![image](img/avatar.jpg)
Клиническая фармакология : учебник / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев [и др. ] ; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 6-е изд. , испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 1024 с. : ил. - 1024 с. - ISBN 978-5-9704-58815 |
Аннотация
Шестое издание учебника исправлено и дополнено новыми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии, а также новых государственных образовательных стандартов. Даны современные представления о фармакокинетических процессах, указаны принципы диагностики, коррекции и профилактики нежелательных лекарственных реакций, раскрыты новые механизмы взаимодействия лекарственных средств (на уровне транспортеров). В главе "Основы рациональной фармакотерапии" отражены основные клинико-фармакологические технологии эффективного и безопасного применения лекарственных средств. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств рассмотрена с учетом современных представлений о механизме действия, а также с позиций доказательной и персонализированной медицины. Изложена клиническая фармакология новых групп лекарственных средств. Главы, в которых освещены темы, не входящие в примерную программу, размещены в электронной версии учебника, код доступа к которой указан на первом форзаце книги под защитным слоем.
21.2. Антикоагулянты непрямого действия
К непрямым антикоагулянтам относят производные индандиона (фениндион) и кумарина (варфарин, аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что обусловлено длительностью его эффекта.
Антикоагулянты непрямого действия непосредственно влияют на превращение витамина K и, следовательно, на коагулянтную активность витамин K-зависимых факторов свертывания крови: протромбина (II), VII, IX и X. Поэтому термин «непрямые антикоагулянты» не совсем точен. В зарубежной литературе их называют «антагонистами витамина К» или «пероральными антикоагулянтами».
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Один из этапов синтеза факторов II, VII, IX и X заключается в процессе γ-карбоксилирования, в котором участвует витамин К, превращаясь при этом в свою эпоксидную форму. Под действием витамин К эпоксид-редуктазы происходит восстановление эпоксида до витамина K. Непрямые антикоагулянты ингибируют витамин К-эпоксидредуктазный комплекс (Vitamin K epoxide reductase - VKOR), тем самым подавляя посттрансляционное у-карбоксилирование витамин К-зависимых белков системы свертывания крови - факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II), а также компонентов противосвертывающей системы - протеинов С, S и Z. Белки, образующиеся на фоне действия непрямых антикоагулянтов, проявляют сниженную активность в кальцийзависимых реакциях, протекающих на поверхности фосфолипидов, следствием чего становится антикоагулянтный эффект, который можно обнаружить по увеличению значений показателя МНО.
Двойственность влияния данных ЛС проявляется в подавлении γ-карбоксилирования естественных антикоагулянтов, таких как протеины С и S, т.е. присутствует прокоагулянтное действие. В преобладающем большинстве случаев, за исключением специально оговоренных в разделе «Нежелательные лекарственные реакции», преобладает противосвертывающее действие. Время до развития противосвертывающего действия определяется T1/2 витамин К-зависимых прокоагулянтов.
Так, начало действия наблюдается через 10-12 ч, что связано с подавлением синтеза фактора VII (T1/2 - 5-6 ч), т.е. сначала нарушается внешний путь свертывания крови. Максимальное действие наблюдается через 4-6 сут, когда подавляется образование факторов II (T1/2 - 48-60 ч), IX (T1/2 - 28-40 ч) и X (T1/2 - 40-50 ч).
К другим фармакодинамическим эффектам относят подавление карбоксилирования белков костной ткани, объясняющее фетотоксическое действие этих ЛС. При назначении препаратов детям и взрослым остеогенез не нарушается.
Фармакокинетика
Антикоагулянты непрямого действия при приеме внутрь абсорбируются на 90-95%. Они связываются с альбуминами плазмы крови на 90% и более. Метаболизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и снова выделяются с мочой, а также частично с калом. Проникают через плаценту. В грудном молоке обнаруживаются в небольшом количестве (табл. 21.2).
Таблица 21.2. Характеристика фармакокинетических параметров антикоагулянтов непрямого действия
![image](img/pic_0188.png)
Противосвертывающий эффект антикоагулянтов непрямого действия зависит от целого ряда врожденных и приобретенных факторов. К врожденным факторам относят генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 и резистентность к варфарину. Известно, что варфарин представляет собой смесь двух изомеров - S-варфарина и R-варфарина. S-изомер (более сильный антикоагулянт) подвергается окислительному метаболизму. Две однонуклеотидные замены в гене CYP2C9 приводят к образованию белков со сниженной активностью, в результате чего инактивация варфарина протекает медленнее, антикоагулянтный эффект выражен в большей степени, и риск развития кровотечений повышен. Частота аллелей гена CYP2C9, ассоциированных с медленным метаболизмом варфарина, у европеоидов составляет 6-18%.
