Клиническая фармакология

Клиническая фармакология : учебник / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев [и др. ] ; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 6-е изд. , испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 1024 с. : ил. - 1024 с. - ISBN 978-5-9704-58815

Аннотация

Шестое издание учебника исправлено и дополнено новыми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии, а также новых государственных образовательных стандартов. Даны современные представления о фармакокинетических процессах, указаны принципы диагностики, коррекции и профилактики нежелательных лекарственных реакций, раскрыты новые механизмы взаимодействия лекарственных средств (на уровне транспортеров). В главе "Основы рациональной фармакотерапии" отражены основные клинико-фармакологические технологии эффективного и безопасного применения лекарственных средств. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств рассмотрена с учетом современных представлений о механизме действия, а также с позиций доказательной и персонализированной медицины. Изложена клиническая фармакология новых групп лекарственных средств. Главы, в которых освещены темы, не входящие в примерную программу, размещены в электронной версии учебника, код доступа к которой указан на первом форзаце книги под защитным слоем.

12.10. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

К группе ингибиторов АПФ относят каптоприл, беназеприл^x, эналаприл, цилазаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл. Эти препараты широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ИБС и ХСН, поскольку в патогенезе этих состояний большую роль играет активация РААС (рис. 12.1).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ренин взаимодействует с α₂-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Ангио-тензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия в организме, увеличению объема циркулирующей крови и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина (вазодилатирующее вещество), участвует в биохимических превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). В норме активации прессорных систем (РААС и САС), вызывающих вазоконстрикцию, противостоит действие депрессорной системы (калликреин-кининовой, с ключевым веществом - брадикинином), вызывающей вазодилатацию. АПФ участвует в работе обеих систем: и вазодилатирующей, и вазокон-стрикторной. При различных заболеваниях, в том числе артериальной гипертензии, ХСН, нормальная регуляция нарушается, и преобладают эффекты прессорных систем.

Рис. 12.1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

АПФ содержится в крови (плазменное звено РААС) и многих тканях, в частности - эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и других (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается: плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременное действие. Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму.

Ангиотензин II, образующийся в результате деятельности как тканевой, так и плазменной РААС, вазоконстрикторное действие осуществляет через несколько механизмов:

прямое воздействие на рецепторы к ангиотензину;
усиление выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний;
усиление выделения эндотелиальными клетками еще одного мощного вазоконстриктора - эндотелина 1;
увеличение входа в клетку свободного кальция.

Тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений. Так, ангиотензин II, синтезирующийся в миокарде, активирует протоонкогены, стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии.

Степень сродства (аффинности) различных ингибиторов АПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна. Преимущества имеют ингибиторы АПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому (поскольку именно тканевый АПФ определяет развитие органных поражений).

Ингибиторы АПФ препятствуют многогранному вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II. Они вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона. В результате ослабляются вазопрессорный, антидиуретический и антинатрийуретический эффекты ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина.

Есть данные о том, что ингибиторы АПФ активируют простагландины сосудистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы уменьшают тонус сосудов, главным образом артериол, вследствие чего снижается АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузка. Уменьшение содержания альдостерона приводит к снижению концентрации натрия, а также к задержке калия (особенно при применении препаратов в больших дозах). В отличие от многих других вазодилататоров, ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ингибиторы АПФ расширяют и венозные сосуды, уменьшая возврат крови к сердцу (преднагрузка) и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным функционированием почек почечный кровоток и клубочковая фильтрация практически не изменяются или даже увеличиваются.

Основные фармакодинамические эффекты препаратов этой группы представлены в табл. 12.33.

Таблица 12.33 (часть 1). Фармакодинамика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Примечание. Для прямого фармакологического эффекта: «↓» - снижение; «↑» - повышение; «0» - отсутствие. Для рефлекторного эффекта - то же в скобках.

Таблица 12.33 (часть 2). Фармакодинамика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствуют прогрессированию дилатации левого желудочка (его ремоделированию) и вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда (исследование PREAMI).

Ингибиторы АПФ способны улучшать функцию эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза, поэтому данные препараты обладают антиишемическим потенциалом. Для лечения ИБС рекомендовано применение рамиприла (эффективность подтверждена в исследовании HOPE) и периндоприла (эффективность подтверждена в исследовании EUROPA).

Препараты этой группы увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и уменьшают напряжение стенок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания ионов калия и магния в крови, снижением содержания адреналина.

Поскольку ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, применение ингибиторов АПФ уменьшает влияние симпатической нервной системы на тонус сосудов.

Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД (PROGRESS). Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибиторы АПФ не вызывают подъема АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, поскольку они оказывают благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти ЛС действуют на два основных фактора прогрессирования почечной недостаточности: внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотензин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемо-динамическими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенными эффектами). Кроме того, снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.

Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы АПФ, по химической структуре связывающейся с АПФ части молекулы, можно разделить на 3 группы, хотя общепринятой классификации не существует.

Ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл).
Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл^x, хинаприл, трандолаприл, спираприл).
Ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ представлены в табл. 12.34.

Таблица 12.34. Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Окончание табл. 12.34

Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики ингибиторов АПФ: биодоступность, биотрансформация (представляет ли собой препарат активное вещество или пролекарство, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности АПФ. Указанные обстоятельства позволяют по фармакокинетическим свойствам разделить ингибиторы АПФ на две группы.

Ингибиторы АПФ - активные вещества (каптоприл, лизиноприл).
Пролекарства: предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла).

Пролекарства всасываются из кишечника путем активного транспорта с помощью транспортера 1 олигопептидов (PEPT1), затем превращаются в активную форму путем гидролиза эфирной связи в энтероцитах и гепатоцитах (например, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Кроме того, их эффективность снижается при нарушении функций печени.

Каптоприл

Каптоприл действует как активный препарат, биодоступность - 60-70%, быстро всасывается, но всасывание уменьшается на 30-40% при одновременном приеме пищи, поэтому его следует принимать натощак, за 1-1,5 ч до приема пищи. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее 75% принятой дозы. Максимум концентрации в крови наступает через 1 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Примерно половина поступившего количества каптоприла метаболизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных конъюгатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Активность каптоприла делает реальным его применение в качестве препарата экстренной помощи, в частности, для купирования гипертонических кризов. Каптоприл имеет короткий T_1/2 (45-120 мин), а T_1/2 его метаболитов составляет 9-12 ч, поэтому необходим 3-4-кратный прием препарата в сутки, выделяется преимущественно с мочой (75-95%). При нарушении функций почек T_1/2 увеличивается до 21-32 ч, происходит кумуляция препарата, поэтому необходимо корректировать дозу. Каптоприл проникает через фетоплацентарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в женском молоке. Через ГЭБ не проходит.

Карбоксиалкилдипептиды

Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия, так как имеют более длительный T_1/2, и их применяют 1- 2 раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла, представляют собой пролекарства, и для образования активных метаболитов необходима их биотрансформация в печени. Поэтому данные ЛС необходимо применять с осторожностью у лиц с печеночной недостаточностью, а также их нельзя использовать в качестве средств экстренной помощи. Основной путь элиминации практически всех ингибиторов АПФ, а также их активных и неактивных метаболитов - почечная экскреция. Поэтому у больных с явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы ингибиторов АПФ должны быть уменьшены.

Спираприл, фозиноприл, трандолаприл

Спираприл, фозиноприл, трандолаприл инактивируются преимущественно печенью и выводятся с желчью через кишечник. Следовательно, их можно применять для лечения больных с нарушением функции почек.

Спираприл

После приема внутрь примерно 45% спираприла абсорбируется из ЖКТ. C_max спираприла в плазме крови достигается через 49-90 мин, а его активного метаболита спираприлата - через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность спираприла составляет примерно 50%, а спираприлата - примерно 70%. Около 90% спираприла и спираприлата связывается с белками плазмы крови. Спираприл почти полностью гидролизуется в печени до спираприлата. Выведение спираприла из организма происходит двухфазно. Первая фаза длится 2 ч, вторая - 40 ч. Спираприл и его активный метаболит примерно в одинаковых пропорциях выводится из организма с мочой и калом.

Фозиноприл

После приема внутрь из ЖКТ абсорбируется около 30-40% активного вещества. Степень абсорбции не зависит от приема пищи. C_max активного метаболита фозиноприла (фозиноприлата) в плазме крови достигается через 3 ч. Связывание с белками плазмы - 95%. Фозино-прилат характеризуется относительно малым объемом распределения и в незначительной степени связывается с клеточными компонентами крови. Он не проникает через ГЭБ. Гидролиз фозиноприла с образованием фармакологически активного фозиноприлата происходит в слизистой оболочке ЖКТ и частично в печени. Фозиноприлат выводится в неизмененном виде почками и печенью. T₁/₂ - 11,5 ч. У пациентов с нарушением функций почек общий клиренс фозиноприлата из организма примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальным функционированием почек, в то время как всасывание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение почками компенсируется повышенным выведением печенью. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2 и 7% соответственно.

