Клинические рекомендации. Неонатология

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Антонов А.Г., Дегтярев Д.Н. (модератор рабочей группы), Нароган М.В., Карпова А.Л., Сенькевич О.А., Сафаров А.А., Сон Е.Д., Малютина Л.В.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела к ним вырабатываются в организме матери.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ), или ядерная желтуха, - поражение нервной системы, возникающее вследствие повреждения неконъюгированным билирубином нейронов, составляющих ядра головного мозга [1-4].

Синдром холестаза - состояние, характеризующееся нарушением оттока желчи, которое сопровождается повышением уровня прямой фракции билирубина в крови [5, 6].

ГБН - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери [1, 3, 5].

Возникновение иммунологического конфликта возможно, если на эритроцитах плода присутствуют антигены, отсутствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологической предпосылкой для развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется O(I) группа крови, а у плода A(II) или реже B(III). Более редко ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация вследствие абортов, выкидышей, внематочной беременности, родов, при которых иммунная система матери вырабатывает антитела к эритроцитарным антигенам. Если антитела относятся к иммуноглобулинам (Ig) класса G (к подклассам IgG₁, IgG₃, IgG₄), они беспрепятственно проникают через плаценту. С увеличением их концентрации в крови повышается вероятность развития ГБН. Антитела подкласса IgG₂ обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта, антитела класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, происходит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по групповым факторам крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВ0. При этом возникновение гемолиза вследствие попадания в кровь ребенка с А(II) группой крови материнских анти-А-антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка с В(III) группой крови анти-В-антител. Однако в последнем случае проникновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по АВ0-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые антигены А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества антител в некроветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию [3, 7].

ГБН в России в 2014-2016 гг. диагностировалась у 0,9-1,0% новорожденных согласно 32-й форме Росстата.

По конфликту между матерью и плодом по системе АВ0 и другим эритроцитарным факторам крови

По клиническим проявлениям выделяют формы заболевания

По степени тяжести [1-3, 5, 8]

Комментарии. Классификация по степени тяжести основана на обобщенных данных указанных источников литературы.

По наличию осложнений

При сборе анамнеза обращают внимание на резус-принадлежность и группу крови матери и новорожденного, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, наличие ГБН в текущей или предыдущих беременностях, выявление во время беременности прироста титра анти-D-антител у Rh(-) женщины, наличие ультразвуковых признаков ГБН, гестационный возраст (ГВ) и антропометрические показатели новорожденного.

С первых минут жизни характерны общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард, гидроторакс), выраженная бледность кожи и слизистых оболочек, гепатомегалия и спленомегалия; желтуха отсутствует или слабо выражена. Большинство детей имеют низкую оценку по шкале Апгар в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Данная форма часто сопровождается шоком и геморрагическим синдромом за счет тромбоцитопении и/или развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерны раннее развитие желтухи (до 24 ч жизни) на фоне побледнения кожного покрова и видимых слизистых оболочек, увеличение печени и селезенки.

Визуальный осмотр не является надежным показателем уровня билирубина [9, 27, 31].

Степень выраженности клинических проявлений зависит от степени снижения гемоглобина. Развиваются бледность кожного покрова, увеличение размеров печени и селезенки. При выраженной анемии отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, возможны приглушенность тонов сердца, систолический шум.

У 83% детей с ГБН, родившихся после 34-й недели, развивается поздняя анемия (после 7-го дня жизни, в течение первых 3 мес жизни) [10]. Проявляется бледностью кожного покрова, увеличением размеров печени и селезенки. При выраженной анемии характерны вялость, плохое сосание, тахикардия, систолический шум.

Ядерная желтуха. Вначале развивается клиническая картина билирубиновой интоксикации: вялость, снижение мышечного тонуса, снижение аппетита, срыгивания, рвота, патологическое зевание, монотонный крик, ротаторный нистагм, блуждающий взгляд. При оказании немедленной помощи (ОЗПК) возникшие изменения могут быть обратимы. Далее развивается клиническая картина острой БЭ: опистотонус, пронзительный крик, невозможность сосания, апноэ, выбухание большого родничка, патологическая глазодвигательная симптоматика (симптом заходящего солнца, нистагм), судороги. У недоношенных детей клиническая картина может быть стертой. Классические признаки хронической БЭ могут проявляться отсроченно - через 4-6 мес.

Синдром холестаза - желтуха с зеленоватым оттенком, печень увеличена, насыщенный цвет мочи.

Комментарии. При ГБН по системе АВ0 отечная форма практически не встречается (описана в единичных случаях), и, как правило, заболевание протекает более легко, чем ГБН по резус-фактору [1, 3, 5, 11].

Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором, новорожденному рекомендуется обязательно проводить определение группы крови и резус-фактора, прямой пробы Кумбса в крови из пуповины [31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2а).

Комментарии. Прямая проба Кумбса является положительной при наличии фиксированных антител на поверхности эритроцитов, что, как правило, наблюдается при ГБН по резус-фактору [5, 35]. Следует учитывать, что контаминация вартоновым студнем, спонтанная агглютинация эритроцитов, технические погрешности могут приводить к ложноположительной пробе Кумбса, а незначительное количество IgG и технические погрешности - к ложноотрицательной [35]. Введение анти-D-иммуноглобулина на 28-й неделе беременности может привести к положительному результату прямой пробы Кумбса за счет пассивной передачи антител плоду (около 15% случаев) [4, 5, 35]. Следует помнить, что выраженность пробы Кумбса не коррелирует с тяжестью ГБН [5, 12].

Если кровь матери 0 (I) и резус-положительная, то рекомендуется определение группы крови новорожденного и прямой пробы Кумбса в крови из пуповины. Однако более важное значение имеют надлежащее наблюдение за новорожденным, выявление ранней гипербилирубинемии [31]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. В очень редких случаях возможны затруднения интерпретации или ошибочные результаты определения группы по системе АВ0 в крови пуповины, что связывают с различными причинами: слабой агглютинацией, контаминацией вартоновым студнем, техническими погрешностями [32-34]. Необходимо соблюдать правильную технику забора крови из пуповины, избегать контаминации крови вартоновым студнем и использовать правильную лабораторную подготовку пуповинной крови к исследованию. В сомнительных случаях рекомендуется повторное определение группы крови по системе АВ0 у ребенка [32, 33].

Определение прямой пробы Кумбса для диагностики ГБН по системе АВ0 имеет ограниченное значение. Как положительный, так и отрицательный результат не имеют определяющей роли в установлении данного диагноза. Положительная прямая проба Кумбса при отсутствии симптомов гемолиза не является критерием диагностики ГБН по системе АВ0. Отрицательная прямая проба Кумбса не исключает этот диагноз. Кроме того, положительная прямая проба Кумбса встречается при аутоиммунной гемолитической анемии, сенсибилизации эритроцитов лекарственными препаратами [35-37].

В случаях, когда причина гемолиза неясна, рекомендуется непрямая проба Кумбса, предназначенная для выявления антител, присутствующих в исследуемой сыворотке. Это более чувствительный тест для выявления материнских изоантител, чем прямая проба Кумбса [5, 11].

Новорожденным, имеющим факторы риска развития ГБН по резус-фактору, рекомендуется контроль за уровнем общего билирубина (ОБ) и гемоглобина в крови пуповины [5, 11].

Комментарии. В случаях невозможности выполнения анализов из крови пуповины осуществляется взятие крови ребенка непосредственно после рождения.

Всем новорожденным с подозрением на развитие ГБН показано исследование гемоглобина и ОБ в крови. Если желтуха появилась в первые 24 ч, необходимо неотложное исследование уровня ОБ [1-3, 5, 13, 18].Уровень билирубина интерпретируется с учетом ГВ и постнатального возраста ребенка [5, 15, 27, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Новорожденным с ГБН рекомендуется общий анализ крови с исследованием тромбоцитов. По показаниям, в зависимости от тяжести состояния и формы ГБН, - определение в крови фракций билирубина, уровня глюкозы, общего белка, альбумина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, электролитов, газового состава и кислотно-основного состояния крови, коагулограммы. Наиболее тяжелые нарушения метаболизма и свертывания крови (гипопротеинемия, гипогликемия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание) характерны для отечной формы ГБН [1, 3, 5, 8, 11].

Для ГБН характерно повышение уровня ретикулоцитов, отражающее компенсаторную реакцию эритроидного ростка костного мозга на течение гемолиза, что может быть использовано как дополнительный, подтверждающий диагноз тест течения гемолиза [5].

Комментарии. Нормальные значения уровня ретикулоцитов в первые дни составляют: у доношенных детей - 4-7% (200 000-400 000/?L), у недоношенных - до 6-10% (до 400 000-550 000/?L). К 4-му дню количество ретикулоцитов снижается до 1% (до 50 000/?L) [13]. При ΓБНуровень ретикулоцитов достигает 10-40% [5].

Повышение прямой фракции билирубина более 17 мкмоль/л при уровне ОБ менее 85,5 мкмоль/л или более 20% при уровне ОБ более 85,5 мкмоль/л характеризует развитие синдрома холестаза, что также часто сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы и γ-глютамилтранспептидазы [5, 6].

При среднетяжелых и тяжелых формах ГБН рекомендуются:

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4).

Лабораторными критериями для выбора консервативной или оперативной тактики лечения в первые часы жизни ребенка являются исходная концентрация ОБ и гемоглобина в пуповинной крови [1, 5, 8, 9, 11].

В первые сутки жизни тактика ведения новорожденных с ГБН и риском ее развития осуществляется в соответствии с алгоритмом (приложение Б). В последующий период важным лабораторным критерием выбора тактики лечения является уровень билирубина (приложение 2-4).

Ведение новорожденных, у которых была выполнена внутриутробная трансфузия крови, осуществляется по общим правилам и принципам лечения ГБН [14].

Фототерапия (ФТ) является наиболее эффективным методом консервативной терапии ГБН.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1а).

Комментарии. Особенности проведения ФТ при ГБН [2-5, 9].

Трансфузия эритроцитарной массы показана:

Комментарии. Показания к гемотрансфузии определяются клиническими рекомендациями по лечению анемии с учетом возраста; гемотрансфузия проводится в соответствии с правилами подбора компонентов крови у детей с ГБН [17, приложение 5].

Препараты внутривенных Ig класса G. Данные об их эффективности при ГБН противоречивы.