Резистентность к варфарину встречается редко, его основное проявление - необходимость назначения чрезвычайно высоких доз препарата (в 10-20 раз выше обычных) для достижения целевого уровня антикоагуляции. Это может быть связано с полиморфизмом гена VKORC1. Приобретенные факторы изменяют эффективность препарата, влияя на функционирование печени и (или) метаболизм витамина K. Среди первых хроническое злоупотребление алкоголем, цирроз печени, тяжелая сердечная недостаточность, гипертиреоз, лихорадка. Нарушение диеты (длительное голодание, недостаточное питание, анорексия), несбалансированное парентеральное питание в стационаре ведут к снижению поступления витамина K в организм. Диета с повышенным содержанием зеленых овощей, применение пищевых добавок увеличивают содержание витамина K.
Показания к применению и режим дозирования
Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов при следующих состояниях:
Действие варфарина оценивают с помощью протромбинового теста, отражающего активность факторов II, VII и Х. Данный тест может быть выражен как протромбиновое время (время свертывания плазмы крови в секундах) или как протромбиновое отношение (отношение времени свертывания плазмы пациента к времени свертывания контрольной плазмы, выраженное в процентах). Тест проводят с использованием тромбопластина (фосфолипидсодержащий очищенный экстракт тканей животных) в качестве активатора процесса коагуляции. Чувствительность теста для определения угнетения факторов свертывания варьирует в зависимости от способа получения тромбопластина. Поэтому при использовании разных наборов тромбопластина степень антикоагуляции различается. В связи с этим ВОЗ рекомендовала стандартизировать тромбопластины с использованием международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ), а протромбиновый тест выражать в показателе МНО:
МНО = (ПТВ пациента / ПТВ норма)МИЧ,
где ПТВ пациента - протромбиновое время пациента, а ПТВ норма - нормальное протромбиновое время.
Значение МИЧ указывают на партии тромбопластина, и оно обычно находится в интервале 1,1-1,4.
Антикоагулянты непрямого действия назначают таким образом, чтобы увеличить МНО не менее чем в 2 раза. В зависимости от риска тромбообразования целевое значение МНО находится в диапазоне от 2 до 4, но чаще всего должно составлять 2-3 (табл. 21.3).
Таблица 21.3. Целевые терапевтические значения международного нормализованного отношения в зависимости от показаний к применению варфарина
![image](img/pic_0189.png)
* Ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертензия, недостаточность кровообращения, митральный стеноз, протезы клапанов сердца. ** ИБС, сахарный диабет.
Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в табл. 21.4. Латентный период действия непрямых антикоагулянтов обычно перекрывают назначением препаратов гепарина, которые отменяют по достижению целевого МНО.
Таблица 21.4. Алгоритм подбора индивидуальной дозы варфарина в зависимости от значений международного нормализованного отношения
![image](img/pic_0190.png)
* Насыщающая доза может быть уменьшена в следующих случаях: 1) возраст больного старше 70 лет; 2) содержание белка в сыворотке крови менее 60 г/л; 3) масса тела больного <60 кг. ** При наличии двух последовательных значений МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 следующее измерение надо провести через 1 нед, после чего при значении МНО 2,0-3,0 доза считается подобранной, и в дальнейшем МНО измеряют 1 раз в месяц. Для больных после операции имплантации искусственных клапанов сердца целевой диапазон МНО 2,5-3,5, при этом алгоритм насыщения такой же.
Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания к назначению
Перед началом лечения необходимо собрать сведения о наличии у больного кровотечений в анамнезе и заболеваний, которые могут осложниться кровотечениями (язвенная болезнь, нефролитиаз, колит), получить результаты коагулограммы, узнать уровень гемоглобина и количество тромбоцитов.