Трандолаприл

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается почти через 30 мин. Абсорбция трандолаприла - 10%, трандолаприлата - 40-60% и не зависит от приема пищи. Трандолаприл очень быстро исчезает из плазмы крови, гидролизуясь до трандолаприлата. Количество образующегося трандолаприлата не зависит от приема пищи. Время достижения C_max трандолаприлата в плазме крови составляет 4-6 ч. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови - более 80%. T_1/2 трандолаприла из плазмы составляет менее 1 ч, а трандолаприлата - 16-24 ч. Выводится через 67% через кишечник и 33% почками. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина менее или равно 30 мл/мин. Концентрация трандолаприла в плазме крови у пациентов с циррозом печени может быть в 10 раз выше, чем у здоровых. Фармакокинетика трандолаприла /трандолаприлата не изменяется у пациентов с компенсированным нарушением функционирования печени.

Эналаприл

Эналаприл - это пролекарство, которое в печени превращается в активное вещество - эналаприлат. Биодоступность составляет 40-60% и не изменяется при приеме пищи (можно принимать после еды). C_max в крови достигается через 2-4 ч, T₁/₂ - более 11 ч. Эналаприл не связывается с белками крови, в отличие от эналаприлата (связь с белками крови 60-80%). Метаболизируется в печени. Эналаприл выводится почками, в основном в виде активных метаболитов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия препарата.

Периндоприл

При приеме внутрь быстро всасывается. C_max в крови достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%. В процессе метаболизма(в печени) периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита периндоприлата (около 20%) и пяти неактивных соединений. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное, с АПФ - до 30%, что зависит от концентрации препарата. Прием пищи замедляет всасывание периндоприла, но клинического значения это не имеет. Периндоприлат выводится из организма через почки, T_1/2 - 3-5 ч. T_1/2 периндоприла составляет 1 ч. T_1/2 свободной фракции метаболита - 3-5 ч. Диссоциация связанного с АПФ перин-доприлата медленная, поэтому эффективный T_1/2 составляет 25 ч. У пожилых пациентов и при сердечной или почечной недостаточности T_1/2 увеличивается, что приводит к накоплению препарата в крови (требуется коррекция дозы).

Цилазаприл

Биодоступность - 60%. Всасывание не зависит от приема пищи (можно принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительная (25-30%). В печени цилазаприл метаболизируется с образованием активного метаболита - цилазаприлата. Выводится почками (в основном в виде активных метаболитов).

Лизиноприл

К отличительным фармакокинетическим чертам лизиноприла относятся очень низкая липофильность, отсутствие метаболизма в организме (вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой (100%). Абсорбция - 30% (6-60%). Биодоступность - 25-50%, прием пищи на нее не влияет. Не метаболизируется в печени. Пик концентрации в крови отмечается через 7 ч (6-8) после приема препарата. Лизиноприл слабо связывается с белками плазмы крови. T_1/2 препарата составляет 12 ч. Выводится почками в неизмененном виде. При нарушении функционирования почек может происходить его накопление в крови, так как T_1/2 удлиняется до 50 ч (требуется коррекция дозы). Лизиноприл незначительно проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Беназеприл

Биодоступность - 17%. В печени превращается в беназеприлат. T_1/2 - 11 ч. Выводится почками.

Хинаприл

Хинаприл быстро абсорбируется из ЖКТ, и прием пищи на абсорбцию не влияет. Биодоступность составляет 38%. C_max хинаприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. В печени препарат гидролизуется в хинаприлат. C_max хинаприлата в плазме крови достигается через 2 ч после приема внутрь хинаприла. Примерно 97% хинаприла или хина-прилата циркулирует в плазме крови в связанном с белками виде. Почками выводится 61% препарата. T_1/2 хинаприла 1 ч, хинаприлата - 3 ч. У больных с почечной недостаточностью T_1/2 хинаприлата увеличивается (требуется коррекция дозы). Выведение хинаприлата снижается у пожилых людей, а также у лиц с алкогольным циррозом печени (за счет нарушения деэтерификации хинаприла).

Рамиприл

Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет 15-28% (для рамиприлата - 45%). В печени рамиприл превращается в рамиприлат (который в 6 раз активнее рамиприла). Рамиприлат выводится главным образом почками, частично экскретируется с калом. T_1/2 рамиприлата составляет 9-18 ч. Рамиприл и рамиприлат связываются с белками плазмы крови (73 и 56% соответственно). T_1/2 составляет 10-11 ч и увеличивается при почечной недостаточности (коррекция дозы). Выводится через почки (56%) и ЖКТ (38%).

Основные временные характеристики действия ингибиторов АПФ представлены в табл. 12.35.