Предполагается, что высокие дозы Ig блокируют Fc-рецепторы клеток ретикулоэндотелиальной системы и тем самым позволяют снизить гемолиз и, следовательно, уровень билирубина, что, в свою очередь, уменьшает число ОЗПК [1, 5, 9, 19, 20]. Однако ряд последних исследований, которые характеризовались возможностью применения современных методов интенсивной ФТ и лучшим качеством исследований, не выявили положительных эффектов от назначения Ig. Кроме того, вряде исследований, опубликованных после 2012 г., обращается внимание на возможность развития тяжелых осложнений, ассоциированных с использованием Ig [некротизирующий энтероколит (НЭК), тромбоз, перфоративный аппендицит, гемолиз, почечная недостаточность, анафилаксия] [5, 10, 13, 21, 22].

Рутинное применение препаратов внутривенных Ig при ГБН не показано. Вместе с тем их применение может быть рекомендовано консилиумом врачей, если он придет к выводу, что польза от этого в конкретном случае ГБН превышает потенциальные риски. Применение препаратов внутривенных Ig класса G в индивидуальных случаях по решению консилиума возможно после получения добровольного согласия родителей [22].

Инфузионная терапия. Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый билирубин, поэтому его уровень не может быть снижен путем избыточного перорального или внутривенного введения раствора декстрозы (Глюкозы^♠). Инфузионная терапия проводится только в том случае, если состояние ребенка с риском развития дегидратации и гипогликемии не позволяет увеличить объем жидкости энтерально в соответствии с потребностью ребенка [5, 10].

Желчегонная терапия. Может быть рекомендована только в случае развития синдрома холестаза [10, 23]. Проводится препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг в сутки в два приема.

Введение раствора альбумина человека. Доказательств, что инфузия альбумина человека улучшает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией, нет, поэтому его рутинное применение не рекомендуется [10].

Фенобарбитал. Эффект при ГБН не доказан, применение в целях лечения ГБН недопустимо.

Применение других медикаментозных средств из группы гепатопротекторов. При ГБН не доказано и недопустимо.

Эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠). Рутинное использование не рекомендуется в виду наличия ограниченных данных о его эффективности при поздней анемии, связанной с ГБН [10].

Препараты железа. У новорожденных с ГБН имеется тенденция к избытку железа из-за гемолиза и проведенных гемотрансфузий. Избыток железа имеет множественные неблагоприятные последствия для здоровья. Назначений препаратов железа в первые 3 мес у детей с ГБН, особенно перенесших гемотрансфузии и ОЗПК, следует избегать. Назначение показано только при доказанном железодефиците (отсутствии повышения уровня ферритина) [10].

Фолиевая кислота. Нет доказательств эффективности. Однако часто применяется, учитывая затяжную анемию, в дозе 0,1-0,25 мг/сут [10].

Показания к ОЗПК определяются в соответствии приложениями 1-2.

В случае появления клинических симптомов острой БЭ заменное переливание крови проводится независимо от уровня билирубина.

ОЗПК в первую очередь направлена на удаление свободного (непрямого) билирубина, цель операции - предотвратить развитие ядерной желтухи при неэффективности консервативной терапии.

Наиболее эффективное удаление билирубина из крови достигается при замене крови пациента компонентами крови донора (эритроцитарная масса и плазма) в объеме двух ОЦК.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1а).

При наличии показаний к ОЗПК у детей с желтушной формой ГБН операция всегда проводится в стандартном объеме (замена двух ОЦК).

Подготовка и проведение операции.

Порядок проведения ОЗПК:

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем двукратное снижение билирубина к концу операции.

В послеоперационном периоде:

На фоне ОЗПК возможно развитие осложнений [5, 9, 18, 24, 25].

Проводится у новорожденных с отечной формой ГБН в максимально короткие сроки после рождения. У наиболее тяжелых пациентов процедура проводится в родильном зале [5, 13, 18, 26].

Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тканей и органов ребенка с отечной формой ГБН, сразу после первичной стабилизации в родильном зале необходимо осторожно провести частичное заменное переливание крови, избегая перегрузки кровообращения в условиях сердечной недостаточности (гипоксическое повреждение миокарда). Частичное заменное переливание осуществляется с заменой 45-90 мл/кг крови ребенка аналогичным объемом эритроцитарной массы 0(I) резус-отрицательной группы. Исходный уровень гемоглобина при этом у ребенка может не учитываться. Технология проведения аналогична вышеописанной ОЗПК, только выведенный объем крови замещается исключительно эритроцитарной массой.

После стабилизации общего состояния ребенка, на которую может потребоваться от 1 до 12 ч, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка донорской в объеме, эквивалентном двум ОЦК [18].

После рождения ребенка немедленно (в течение 5-10 с) пережимают пуповину в целях предупреждения развития гиперволемии. Стабилизация состояния таких пациентов требует высокого уровня интенсивного ведения и координации неонатальной команды. Риск токсического воздействия билирубина сразу после рождения не является их проблемой. Показаны немедленная интубация и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с положительным давлением на вдохе. У недоношенных детей рассматривается введение препаратов сурфактанта [5, 18].

После частичного заменного переливания крови продолжается по-синдромная терапия, направленная на стабилизацию функции дыхания, показателей центральной гемодинамики, коррекцию основных метаболических нарушений (гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипопротеинемии, ацидоза), улучшение функций почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений [1-3, 5, 18].

Неэффективность ИВЛ на фоне выраженной анасарки у детей с отечной формой ГБН является показанием к проведению торако- и лапароцентеза в целях дренирования полостей и улучшения респираторной функции. При этом избегают избыточного и быстрого удаления асцитической жидкости из-за опасности системной гипотензии [5, 13, 26]. При пункции учитывают, что печень и селезенка увеличены.

Рекомендуются:

Профилактика ГБН по резус-фактору проводится с помощью назначения антирезусного Ig [анти-Rh(D)-Ig] резус-отрицательной матери, не имеющей резус-иммунизации, с учетом современных клинических рекомендаций [28, 29].

Дополнительные факторы, повышающие риск развития БЭ.

Приложение 1. Алгоритмы ведения пациента

Тактика ведения детей с риском развития гемолитической болезни новорожденных и гемолитической болезнью новорожденных в первые сутки жизни

¹ Пояснения по особенностям проведения и интерпретации представлены в тексте клинического руководства.

² При появлении желтухи в течение первых 24 ч жизни - неотложное исследование общего билирубина, дальнейшая тактика ведения зависит от величины почасового прироста билирубина.

³ Заказать необходимые препараты крови (плазма + эритроцитарная масса), стабилизировать жизненно важные функции организма.

⁴ Подбор компонентов проводится в соответствии с Приказом Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и/или ее компонентов»

Приложение 2. Показания к фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде [5, 9, 30]

Приложение 3. Показания к операции заменного переливания крови доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде [5, 9]

Приложение 4. Показания к фототерапии и операции зaмeннoгo переливания крови у недоношенных новорожденных с гeстaционным возрастом менее 35 нед в зависимости от гестационного возраста (уровень общего билирубина в крови) [5, 9, 15]

* Использовать ПКВ для ФТ (например, для ребенка с ГВ 29 0/7 нед и возрастом 7 дней применять значения билирубина для ПКВ 30 0/7 нед). ** Использовать меньшие значения билирубина у детей с ГБН.

Приложение 5. Таблица подбора донорской крови и/или ее компонентов для трансфузии (переливания) детям до 4 мес жизни при гемолитической болезни по системе АВ0 или подозрении на гемолитическую болезнь [17]

Приложение 6. Пример расчета объема компонентов крови для операции заменного переливания крови

Масса тела ребенка - 3000 г.

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Дегтярев Д.Н., Карпова А.Л. (модератор рабочей группы), Мебелова И.И., Нароган М.В., Романенко В.А., Сапун О.И., Строева Л.Е.

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН) (код по МКБ-10 - Р53), или витамин К-зависимый геморрагический синдром - приобретенное или врожденное заболевание, проявляющееся повышенной кровоточивостью у новорожденных и детей первых месяцев жизни вследствие недостаточности факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), активность которых зависит от витамина К [5, 7, 10, 26, 29, 41, 32].

Без профилактики частота ранней и классической ГрБН составляет 0,25-1,7%, поздней - 4,4-7,2 на 100 000 новорожденных [43]. В странах, где витамин К назначается парентерально непосредственно после рождения, частота ГрБН равна 0,01% и менее. Частота заболевания не зависит от пола и расы ребенка.

Биологическая роль витамина К состоит в активировании γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в протромбине (фактор II), проконвертине (фактор VII), антигемофильном глобулине В (фактор IX) и факторе Стюарта-Прауэра (фактор Х), а также в анти-протеазах С и S плазмы, играющих важную роль в антисвертывающей системе [31, 51], а также остеокальцине и других белках. При недостатке витамина К в печени происходит синтез неактивных факторов II, VII, IX и X, неспособных связывать ионы кальция и полноценно участвовать в свертывании крови [5].

В природе встречаются два типа витамина К: витамин К₁, или филлохинон, широко представленный в продуктах питания (зеленые овощи, растительные масла, молочные продукты), и витамин К₂, или менахинон, который синтезируется кишечной микрофлорой и всасывается в малых количествах.

Менадион^ρ - синтетический водорастворимый аналог витамина К, иногда называемый витамином К₃, в настоящее время не используется для профилактики ГрБН в развитых зарубежных странах [45]. Менадион^ρ действует не сам, а проходит метаболический путь превращения в печени в филлохинон (К₁) и менахинон (К₂), поэтому эффект его после поступления в организм развивается медленно [3].

Перенос витамина К через плаценту ограничен, поэтому его запасы в печени новорожденных, как и концентрация в крови пуповины, очень низкие [43, 52]. Кроме того, витамин К относится к группе жирорастворимых, поэтому всасывание его из кишечника возможно только при наличии солей желчных кислот. Возможности депонирования витамина К в организме очень низкие, а период полураспада витамин К-зависимых факторов свертывания очень короткий. Вследствие всего вышеперечисленного дефицит витамина К при недостаточном его поступлении развивается очень быстро.

У здоровых новорожденных содержание в плазме крови витамин К-зависимых факторов свертывания составляет 30-60% уровня взрослых. Их концентрация увеличивается постепенно и достигает уровня взрослых к 6-й неделе жизни. Практически у всех здоровых доношенных новорожденных в первые 5 дней жизни отмечается сопряженное снижение уровня прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов и плазминогена [4].

Для новорожденного единственным источником витамина К является его экзогенное поступление: с женским молоком, искусственной питательной смесью или в виде лекарственного препарата. Количество витамина К, получаемого ребенком, зависит от характера вскармливания. Уровень витамина К₁ в грудном молоке составляет от 1 до 10 мкг/л [21, 26], в среднем 2,0-2,5 мкг/л [22, 33], что существенно ниже, чем в искусственных молочных смесях (около 50 мкг/л - в смесях для доношенных детей, 60-100 мкг/л - в смесях для недоношенных).

