image

Клиническая фармакология : учебник / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев [и др. ] ; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 6-е изд. , испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 1024 с. : ил. - 1024 с. - ISBN 978-5-9704-58815

Аннотация

Шестое издание учебника исправлено и дополнено новыми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии, а также новых государственных образовательных стандартов. Даны современные представления о фармакокинетических процессах, указаны принципы диагностики, коррекции и профилактики нежелательных лекарственных реакций, раскрыты новые механизмы взаимодействия лекарственных средств (на уровне транспортеров). В главе "Основы рациональной фармакотерапии" отражены основные клинико-фармакологические технологии эффективного и безопасного применения лекарственных средств. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств рассмотрена с учетом современных представлений о механизме действия, а также с позиций доказательной и персонализированной медицины. Изложена клиническая фармакология новых групп лекарственных средств. Главы, в которых освещены темы, не входящие в примерную программу, размещены в электронной версии учебника, код доступа к которой указан на первом форзаце книги под защитным слоем.

21.2. Антикоагулянты непрямого действия

К непрямым антикоагулянтам относят производные индандиона (фениндион) и кумарина (варфарин, аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что обусловлено длительностью его эффекта.

Антикоагулянты непрямого действия непосредственно влияют на превращение витамина K и, следовательно, на коагулянтную активность витамин K-зависимых факторов свертывания крови: протромбина (II), VII, IX и X. Поэтому термин «непрямые антикоагулянты» не совсем точен. В зарубежной литературе их называют «антагонистами витамина К» или «пероральными антикоагулянтами».

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Один из этапов синтеза факторов II, VII, IX и X заключается в процессе γ-карбоксилирования, в котором участвует витамин К, превращаясь при этом в свою эпоксидную форму. Под действием витамин К эпоксид-редуктазы происходит восстановление эпоксида до витамина K. Непрямые антикоагулянты ингибируют витамин К-эпоксидредуктазный комплекс (Vitamin K epoxide reductase - VKOR), тем самым подавляя посттрансляционное у-карбоксилирование витамин К-зависимых белков системы свертывания крови - факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II), а также компонентов противосвертывающей системы - протеинов С, S и Z. Белки, образующиеся на фоне действия непрямых антикоагулянтов, проявляют сниженную активность в кальцийзависимых реакциях, протекающих на поверхности фосфолипидов, следствием чего становится антикоагулянтный эффект, который можно обнаружить по увеличению значений показателя МНО.

Двойственность влияния данных ЛС проявляется в подавлении γ-карбоксилирования естественных антикоагулянтов, таких как протеины С и S, т.е. присутствует прокоагулянтное действие. В преобладающем большинстве случаев, за исключением специально оговоренных в разделе «Нежелательные лекарственные реакции», преобладает противосвертывающее действие. Время до развития противосвертывающего действия определяется T1/2 витамин К-зависимых прокоагулянтов.

Так, начало действия наблюдается через 10-12 ч, что связано с подавлением синтеза фактора VII (T1/2 - 5-6 ч), т.е. сначала нарушается внешний путь свертывания крови. Максимальное действие наблюдается через 4-6 сут, когда подавляется образование факторов II (T1/2 - 48-60 ч), IX (T1/2 - 28-40 ч) и X (T1/2 - 40-50 ч).

К другим фармакодинамическим эффектам относят подавление карбоксилирования белков костной ткани, объясняющее фетотоксическое действие этих ЛС. При назначении препаратов детям и взрослым остеогенез не нарушается.

Фармакокинетика

Антикоагулянты непрямого действия при приеме внутрь абсорбируются на 90-95%. Они связываются с альбуминами плазмы крови на 90% и более. Метаболизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и снова выделяются с мочой, а также частично с калом. Проникают через плаценту. В грудном молоке обнаруживаются в небольшом количестве (табл. 21.2).

Таблица 21.2. Характеристика фармакокинетических параметров антикоагулянтов непрямого действия

image

Противосвертывающий эффект антикоагулянтов непрямого действия зависит от целого ряда врожденных и приобретенных факторов. К врожденным факторам относят генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 и резистентность к варфарину. Известно, что варфарин представляет собой смесь двух изомеров - S-варфарина и R-варфарина. S-изомер (более сильный антикоагулянт) подвергается окислительному метаболизму. Две однонуклеотидные замены в гене CYP2C9 приводят к образованию белков со сниженной активностью, в результате чего инактивация варфарина протекает медленнее, антикоагулянтный эффект выражен в большей степени, и риск развития кровотечений повышен. Частота аллелей гена CYP2C9, ассоциированных с медленным метаболизмом варфарина, у европеоидов составляет 6-18%.