Основной побочный эффект - кровотечения, которые ежегодно возникают, по некоторым данным, у 20% пациентов. Риск развития кровотечений при использовании непрямых антикоагулянтов можно оценить с помощью различных шкал (табл. 21.5 и 21.6), по которым можно рассчитать относительный риск кровотечений в зависимости от сочетания различных факторов риска.
Таблица 21.5. Шкала оценки HEMORR2HAGES риска развития кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов
![image](img/pic_0191.png)
* АЛТ - аланинаминотрансфераза. ** АСТ - аспартатаминотрансфераза.
Таблица 21.6. Относительный риск кровотечений при применении варфарина в зависимости от значения коэффициента HEMORR2HAGES
![image](img/pic_0192.png)
Риск развития геморрагических осложнений прямо пропорционален степени свертывания крови, т.е. значению МНО, поэтому лечение гипокоагуляции направлено на снижение этого показателя (табл. 21.7), для чего вводят свежезамороженную плазму крови из расчета 15 мл/кг. Также возможно назначение цельной крови.
Таблица 21.7. Алгоритм ведения пациентов с кровотечениями и чрезмерным увеличением международного нормализованного отношения при использовании непрямых антикоагулянтов
![image](img/pic_0193.png)
Редко встречаемое, но чрезвычайно опасное осложнение - кожный некроз, состояние, развивающееся в первые дни после начала приема непрямых антикоагулянтов вследствие подавления синтеза протеина С. Лечение заключается в отмене препаратов или уменьшении дозы на 50-75% (при абсолютных показаниях к непрямым антикоагулянтам) и назначении гепарина. В дальнейшем титрование проводят в течение не менее чем нескольких недель. При обширном некрозе или распространении площади поражения необходима отмена непрямых антикоагулянтов.
На втором месте по частоте находятся токсические и аллергические НЛР. Возможны тошнота, рвота, понос, иногда развивается токсический гепатит. В ряде случаев антикоагулянты непрямого действия могут вызывать головокружение, головную боль.
Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы или лейкопении, тромбоцитопении, гемолиза, изредка - агранулоцитоза. Иногда возникают поражения почек с нефротическим синдромом и протеинурией, а при длительном приеме антикоагулянта - нефропатии с лихорадкой, высыпаниями, а возможно, и с поражением печени.
Непереносимость антикоагулянтов непрямого действия часто носит индивидуальный характер: возможна замена производных кумарина препаратами группы индандиона, и наоборот.
Антикоагулянты непрямого действия противопоказаны, как правило, в тех же случаях, что и гепарины. Кроме того, их нецелесообразно применять у больных с нарушениями оттока желчи, при отсутствии надежного лабораторного контроля и контакта с больными, при тяжелой недостаточности печени и почек. Относительное противопоказание - протромбиновый индекс ниже 70%.
Взаимодействие
Варфарин может взаимодействовать с большим количеством ЛС, включая фитопрепараты, поэтому при решении вопроса о его совместном применении с другими ЛС рекомендуется следующее.
Надо избегать одновременного применения варфарина и препаратов, угнетающих систему гемостаза (ФД), так как это повышает риск возникновения кровотечений: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2). Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, оказывающими выраженное ингибирующее действие на CYP2C9 (циметидин, хлорамфеникол, сульфаниламиды), так как при их приеме в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения за счет угнетения биотрансформации варфарина и увеличения его концентрации в плазме крови.
Надо усилить контроль за безопасностью (из-за увеличения риска развития кровотечений) путем увеличения частоты контроля МНО - измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (снижение дозы) при одновременном применении варфарина со следующими препаратами: аллопуринол, амиодарон, азапропазонx, азитромицин, интерферон альфа, интерферон бета-1а, амитриптилин, безафибратx, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзилx, гепарин натрия, грепафлоксацинx, даназол, декстропропоксифенx, диазоксидx, дигоксин, дизопирамидx, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибратx, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазонx, парацетамол (особенно после 1-2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанилx, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразолx, сульфаметизолx, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм], сульфафеназолx, сульфинпиразонx, сулиндакx, стероидные гормоны (анаболические и (или) андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислотаx, толметинx, трастузумаб, троглитазонx, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразонx, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хининx, хинидинx, хлоралгидратx, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксимx, цефметазолx, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол (включая алкогольные напитки и алкогольсодержащие ЛС), а также фитопрепараты, включающие гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza). При их отмене следует также под контролем МНО повысить дозу варфарина.