Таким образом, новорожденные в силу своих физиологических характеристик свертывающей системы и метаболизма витамина К имеют предрасположенность к развитию витамин К-зависимого геморрагического синдрома. При этом значимыми факторами, способствующими развитию ГрБН, являются исключительное грудное вскармливание и отсутствие профилактического назначения витамина К сразу после рождения [25, 27].

Вклад перечисленных факторов риска в развитие болезни будет, соответственно, различаться в зависимости от формы ГрБН (см. классификацию ГрБН).

Клиническая картина ГрБН характеризуется появлением спонтанных кровотечений любой локализации:

Другие проявления ГрБН:

Обследование при подозрении на ГрБН.

Для ГрБН характерно следующее [5, 10, 27, 43].

При оценке коагулограммы необходимо учитывать, что нормативные значения показателей гемостаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни отличаются от референсных значений взрослых и подвержены существенным изменениям сразу после рождения.

У недоношенных детей имеются свои особенности гемостаза, в зависимости от ГВ характеризующиеся значительным размахом значений.

Для новорожденных и недоношенных детей характерна гипокоагуляционная направленность плазменно-коагуляционного звена гемостаза на фоне повышения внутрисосудистого свертывания крови и активности фибринолиза (повышение уровня ПДФ и D-димеров) [9, 16, 17, 37-40].

Абсолютные значения показателей гемостаза зависят от реагента и анализатора, поэтому в каждой лаборатории рекомендуется определять собственные референсные значения для новорожденных и недоношенных детей в соответствии с используемой методикой [2, 39, 40].

Референсные значения гемостаза для новорожденных и недоношенных детей из различных источников информации представлены в приложении 1.

Прямые лабораторные тесты, которые могли бы отвергнуть или подтвердить в клинической практике дефицит витамина К, практически отсутствуют.

Определение витамина К не представляет собой диагностической ценности вследствие его низкой концентрации у новорожденных [42].

В диагностике дефицита витамина К может помочь определение уровня PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonism). Дефицит витамина К сопровождается повышением уровня аномальных форм К-зависимых факторов свертывания крови, к которым относится декарбоксилированная форма протромбина - PIVKA-II. В разных исследованиях показано, что от 10 до 52% новорожденных независимо от ГВ имеют повышенный уровень PIVKA-II в пуповинной крови. К 3-5-му дню жизни высокий уровень PIVKA-II обнаруживается у 50-60% детей, находящихся на грудном вскармливании и не получивших профилактического введения витамина К. В случае адекватного обеспечения ребенка витамином К уровень PIVKA-II снижается к 2-3-й неделе жизни. Данный тест может помочь в диагностике скрытого дефицита витамина К, однако он не отнесен к основным диагностическим маркерам ГрБН на практике [27, 28, 34, 58].

NB! Для ГрБН характерно удлинение протромбинового времени на фоне нормального уровня тромбоцитов и фибриногена [42]. Диагноз подтверждается нормализацией протромбинового времени и прекращением кровотечения после введения витамина К (уровень доказательности А) [44].

Дифференциальную диагностику ГрБН проводят с заболеваниями, проявляющимися геморрагическим синдромом у новорожденных, а также с рядом заболеваний, не связанных с нарушением гемостаза.

Учитывая токсичность менадиона^ρ у новорожденных, особенно недоношенных детей, с 1960-х гг. этот препарат не рекомендуется для профилактики и лечения ГрБН [28, 45].

В развитых зарубежных странах профилактическое введение витамина К проводится всем новорожденным, при этом используются препараты витамина К₁, которые лишены токсического действия на эритроциты новорожденных, более эффективны и предпочтительны для применения (могут вводиться внутривенно, внутримышечно, внутрь; действие их начинается быстро: после внутривенного введения - в течение часа, после внутримышечного - в течение 2-3 ч). Однократная парентеральная доза витамина К₁ ^ρ в первые сутки жизни профилактирует как классическую, так и позднюю форму ГрБН (уровень доказательности А) [25, 30, 42, 43, 44, 46, 50].

Учитывая отсутствие в настоящее время зарегистрированного в нашей стране препарата витамина К₁ ^ρ, для профилактики витамин К-зависимого геморрагического синдрома рекомендуется внутримышечное введение 1% раствора менадиона натрия бисульфита (приложение 3). С этой целью препарат вводят внутримышечно однократно в первые часы после рождения, из расчета 1 мг/кг (0,1 мл/кг), но не более 0,4 мл/кг [3, 10, 59]. При хирургических вмешательствах с возможным сильным паренхиматозным кровотечением рекомендуется профилактическое назначение в течение 2-3 дней перед операцией [59].

В проведенных исследованиях применение менадиона^ρ показало свою эффективность для профилактики классической формы ГрБН у доношенных детей. Введение менадиона^ρ внутримышечно (в том числе в дозе 1 мг) приводило к существенному повышению ПТИ, снижению АЧТВ, ПВ, уровня PΓVKA-II и частоты кровотечений, при этом токсических влияний зарегистрировано не было (уровень доказательности С) [9, 20, 23, 44].

Хотя профилактическое введение витамина К в настоящее время рекомендовано всем новорожденным, вопрос о режиме и дозах витамина К для недоношенных детей все еще остается открытым [15, 18, 27, 28, 32].

Для адекватной нутритивной поддержки и предотвращения развития витамин К-зависимого геморрагического синдрома ориентируются на потребность новорожденных и недоношенных детей в витамине К (табл. 1).

Таблица 1. Суточная потребность в витамине К у новорожденных

* Рекомендуется, но пока невозможно, так как жирорастворимые витамины вводят в виде препарата «Виталипид Н детский^♠ ». Стандартная доза «Виталипида Н детского^♠ » (4 мл/кг в сутки) обеспечивает большие дозы поступления витамина К (80 мкг/кг в сутки). Побочных действий в настоящее время не зарегистрировано, однако отмечается, что эта доза для недоношенных детей чрезмерна, особенно если сочетается с дополнительным парентеральным введением витамина К в первые сутки жизни [15, 28].

При ПП показано назначение витаминного комплекса «Виталипид Н детский^♠ ». Содержание витамина К₁ в нем составляет 20 мкг в 1 мл. При полном ПП стандартной дозой является 4 мл/кг в сутки для новорожденных с массой тела менее 2,5 кг и 10 мл/сут для остальных детей [60]. На фоне перехода на ЭП доза соответственно уменьшается.

При отсутствии использования комплексного витаминного препарата на протяжении полного ПП целесообразно применение менадиона натрия бисульфита с учетом возрастной потребности в витамине К под контролем ПТИ.

Синдром мальабсорбции и синдром холестаза относятся к особым состояниям, требующим дотации витамина К, так как в этих случаях нарушается всасывание витамина К из кишечника [14]. При ПП витамин К можно вводить парентерально в соответствии с возрастной потребностью. При полном ЭП единых подходов к дотации витамина К для данных пациентов нет. В зарубежных странах рекомендуется дополнительное введение витамина К₁ ^ρ внутрь в дозе от 1 мг 1 раз в неделю до 2,5-5,0 мг 2 раза в неделю или ежедневно; парентерально витамин К₁ ^ρ добавляется в дозе 1-5 мг при ухудшении показателей свертывания крови. Для индивидуального подбора дозы и пути введения контролируется протромбиновое время (или ПТИ, или международное нормализованное отношение) [24, 27, 49, 54]. Поскольку в нашей стране разрешенным для детей первого года жизни является только раствор для внутримышечного введения менадиона натрия бисульфита, по-видимому, целесообразно его назначение в данных группах пациентов в дозе 1 мг/кг (не более 4 мг/кг) для новорожденных или 2-5 мг/кг для детей 1-12 мес 1 раз в неделю под контролем ПТИ.

Для повышения концентрации витамина К в грудном молоке кормящим женщинам необходимо рекомендовать продукты, богатые витамином К₁ (приложение 4), а также поливитаминные комплексы, содержащие витамин К₁, так как суточное потребление матерью 2,5-5,0 мг филлохинона приводит к значительному повышению концентрации витамина К в грудном молоке (в 20 раз) и плазме новорожденного (уровень доказательности D) [10, 28, 48].

После регистрации в России препарата витамина клинические рекомендации по профилактике и лечению витамин К-зависимого синдрома у детей должны быть пересмотрены.

Таблица 2. Референсные значения показателей гемостаза у доношенных детей в зависимости от возраста и взрослых, по данным разных источников [16, 17, 37, 39]

Примечание. Представлены средние значения (95% доверительный интервал).

Таблица 3. Референсные значения показателей гемостаза у недоношенных детей, 30-36 нед гестации в зависимости от возраста, по данным разных источников [17, 38]

Примечание. Представлены средние значения (95% доверительный интервал).

Таблица 4. Референсные значения протромбинового индекса по Квику у новорожденных [7]

Приложение 2. Лечение геморрагической болезни новорожденных

Приложение 3. Профилактика геморрагической болезни новорожденных

* Может рассматриваться 3-кратное введение (1 раз в сутки) в случае наличия геморрагического синдрома у детей первых месяцев жизни, имеющих факторы риска по развитию геморрагической болезни.

Приложение 4. Содержание витамина К₁ в пищевых продуктах [15]

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Карпова А.Л., Мебелова И.И., Пруткин М.Е., Сенькевич О.А. (модератор рабочей группы), Харламова Н.В.

Гипербилирубинемия (от греч. hyper + билирубин + haima - «кровь») - любое увеличение концентрации билирубина в сыворотке или плазме крови сверх нормативных значений.

Непрямая гипербилирубинемия - повышение концентрации, обусловленное преимущественно (более чем на 80%) непрямой фракцией билирубина.

Гипербилирубинемия в неонатологии - состояния, при которых у доношенных и недоношенных ГВ 35-36 нед отмечается повышение концентрации ОБ в сыворотке крови более 256 мкмоль/л, а у детей, родившихся до 35-й недели гестации, - повышение концентрации ОБ более 171 мкмоль/л (уровень доказательности B).

Желтуха - визуальное проявление повышенного уровня билирубина в крови. У доношенных новорожденных появляется при уровне билирубина более 67 мкмоль/л, у недоношенных - более 120 мкмоль/л (уровень доказательности C).

Повышение концентрации билирубина в крови у новорожденных и развитие желтухи может быть вызвано как физиологическими, так и патологическими причинами. К раннему появлению, прогрессирующему нарастанию и высокой интенсивности желтухи следует относиться как к симптомам потенциально опасного заболевания (уровень доказательности D).

Нарушение структуры и функции головного мозга, обусловленное непрямой гипербилирубинемией, носит название билирубиновой энцефалопатии (БЭ), или ядерной желтухи.

