его эффект развивается постепенно, через 3-4 нед лечения. Центральный стимулирующий эффект препарата слабее, чем у амфетамина^♠ и метилфенидата^♠, и он реже вызывает привыкание и периферические НЛР.

Фармакологический эффект оригинальных отечественных психостимуляторов из группы сиднониминов (мезокарб^♠ и сиднофен^♠) связан с активацией преимущественно адренорецепторов, а также кратковременным ингибированием МАО. Препараты практически не вызывают характерные для амфетамина^♠ периферические эффекты. У сиднофена^♠ выявляется отчетливый тимоаналептический компонент, по-видимому, связанный с более значительной блокадой МАО, поэтому препарат применяется также для лечения астенодепрессивных и депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к нему применимы все противопоказания и лекарственные взаимодействия, характерные для ингибиторов МАО.

Психостимулирующими свойствами обладают многие другие ЛС и вещества, рекламируемые как анорексигенные средства и применяемые для снижения массы тела (фентермин^♠, фенметразин^♠, диэтилпропион^♠, мазиндол^♠, фенфлурамин^♠ и др.) или являющиеся составной частью пищевых продуктов, или многокомпонентных таблеток от головной боли и простуды, находящихся в безрецептурном отпуске. К таким средствам относятся, например, фенилпропаноламин^♠ и кофеин.

Фенилпропаноламин^♠ по химическому строению близок к амфетамину^♠, но является симпатомиметиком центрального и периферического действия. Препарат вызывает артериальную гипертензию, нередко сопровождающуюся рефлекторной брадикардией.

Кофеин представляет собой самый распространенный психостимулятор в мире, ежедневно потребляемый большинством населения в виде кофе, чая или безалкогольных напитков типа "Кола". Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, в результате чего повышается умственная работоспособность, облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, увеличивается двигательная активность, уменьшаются утомление и сонливость. Он также возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, повышает возбудимость спинного мозга, за счет чего увеличивается и работоспособность скелетных мышц. При этом повышается сила сокращений и уменьшается мышечная усталость. На фоне понижения функций центров продолговатого мозга при коллаптоидных и шоковых состояниях, отравлении веществами, угнетающими ЦНС, кофеин в терапевтических дозах, как правило, вызывает повышение АД, углубление и учащение дыхания. Многие эффекты кофеина обусловлены подавлением активности фосфодиэстеразы и замедлением разрушения цАМФ. Кроме того, препарат служит антагонистом аденозиновых рецепторов. Кофеин оказывает бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное, а также сосудосуживающее действие. Он также вызывает увеличение системного сосудистого сопротивления, что ведет к повышению АД. Эти эффекты связывают с блокадой вазодилатации, вызываемой аденозином, и с активацией симпатической нервной системы. У здоровых лиц под влиянием кофеина в малых дозах замедляется ЧСС вследствие возбуждения центра блуждающего нерва, в больших дозах возникает тахикардия в результате преобладания периферического действия. Под влиянием кофеина несколько возрастает диурез за счет уменьшения канальцевой реабсорбции натрия и расширения приводящих артериол. Кофеин стимулирует секрецию желудочного сока (выработку пепсина и соляной кислоты париетальными клетками) и увеличивает уровень жирных кислот в плазме крови. Кофеин также угнетает сократимость матки, увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и головном мозге, вызывает кратковременное увеличение уровня глюкозы в плазме за счет стимулирования гликогенолиза и липолиза.

Амфетамин^♠ быстро всасывается в ЖКТ и равномерно распределяется в различных тканях организма, легко проникая через ГЭБ вследствие высокой липофильности. Пик концентрации в крови и основные клинические эффекты наступают через 30-60 мин после приема препарата. Амфетамин^♠ не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 зависит от рН мочи: при рН менее 5,6 он составляет около 7 ч, а при увеличении щелочности (более 7,1-8,0) он может увеличиваться до 30 ч. Повышение рН на 1,0 увеличивает T_1/2 приблизительно на 7 ч, что связано с повышенным обратным всасыванием препарата в кровь. Именно поэтому употребление пищевых продуктов и ЛС, приводящих к ощелачиванию мочи, в период приема препарата следует избегать. T_1/2 амфетамина^♠ в среднем составляет около 12 ч.

Метилфенидат^♠ хорошо всасывается в ЖКТ. Пик его концентрации в крови достигается через 1-3 ч после приема препарата. T_1/2 составляет около 1-3 ч, однако клинические эффекты могут наблюдаться на протяжении 6 ч. Метилфенидат^♠ активно метаболируется в печени, и метаболиты выводятся с мочой.

Пемолин^♠ хорошо всасывается в ЖКТ, пик концентрации в крови достигается через 2-4 ч после приема. T_1/2 препарата составляет 12 ч. Приблизительно половина дозы выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть подвергается метаболизму в печени.