Резистентность к варфарину встречается редко, его основное проявление - необходимость назначения чрезвычайно высоких доз препарата (в 10-20 раз выше обычных) для достижения целевого уровня антикоагуляции. Это может быть связано с полиморфизмом гена VKORC1. Приобретенные факторы изменяют эффективность препарата, влияя на функционирование печени и (или) метаболизм витамина K. Среди первых хроническое злоупотребление алкоголем, цирроз печени, тяжелая сердечная недостаточность, гипертиреоз, лихорадка. Нарушение диеты (длительное голодание, недостаточное питание, анорексия), несбалансированное парентеральное питание в стационаре ведут к снижению поступления витамина K в организм. Диета с повышенным содержанием зеленых овощей, применение пищевых добавок увеличивают содержание витамина K.

Показания к применению и режим дозирования

Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов при следующих состояниях:

  • мерцательная аритмия;

  • тромбоз глубоких вен ног;

  • тромбоэмболия легочной артерии;

  • механические протезы клапанов сердца;

  • первичная легочная гипертензия;

  • антифосфолипидный синдром.

Действие варфарина оценивают с помощью протромбинового теста, отражающего активность факторов II, VII и Х. Данный тест может быть выражен как протромбиновое время (время свертывания плазмы крови в секундах) или как протромбиновое отношение (отношение времени свертывания плазмы пациента к времени свертывания контрольной плазмы, выраженное в процентах). Тест проводят с использованием тромбопластина (фосфолипидсодержащий очищенный экстракт тканей животных) в качестве активатора процесса коагуляции. Чувствительность теста для определения угнетения факторов свертывания варьирует в зависимости от способа получения тромбопластина. Поэтому при использовании разных наборов тромбопластина степень антикоагуляции различается. В связи с этим ВОЗ рекомендовала стандартизировать тромбопластины с использованием международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ), а протромбиновый тест выражать в показателе МНО:

МНО = (ПТВ пациента / ПТВ норма)МИЧ,

где ПТВ пациента - протромбиновое время пациента, а ПТВ норма - нормальное протромбиновое время.

Значение МИЧ указывают на партии тромбопластина, и оно обычно находится в интервале 1,1-1,4.

Антикоагулянты непрямого действия назначают таким образом, чтобы увеличить МНО не менее чем в 2 раза. В зависимости от риска тромбообразования целевое значение МНО находится в диапазоне от 2 до 4, но чаще всего должно составлять 2-3 (табл. 21.3).

Таблица 21.3. Целевые терапевтические значения международного нормализованного отношения в зависимости от показаний к применению варфарина

image

* Ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертензия, недостаточность кровообращения, митральный стеноз, протезы клапанов сердца. ** ИБС, сахарный диабет.

Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в табл. 21.4. Латентный период действия непрямых антикоагулянтов обычно перекрывают назначением препаратов гепарина, которые отменяют по достижению целевого МНО.

Таблица 21.4. Алгоритм подбора индивидуальной дозы варфарина в зависимости от значений международного нормализованного отношения

image

* Насыщающая доза может быть уменьшена в следующих случаях: 1) возраст больного старше 70 лет; 2) содержание белка в сыворотке крови менее 60 г/л; 3) масса тела больного <60 кг. ** При наличии двух последовательных значений МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 следующее измерение надо провести через 1 нед, после чего при значении МНО 2,0-3,0 доза считается подобранной, и в дальнейшем МНО измеряют 1 раз в месяц. Для больных после операции имплантации искусственных клапанов сердца целевой диапазон МНО 2,5-3,5, при этом алгоритм насыщения такой же.

Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания к назначению

Перед началом лечения необходимо собрать сведения о наличии у больного кровотечений в анамнезе и заболеваний, которые могут осложниться кровотечениями (язвенная болезнь, нефролитиаз, колит), получить результаты коагулограммы, узнать уровень гемоглобина и количество тромбоцитов.

Основной побочный эффект - кровотечения, которые ежегодно возникают, по некоторым данным, у 20% пациентов. Риск развития кровотечений при использовании непрямых антикоагулянтов можно оценить с помощью различных шкал (табл. 21.5 и 21.6), по которым можно рассчитать относительный риск кровотечений в зависимости от сочетания различных факторов риска.