Ранними предикторами повышенного риска развития БЭ у доношенных новорожденных являются концентрация ОБ в пуповинной крови более 51 мкмоль/л, почасовой прирост ОБ более 6,8 мкмоль/л в час, появление желтухи в первые 24 ч жизни.

Основные физиологические причины повышения концентрации билирубина в сыворотке крови у детей в первые дни жизни (уровень доказательности D):

Несоответствие хотя бы по одному из типичных для физиологической желтухи клинических и лабораторных признаков с высокой вероятностью свидетельствует о том, что нарушение обмена билирубина вызвано патологическими причинами.

Факторы риска патологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных.

Практически всегда гипербилирубинемия у недоношенных детей, родившихся ранее 35-й недели гестации, обусловлена нефизиологическими причинами.

В большинстве случаев патологической гипербилирубинемии, возникающей на первой неделе жизни, отмечается преобладание в крови непрямой фракции билирубина (уровень доказательности C).

Желтуха на первой неделе жизни регистрируется у 60-80% здоровых доношенных новорожденных (уровень доказательности A).

По ведущим патогенетическим механизмам все случаи непрямой гипербилирубинемии у новорожденных можно разделить на четыре группы.

Наиболее вероятные причины, приводящие к непрямой патологической гипербилирубинемии у новорожденных с учетом ведущих патогенетических механизмов, перечислены в табл. 1 (уровень доказательности C).

Таблица 1. Основные причины непрямой патологической гипербилирубинемии у новорожденных

Ведущие патогенетические механизмы развития гипербилирубинемии во многом определяют время возникновения и степень выраженности гипербилирубинемии. Раннее распознавание конкретной причины нарушений билирубинового обмена позволяет не только прогнозировать течение желтухи, но и эффективно предупреждать осложнения, ассоциированные с гипербилирубинемией (уровень доказательности C).

Для физиологической желтухи характерны:

Примерно в половине случаев при физиологическом течении желтухи к 3-4-м суткам возникает кратковременная непрямая гипербилирубинемия, которая не имеет негативных клинических последствий и не требует никаких медицинских вмешательств (уровень доказательности D).

Понятие «физиологическая желтуха» применимо только по отношению к доношенным новорожденным и недоношенным ГВ 35-36 нед (уровень доказательности D). Это состояние кодированию по МКБ не подлежит и при анализе заболеваемости новорожденных не учитывается.

Патологическая желтуха. Любые отклонения в клинической картине и динамике лабораторных показателей, характеризующих билирубиновый обмен, от физиологических должны рассматриваться как признаки патологической желтухи, причина которой требует дополнительного клинико-лабораторного обследования ребенка.

NB! Во всех случаях развития патологической гипербилирубинемии, обусловленной гиперпродукцией билирубина и в части случаев нарушением конъюгации билирубина, возникает риск развития метаболического поражения центральной нервной системы (ЦНС) за счет потенциальной нейротоксичности высокой концентрации неконъюгированного билирубина в крови (уровень доказательности C).

При использовании современных перинатальных технологий БЭ (код по МКБ-10 - Р57) является предотвратимым состоянием (уровень доказательности D).

БЭ у доношенных новорожденных развивается в случаях превышения концентрации ОБ в сыворотке крови выше 342 мкмоль/л с выраженнымииндивидуальными различиями концентраций (от 342 до 684 мкмоль/л), при которых происходит метаболическое поражение головного мозга (уровень доказательности B).

В последние два десятилетия частота БЭ в различных странах мира находится в диапазоне от 0,4 до 2,7 на 100 000 популяции (уровень доказательности В).

Вероятность развития БЭ при патологической гипербилирубинемии повышается на фоне таких факторов риска, как (уровень доказательности B):

Кроме того, ряд препаратов (в первую очередь, антибиотиков), могут вытеснять билирубин из связи с альбумином (уровень доказательности C).

У недоношенных детей вероятность БЭ развивается при более низких концентрациях билирубина, чем у доношенных новорожденных, и зависит от концентрации билирубина в крови и массы тела ребенка при рождении.

У детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ), БЭ может возникнуть даже после умеренного повышения концентрации ОБ в сыворотке крови (в диапазоне 171- 255 мкмоль/л) (уровень доказательности B).

В повседневной неонатологической практике при определении риска развития БЭ ориентируются на минимальные пороговые концентрации билирубина в сыворотке крови, при которых в прошлом регистрировались случаи развития ядерной желтухи.

В течении БЭ можно условно выделить четыре фазы.

Первые две фазы заболевания являются признаком острого метаболического поражения ЦНС и обозначаются термином «острая БЭ». Отдаленные неврологические нарушения, вызванные нейротоксическим действием билирубина (4-я фаза), обозначаются термином «хроническая БЭ».

Развитие классических признаков острой БЭ в случаях непрямой гипербилирубинемии характерно для доношенных новорожденных и недоношенных, родившихся на 35-36-й нед гестации (уровень доказательности A). У глубоко недоношенных детей при надпороговых значениях гипербилирубинемии характерные клинические признаки острой БЭ могут отсутствовать или маскироваться симптомами других патологических состояний, но во втором полугодии жизни у них появляются типичные признаки хронической БЭ (уровень доказательности D).

В целях раннего выявления, оценки динамики и определения тяжести БЭ у новорожденных L. Jonson, V.K. Bhutani, K. Karp и соавт. предложили балльную шкалу, позволяющую учитывать степень выраженности неврологических дисфункций, характеризующих острую БЭ (табл. 2).

Таблица 2. Балльная оценка степени тяжести клинических проявлений билирубиновой энцефалопатии у новорожденных в остром периоде

* Интерпретация результатов: 1-3 балла - минимальная; 4-6 баллов - умеренная; 7-9 баллов - тяжелая БЭ.

В случаях выявления патологической гипербилирубинемии первоочередные усилия должны быть направлены на предотвращение критических концентраций билирубина в крови, при которых вероятно развитие БЭ.

Медицинские мероприятия, направленные на профилактику БЭ, можно условно разделить на четыре этапа.

Первые три этапа должны быть организованы в любой медицинской организации акушерско-гинекологического или педиатрического профиля независимо от ее функционального уровня. Для организации четвертого этапа может потребоваться перевод ребенка в учреждение третьего уровня (в перинатальный центр или детскую многопрофильную или специализированную больницу).

Желтуха, связанная с составом грудного молока, наблюдается у 0,5- 2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие повышенного содержания метаболитов прогестерона и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличия глюкуронидазы, высокой активности фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляции родовой деятельности. У новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4-6-му дню жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10-15-му дню жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка массы тела. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4-6 нед и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 ч способствует быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40% и имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. После возобновления кормления грудью НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Вместе с тем длительная отмена грудного молока в целях полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея-Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока позволяет дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.

В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у 12% детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Она появляется на 2-4-е сутки жизни, пик приходится на 3-6-й день, по мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику, и к концу первого месяца жизни желтуха купируется. Как правило, первоначальная потеря массы тела составляет8-10% и более, общее состояние ребенка не страдает. В случае большой потери массы тела у детей на исключительно грудном вскармливании необходимо обеспечить докорм ребенка.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферазы, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза является низкий уровень Т₃, Т₄ и повышение тиреотропного гормона в крови.

Наследственные формы конъюгационных желтух. Синдром Жильбера - наследственное заболевание (частота в популяции составляет от 2 до 6%), передающееся по аутосомно-доминантному типу и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Отмечается снижение до 50% нормы активности глюкуронил-трансферазы печени. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80-120 мкмоль/л, случаев БЭ не описано, общее состояние не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг в сутки в течение 3 дней; характерно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

Синдром Криглера-Найяра - наследуемая негемолитическая желтуха с повышением НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы, и в связи с этим выделяют два типа.

Синдромом Криглера-Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15-50-кратным превышением нормального уровня НБ в сыворотке крови, которая без лечения сопровождается развитием БЭ. Гипербилирубинемия развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала (с дифференциально-диагностической целью) не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня НБ, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отрицательной реакции на назначение фенобарбитала с дифференциально-диагностической целью (отсутствие снижения концентрации билирубина после назначения фенобарбитала в возрастной дозе в течение 3 дней). Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование ФТ является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение ФТ в целях поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л, затем продолжительность ФТ может быть уменьшена до 10-16 ч в сутки. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но не более чем до 500 мкмоль/л. Сегодня нет однозначного мнения об уровне билирубина у детей старше 1 мес, который является токсичным (диапазон колебаний литературных данных - от 500 до 800 мкмоль/л). Имеется собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера-Найяра I типа с повышением уровня билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков БЭ). Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов; в ургентных ситуациях, при высоком риске развития БЭ, показано проведение ОЗПК или плазмафереза.

Синдром Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается менее выраженной желтухой с 5-20-кратным повышением НБ в сыворотке крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение ОБ на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. Дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень ОБ в сыворотке крови варьирует от 91 до 640 мкмоль/л, но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие БЭ отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение ФТ позволяют эффективно снизить уровень ОБ и предупредить развитие энцефалопатии. В целях подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.

Желтуха, обусловленная повышенной реабсорбцией билирубина в кишечнике, - вторичная вследствие повышения реабсорбции билирубина в кишечнике, что может быть обусловлено обструкцией ЖКТ или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе, при парезах кишечника и др. Исключение врожденных и приобретенных заболеваний ЖКТ должно входить в план дополнительного обследования ребенка с поздней или затянувшейся желтухой.

В группу высокого риска по развитию непрямой гипербилирубинемии сразу после рождения должны быть выделены:

Исторически сложилось, что в целях раннего выявления гипербилирубинемии многие неонатологи ориентируются в первую очередь на изменение цвета кожного покрова. Безусловно, раннее появление желтухи (до 24 ч жизни), нарастание после 4 сут и сохранение более 2 нед свидетельствуют о наличии патологической гипербилирубинемии. Появление желтухи в первые 24 ч свидетельствует о гиперпродукции билирубина, вызванного патологическим гемолизом эритроцитов, а нарастание желтухи после 4 сут жизни с высокой вероятностью указывает на нарушение конъюгации билирубина в печени и его недостаточной экскреции (уровень доказательности B).

Дополнительную информацию о патологической природе желтухи может иметь появление на ее фоне лимонного (типично для ГБН), зеленоватого (типично для холестаза) или сероватого (типично для сепсиса) оттенка кожи.

Первоначально желтый цвет приобретает кожа лица и туловища ребенка. Дальнейшее нарастание концентрации билирубина, независимо от причины, приводит к распространению желтухи и окрашиванию кожи конечностей. Увеличение концентрации билирубина более 255- 306 мкмоль/л сопровождается прокрашиванием ладоней и стоп (уровень доказательности C).