Надо усилить контроль за эффективностью путем увеличения частоты контроля МНО - измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (повышение дозы) при одновременном применении варфарина с азатиоприном, аминоглутетимидомx, барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином K, глутетимидомx, гризеофульвином, диклоксациллиномx, дизопирамидомx, карбамазепином, колестираминомx, коэнзимом Q10 меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаномx, нафциллиномx, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибомx, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином, а также с фитопрепаратами, содержащими женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). При отмене этих препаратов следует, также под контролем МНО, снизить дозу варфарина во избежание кровотечений.
Оценка эффективности и безопасности
Для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов непрямого действия используют МНО (см. выше). Рецидив тромбоза / эмболии может быть обусловлен как субтерапевтической антикоагуляцией (МНО <2), так и неадекватным терапевтическим диапазоном МНО. В последнем случае уровень антикоагуляции усиливают, т.е. переходят с низкого на высокий режим.
Периодически требуется исключение микрогематурии. Через 2-3 нед лечения и затем 1 раз в полгода оценивают уровень активности ферментов печени.
При травме головы в период лечения непрямыми антикоагулянтами при наличии головной боли, подозрении на гематому, головокружения необходимо провести компьютерную томографию головного мозга для исключения гематомы.
При необходимости хирургического вмешательства непрямые антикоагулянты прекращают принимать за 4-5 дней до нормализации МНО и возобновляют в день операции. При высоком риске тромбообразования на период отмены назначают гепарин натрия. При необходимости проведения ургентных операций внутривенно вводят витамин K и переливают свежезамороженную плазму.
Фармакогенетическое тестирование
В настоящее время известно, что безопасность применения варфарина зависит от генетических особенностей пациентов, включая полиморфизм генов CYP2C9 (кодирует цитохром Р450 2C9, основной фермент биотрансформации варфарина) и VKORC1 (кодирует субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазы, молекулу-мишень для варфарина). Так, у носителей аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 и генотипа-1639АА гена VKORC1 при применении варфарина по стандартной схеме (см. табл. 21.4) достоверно чаще наблюдаются кровотечения, «выходы» МНО за пределы терапевтического диапазона. Кроме того, у таких пациентов подобранная доза варфарина меньше, чем у пациентов «дикого» типа. Это послужило основанием для организации практической диагностики носительства аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 гена CYP2C9 и выявления генотипа -1639АА гена VKORC1 для индивидуализации дозирования варфарина (фармакогенетическое тестирование). По данным некоторых исследователей, дозирование варфарина с помощью фармакогенетического тестирования снижает риск развития кровотечений, уменьшает частоту «выходов» значений МНО за пределы терапевтического диапазона и экономически оправдано. В настоящее время разработано 11 алгоритмов дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования, однако наиболее точен алгоритм Гейджа (Gadge), согласно которому начальная (стартовая) доза варфарина вычисляется по формуле (онлайн-калькулятор доступен на сайте www.warfarindosing.com):
Начальная доза варфарина (мг/сут) = exp (0,385 - 0,0083 × × возраст (кг) + 0,498 х с - 0,208 х CYP2C9*2 - 0,350 × CYP2C9*3 - - 0,341 х (амиодарон) + 0,378 × целевое МНО - 0,125 × (статин) - - 0,113 × (раса) - 0,075 × (женский пол),
ППТ вычисляется по специальным номограммам или формуле, исходя из массы тела и роста пациента:
ППТ = масса тела (кг)0,425 х рост (см)0,725 х 0,007184, где ППТ - площадь поверхности тела.
Если пациент принимает амиодарон, или статины (флувастатин, или симвастатин), в формулу подставляется 1, если нет - 0. То же касается и совместного применения амиодарона. Если больной относится к европеоидной расе, в формулу необходимо подставить 1, для представителей других рас - 0; если расчет дозы варфарина ведется для женщины, необходимо подставить 1, для мужчины - 0. Для удобства расчета начальной дозы авторы разместили в Интернете в свободном доступе калькулятор на сайте www.warfarindosing.org, при этом врачу необходимо ввести запрашиваемые данные о больном, включая генотип пациента, полученный с помощью фармакогенетического тестирования. При таком подходе варфарин начинают принимать с расчетной дозы, а ее дальнейшую коррекцию проводят в соответствии со стандартной схемой.