Таблица 12.35. Основные временные характеристики действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Показания к применению и режим дозирования

Согласно современным европейским и российским рекомендациям по лечению артериальной гипертензии, антигипертензивные препараты следует выбирать исходя из дополнительных показаний. При артериальной гипертензии как первичной, так и вторичной ингибиторы АПФ служат препаратами первого выбора при наличии диабетической и недиабетической нефропатии, протеинурии, недиабетической нефропатии, ХСН, ИБС (ОИМ, постинфарктный кардиосклероз - все ингибиторы АПФ, стенокардия - периндоприл, рамиприл), гипертрофии левого желудочка, мерцательной аритмии, метаболического синдрома, атеросклероза сонных артерий, дисфункции левого желудочка или ХСН.

Отмечено выраженное гипотензивное действие ингибиторов АПФ, как у больных с высоким, так и с нормальным содержанием ренина в плазме крови, поскольку оно связано с повышением содержания бра-дикинина в крови.

Каптоприл применяют для лечения гипертонических кризов. Лечение начинают с минимальных доз и потом титруют до средних. Применение максимальных доз в настоящее время считают нецелесообразным, альтернатива такому подходу - применение комбинированной терапии. Оптимальные комбинации при лечении артериальной гипертензии для ингибиторов АПФ - сочетание с тиазидными диуретиками или блокаторами медленных кальциевых каналов.

Также есть препарат эналаприлат для внутривенного введения, применяющийся при лечении гипертонических кризов, а также отека легких в составе комплексной терапии.

Согласно современным клиническим рекомендациям, больным ИБС для улучшения прогноза жизни следует назначать ингибиторы АПФ: периндоприл (исследование HOPE) и рамиприл (исследование EUROPA). Основываясь на результатах рандомизированных клинических исследований, при остром инфаркте миокарда рекомендована тактика максимально раннего назначения ингибиторов АПФ (зофеноприла, лизиноприла или каптоприла) больным высокого риска (в первую очередь пациентам с обширным передним инфарктом миокарда), не имеющим противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ (выраженной гипотензии, нестабильной гемодинамики и др.). Дозу ингибитора АПФ при этом необходимо тщательно титровать: начинать лечение с минимальной дозы, затем по возможности увеличивать ее до целевой.

Кроме того, ингибиторы АПФ - это один из основных классов препаратов, применяемых для лечения ХСН. Они обязательны к назначению для всех пациентов с сердечной недостаточностью при отсутствии противопоказаний к назначению (класс доказательства I, уровень А), независимо от исходного уровня АД (повышенное или нормальное), этиологии и стадии ХСН. Начальная доза у пациентов с сердечной недостаточностью должна быть ниже, чем при лечении артериальной гипертензии, в дальнейшем необходимо титрование до целевых или максимально переносимых доз (табл. 12.36). Эти ЛС не только уменьшают выраженность симптомов сердечной недостаточности, замедляют прогрессирование ХСН, но и увеличивают среднюю продолжительность жизни этих пациентов.

Таблица 12.36. Рекомендуемые дозы ингибиторов вращающего фермента для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности

При наличии ХПН дозу большинства ингибиторов АПФ снижают, за исключением фозиноприла, трандолаприла и беназеприла^x.

Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания к назначению

Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. НЛР в основном незначительные и быстро исчезают: головокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие и более тяжелых НЛР, особенно при применении максимальных доз препаратов.

Отмечены артериальная гипотензия вплоть до коллапса (наиболее часто возникает после приема первой дозы препарата - «гипотензия первой дозы»), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатрийемией или получающих диуретики).

Возможно появление или усиление нарушения функционирования почек (особенно при сочетании с диуретиками), протеинурия.

Со стороны органов дыхания: сухой кашель, очень редко - бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Сухой кашель - один из самых известных побочных эффектов ингибиторов АПФ, хотя его частота и невелика. Он обусловлен накоплением брадикинина вследствие блокады АПФ, участвующего в его метаболизме. В таких ситуациях необходимо назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку они нейтрализуют активность РААС не за счет блокады АПФ, а путем воздействия на рецепторы к ангиотензину II, поэтому метаболизм брадикинина не меняется.

Со стороны печени, поджелудочной железы, ЖКТ: тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, диарея, запор, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизирующихся в печени, - повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Дерматологические НЛР: сыпь, фотосенсибилизация.

Также могут возникать тревожность, депрессия, нарушения сна, снижение слуха, нарушение зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор, головокружение, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гиперкалиемия.

Очень редко наблюдают лейкопению, агранулоцитоз (особенно опасен у больных аутоиммунными заболеваниями), анемию.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, лактации, в детском возрасте, при выраженном нарушении функций почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ангионевротическом отеке при лечении ингибиторами АПФ в анамнезе, двустороннем стенозе почечных артерий, гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует их назначать больным с нарушением функций печени и почек, находящимся на гемодиализе.

Контроль лабораторных показателей

До начала применения ингибиторов АПФ и систематически во время лечения необходимы общий анализ крови, а также контроль содержания в плазме крови электролитов, мочевины, креатинина, билирубина и ферментов печени.