Комментарии. В 1969 г. доктор Л.И. Крамер (Kramer L.I.) предложил выделять пять степеней выраженности желтухи новорожденных (приложение 1), каждой из которых соответствует свой диапазон концентрации билирубина в сыворотке крови. В настоящее время эксперты РОН считают, что клиническая оценка степени выраженности желтухи на основе шкалы Крамера субъективна и требует подтверждения гипербилирубинемии инструментальными и лабораторными методами. Шкала Крамера может быть использована для определения необходимости забора крови на биохимический анализ билирубина у доношенных новорожденных в тех медицинских организациях, в которых отсутствуют аппараты для чрескожного определения билирубина (уровень доказательности D).

NB! Однократная оценка по Крамеру в большинстве случаев не позволяет дифференцировать физиологическую и патологическую гипербилирубинемию.

Однако описание во врачебных дневниках желтухи с указанием кожных зон, предложенных Крамером, помогает определить показания к биохимическому исследованию крови. Желтое окрашивание двух и трех зон не позволяет исключить или подтвердить гипербилирубинемию, распространение желтухи на четвертую и пятую кожные зоны практически всегда свидетельствует о наличии гипербилирубинемии, но не позволяет объективно оценивать вероятность развития БЭ. Таким образом, распространение желтухи на четвертую и пятую зоны по Крамеру у доношенного новорожденного должно рассматриваться как показание к биохимическому исследованию крови. Вместе с тем при ранней выписке новорожденных из акушерского стационара такой подход не позволяет прогнозировать нарастание желтухи после 3 сут. Кроме того, шкалу Крамера нельзя применять у недоношенных и новорожденных с дефицитом массы тела. Шкала Крамера не может быть использована для оценки эффективности ФТ (уровень доказательности D).

Все вышеизложенное подчеркивает существенное ограничение возможностей использования визуальной оценки степени желтухи для скрининга детей, составляющих группу риска по развитию БЭ (уровень доказательности A).

Более объективным методом оценки скорости и степени накопления билирубина в коже ребенка, чем визуальная оценка, является чрескожное измерение отраженного от кожи и подкожных тканей света с помощью специальных приборов (уровень доказательности В). В настоящее время с этой целью в РФ успешно используются приборы отечественного и зарубежного производства («Билитест», производство «Техномедика», Россия; билирубинометры JM-103, JM-105, производство Draeger Medical Systems, США; BiliCheck, производство Philips, Нидерланды и др.).

Общим для всех приборов является то, что только в диапазоне концентраций ОБ от 100 до 255 мкмоль/л отмечается прямая линейная зависимость между показателями содержания билирубина в коже и сыворотке крови у доношенных и недоношенных новорожденных ГВ более 35 нед. При концентрации билирубина более 255 мкмоль/л требуется перепроверка уровня билирубина стандартными лабораторными методами (уровень доказательности B).

Особенности и ограничения чрескожного измерения уровня билирубина, не зависящие от конструкции прибора:

Вместе с тем, учитывая определенные различия в диагностических алгоритмах и конструктивные особенности, чрескожное измерение билирубина должно выполняться в строгом соответствии с инструкцией по эксплуатации конкретного прибора.

Процентильные кривые уровня билирубина крови, измеренного чрескожным методом у детей, родившихся на сроке беременности более 34 нед, предназначенные для определения степени риска развития патологической гипербилирубинемии, представлены в приложении B2.

При ранней выписке новорожденного из акушерского стационара целесообразно воспользоваться алгоритмом, представленным на рис. 1 (уровень доказательности D).

Рис. 1. Алгоритм использования чрескожного измерения билирубина при ранней выписке новорожденного из акушерского стационара

Рациональное использование приборов для чрескожного измерения билирубина у новорожденных в условиях акушерского стационара позволяет: 1) уменьшить неоправданно широкое использование забора крови на билирубин у доношенных новорожденных; 2) более объективно выделять среди клинически здоровых новорожденных группу риска по развитию непрямой патологической гипербилирубинемии; 3) предотвращать раннюю выписку домой новорожденных, у которых имеется потенциальный риск отсроченного развития БЭ (уровень доказательности B).

Особенности использования приборов для чрескожного измерения билирубина у недоношенных детей. Несмотря на попытки использования чрес-кожного измерения билирубина у глубоко недоношенных новорожденных, его прогностическая ценность у недоношенных детей, родившихся ранее 35-й нед беременности, требует дальнейшего изучения (уровень доказательности A).

Своевременное измерение концентрации билирубина в крови у новорожденных имеет ключевое значение для определения медицинской тактики ведения при подозрении на патологическую желтуху. Несмотря на то что нейротоксическим действием обладает в основном непрямая фракция билирубина, лечебная стратегия на первой недели жизни, независимо от причины и характера развития желтухи, строится исходя из абсолютных значений ОБ в крови, а не его отдельных фракций.

Стандартное лабораторное исследование концентрации билирубина в крови показано (уровень доказательности A):

Гипербилирубинемия, обусловленная избыточным гемолизом эритроцитов. Повышенное образование билирубина вследствие гемолиза эритроцитов может быть обусловлено иммунным конфликтом междуэритроцитами матери и плода, наследственными нарушениями структуры или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарственный гемолиз - высокие дозы Викасола^♠), рядом инфекционных заболеваний (врожденные инфекции - цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис).

Наиболее опасной с точки зрения развития БЭ причиной гипербилирубинемии является ГБН.

Лабораторные критерии ГЕН.

Для наследственных гемолитических желтух (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, серповидноклеточная анемия, наследственный микросфероцитоз и др.) характерно отсроченное (после 24 ч жизни) появление признаков гемолиза, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости.

Несмотря на отличия в патогенезе, сходными клиническими и лабораторными признаками сопровождаются гипербилирубинемии, обусловленные полицитемией/повышенной вязкостью крови, а также повышенным экстравазальным образованием билирубина (при множественных и обширных экхимозах, больших кефалогематомах и др.).

Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах [желтухи, связанные с исключительно грудным вскармливанием (при гипогалактии) и особенностями состава грудного молока (семейной транзиторной гипербилирубинемии Ариаса-Люцея-Дрискола) (при нормальном уровне лактации); желтухи, обусловленные диабетической фетопатией и врожденным гипотиреозом. Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: синдроме Криглера-Найяра I и II типа, синдроме Жильбера и др.].

Для конъюгационных желтух характерны следующие признаки.

Гипербилирубинемия, обусловленная повышением кишечной реабсорбции, чаще всего наблюдается при высокой кишечной непроходимости. Клиническая картина зависит от причины кишечной непроходимости (атрезия двенадцатиперстной кишки, пилоростеноз, обструкция кишечника объемным образованием и т.п.), а также сопутствующих симптомов обезвоживания и гипогликемии.

Лабораторные критерии сходны с критериями конъюгационной желтухи.

Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза чаще всего является ранним клиническим проявлением врожденной или перинатальной инфекции. Клиническая картина и лабораторные признаки являются составной частью симптомокомплекса TORCHES или сепсиса.

Общие принципы

Основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является ФТ. При неэффективности ФТ и угрозе развития БЭ показано проведение ОЗПК (уровень доказательности A).

Проведение ФТ в непрерывном режиме (в течение суток, допустимы лишь перерывы на кормление и манипуляции не более 30 мин) более предпочтительно (уровень доказательности A).

Техника фототерапии при использовании установок с традиционными и LED-источниками света

В раннем неонатальном периоде основываются на определении пороговых значений ОБ в сыворотке крови в зависимости от постнатального возраста в часах и наличия или отсутствия факторов риска. При быстром нарастании уровня билирубина и при критической гипербилирубинемии ФТ необходимо проводить в непрерывном режиме (уровень доказательности B). Во всех случаях наличия у ребенка факторов риска, повышающих вероятность развития БЭ, ФТ необходимо начинать при минимальных значениях билирубина. Показания, разработанные Американской академией педиатрии в 2004 г., представлены в приложениях 3 и 4 (уровень доказательности D).

Комментарии. Важно отметить, что показания к ФТ и ОЗПК (Американская академия педиатрии, 2004), определяют тактику ведения только детей ГВ 35 нед и более и ограничены ранним неонатальном периодом. В связи с недостаточностью объективных данных об условиях, при которых БЭ может возникнуть у новорожденных после окончания первой недели жизни, большинство экспертов РОН предлагают расширить действие этих рекомендаций до конца неонатального периода. Вместе с тем у доношенных детей с наследственными нарушениями обмена (например, с синдромом Криглера-Найяра), нуждающихся в длительном проведении ФТ, показания к ОЗПК должны определяться консилиумом специалистов с учетом патогенеза заболевания и индивидуальной реакции ЦНС ребенка на хроническую непрямую гипербилирубинемию (мнение экспертов РОН, уровень доказательности D).

Эксперты РОН для определения показаний к ФТ и ОЗПК у недоношенных, с учетом ГВ и дополнительных факторов риска, рекомендуют использовать модифицированные рекомендации Американской академии педиатрии, представленные в приложениях 5 и 6.

Вместе с тем, учитывая высокий риск осложнений ОЗПК у глубоко недоношенных детей, окончательное решение о проведении операции удетей, родившихся ранее 32-й недели гестации, должен принимать консилиум врачей-специалистов (мнение экспертов РОН, уровень доказательности D).

Эффективность при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН, должна оцениваться каждые 12 ч после ее начала путем измерения концентрации ОБ в сыворотке крови стандартными лабораторными методами. В случае неэффективности ФТ осуществляется подготовка и проведение ОЗПК (уровень доказательности A). Показания к операции, разработанные Американской академией педиатрии в 2004 г., представлены в приложении 6 (уровень доказательности A).

При снижении концентрации ОБ на фоне проводимой ФТ лечение продолжается до момента, когда при плановом биохимическом исследовании билирубина его концентрация оказывается на 25% ниже значений, явившихся показанием к началу ФТ. Через 12 ч после завершения ФТ должно быть проведено контрольное исследование билирубина; продолжение ФТ при концентрациях билирубина ниже указанных в приложениях 3 и 5 является необоснованным и потенциально опасным.

Правила подготовки и проведения операции

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем двукратное снижение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка к концу операции.

В процессе ОЗПК и в раннем постоперационном периоде возможно развитие следующих осложнений (уровень доказательности С).

Условия выписки доношенных новорожденных, получавших ФТ по поводу непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН:

При выписке ребенка из отделения патологии новорожденных и недоношенных детей следует помнить, что непрямая гипербилирубинемия редко является единственным патологическим состоянием, определяющим длительность стационарного лечения. Сроки выписки ребенка зависят от результатов лечения основного и сопутствующих заболеваний.