Кофеин быстро всасывается из ЖКТ, при повышении рН абсорбция препарата в желудке возрастает. Пик концентрации в крови наступает примерно через 1 ч после приема. Учитывая высокую липофильность, кофеин легко проникает через ГЭБ и равномерно распределяется в тканях организма. Только 15-30% препарата связывается с белками крови. Большая часть кофеина метаболизируется в печени путем окисления и деметилирования и выводится с мочой (около 1% - в неизмененном виде). T_1/2 индивидуально широко варьирует и составляет от 2,5 до 12 ч (в среднем 3-7 ч). У новорожденных T_1/2 составляет 65-130 ч. Кофеин легко проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентраций, близких к таковым в организме матери. Прием большого количества продуктов, содержащих кофеин, может увеличивать риск возникновения спонтанных абортов и задержки внутриутробного развития плода, а также приводить к появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуется принимать более 300 мг кофеина в сутки (3 чашки кофе). В грудное молоко кофеин проникает в очень малом количестве. Хотя концентрация кофеина в грудном молоке составляет лишь 1% его концентрации в плазме крови матери, у ребенка кофеин может накапливаться.

У здоровых лиц психостимуляторы применяются для преодоления усталости, сонливости и для временного повышения физической и умственной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нормальном отдыхе и восстановлении сил.

Сиднонимины показаны при всех вариантах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособности и при нарколепсии.

Мезокарб^♠ применяют преимущественно при астенических состояниях различного генеза в дозе 5-60 мг/сут, реже - при операторской (ночной) работе для поддержания состояния бодрствования.

При правильном подборе дозы (от 5-10 до 60 мг/сут) мезокарб^♠ и сиднофен^♠ уменьшают ощущение утомления, вызывают чувство бодрости, прилива сил, энергии, повышают работоспособность, снижают потребность во сне. Эффект при приеме мезокарба^♠ развивается в течение нескольких часов и, по сравнению с амфетамином^♠, отличается большей длительностью.

При лечении нарколепсии у взрослых суточная доза может достигать 60 мг/сут. Метилфенидат^♠ назначают по тем же правилам в дозе 5-60 мг/сут, распределенную на 2-3 приема за 30-45 мин до еды. Пемолин^♠ применяют в дозах от 37,5 до 112,5 мг/сут. Эффект психостимуляторов при синдроме детской гиперактивности развивается постепенно, обычно через 3-4 нед лечения.

Кофеин обычно используют как стимулятор ЦНС с целью поддержания умственной работоспособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости. В качестве вспомогательного средства его применяют при апноэ у новорожденных, для усиления эффекта электросудорожной терапии, для лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с эрготамином^♠), при аналгезирующей терапии в сочетании с парацетамолом или ацетилсалициловой кислотой. У взрослых и подростков средняя разовая доза кофеина составляет 100-250 мг, при необходимости ее можно повторять через 3-4 ч до 1 г/сут. Детям до 12 лет кофеин применять не рекомендуется.

При лечении психостимуляторами врач должен периодически оценивать толерантность к препарату и другие признаки, указывающие на развитие лекарственной зависимости, а также измерять АД и следить за сердечным ритмом. Резкое прекращение приема психостимуляторов может привести к развитию синдрома отмены.

При длительном применении психостимуляторы могут приводить к развитию лекарственной зависимости. К соматическим НЛР относится развитие аритмии, раздражительности, ажитации, бессонницы, нарушения аккомодации зрения, запор, потеря аппетита, тошнота, спазмы и боль в желудке, рвота, сухость или неприятный привкус во рту, повышенное потоотделение, аллергические реакции (кожная сыпь или крапивница), боль в грудной клетке, тики, синдром Жиля де ла Туретта (двигательные гиперкинезы), гипертермия.

При длительном применении или использовании в высоких дозах мо гут развиваться миокардиопатия, повышение АД, психотические реакции или токсические психозы, снижение полового влечения и потенции, снижение массы тела, спутанность сознания или делирий, повышенная тактильная или болевая чувствительность, тремор, мышечные подергивания, звон в ушах, мерцание света перед глазами, судорожный синдром.

При совместном применении с трициклическими антидепрессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов вследствие усиления высвобождения норадреналина, что может приводить к развитию аритмий, тахикардии, выраженной гипертензии и гипертермии. Ингибиторы МАО, включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин, могут пролонгировать и усиливать стимуляцию сердечной деятельности и прессорные эффекты амфетамина^♠ (аритмия, головная боль, рвота, гипертонические и гиперпирексические кризы) вследствие выброса катехоламинов, накопившихся в нейрональных депо. Поэтому амфетамин^♠ не следует назначать раньше, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Применение симпатомиметиков и леводопа в сочетании с амфетамином^♠ может привести к перевозбуждению ЦНС с развитием выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, а в некоторых случаях - судорожного синдрома. Также усиливаются прессорные и другие сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметиков. Психостимуляторы ослабляют антипсихотическую активность нейролептиков. С другой стороны, нейролептики, особенно препараты с выраженными адреноблокирующими свойствами, препятствуют действию психостимуляторов.