Таблица 21.5. Шкала оценки HEMORR2HAGES риска развития кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов

image

* АЛТ - аланинаминотрансфераза. ** АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Таблица 21.6. Относительный риск кровотечений при применении варфарина в зависимости от значения коэффициента HEMORR2HAGES

image

Риск развития геморрагических осложнений прямо пропорционален степени свертывания крови, т.е. значению МНО, поэтому лечение гипокоагуляции направлено на снижение этого показателя (табл. 21.7), для чего вводят свежезамороженную плазму крови из расчета 15 мл/кг. Также возможно назначение цельной крови.

Таблица 21.7. Алгоритм ведения пациентов с кровотечениями и чрезмерным увеличением международного нормализованного отношения при использовании непрямых антикоагулянтов

image

Редко встречаемое, но чрезвычайно опасное осложнение - кожный некроз, состояние, развивающееся в первые дни после начала приема непрямых антикоагулянтов вследствие подавления синтеза протеина С. Лечение заключается в отмене препаратов или уменьшении дозы на 50-75% (при абсолютных показаниях к непрямым антикоагулянтам) и назначении гепарина. В дальнейшем титрование проводят в течение не менее чем нескольких недель. При обширном некрозе или распространении площади поражения необходима отмена непрямых антикоагулянтов.

На втором месте по частоте находятся токсические и аллергические НЛР. Возможны тошнота, рвота, понос, иногда развивается токсический гепатит. В ряде случаев антикоагулянты непрямого действия могут вызывать головокружение, головную боль.

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы или лейкопении, тромбоцитопении, гемолиза, изредка - агранулоцитоза. Иногда возникают поражения почек с нефротическим синдромом и протеинурией, а при длительном приеме антикоагулянта - нефропатии с лихорадкой, высыпаниями, а возможно, и с поражением печени.

Непереносимость антикоагулянтов непрямого действия часто носит индивидуальный характер: возможна замена производных кумарина препаратами группы индандиона, и наоборот.

Антикоагулянты непрямого действия противопоказаны, как правило, в тех же случаях, что и гепарины. Кроме того, их нецелесообразно применять у больных с нарушениями оттока желчи, при отсутствии надежного лабораторного контроля и контакта с больными, при тяжелой недостаточности печени и почек. Относительное противопоказание - протромбиновый индекс ниже 70%.

Взаимодействие

Варфарин может взаимодействовать с большим количеством ЛС, включая фитопрепараты, поэтому при решении вопроса о его совместном применении с другими ЛС рекомендуется следующее.

Надо избегать одновременного применения варфарина и препаратов, угнетающих систему гемостаза (ФД), так как это повышает риск возникновения кровотечений: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2). Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, оказывающими выраженное ингибирующее действие на CYP2C9 (циметидин, хлорамфеникол, сульфаниламиды), так как при их приеме в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения за счет угнетения биотрансформации варфарина и увеличения его концентрации в плазме крови.

Надо усилить контроль за безопасностью (из-за увеличения риска развития кровотечений) путем увеличения частоты контроля МНО - измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (снижение дозы) при одновременном применении варфарина со следующими препаратами: аллопуринол, амиодарон, азапропазонx, азитромицин, интерферон альфа, интерферон бета-1а, амитриптилин, безафибратx, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзилx, гепарин натрия, грепафлоксацинx, даназол, декстропропоксифенx, диазоксидx, дигоксин, дизопирамидx, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибратx, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазонx, парацетамол (особенно после 1-2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанилx, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразолx, сульфаметизолx, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм], сульфафеназолx, сульфинпиразонx, сулиндакx, стероидные гормоны (анаболические и (или) андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислотаx, толметинx, трастузумаб, троглитазонx, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразонx, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хининx, хинидинx, хлоралгидратx, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксимx, цефметазолx, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол (включая алкогольные напитки и алкогольсодержащие ЛС), а также фитопрепараты, включающие гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza). При их отмене следует также под контролем МНО повысить дозу варфарина.