Наиболее опасным периодом с точки зрения риска развития БЭ являются первые 7 дней жизни (уровень доказательности B), следовательно, тактика наблюдения и лечения ребенка не отличается от таковой в условиях стационара. У детей старше 7 дней жизни риск БЭ уменьшается, однако недостаточно объективных данных для изменения показаний к лечению в позднем неонатальном периоде (мнение экспертов РОН, уровень доказательности D).

Во всех случаях патологической желтухи, генез которой не уточнен, необходимо проведение дополнительного обследования.

Таким образом, поводом для госпитализации ребенка в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей перинатального центра или детской больницы являются как необходимость дополнительного обследования, которое трудно организовать в условиях детской поликлиники, так и необходимость лечения патологической гипербилирубинемии.

Приложение 1. Клиническая оценка распространенности желтухи у новорожденных по Крамеру (Kramer L.I., 1969)

Приложение 2. Процентильные кривые уровня билирубина в крови, измеренного чрескожным методом у доношенных и недоношенных детей гестационного возраста 35-37 нед (Bhutani V.K. et al., 1999)

* Вероятность отсроченного развития клинически значимой гипербилирубинемии.

Приложение 3. Показания к фототерапии у доношенных и недоношенных детей гестационного возраста 35 нед и более в раннем неонатальном периоде

Приложение 4. Показания к операции обменного переливания крови у доношенных и недоношенных детей гестационного возраста 35 нед и более в раннем неонатальном периоде

Приложение 5. Показания к фототерапии в раннем неонатальном периоде у недоношенных детей разного гестационного возраста

Приложение 6. Показания к операции обменного переливания крови в раннем неонатальном периоде у недоношенных детей разного гестационного возраста

Приложение 7. Пример расчета объема компонентов крови для операции заменного переливания крови

Приложение 8. Операция заменного переливания крови/частичной обменной трансфузии^[3]

Ф.И.О. ребенка_Дата рождения «_»_20_г. № истории_

Дата выполнения процедуры «_»_20_г. Врач_М/с_

Показания к проведению ОЗПК/ЧОТ_.

Согласие матери на проведение ОЗПК/ЧОТ получено.

Порядок проведения ОЗПК/ЧОТ.

Подпись врача, проводившего ОЗПК/ЧОТ_.

Подпись ассистента (врач, медицинская сестра)_.

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов, Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины. Одобрено Союзом педиатров России

Авторы: Балашова Е.Н., Бабак О.А., Володин Н.Н., Грошева Е.В., Дегтярев Д.Н., Жиркова Ю.В., Ионов О.В., Карпова А.Л., Киртбая А.Р., Крючко Д.С., Кучеров Ю.И., Ленюшкина А.А., Макарова О.Ю., Монахова О.А., Мостовой А.В., Нароган М.В., Пруткин М.Е. (модератор рабочей группы), Рюмина И.И., Сапун О.И., Чубарова А.И. (модератор рабочей группы), Штатнов М.К.

Широкие популяционные исследования последних лет доказывают, что здоровье населения в разные возрастные периоды существенным образом зависит от нутритивной обеспеченности и скорости роста поколения во внутриутробном и раннем постнатальном периоде. Риск развития таких распространенных заболеваний, как гипертония, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз, повышается при наличии нутритивной недостаточности в перинатальном периоде. Интеллектуальное и психическое здоровье также имеют прямую зависимость от состояния питания в этот период развития индивидуума.

Современное развитие неонатологии позволяет обеспечить выживание большинства детей, родившихся недоношенными. Наиболее актуально в настоящее время стоит задача снижения инвалидизации и улучшения состояния здоровья недоношенных детей. Сбалансированное и правильно организованное питание является одной из важнейших составляющих выхаживания недоношенных детей, определяющих не только ближайший, но и отдаленный прогноз.

Термин «сбалансированное и правильно организованное питание» означает, что назначение каждого из компонентов питания должно основываться на потребностях ребенка в данном ингредиенте. Соотношение ингредиентов питания должно способствовать формированию правильного метаболизма, а также удовлетворению особых потребностей при некоторых заболеваниях перинатального периода. Технология назначения питания должна быть оптимальной для его полноценного усвоения.

Представленный протокол отвечает следующим целям.

Парентеральным (от греч. рara - «около» и enteron - «кишка») питанием называется такой вид нутритивной поддержки, при котором питательные вещества вводятся в организм, минуя ЖКТ. ПП может быть полным, когда оно полностью компенсирует потребность в питательных веществах и энергии, или частичным, когда часть потребности в питательных веществах и энергии компенсируется за счет ЖКТ.

ПП (полное или частичное) показано новорожденным, если ЭП невозможно или недостаточно (не покрывает 90% потребности в питательных веществах).

ПП не проводится на фоне реанимационных мероприятий и начинается сразу после стабилизации состояния на фоне подобранной терапии. Хирургические операции, ИВЛ и потребность в инотропной поддержке не являются противопоказанием к ПП.

Оценка объема жидкости, который требуется новорожденному, - чрезвычайно важный параметр при назначении ПП. Особенности гомеостаза жидкости у новорожденных определяются перераспределением между межклеточным пространством и сосудистым руслом, которое происходит в первые несколько дней жизни, а также возможными потерями через незрелую кожу у детей с ЭНМТ.

Потребность в воде с нутритивными целями определяется необходимостью следующих процессов.

Помимо обеспечения питанием, жидкость может потребоваться также для восполнения объема циркулирующей крови (ОЦК) при шоке.

Постнатальный период в зависимости от изменений водно-электролитного обмена можно разделить на три периода: период транзиторной убыли массы тела, период стабилизации массы и период стабильного нарастания массы тела.

В транзиторный период происходит убыль массы тела за счет потерь воды. Величину убыли массы тела желательно минимизировать у недоношенных путем предотвращения испарения жидкости, но она не должна быть менее 2% массы при рождении.

В период транзиторной убыли массы тела концентрация натрия в экстрацеллюлярной жидкости возрастает. Ограничение натрия в этот период понижает риск некоторых заболеваний у новорожденных, но гипонатриемия (менее 125 ммоль/л) недопустима в связи с риском повреждения мозга. Потери натрия с калом у здоровых доношенных детей оцениваются как 0,02 ммоль/кг в сутки. Назначение жидкости целесообразно в количестве, позволяющем удерживать концентрацию натрия в сыворотке крови ниже 150 ммоль/л.

Обмен воды и электролитов в транзиторный период у недоношенных новорожденных, по сравнению с доношенными, характеризуется: 1) высокими потерями экстрацеллюлярной воды и повышением концентрации электролитов плазмы в связи с испарением с кожи; 2) меньшей стимуляцией спонтанного диуреза; 3) низкой толерантностью к колебаниям ОЦК и осмолярности плазмы.

Период стабилизации массы характеризуется сохранением сниженного объема экстрацеллюлярной жидкости и солей, но дальнейшие потери массы тела прекращаются. Диурез остается сниженным до уровня 1-2 мл/кг в час и менее, фракционная экскреция натрия составляет 1-3% количества в фильтрате. В этот период снижаются потери жидкости с испарением, поэтому не требуется значительного увеличения объема вводимой жидкости, становится необходимым восполнение потери электролитов, экскреция которых почками уже увеличивается. Увеличение массы тела по отношению к массе при рождении в этот период не является приоритетной задачей при условии правильного парентерального и энтерального питания.

Период стабильного нарастания массы у доношенных новорожденных начинается обычно после 7-10-го дня жизни. На первое место при назначении нутритивной поддержки выходят задачи обеспечения физического развития. Здоровый доношенный ребенок прибавляет в среднем 7-8 г/кг в сутки (максимум до 14 г/кг в сутки). Скорость роста недоношенного ребенка должна соответствовать скорости роста плода внутриутробно - от 21 г/кг у детей с ЭНМТ до 14 г/кг у детей с массой 1800 г и более.

Функции почек в этот период еще снижены, поэтому для введения достаточного для роста количества пищевых веществ требуются дополнительные количества жидкости. Высокоосмолярные продукты в качестве питания вводить нельзя. Концентрация натрия в плазме остается постоянной при поступлении натрия извне в количестве 1,1-3,0 ммоль/ кг в сутки. Скорость роста существенно не зависит от поступления натрия при обеспечении жидкостью в количестве 140-170 мл/кг в сутки.

Объем жидкости в составе ПП рассчитывается с учетом:

Уровень натрия должен поддерживаться на уровне 135-145 ммоль/л.

У детей с ОНМТ и ЭНМТ увеличение уровня натрия часто свидетельствует о дегидратации. В этой ситуации следует увеличить объем жидкости, не исключая препаратов, содержащих натрий, так как для детей с ЭНМТ характерен синдром поздней гипонатриемии, связанный с нарушением почечной функции и повышенным потреблением натрия на фоне ускоренного роста. Снижение уровня натрия может являться сигналом о гипергидратации.

Объем жидкости у новорожденных должен рассчитываться таким образом, чтобы суточная потеря массы не превышала 4%, а потеря массы за первые 7 дней жизни не превышала 10% у доношенных и 15% у недоношенных.

Ориентировочные объемы вводимой жидкости представлены в табл. 1.

Таблица 1. Ориентировочные потребности в жидкости у новорожденных

Следует стремиться к полному покрытию всех компонентов потребляемой энергии с помощью парентерального питания и ЭП. Только в случае наличия показаний к полному ПП все потребности необходимо обеспечивать парентеральным путем. В остальных случаях парентерально должно вводиться лишь то количество энергии, которое недополучено энтеральным путем.

Наиболее высокая скорость роста характерна для наименее зрелых детей, поэтому необходимо как можно раньше обеспечить ребенка энергией для роста. В транзиторный период предпринимают усилия для минимизации потерь энергии (выхаживание в условиях термонейтральной зоны, ограничение испарения с кожи, охранительный режим). Как можно быстрее (1-3 сут жизни) обеспечивают поступление энергии, равной обмену покоя - 45-60 ккал/кг. Увеличивают калорийность ПП ежедневно на 10-15 ккал/кг в целях достижения калорийности 105 ккал/кг к 7-10-м суткам жизни. При частичном ПП теми же темпами увеличивают суммарное поступление энергии в целях достижения калорийности 120 ккал/кг к 7-10-м суткам жизни. Отменяют ПП, только когда калорийность ЭП достигнет не менее 100 ккал/кг. После отмены ПП продолжают контроль за антропометрическими показателями, проводят коррекцию питания.

При невозможности достижения оптимального физического развития при исключительно ЭП - продолжают ПП. Примерный расход энергии у недоношенных новорожденных представлен в табл. 2.

Таблица 2. Компоненты энергетического обмена у недоношенных новорожденных

Жиры являются более энергоемким субстратом, чем углеводы. Белки у недоношенных детей также частично могут использоваться организмом для получения энергии. Избыток небелковых калорий, вне зависимости от источника, используется для синтеза жиров.