При одновременном применении амфетамина^♠ с β-адреноблокаторами (кроме лабеталола^♠) возможно усиление риска развития гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до блокады проводимости. Гликозиды наперстянки также могут увеличивать риск развития сердечных аритмий. Аналгезирующие эффекты меперидина^♠ могут усиливаться амфетамином^♠, однако их совместное применение не рекомендуется, так как это может приводить к гипотензии, выраженному угнетению дыхания, судорогам и гипертермии.

Эффекты гормонов щитовидной железы и амфетамина^♠ могут усиливаться, в частности, повышается риск развития коронарной недостаточности. Передозировка пропоксифена^♠ может усиливать центральное стимулирующее действие амфетамина^♠, возможно развитие судорожного синдрома со смертельным исходом. Амфетамин^♠ может снижать гипотензивный эффект некоторых гипотензивных ЛС, в том числе диуретиков. Средства для ингаляционного наркоза - галотан (фторотан^♠) и в меньшей степени энфлуран^♠ и другие - могут повышать чувствительность миокарда к действию симпатомиметических средств, в том числе амфетамина^♠, увеличивая тем самым риск развития тяжелых желудочковых аритмий. При одновременном применении с амфетамином^♠ возможно замедление всасывания в кишечнике некоторых противосудорожных ЛС (этосуксимид, фенобарбитала и фенитоина). Средства, повышающие кислотность желудочного сока (аскорбиновая кислота, фруктовые соки, глутаминовая кислота и др.), а также средства, повышающие кислотность мочи (хлорид аммония, фосфокислый натрий и др.), могут снижать эффект амфетамина^♠ вследствие снижения его всасывания и ускорения выделения. Средства, подщелачивающие мочу (антацидные препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбоангидразы, цитраты, углекислый натрий и др.), усиливают действие амфетамина^♠ вследствие замедления его выведения из организма.

Благодаря вторичным антихолинергическим эффектам амфетамина^♠ и метилфенидата^♠ действие холиноблокирующих средств может усиливаться. Метилфенидат^♠ повышает концентрацию в плазме крови фенитоина, фенобарбитала и примидона, непрямых антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона) и фенилбутазона. Совместное применение кофеина с другими ксантинами - аминофиллином (эуфиллин^♠), теофиллином и другими, а также адренергическими бронхорасширяющими средствами может увеличивать риск развития аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов. Циметидин, макролиды (эритромицин), ципрофлоксацин, эноксацин^♠ и пероральные контрацептивы, а также дисульфирам (тетурам^♠) снижают метаболизм кофеина и увеличивают его концентрацию в крови. Фенитоин, примидон и барбитураты увеличивают клиренс кофеина. Совместное назначение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов. Кофеин усиливает выведение лития из организма и может снижать его концентрацию в плазме крови, а также препятствует всасыванию кальция в ЖКТ. Мексилетин^♠, напротив, может снижать выведение кофеина на 50% и усиливать его стимулирующие эффекты.

Нейрометаболические стимуляторы - это средства психоаналептического действия, способные активизировать нейрометаболические процессы в головном мозге и оказывать антигипоксический эффект.

В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотропам относят пирацетам, гамма-аминомасляную кислоту (аминалон^♠), пиритинол, гопантеновую кислоту (пантогам^♠), никотиноил гамма-аминомасляную кислоту (пикамилон^♠), аминофенилмасляную кислоту (фенибут^♠), меклофеноксат^♠, этилтиобензимидазол и церебролизин.

Ноотропные средства усиливают энергетические процессы в тканях головного мозга. Пирацетам, циклическое производное ГАМК, относится к нейрометаболическим стимуляторам коркового действия, активирующим окислительно-восстановительные процессы и облегчающим синаптическую проводимость в корковых структурах головного мозга и межполушарную нейропередачу. Препарат восстанавливает и стабилизирует церебральные функции, а также ослабляет вестибулярные расстройства.

Пирацетам быстро всасывается после приема внутрь, пик его концентрации в плазме крови достигается через 40 мин. Биодоступность составляет 100%. Длительность приема на постоянство абсорбции не влияет. Препарат распределяется гомогенно в печени, почках, селезенке, легких и мозговой ткани, легко проникая через ГЭБ. Пирацетам не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется, выводится в основном почками в неизмененном виде, и только 1-2% - с желчью. T_1/2 составляет около 4 ч и не зависит от дозы или длительности применения. Пирацетам быстро проникает через плацентарный барьер и в молоко матери.