Надо усилить контроль за эффективностью путем увеличения частоты контроля МНО - измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (повышение дозы) при одновременном применении варфарина с азатиоприном, аминоглутетимидомx, барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином K, глутетимидомx, гризеофульвином, диклоксациллиномx, дизопирамидомx, карбамазепином, колестираминомx, коэнзимом Q10 меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаномx, нафциллиномx, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибомx, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином, а также с фитопрепаратами, содержащими женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). При отмене этих препаратов следует, также под контролем МНО, снизить дозу варфарина во избежание кровотечений.

Оценка эффективности и безопасности

Для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов непрямого действия используют МНО (см. выше). Рецидив тромбоза / эмболии может быть обусловлен как субтерапевтической антикоагуляцией (МНО <2), так и неадекватным терапевтическим диапазоном МНО. В последнем случае уровень антикоагуляции усиливают, т.е. переходят с низкого на высокий режим.

Периодически требуется исключение микрогематурии. Через 2-3 нед лечения и затем 1 раз в полгода оценивают уровень активности ферментов печени.

При травме головы в период лечения непрямыми антикоагулянтами при наличии головной боли, подозрении на гематому, головокружения необходимо провести компьютерную томографию головного мозга для исключения гематомы.

При необходимости хирургического вмешательства непрямые антикоагулянты прекращают принимать за 4-5 дней до нормализации МНО и возобновляют в день операции. При высоком риске тромбообразования на период отмены назначают гепарин натрия. При необходимости проведения ургентных операций внутривенно вводят витамин K и переливают свежезамороженную плазму.

Фармакогенетическое тестирование

В настоящее время известно, что безопасность применения варфарина зависит от генетических особенностей пациентов, включая полиморфизм генов CYP2C9 (кодирует цитохром Р450 2C9, основной фермент биотрансформации варфарина) и VKORC1 (кодирует субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазы, молекулу-мишень для варфарина). Так, у носителей аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 и генотипа-1639АА гена VKORC1 при применении варфарина по стандартной схеме (см. табл. 21.4) достоверно чаще наблюдаются кровотечения, «выходы» МНО за пределы терапевтического диапазона. Кроме того, у таких пациентов подобранная доза варфарина меньше, чем у пациентов «дикого» типа. Это послужило основанием для организации практической диагностики носительства аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 гена CYP2C9 и выявления генотипа -1639АА гена VKORC1 для индивидуализации дозирования варфарина (фармакогенетическое тестирование). По данным некоторых исследователей, дозирование варфарина с помощью фармакогенетического тестирования снижает риск развития кровотечений, уменьшает частоту «выходов» значений МНО за пределы терапевтического диапазона и экономически оправдано. В настоящее время разработано 11 алгоритмов дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования, однако наиболее точен алгоритм Гейджа (Gadge), согласно которому начальная (стартовая) доза варфарина вычисляется по формуле (онлайн-калькулятор доступен на сайте www.warfarindosing.com):

Начальная доза варфарина (мг/сут) = exp (0,385 - 0,0083 × × возраст (кг) + 0,498 х с - 0,208 х CYP2C9*2 - 0,350 × CYP2C9*3 - - 0,341 х (амиодарон) + 0,378 × целевое МНО - 0,125 × (статин) - - 0,113 × (раса) - 0,075 × (женский пол),

ППТ вычисляется по специальным номограммам или формуле, исходя из массы тела и роста пациента:

ППТ = масса тела (кг)0,425 х рост (см)0,725 х 0,007184, где ППТ - площадь поверхности тела.

Если пациент принимает амиодарон, или статины (флувастатин, или симвастатин), в формулу подставляется 1, если нет - 0. То же касается и совместного применения амиодарона. Если больной относится к европеоидной расе, в формулу необходимо подставить 1, для представителей других рас - 0; если расчет дозы варфарина ведется для женщины, необходимо подставить 1, для мужчины - 0. Для удобства расчета начальной дозы авторы разместили в Интернете в свободном доступе калькулятор на сайте www.warfarindosing.org, при этом врачу необходимо ввести запрашиваемые данные о больном, включая генотип пациента, полученный с помощью фармакогенетического тестирования. При таком подходе варфарин начинают принимать с расчетной дозы, а ее дальнейшую коррекцию проводят в соответствии со стандартной схемой.