Взаимодействие

Основные виды лекарственного взаимодействия представлены в приложении 3. При использовании в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами может быть аддитивный эффект, наблюдающийся также при сочетании с ЛС для общей анестезии, с этанолом. Гипотензивное действие снижают НПВС, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2 (задержка Na⁺ и снижение синтеза простагландинов), особенно на фоне низкой концентрации ренина, и эстрогены (задержка Na+). Если ингибиторы АПФ используют в сочетании с диуретиком, вызывающим потерю калия, происходит уменьшение гипокалиемии, вызванной диуретиком. Одновременное применение с ингибиторами АПФ калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия у больных с нарушением функций почек может привести к существенному повышению калия в сыворотке крови. Ослабляют действие ЛС, содержащих теофиллин.

Одновременное применение с инсулинами и пероральными гипогликемическими ЛС повышает риск развития гипогликемии. При одновременном назначении ингибиторов АПФ и препаратов лития возможно повышение уровня лития в плазме крови. Могут усиливать действие этанола.

1. Любой вариант лечения может быть как плановым, так и ургентным.

1. Бертрам Г. Катцунг, 2007.

2. Фракция действующего вещества, растворенная в крови, и часть, достигшая места действия, находятся в равновесии.

3. Эффективную концентрацию (EC₅₀), т.е. концентрацию лекарственного вещества в плазме, при которой его эффект составляет 50% от максимального, не следует путать с эффективной дозой (ED₅₀), вызывающей нужный терапевтический эффект в 50% наблюдений.

4. Терапевтический диапазон считается узким, если отношение минимальной токсической концентрации к минимальному терапевтическому уровню не превышает 2-3.

5. Клинические понятия «терапевтический диапазон» и «терапевтическая широта» не следует смешивать с понятием экспериментальным - «терапевтическим индексом», представляющим собой отношение LD50/ED50 и являющимся мерой относительной безопасности, поскольку высокая величина терапевтического индекса свидетельствует о широких границах безопасности вещества (даже при использовании неадекватных его доз); чем больше терапевтический индекс, тем труднее вещество передозировать. Терапевтический индекс не может быть получен в клинических исследованиях, поскольку для его расчета необходим показатель LD50, т.е. средняя смертельная доза (количество лекарственного вещества, вызывающая за определенный промежуток времени гибель 50% стандартной группы подопытных животных).

6. Из-за частого развития опасных для жизни НЛР при высоких концентрациях представленные ЛС лишены регистрации FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, от «Food and Drug Administration»).

7. Такие препараты помечаются буквами «МВ» либо словом «ретард».

8. При многократном назначении ЛС Css устанавливается через 5-7 Т_1/2.

9. С помощью ТЛМ не всегда удается предсказать развитие терапевтического ответа на проводимую фармакотерапию, но всегда можно спрогнозировать и, следовательно, предотвратить развитие токсических эффектов ЛС, связанных с его передозировкой.

10. В США и странах Западной Европы запрещено назначать ряд сильнодействующих ЛС длительного применения без контроля их концентрации в крови пациента.

11. Мы считаем фармакоэкономику разделом клинической фармакологии, так как экономическая оценка препарата - частный случай оценки лекарственных средств.

12. Определение фармакоэкономики, предложенное International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (1998).

13. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А.__ Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). - М.: Ньюдиамед, 2000.

14. Коэффициент численно показывает, каких затрат требует один эффективно пролеченный больной.

15. Пример: стоимость лечения одного больного пневмонией в стационаре при использовании ампициллина составила 3581 руб., а при применении цефтриаксона существенно больше - 4397 руб. Эффективность ампициллина оценивали как 45% (т.е. у остальных 55% лечение оказалось неэффективным, и через 48 ч препарат был заменен). Эффективность цефтриаксона - 69,2. Коэффициенты стоимость /эффективность для ампициллина и цефтриаксона составляют соответственно 3581/0,45 = 7958 руб. и 4397/0,69 = 6372 руб. Таким образом, экономически оправдано применение более дорогого препарата.

16. Мониторинг - процедура контроля над ходом клинического исследования и его соответствия GCP.

17. Аудит - систематическая независимая проверка документации и деятельности вовлеченных в исследование сторон.

18. Спонсор исследования - физическое лицо или компания, принимающая решение о проведении исследования и несущая ответственность за его организацию, контроль и (или) финансирование.

19. Такие исследования дают ценную информацию о влиянии лечения на исходы заболевания, но требуют многолетнего наблюдения.

20. Доксазозин GITS^p - ретардная форма доксазозина. Отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому препарат лучше переносится, и его можно назначать 1 раз в сутки. Более того, в начале применения доксазозина GITS^p не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина. Доксазозин GITS^p в России не зарегистрирован.