Современные исследования показывают, что белки являются не только важным источником пластического материала для синтеза новых белков, но и энергетическим субстратом, особенно у детей с ЭНМТ и ОНМТ. Около 30% поступающих аминокислот может использоваться для целей синтеза энергии. Приоритетной же задачей является обеспечение синтеза новых белков в организме ребенка. При недостаточной обеспеченности небелковыми калориями (углеводами, жирами) доля белка, используемого для синтеза энергии, увеличивается, а на пластические цели используется меньшая доля, что нежелательно. Дотация аминокислот в дозе 3 г/кг в сутки в течение первых 24 ч после рождения у детей с ОНМТ и ЭНМТ является безопасной и связана с лучшей прибавкой массы тела (уровень доказательности А).

Препараты альбумина человека, СЗП и другие компоненты крови не являются препаратами для ПП. При назначении ПП их не следует принимать в расчет в качестве источника белка.

В случае использования препаратов, предназначенных для введения новорожденному, метаболический ацидоз является крайне редким осложнением применения аминокислот у новорожденных. Метаболический ацидоз не является противопоказанием к применению аминокислот. Необходимо помнить, что метаболический ацидоз в большинстве случаев является проявлением другого заболевания, не имея отношения к дотации белка.

Потребность в белке определяется количеством белка исходя из количества, необходимого на синтез и ресинтез белка в организме (запасаемый белок), идущего на окисление как источник энергии и количества экскретируемого белка.

Оптимальное количество белка или аминокислот в питании определяется ГВ ребенка, так как композиционный состав тела меняется по мере роста плода. У наименее зрелых плодов в норме скорость синтеза белка выше, чем у более зрелых, большую долю во вновь синтезированных тканях занимает белок. Именно поэтому чем меньше ГВ, тем больше потребность в белке. Оптимальное соотношение белка и небелковых калорий в питании плавно меняется от 4 г и более/100 ккал у наименее зрелых недоношенных до 2,5 г/100 ккал у более зрелых. Это позволяет моделировать композицию массы тела, характерную для здорового плода.

Стартовые дозы, темп увеличения и целевой уровень дотации белка в зависимости от ГВ указаны в приложении 1.

У детей с массой тела при рождении менее 1500 г дотация парентерального белка должна оставаться неизменной до достижения объема ЭП 50 мл/кг в сутки.

1,2 г аминокислот из растворов для ПП эквивалентно примерно 1 г белка. Для рутинного расчета принято округлять это значение до 1 г.

Обмен аминокислот у новорожденных имеет ряд особенностей, поэтому для безопасного ПП следует использовать препараты белка, разработанные с учетом особенностей обмена аминокислот у новорожденных и разрешенные с рождения (приложение 2). Препараты для ПП взрослых не должны применяться у новорожденных.

Дотация аминокислот может осуществляться как через периферическую вену, так и через центральный венозный катетер.

На сегодняшний день не разработано эффективных тестов, позволяющих контролировать достаточность и безопасность парентерального введения белка. Оптимально использовать для этой цели показатель азотистого баланса, однако в практической медицине для интегральной оценки состояния белкового обмена используется мочевина.

Контроль за уровнем мочевины информативен в отношении безопасности применения аминокислот начиная со 2-й недели жизни. Исследование следует проводить с периодичностью 1 раз в 7-10 дней. При этом низкий уровень мочевины (менее 1,8 ммоль/л) будет свидетельствовать о недостаточной обеспеченности белком. Повышение уровня мочевины не может однозначно трактоваться как маркер чрезмерной белковой нагрузки. Мочевина может повышаться также вследствие почечной недостаточности (тогда будет также повышаться уровень креатинина) и быть маркером повышенного катаболизма белка при недостатке энергетических субстратов или самого белка.

Биологическая роль липидов:

Стартовые дозы, темп увеличения и целевой уровень дотации жиров в зависимости от ГВ указаны в приложении 1.

В случае если необходимо ограничить потребление жиров, не следует уменьшать дозу ниже 0,5-1,0 г/кг в сутки, так как именно эта доза позволяет предотвратить дефицит эссенциальных жирных кислот.

Современные исследования указывают на преимущества использования в ПП жировых эмульсий, содержащих четыре вида масел(оливковое масло, соевое масло, рыбий жир, среднецепочечные триглицериды), которые являются не только источником энергии, но и источником незаменимых жирных кислот, в том числе ω-3 жирных кислот. В частности, использование таких эмульсий снижает риск развития холестаза.

Контроль за безопасностью вводимого количества жиров проводится на основании контроля за концентрацией триглицеридов в плазме крови через сутки после изменения скорости введения. При невозможности контролировать уровень триглицеридов следует проводить тест прозрачности сыворотки. При этом за 2-4 ч до анализа необходимо приостановить введение жировых эмульсий.

В норме уровень триглицеридов не должен превышать 2,26 ммоль/л (200 мг/дл), хотя, по данным рабочей группы по ПП Германии (GerMedSci, 2009), уровень триглицеридов в плазме не должен превышать 2,8 ммоль/л. Некоторые препараты (например, амфотерицин В и стероиды) приводят к повышенной концентрации триглицеридов.

Если уровень триглицеридов выше допустимого, следует уменьшить дотацию жировой эмульсии на 0,5 г/кг в сутки (табл. 3).

Побочные эффекты и осложнения внутривенного введения липидов, в том числе гипергликемия, возникают чаще при скорости введения, превышающей 0,15 г/кг в час.

Таблица 3. Ограничения для введения жировых эмульсий

Углеводы - основной источник энергии и обязательный компонент ПП независимо от срока гестации и массы тела при рождении.

У взрослых эндогенная продукция глюкозы начинается при уровне поступления глюкозы ниже 3,2 мг/кг в минуту, у доношенных новорожденных - ниже 5,5 мг/кг в минуту (по некоторым данным, 7,2 г/кг в сутки), у недоношенных новорожденных - при скорости поступления глюкозы (энтерально и парентерально) менее 7,5-8,0 мг/кг в минуту (44 ммоль/кг в минуту, или 11,5 г/кг в сутки). Базовая продукция глюкозы без экзогенного введения примерно равна у доношенных и недоношенных и составляет 3,0-5,5 мг/кг в минуту через 3-6 ч после кормления. У доношенных новорожденных базовая продукция глюкозы покрывает 60-100% потребностей, тогда как у недоношенных детей - только 40-70%. Это означает, что без экзогенного введения у недоношенных детей будут происходить быстрое истощение небольших запасов гликогена и распад собственных белков и жира. Соответственно, минимально необходимой является скорость поступления глюкозы, позволяющая минимизировать ее эндогенную продукцию.

Потребность новорожденного в углеводах рассчитывается на основе потребности в калориях и скорости утилизации глюкозы. В случае переносимости углеводной нагрузки (уровень глюкозы в крови не более 8 ммоль/л) ее следует увеличивать ежедневно на 0,5-1,0 мг/кг в минуту, но не более 12 мг/кг в минуту.

Один грамм глюкозы содержит 3,4 кал.

Тактика назначения представлена в приложении 1.

Контроль за безопасностью и эффективностью дотации декстрозы (Глюкозы^♠) осуществляется путем мониторирования уровня глюкозы в крови. Если уровень глюкозы в крови составляет от 8 до 10 ммоль/л, углеводную нагрузку не следует увеличивать.

Необходимо помнить, что гипергликемия часто является симптомом другого заболевания, которое следует исключить.

Если уровень глюкозы в крови пациента остается ниже 3 ммоль/л, следует увеличить углеводную нагрузку на 1 мг/кг в минуту. Если уровень глюкозы в крови пациента при контроле составляет менее 2,2 ммоль/л, следует болюсно ввести раствор 10% декстрозы (Глюкозы^♠) из расчета 2 мл/кг.

Необходимо помнить, что гипогликемия - состояние, опасное для жизни, которое может привести к инвалидности.

Подробно тактика при диагностировании гипогликемии и гипергликемии рассмотрена в соответствующем протоколе.

Калий является основным внутриклеточным катионом. Его основная биологическая роль - обеспечение нервно-мышечной передачи импульсов.

Начальные показатели дотации калия, темп увеличения указаны в приложении 3.

Назначение калия детям с ЭНМТ возможно после того, как концентрация в сыворотке крови не будет превышать 4,5 ммоль/л, с момента установления адекватного диуреза, обычно не ранее 3-4 сут жизни. Среднесуточная потребность в калии у детей с ЭНМТ с возрастом увеличивается и достигает к началу 2-й нед жизни 3-4 ммоль/кг.

Критерием гиперкалиемии в раннем неонатальном периоде является повышение концентрации калия в крови более 6,5 ммоль/л, а после 7 дней жизни - более 5,5 ммоль/л. Гиперкалиемия - серьезная проблема у новорожденных с ЭНМТ, возникающая даже при адекватных функциях почек и нормальном обеспечении калием (неолигурическая гиперкалиемия). Быстрое повышение уровня сывороточного калия в течение первых суток жизни характерно для крайне незрелых детей. Причиной этого состояния могут быть гиперальдостеронизм, незрелость дистальных почечных канальцев, метаболический ацидоз.

Γипокалиемия - состояние, при котором концентрация калия в крови составляет менее 3,5 ммоль/л. Наиболее частые причины гипокалиемии в периоде новорожденности - избыточное выведение калия с мочой (особенно при длительном назначении диуретиков), проведение инфузионной терапии без добавления калия, реже - большие потери жидкости с рвотой и каловыми массами. Терапия глюкокортикоидами (преднизолоном, гидрокортизоном), интоксикация сердечными гликозидами также сопровождаются развитием гипокалиемии. Клинически для гипокалиемии характерны нарушения сердечного ритма (тахикардия, экстрасистолия), полиурия. Терапия гипокалиемии основана на восполнении уровня эндогенного калия (приложение 3).

Натрий является основным катионом внеклеточной жидкости, содержание которого определяет осмолярность последней. Начальные показатели дотации натрия, темп увеличения указаны в приложении 3.

Плановое назначение натрия начинают с 3-4-х суток жизни или с более раннего возраста при снижении сывороточного содержания натрия менее 140 ммоль/л. Потребность в натрии у новорожденных составляет 3-5 ммоль/кг в сутки.

У детей с ЭНМТ нередко развивается синдром поздней гипонатриемии, обусловленный нарушением почечных функций и повышенным потреблением натрия на фоне ускоренного роста.

Γипернатриемия - повышение концентрации натрия в крови более 145 ммоль/л. Гипернатриемия развивается у детей с ЭНМТ в первые 3 дня жизни вследствие больших потерь жидкости и свидетельствует о дегидратации. Следует увеличить объем жидкости, не исключая препаратов натрия. Более редкая причина гипернатриемии - избыточное внутривенное поступление натрия гидрокарбоната или других натрий-содержащих препаратов.