1. Любой вариант лечения может быть как плановым, так и ургентным.
1. Бертрам Г. Катцунг, 2007.
2. Фракция действующего вещества, растворенная в крови, и часть, достигшая места действия, находятся в равновесии.
3. Эффективную концентрацию (EC50), т.е. концентрацию лекарственного вещества в плазме, при которой его эффект составляет 50% от максимального, не следует путать с эффективной дозой (ED50), вызывающей нужный терапевтический эффект в 50% наблюдений.
4. Терапевтический диапазон считается узким, если отношение минимальной токсической концентрации к минимальному терапевтическому уровню не превышает 2-3.
5. Клинические понятия «терапевтический диапазон» и «терапевтическая широта» не следует смешивать с понятием экспериментальным - «терапевтическим индексом», представляющим собой отношение LD50/ED50 и являющимся мерой относительной безопасности, поскольку высокая величина терапевтического индекса свидетельствует о широких границах безопасности вещества (даже при использовании неадекватных его доз); чем больше терапевтический индекс, тем труднее вещество передозировать. Терапевтический индекс не может быть получен в клинических исследованиях, поскольку для его расчета необходим показатель LD50, т.е. средняя смертельная доза (количество лекарственного вещества, вызывающая за определенный промежуток времени гибель 50% стандартной группы подопытных животных).
6. Из-за частого развития опасных для жизни НЛР при высоких концентрациях представленные ЛС лишены регистрации FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, от «Food and Drug Administration»).
7. Такие препараты помечаются буквами «МВ» либо словом «ретард».
8. При многократном назначении ЛС Css устанавливается через 5-7 Т1/2.
9. С помощью ТЛМ не всегда удается предсказать развитие терапевтического ответа на проводимую фармакотерапию, но всегда можно спрогнозировать и, следовательно, предотвратить развитие токсических эффектов ЛС, связанных с его передозировкой.
10. В США и странах Западной Европы запрещено назначать ряд сильнодействующих ЛС длительного применения без контроля их концентрации в крови пациента.
11. Мы считаем фармакоэкономику разделом клинической фармакологии, так как экономическая оценка препарата - частный случай оценки лекарственных средств.
12. Определение фармакоэкономики, предложенное International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (1998).
13. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А.__ Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). - М.: Ньюдиамед, 2000.
14. Коэффициент численно показывает, каких затрат требует один эффективно пролеченный больной.
15. Пример: стоимость лечения одного больного пневмонией в стационаре при использовании ампициллина составила 3581 руб., а при применении цефтриаксона существенно больше - 4397 руб. Эффективность ампициллина оценивали как 45% (т.е. у остальных 55% лечение оказалось неэффективным, и через 48 ч препарат был заменен). Эффективность цефтриаксона - 69,2. Коэффициенты стоимость /эффективность для ампициллина и цефтриаксона составляют соответственно 3581/0,45 = 7958 руб. и 4397/0,69 = 6372 руб. Таким образом, экономически оправдано применение более дорогого препарата.
16. Мониторинг - процедура контроля над ходом клинического исследования и его соответствия GCP.
17. Аудит - систематическая независимая проверка документации и деятельности вовлеченных в исследование сторон.
18. Спонсор исследования - физическое лицо или компания, принимающая решение о проведении исследования и несущая ответственность за его организацию, контроль и (или) финансирование.
19. Такие исследования дают ценную информацию о влиянии лечения на исходы заболевания, но требуют многолетнего наблюдения.
20. Доксазозин GITSp - ретардная форма доксазозина. Отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому препарат лучше переносится, и его можно назначать 1 раз в сутки. Более того, в начале применения доксазозина GITSp не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина. Доксазозин GITSp в России не зарегистрирован.
21. У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Полагают, что этот эффект связан с активацией им АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана эффективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии. Изучается возможность применения препарата у больных ХСН.
22. В настоящее время флутиказона фуроат доступен в РФ только в виде назального спрея для лечения аллергического ринита (Авамис*), комбинированный препарат для лечения астмы (реловаир*), в состав которого входят флутиказона фуроат и β2-агонист длительного действия вилантерол*, находится на этапе разработки.