21. У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Полагают, что этот эффект связан с активацией им АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана эффективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии. Изучается возможность применения препарата у больных ХСН.

22. В настоящее время флутиказона фуроат доступен в РФ только в виде назального спрея для лечения аллергического ринита (Авамис^*), комбинированный препарат для лечения астмы (реловаир^*), в состав которого входят флутиказона фуроат и β₂-агонист длительного действия вилантерол^*, находится на этапе разработки.

23. На российском рынке мометазон представлен только назальным спреем (Назонекс^*). На стадии разработки находится комбинация мометазона с ультрапролонгированным β₂-агонистом индакатеролом.

24. Единственный препарат, одобренный в РФ для лечения ложного крупа у детей, - будесонид (Пульмикорт^*), производящийся в виде суспензии для ингаляции через небулайзер.

25. Высокоаффинный рецептор к IgE отвечает за высвобождение медиаторов воспаления.

26. Низкоаффинный FceRII-рецептор отвечает за регуляцию уровня IgE.

27. В регуляции тонуса бронхов также принимают участие фосфодиэстераза III и некоторые другие типы фосфодиэстераз.

28. Монопрепарат.

29. Поливитаминный комплекс.

30. Витаминно-минеральный комплекс.

31. Гипогликемия обычно развивается внезапно при абсолютной или относительной передозировке сахароснижающих средств (при нарушении режима их дозирования, неадекватной диете или физических нагрузках). Гипогликемия, как правило, начинается с необычной усталости, общей слабости, могут быть ощущение тревоги, ажитация, агрессивность, снижение способности к концентрации внимания, повышенная потливость (обильный холодный пот), сухость во рту, внутренняя дрожь, сердцебиение, аритмия, повышение АД, мышечный тремор, головная боль, головокружение, преходящие нарушения зрения (но иногда развиваются и кровоизлияния в сетчатку), сильный голод (хотя возможен и отказ от пищи), тошнота, отмечаются общая бледность, тремор, сонливость, «кошмарные» сновидения, бессонница, «смазанность» речи, нарушение ориентации, судороги. В тяжелых случаях развивается кома, поражаются сосуды, головной мозг (энцефалопатия или острое нарушение мозгового кровообращения), сердце (инфаркт миокарда). При несвоевременном оказании помощи гипогликемия может закончиться смертью.

32. Для предупреждения развития липодистрофий следует добиться от пациента соблюдения правила инъекции инсулина и однократного использования инъекционных игл. Иногда необходимо сменить используемый препарат (предпочтительнее на аналоги).

33. р-Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

34. Это свойство препаратов глюкагона используют для купирования тяжелых гипогликемий.

35. Как и р-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны маскировать симптомы гипогликемии.

36. Контролируемое высвобождение обеспечивается структурой таблетки: глипизид находится в осмотически активном ядре, окруженном полупроницаемой мембраной, через которую из ЖКТ поступает притягиваемая осмотическим акцептором вода. Это увеличивает давление внутри ГИТС и «выдавливает» активное вещество через мембрану, непроницаемую для него при обычном давлении. Поступление глипизида из ГИТС в ЖКТ осуществляется плавно, постепенно и постоянно в течение суток.

37. Вопрос о возможности применения глибенкламида при неонатальном диабете и сахарном диабете 2-го типа у детей (в частности, при диабете MODI) в настоящее время обсуждается.

38. Стойкая миалгия, кардиалгия, боли в животе, головная боль, тошнота, рвота, общая слабость, адинамия, гипотермия, снижение АД, тахикардия, респираторные нарушения в виде одышки и в последующем дыхание Куссмауля, сонливость, переходящая в состояние оглушения вплоть до комы, смертность при которой достигает 50%.

39. Препарат не назначают за 2 сут перед хирургическими операциями.

40. Вопрос обсуждается.

41. Вопрос обсуждается.

42. Фульминантньгй гепатит - это особо тяжелая форма гепатита, характеризуемая массивным некрозом гепатоцитов и развитием печеночной комы в течение 1-2 нед после первых клинических признаков заболевания. Под этим понятием объединены особо тяжелые гепатиты вирусной и невирусной (токсической) природы. Ранее для обозначения фульминантного гепатита применяли такие термины, как «молниеносный гепатит», «острая желтая атрофия печени», «гепатодистрофия», «токсическая дистрофия печени», «массивный некроз печени» и др.

43. Прием метформина необходимо приостановить за 1-2 дня до проведения любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастного вещества и в течение2 дней после их проведения.

44. Кроме ингибирования изоферментов цитохрома Р450, НПВС конкурируют с ПСМ за белки крови.

45. Плюс конкурентное подавление ферментативного расщепления ПСМ в печени и прямая стимуляция секреторной активности β-клеток поджелудочной железы.