Натрия оксибутират, легко проникая в ЦНС, оказывает не только седативное, но и центральное миорелаксирующее и противошоковое действие, а в больших дозах вызывает сон и наркоз, хотя анальгезирующий эффект у самого препарата выражен мало. Он также оказывает антигипоксическое действие и повышает устойчивость организма, в том числе тканей мозга, сердца, а также сетчатки глаза к кислородной недостаточности.

Нейрометаболические стимуляторы применяют при острой или резидуальной церебрально-органической недостаточности, когнитивных расстройствах ЦНС, астенических состояниях различного происхождения, снижении общей активности, аспонтанности, интеллектуально-мнестических нарушениях при сосудистых, травматических, инфекционных, токсических, дегенеративных и других поражениях головного мозга.

Препараты с отчетливыми стимулирующими свойствами (меклофеноксат^♠, пиритинол, этилтиобензимидазол, пирацетам) нашли применение при астенодепрессивных и астеноапатических состояниях и даже при некоторых депрессиях органического происхождения. Сбалансированный спектр действия гопантеновой кислоты (пантогам^♠) обусловливает и более широкие показания к его применению, включая неврозоподобные и диссомнические расстройства. В неврологической практике показана эффективность ноотропов при мигренях, невралгиях и других болевых синдромах, в офтальмологии - у больных с первичной открытоугольной глаукомой (натрия оксибутират).

Индивидуальная непереносимость.

В психиатрической практике церебропротекторы обычно назначают в виде курса лечения (1-3 мес) в следующих дозах (г/сут):

При острых органических психозах и коматозных состояниях возможно назначение до 20-30 г/сут, включая парентеральное и особенно внутривенное капельное введение.

При острой патологии (инсульты, коматозные состояния) фармакологический эффект пирацетама проявляется прежде всего в пробуждающем воздействии. На некоторое время может восстанавливаться люцидность сознания, исчезает неврологическая симптоматика. К сожалению, в большинстве случаев эффект носит транзиторный и истощающий характер. При хронической патологии (резидуальная органическая недостаточность ЦНС, психоорганический синдром) появляются различные другие церебропротекторные свойства: редуцируются астенические, эпилептиформные расстройства, уменьшаются нарушения памяти и др. Ноотропное действие препаратов обнаруживается и у здоровых лиц, прежде всего речь идет об усилении активности и повышении эффективности высших интегративных (корковых) функций мозга (увеличение умственной работоспособности).

Необходимо учитывать, что ноотропное действие не ограничивается только повышением интеллектуально-мнестических возможностей, оно также связано с психостимулирующим и антиастеническим действиями. Адаптогенный эффект частично реализуется посредством вегетостабилизирующего, антипаркинсонического и транквилизирующего действия. Многие из перечисленных эффектов присущи психотропным средствам других классов и соответствуют самостоятельным терапевтическим мишеням, но лишь их совокупность создает те особые свойства, которые позволяют выделить нейрометаболические стимуляторы в отдельную группу.

Большинство препаратов в той или иной степени обладают психостимулирующими свойствами. В наибольшей мере они выражены у меклофеноксата^♠, пиритинола и этилтиобензимидазола. Лишь аминофенилмасляная кислота (фенибут^♠), пикамилон^♠, гопантеновая кислота (пантогам^♠) и мексидол^♠ оказывают отчетливое седативное действие, что позволяет назначать их в вечернее время при органических нарушениях с гиперстеническими чертами, а также у возбудимых олигофренов. Гопантеновая кислота (пантогам^♠) и пикамилон^♠ обладают противосудорожной активностью и применяются у больных эпилепсией. Кроме того, эти препараты и аминофенилмасляная кислота (фенибут^♠) оказывают антипаркинсоническое и антидискинетическое действие, что особенно важно при лечении интолерантных к нейролептикам больных.

В последнее время ноотропные свойства были обнаружены у анксиолитика мебикара^♠ и новых отечественных препаратов - димефосфона^♠, мексидола^♠, семакса^♠, фенотропила^♠, нооглютила^♠ и дипептидов пирролидинкарбоновых кислот.

Нейрометаболические стимуляторы, как правило, хорошо переносятся и не имеют противопоказаний. В некоторых случаях (у пожилых лиц) при применении средств с психостимулирующей активностью (меклофеноксат^♠, пиритинол, этилтиобензимидазол, пирацетам) могут развиваться транзиторные явления гиперстимуляции в виде тревожности, раздражительности и нарушений сна. При быстром внутривенном введении натрия оксибутирата возможно развитие двигательного возбуждения, судорожного синдрома.