23. На российском рынке мометазон представлен только назальным спреем (Назонекс*). На стадии разработки находится комбинация мометазона с ультрапролонгированным β2-агонистом индакатеролом.
24. Единственный препарат, одобренный в РФ для лечения ложного крупа у детей, - будесонид (Пульмикорт*), производящийся в виде суспензии для ингаляции через небулайзер.
25. Высокоаффинный рецептор к IgE отвечает за высвобождение медиаторов воспаления.
26. Низкоаффинный FceRII-рецептор отвечает за регуляцию уровня IgE.
27. В регуляции тонуса бронхов также принимают участие фосфодиэстераза III и некоторые другие типы фосфодиэстераз.
28. Монопрепарат.
29. Поливитаминный комплекс.
30. Витаминно-минеральный комплекс.
31. Гипогликемия обычно развивается внезапно при абсолютной или относительной передозировке сахароснижающих средств (при нарушении режима их дозирования, неадекватной диете или физических нагрузках). Гипогликемия, как правило, начинается с необычной усталости, общей слабости, могут быть ощущение тревоги, ажитация, агрессивность, снижение способности к концентрации внимания, повышенная потливость (обильный холодный пот), сухость во рту, внутренняя дрожь, сердцебиение, аритмия, повышение АД, мышечный тремор, головная боль, головокружение, преходящие нарушения зрения (но иногда развиваются и кровоизлияния в сетчатку), сильный голод (хотя возможен и отказ от пищи), тошнота, отмечаются общая бледность, тремор, сонливость, «кошмарные» сновидения, бессонница, «смазанность» речи, нарушение ориентации, судороги. В тяжелых случаях развивается кома, поражаются сосуды, головной мозг (энцефалопатия или острое нарушение мозгового кровообращения), сердце (инфаркт миокарда). При несвоевременном оказании помощи гипогликемия может закончиться смертью.
32. Для предупреждения развития липодистрофий следует добиться от пациента соблюдения правила инъекции инсулина и однократного использования инъекционных игл. Иногда необходимо сменить используемый препарат (предпочтительнее на аналоги).
33. р-Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
34. Это свойство препаратов глюкагона используют для купирования тяжелых гипогликемий.
35. Как и р-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны маскировать симптомы гипогликемии.
36. Контролируемое высвобождение обеспечивается структурой таблетки: глипизид находится в осмотически активном ядре, окруженном полупроницаемой мембраной, через которую из ЖКТ поступает притягиваемая осмотическим акцептором вода. Это увеличивает давление внутри ГИТС и «выдавливает» активное вещество через мембрану, непроницаемую для него при обычном давлении. Поступление глипизида из ГИТС в ЖКТ осуществляется плавно, постепенно и постоянно в течение суток.
37. Вопрос о возможности применения глибенкламида при неонатальном диабете и сахарном диабете 2-го типа у детей (в частности, при диабете MODI) в настоящее время обсуждается.
38. Стойкая миалгия, кардиалгия, боли в животе, головная боль, тошнота, рвота, общая слабость, адинамия, гипотермия, снижение АД, тахикардия, респираторные нарушения в виде одышки и в последующем дыхание Куссмауля, сонливость, переходящая в состояние оглушения вплоть до комы, смертность при которой достигает 50%.
39. Препарат не назначают за 2 сут перед хирургическими операциями.
40. Вопрос обсуждается.
41. Вопрос обсуждается.
42. Фульминантньгй гепатит - это особо тяжелая форма гепатита, характеризуемая массивным некрозом гепатоцитов и развитием печеночной комы в течение 1-2 нед после первых клинических признаков заболевания. Под этим понятием объединены особо тяжелые гепатиты вирусной и невирусной (токсической) природы. Ранее для обозначения фульминантного гепатита применяли такие термины, как «молниеносный гепатит», «острая желтая атрофия печени», «гепатодистрофия», «токсическая дистрофия печени», «массивный некроз печени» и др.
43. Прием метформина необходимо приостановить за 1-2 дня до проведения любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастного вещества и в течение2 дней после их проведения.
44. Кроме ингибирования изоферментов цитохрома Р450, НПВС конкурируют с ПСМ за белки крови.
45. Плюс конкурентное подавление ферментативного расщепления ПСМ в печени и прямая стимуляция секреторной активности β-клеток поджелудочной железы.
46. OATР1B1 - белок-транспортер органических анионов, обеспечивающий активное поглощение репаглинида печенью.