46. OATР1B1 - белок-транспортер органических анионов, обеспечивающий активное поглощение репаглинида печенью.

47. В таких ситуациях для купирования гипогликемии следует применять внутрь высокие дозы Глюкозы* (но не сахарозы), например виноградный сок, декстрозу в виде таблеток или 40% раствора или декстрозу внутривенно. В тяжелых случаях применяют глюкагон. Пациентов необходимо информировать, что обычный сахар оказывается неэффективным.

48. Исключение составляет акарбоза, при применении которой допустимо употребление умеренных доз алкоголя, хотя и тут нужно опасаться гепатотоксического действия препарата.

49. Клинически эта реакция проявляется тошнотой, рвотой, болями в груди, ощущением жара в области лица и верхней части туловища, тремором, головокружением, сильной головной болью, тахикардией, артериальной гипертензией или гипотензией.

50. Из двух известных типов ГПП (I и II типы) гормональной активностью обладает I тип.

51. Первоначально считалось, что основное действие этого пептида заключается в торможении моторной, экскреторной и секреторной функций желудка, и его называли желудочным ингибиторным пептидом (ЖИП) (GIP - gastric inhibitory polypeptide). Однако поскольку физиологически более значимым было признано участие в углеводном обмене и в регуляции секреции инсулина, его переименовали в glucosedependent insulinotropic peptide (GIP) - «глюкозозависимый инсулинотропный пептид» (ГИП). При этом английская аббревиатура не изменилась, а в русской пришлось изменить одну букву.

52. В исследовании на двух здоровых добровольцах было показано, что в ответ на введение одной и той же дозы глюкозы внутривенно и внутрь (в верхний отдел тощей кишки через зонд) во втором случае секреция инсулина выше. Этот феномен объяснен дополнительной стимуляцией р-клеток поджелудочной железы инкретинами, секреция которых тощей кишкой стимулировалась попавшей в кишку глюкозой. Феномен был назван «эффект инкретина», или «инкретиновый эффект».

53. Глюкозозависимость действия заключается в том, что, например, ГПП-1 начинает стимулировать секрецию инсулина β-клетками только при гликемии, превышающей 3,8- 4 ммоль/л, и прекращает при ее снижении до этого же уровня.

54. Пульсовой режим секреции инсулина необходим для оптимальной регуляции углеводного обмена.

55. Для получения подобных данных у человека необходимо проведение биопсии поджелудочной железы, что в настоящее время невыполнимо.

56. Среди разнообразных функций ДПП-4 можно назвать следующие: гидролиз различных пептидов, участие в Т-клеточно-зависимых иммунных реакциях, участие в метастазировании. При этом субстратами ДПП-4 служат инкретины (ГПП-1 и ГИП), нейрогормоны (например, соматотропный гормон), нейропептид (NPγ), хемокины и др.

57. В эксперименте на животных выявлена способность лираглутида вызывать С-клеточный рак щитовидной железы у грызунов.

58. Множественные эндокринные неоплазии - это группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез. Проявления этих заболеваний обусловлены нарушениями секреции гормонов железами, в которых имеется гиперплазия или опухоль.

59. Синдром 2 - аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа, представляющий собой первичное поражение эндокринных желез с формированием в большинстве случаев их функциональной недостаточности. Наиболее частый вариант этого заболевания - синдром Шмидта, при котором аутоиммунным процессом поражены надпочечники и щитовидная железа.

60. Не следует назначать эксенатид после приема пищи. В случае пропуска введения препарата пропущенную инъекцию не нужно восполнять, и лечение продолжают без последующего изменения дозы и режима.

61. Хотя снижение аппетита традиционно рассматривают как НЛР эксенатида, оно обладает безусловной терапевтической значимостью, в частности, этот эффект способствует уменьшению массы тела.

62. Исследования по взаимодействию варфарина с лираглутидом не проводили.

63. К июню 2012 г. в РФ зарегистрированы 4 препарата этого класса: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин.

64. Из-за нелинейности фармакокинетики линаглиптина стандартный подход к определению биодоступности путем сравнения AUC при приеме внутрь и при внутривенном введении неуместен. Поэтому для его расчета прибегают к моделированию, при котором учитывают связь линаглиптина с ДПП-4, его общую концентрацию в плазме крови, т.е. величины связанной и свободной фракций препарата при определенной дозе. Биодоступность в 30% получена при дозе 10 мг в таблетках.

65. Уровень объема распределения в 71 л получен при внутривенном введении вилдаглиптина в устойчивом состоянии, однако согласно полученным данным фармакокинетика препарата при внутривенном введении и приеме внутрь не различается.