47. В таких ситуациях для купирования гипогликемии следует применять внутрь высокие дозы Глюкозы* (но не сахарозы), например виноградный сок, декстрозу в виде таблеток или 40% раствора или декстрозу внутривенно. В тяжелых случаях применяют глюкагон. Пациентов необходимо информировать, что обычный сахар оказывается неэффективным.
48. Исключение составляет акарбоза, при применении которой допустимо употребление умеренных доз алкоголя, хотя и тут нужно опасаться гепатотоксического действия препарата.
49. Клинически эта реакция проявляется тошнотой, рвотой, болями в груди, ощущением жара в области лица и верхней части туловища, тремором, головокружением, сильной головной болью, тахикардией, артериальной гипертензией или гипотензией.
50. Из двух известных типов ГПП (I и II типы) гормональной активностью обладает I тип.
51. Первоначально считалось, что основное действие этого пептида заключается в торможении моторной, экскреторной и секреторной функций желудка, и его называли желудочным ингибиторным пептидом (ЖИП) (GIP - gastric inhibitory polypeptide). Однако поскольку физиологически более значимым было признано участие в углеводном обмене и в регуляции секреции инсулина, его переименовали в glucosedependent insulinotropic peptide (GIP) - «глюкозозависимый инсулинотропный пептид» (ГИП). При этом английская аббревиатура не изменилась, а в русской пришлось изменить одну букву.
52. В исследовании на двух здоровых добровольцах было показано, что в ответ на введение одной и той же дозы глюкозы внутривенно и внутрь (в верхний отдел тощей кишки через зонд) во втором случае секреция инсулина выше. Этот феномен объяснен дополнительной стимуляцией р-клеток поджелудочной железы инкретинами, секреция которых тощей кишкой стимулировалась попавшей в кишку глюкозой. Феномен был назван «эффект инкретина», или «инкретиновый эффект».
53. Глюкозозависимость действия заключается в том, что, например, ГПП-1 начинает стимулировать секрецию инсулина β-клетками только при гликемии, превышающей 3,8- 4 ммоль/л, и прекращает при ее снижении до этого же уровня.
54. Пульсовой режим секреции инсулина необходим для оптимальной регуляции углеводного обмена.
55. Для получения подобных данных у человека необходимо проведение биопсии поджелудочной железы, что в настоящее время невыполнимо.
56. Среди разнообразных функций ДПП-4 можно назвать следующие: гидролиз различных пептидов, участие в Т-клеточно-зависимых иммунных реакциях, участие в метастазировании. При этом субстратами ДПП-4 служат инкретины (ГПП-1 и ГИП), нейрогормоны (например, соматотропный гормон), нейропептид (NPγ), хемокины и др.
57. В эксперименте на животных выявлена способность лираглутида вызывать С-клеточный рак щитовидной железы у грызунов.
58. Множественные эндокринные неоплазии - это группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез. Проявления этих заболеваний обусловлены нарушениями секреции гормонов железами, в которых имеется гиперплазия или опухоль.
59. Синдром 2 - аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа, представляющий собой первичное поражение эндокринных желез с формированием в большинстве случаев их функциональной недостаточности. Наиболее частый вариант этого заболевания - синдром Шмидта, при котором аутоиммунным процессом поражены надпочечники и щитовидная железа.
60. Не следует назначать эксенатид после приема пищи. В случае пропуска введения препарата пропущенную инъекцию не нужно восполнять, и лечение продолжают без последующего изменения дозы и режима.
61. Хотя снижение аппетита традиционно рассматривают как НЛР эксенатида, оно обладает безусловной терапевтической значимостью, в частности, этот эффект способствует уменьшению массы тела.
62. Исследования по взаимодействию варфарина с лираглутидом не проводили.
63. К июню 2012 г. в РФ зарегистрированы 4 препарата этого класса: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин.
64. Из-за нелинейности фармакокинетики линаглиптина стандартный подход к определению биодоступности путем сравнения AUC при приеме внутрь и при внутривенном введении неуместен. Поэтому для его расчета прибегают к моделированию, при котором учитывают связь линаглиптина с ДПП-4, его общую концентрацию в плазме крови, т.е. величины связанной и свободной фракций препарата при определенной дозе. Биодоступность в 30% получена при дозе 10 мг в таблетках.
65. Уровень объема распределения в 71 л получен при внутривенном введении вилдаглиптина в устойчивом состоянии, однако согласно полученным данным фармакокинетика препарата при внутривенном введении и приеме внутрь не различается.
66. Клинические исследования роли hOAT-3 в выведении ситаглиптина не проводились, а взаимодействия ситаглиптина с дигоксином (выведение почками путем канальцевой секреции опосредуется Р-гликопротеином) или с ингибитором Р-гликопротеина циклоспорином клинически незначимы (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
67. Сейчас существуют различные портативные глюкометры, точность которых достаточна для проведения самоконтроля.
68. Гликемический профиль - анализ суточной динамики уровня глюкозы в крови (с учетом гликемии натощак, пре- и постпрандиальной гликемии), для чего производят повторные измерения, но не менее 3 раз в сутки.
69. При отсутствии инсулинотерапии жестких рекомендаций не существует.
70. Целевой уровень гликемии определяется врачом для каждого отдельного больного в зависимости от общего состояния пациента, особенностей течения сахарного диабета и применяемых сахароснижающих средств.
71. Естественный активный глюкокортикостероид человеческого организма.
72. ГГНС также чувствительна к уровню синтетических препаратов и может угнетаться при длительном сохранении высокой концентрации этих ЛС в крови.
73. «Кортизол» и «гидрокортизон» - синонимы, однако первое название используется исключительно для обозначения эндогенного соединения, а второе применяется также и в биохимии (физиологии), и в фармакологии. В организме синтезируется два глюкокортикоида: кортизол и кортизон, причем последний обладает меньшей активностью, образуется в небольшом количестве и для превращения в гормон должен метаболизироваться в печени.
74. Часть дозы, стекающая по задней стенке глотки и заглатываемая пациентом, также может определенным образом влиять на уровень системной биодоступности, особенно при использовании капель.
75. За 24-48 ч до ожидаемых (планируемых) преждевременных родов внутримышечно вводят 4-8 мг бетаметазона, повторяя эту дозу каждые 12 ч (всего - 2-4 дозы).
76. Применение глюкокортикоидов при туберкулезе допустимо только в сочетании с активной противотуберкулезной терапией.
77. Если у пациента с саркоидозом положительная проба Манту, глюкокортикоиды назначают на фоне противотуберкулезных препаратов.
78. При кратковременном лечении высокими дозами по жизненным показаниям противопоказания к назначению глюкокортикоидов отсутствуют. При планировании длительного лечения необходимо учитывать относительные противопоказания.
79. Спейсер - это разборный пластмассовый круглый резервуар, сужающийся к обоим днам, в одно из которых вставляется ингалятор, а к другому присоединяется наконечник, вставляемый в рот.
80. Безопаснее назначать 20 мг преднизолона утром, чем 5 мг вечером.
81. Назначение глюкокортикоидов не только с учетом циркадных ритмов, но и с использованием прерывистых режимов дозирования ослабляет подавление оси ГГНС и уменьшает угрозу остеопороза.
82. Суспензия также может вводиться интра- и периартикулярно.
83. Небулайзер (от лат. nebula - туман, облако) - это устройство, позволяющее распылять жидкие лекарственные формы в сверхмалом дисперсионном состоянии.
84. Ингалятор «Турбухалер» состоит из дозирующего устройства, резервуара для хранения порошка, резервуара для десиканта, мундштука и навинчивающейся крышки.
85. Дискхалер - это дозирующее устройство для ингаляции порошковых лекарственных форм в ротадисках.
86. Данная группа препаратов отнесена к психоаналептическим средствам условно.
87. Ki <1 нМ - очень высокое сродство; Ki 1-10 нМ - высокое сродство; Ki 11-100 нМ - среднее сродство; Ki 101-1000 нМ - низкое сродство; Ki >1000 нМ - пренебрежимо слабое сродство.
88. В тканях быка;
89. максимально выраженное действие.
90. умеренно выраженное действие.
91. слабое действие.
92. выраженное действие.
93. действие отсутствует.
94. Способ введения - внутримышечно.
95. 1 - ближайший; 2 - ранний; 3 - поздний.Экстрапирамидные НЛР
96. Показатель отражает, во сколько раз блокирующий эффект препарата на обратный захват норадреналина превосходит его эффект на обратный захват серотонина.
97. Сравнительная сила влияния препарата (одного антидепрессанта по отношению к другим) выражена по 6-балльной шкале: 1 - максимальный эффект (лидирующий по этой активности препарат); 2 - выраженный эффект; 3 - умеренный эффект; 4 - слабый эффект; 5 - крайне слабый или сомнительный эффект; 6 - отсутствие эффекта; НА - норадреналин; СЕР - серотонин; ДА - дофамин; н - н-холинорецепторы; м - м-холинорецепторы; a - a-адренорецепторы; 5-ТН - серотониновые рецепторы.
98. НЛР: "-" - отсутствуют; "+" - очень редкие; "++" - редкие; "+++" - частые; "++++" - очень частые.