66. Клинические исследования роли hOAT-3 в выведении ситаглиптина не проводились, а взаимодействия ситаглиптина с дигоксином (выведение почками путем канальцевой секреции опосредуется Р-гликопротеином) или с ингибитором Р-гликопротеина циклоспорином клинически незначимы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

67. Сейчас существуют различные портативные глюкометры, точность которых достаточна для проведения самоконтроля.

68. Гликемический профиль - анализ суточной динамики уровня глюкозы в крови (с учетом гликемии натощак, пре- и постпрандиальной гликемии), для чего производят повторные измерения, но не менее 3 раз в сутки.

69. При отсутствии инсулинотерапии жестких рекомендаций не существует.

70. Целевой уровень гликемии определяется врачом для каждого отдельного больного в зависимости от общего состояния пациента, особенностей течения сахарного диабета и применяемых сахароснижающих средств.

71. Естественный активный глюкокортикостероид человеческого организма.

72. ГГНС также чувствительна к уровню синтетических препаратов и может угнетаться при длительном сохранении высокой концентрации этих ЛС в крови.

73. «Кортизол» и «гидрокортизон» - синонимы, однако первое название используется исключительно для обозначения эндогенного соединения, а второе применяется также и в биохимии (физиологии), и в фармакологии. В организме синтезируется два глюкокортикоида: кортизол и кортизон, причем последний обладает меньшей активностью, образуется в небольшом количестве и для превращения в гормон должен метаболизироваться в печени.

74. Часть дозы, стекающая по задней стенке глотки и заглатываемая пациентом, также может определенным образом влиять на уровень системной биодоступности, особенно при использовании капель.

75. За 24-48 ч до ожидаемых (планируемых) преждевременных родов внутримышечно вводят 4-8 мг бетаметазона, повторяя эту дозу каждые 12 ч (всего - 2-4 дозы).

76. Применение глюкокортикоидов при туберкулезе допустимо только в сочетании с активной противотуберкулезной терапией.

77. Если у пациента с саркоидозом положительная проба Манту, глюкокортикоиды назначают на фоне противотуберкулезных препаратов.

78. При кратковременном лечении высокими дозами по жизненным показаниям противопоказания к назначению глюкокортикоидов отсутствуют. При планировании длительного лечения необходимо учитывать относительные противопоказания.

79. Спейсер - это разборный пластмассовый круглый резервуар, сужающийся к обоим днам, в одно из которых вставляется ингалятор, а к другому присоединяется наконечник, вставляемый в рот.

80. Безопаснее назначать 20 мг преднизолона утром, чем 5 мг вечером.

81. Назначение глюкокортикоидов не только с учетом циркадных ритмов, но и с использованием прерывистых режимов дозирования ослабляет подавление оси ГГНС и уменьшает угрозу остеопороза.

82. Суспензия также может вводиться интра- и периартикулярно.

83. Небулайзер (от лат. nebula - туман, облако) - это устройство, позволяющее распылять жидкие лекарственные формы в сверхмалом дисперсионном состоянии.

84. Ингалятор «Турбухалер» состоит из дозирующего устройства, резервуара для хранения порошка, резервуара для десиканта, мундштука и навинчивающейся крышки.

85. Дискхалер - это дозирующее устройство для ингаляции порошковых лекарственных форм в ротадисках.

86. Данная группа препаратов отнесена к психоаналептическим средствам условно.

87. Ki <1 нМ - очень высокое сродство; Ki 1-10 нМ - высокое сродство; Ki 11-100 нМ - среднее сродство; Ki 101-1000 нМ - низкое сродство; Ki >1000 нМ - пренебрежимо слабое сродство.

88. В тканях быка;

89. максимально выраженное действие.

90. умеренно выраженное действие.

91. слабое действие.

92. выраженное действие.

93. действие отсутствует.

94. Способ введения - внутримышечно.

95. 1 - ближайший; 2 - ранний; 3 - поздний.Экстрапирамидные НЛР

96. Показатель отражает, во сколько раз блокирующий эффект препарата на обратный захват норадреналина превосходит его эффект на обратный захват серотонина.

97. Сравнительная сила влияния препарата (одного антидепрессанта по отношению к другим) выражена по 6-балльной шкале: 1 - максимальный эффект (лидирующий по этой активности препарат); 2 - выраженный эффект; 3 - умеренный эффект; 4 - слабый эффект; 5 - крайне слабый или сомнительный эффект; 6 - отсутствие эффекта; НА - норадреналин; СЕР - серотонин; ДА - дофамин; н - н-холинорецепторы; м - м-холинорецепторы; a - a-адренорецепторы; 5-ТН - серотониновые рецепторы.

98. НЛР: "-" - отсутствуют; "+" - очень редкие; "++" - редкие; "+++" - частые; "++++" - очень частые.