Γипонатриемию (уровень натрия в плазме менее 130 ммоль/л), возникшую в первые 2 дня на фоне патологической прибавки массы тела и отечного синдрома, называют гипонатриемией разведения. В такой ситуации следует пересмотреть объем вводимой жидкости в пользу его увеличения. В остальных случаях показано дополнительное введение препаратов натрия при снижении его концентрации в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л.

Ион кальция принимает участие в различных биохимических процессах в организме. Он обеспечивает нервно-мышечную передачу, принимает участие в мышечном сокращении, обеспечивает свертывание крови, играет важную роль в формировании костной ткани. Постоянный уровень кальция в сыворотке крови поддерживается гормонами паращитовидных желез и кальцитонином. При недостаточной дотации фосфора происходит его задержка почками и, как следствие, исчезновение фосфора в моче. Недостаток фосфора приводит к развитию гипер-кальциемии и гиперкальциурии, а в дальнейшем - к деминерализации костей и развитию остеопении недоношенных. Начальные показатели дотации кальция, темп увеличения указаны в приложении 3.

Неонатальная гипокальциемия - патологическое состояние, развивающееся при концентрации кальция в крови менее 2 ммоль/л (ионизированного кальция менее 0,75-0,87 ммоль/л) у доношенных и 1,75 ммоль/л (ионизированного кальция менее 0,62-0,75 ммоль/л) у недоношенных новорожденных. Перинатальными факторами риска развития гипокальциемии считают недоношенность, перенесенную асфиксию, инсулинозависимый сахарный диабет у матери, врожденную гипоплазию паращитовидных желез.

Признаки гипокальциемии у новорожденного: часто бессимптомное течение, нарушение дыхания (тахипноэ, апноэ), неврологическая симптоматика (синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, судороги), снижение плотности костей.

Признаки дефицита фосфора у новорожденных: снижение плотности костей, рахит, переломы, боль в костях, сердечная недостаточность.

Концентрация в сыворотке составляет 0,7-1,1 ммоль/л. Однако истинный дефицит магния не всегда диагностируется, так как только около 0,3% общего содержания магния в организме содержится в сыворотке крови. Физиологическое значение магния велико. Магний контролирует энергозависимые процессы (аденозинтрифосфорную кислоту), участвует в синтезе белков, нуклеиновых кислот, жиров, фосфолипидов сурфактанта и клеточных мембран, участвует в кальциевом гомеостазе и метаболизме витамина D, является регулятором ионных каналов и, соответственно, клеточных функций (ЦНС, сердце, мышечная ткань, печень и др.). Магний необходим для поддержания уровня калия и кальция в крови.

Введение магния в состав ПП начинают со 2-х суток жизни в соответствии с физиологической потребностью 0,2-0,3 ммоль/кг в сутки (приложение 3). До начала введения магния исключают гипермагниемию, особенно если женщине вводились препараты магния в родах.

Введение магния тщательно контролируют и отменяют при холестазе, так как магний - один из элементов, который метаболизируется печенью.

При уровне магния менее 0,5 ммоль/л могут появляться клинические симптомы гипомагниемии, которые сходны с симптомами гипокальциемии (в том числе судороги). При рефрактерной к лечению гипокальциемии следует исключить наличие гипомагниемии.

В случае симптоматической гипомагниемии назначают магния сульфат из расчета по магнию 0,1-0,2 ммоль/кг внутривенно в течение 2-4 ч (при необходимости можно повторять через 8-12 ч). Раствор магния сульфата 25% перед введением разводят не менее чем 1:5. Во время введения контролируют ЧCC, артериальное давление. Поддерживающая доза - 0,15-0,25 ммоль/кг в сутки внутривенно в течение 24 ч.

Γипермагниемия диагностируется при уровне магния выше 1,15 ммоль/л. Причины гипермагниемии: передозировка препаратов магния, гипермагниемия у матери вследствие лечения преэклампсии в родах. Проявляется гипермагниемия синдромом угнетения ЦНС, артериальной гипотензией, депрессией дыхания, снижением моторики пищеварительного тракта, задержкой мочи.

Цинк участвует в обмене энергии, макронутриентов и нуклеиновых кислот. Быстрый темп роста глубоко недоношенных детей обусловливает их более высокую потребность в цинке по сравнению с доношенными новорожденными. Глубоко недоношенные дети и дети с высокими потерями цинка, обусловленными диареей, наличием стомы, тяжелыми заболеваниями кожи, требуют включения цинка сульфата в ПП.

Селен является антиоксидантом и компонентом активной глутатионпероксидазы - фермента, защищающего ткани от повреждения активными формами кислорода. Низкий уровень селена часто встречается у недоношенных детей, что способствует развитию у данной категории детей бронхолегочной дисплазии (БЛД) и ретинопатии недоношенных.

Потребность в селене у недоношенных детей - 1-3 мг/кг в сутки (актуально при очень длительном ПП в течение нескольких месяцев).

В настоящее время в России не зарегистрированы препараты фосфора, цинка и селена для парентерального введения, что делает невозможным их использование у новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Виталипид Н детский^♠ используется у новорожденных для обеспечения суточной потребности в жирорастворимых витаминах А, D₂, E, K₁. Потребность - 4 мл/кг в сутки. Виталипид Н детский^♠ добавляется в жировую эмульсию. Полученный раствор перемешивают легким покачиванием, затем используют для парентеральных инфузий. Назначается в зависимости от ГВ и массы тела одновременно с назначением жировой эмульсии.

Солувит Н^♠ (Soluvit N) применяется как составная часть ПП для удовлетворения суточной потребности в водорастворимых витаминах (таких как тиамина мононитрат, рибофлавина натрия фосфат дигидрат, никотинамид, пиридоксина гидрохлорид, натрия пантотенат, натрия аскорбат, биотин, фолиевая кислота, цианокобаламин). Потребность - 1 мл/кг в сутки. Раствор Солувита Н^♠ добавляют к растворам декстрозы (Глюкозы^♠) (5, 10, 20%), жировой эмульсии или в раствор для ПП (центральный или периферический доступ). Назначается одновременно с началом ПП.

Одновременно с началом ПП необходимо определить следующие показатели.

Во время ПП необходимо ежедневно определять следующие показатели.

При длительном (более 1 нед) ПП еженедельно необходимо определять следующие показатели.

Инфекционные осложнения. ПП является одним из основных факторов риска госпитальной инфекции наряду с катетеризацией центральной вены и проведением ИВЛ. Проведенный метаанализ не показал существенных различий в частоте инфекционных осложнений при использовании центральных и периферических сосудистых катетеров.

Экстравазация раствора и возникновение инфильтратов, которые могут быть причиной формирования косметических или функциональных дефектов. Чаще всего это осложнение развивается при использовании периферических венозных катетеров.

Выпот в плевральную полость/перикард встречается с частотой 1,8/1000 поставленных глубоких линий, летальность составляет 0,7/1000 установленных линий.

Холестаз встречается у 10-12% детей, получающих длительное ПП. Доказанными эффективными способами профилактики холестаза являются насколько возможно более раннее начало ЭП и применение препаратов жировых эмульсий для парентерального питания с добавлением рыбьего жира (СМОФлипид^♠).

Кроме того, к осложнениям парентерального питания можно отнести гипо- и гипергликемию, электролитные нарушения, развитие флебита, остеопении (при отсутствии дотации препаратов фосфора и кальция).

Данная схема является приблизительной и учитывает только ситуации с успешным усвоением ЭП.

1. Расчет суточного объема жидкости. Умножаем массу тела ребенка в килограммах на расчетную дозу жидкости на килограмм массы тела (см. приложение 1). При наличии показаний к повышению или снижению потребления жидкости доза корригируется индивидуально.

В данный объем входят все жидкости, вводимые ребенку: ПП, ЭП, жидкость в составе парентерально вводимых антибиотиков.

Минимальное трофическое питание (менее 25 мл/кг в сутки), обязательно проводимое в первые сутки жизни, не учитывается в общем объеме жидкости:

m (кг) × доза жидкости (мл/кг в сутки) = суточная доза жидкости(мл/сут).

2. Расчет объема ПП. При объеме ЭП, превышающем трофический:

суточная доза жидкости (мл/сут) - объем ЭП (мл/сут) = суточныйобъем ПП.

3. Расчет суточного объема раствора белка. Умножаем массу тела ребенка в килограммах на расчетную дозу парентерального белка на килограмм массы тела (см. приложение 1) с учетом вводимого энтерального белка (при объеме ЭП, превышающем трофический):

m (кг) × доза белка (г/кг в сутки) = суточная доза белка (г/сут).

При использовании 10% раствора аминокислот суточную дозу белка умножаем на 10:

суточная доза белка (г/сут) × 10 = количество 10% раствора аминокислот (мл/сут).

При расчете частичного ПП в суточном объеме ЭП высчитывается доза белка в граммах и результат вычитается из суточной дозы белка.

4. Расчет суточного объема эмульсии жиров. Умножаем массу тела ребенка в килограммах на расчетную дозу жира на килограмм массы тела (см. приложение 1) с учетом вводимого энтерального белка (при объеме ЭП, превышающем трофический):

m (кг) × доза жира (г/кг в сутки) = суточная доза жира (г/сут).

При использовании 20% эмульсии жиров суточную дозу жиров умножаем на 5, при использовании 10% умножаем на 10, получаем объем (мл/сут):

суточная доза жира (г/сут) × 5 = количество 20% эмульсии жиров(мл/ сут).

При расчете частичного ПП в суточном объеме ЭП высчитывается доза жира в граммах и результат вычитается из суточной дозы жира.

5. Расчет суточного объема электролитов.

Расчет дозы натрия при использовании физиологического раствора:

m (кг) × доза натрия (ммоль/л)(см. приложение 3) = объем NaCl 0,9% (мл) 0,15.

Расчет дозы натрия при использовании 10% раствора хлорида натрия в составе комбинированного раствора:

m (кг) × доза натрия (ммоль/л)(см. приложение 3) = объем NaCl 10% (мл) 1,7.

Расчет дозы калия:

m (кг) × доза калия (ммоль/л)(см. приложение 3) =объем К 4% (мл) 0,56.

Расчет дозы кальция:

m (кг) × доза кальция (ммоль/л)(см. приложение 3) × 3,3 =объем кальция глюконата 10% (мл); m (кг) × доза кальция (ммоль/л)(см. приложение 3) × 1,1 = объем кальция хлорида 10% (мл).

Расчет дозы магния:

m (кг) × доза магния (ммоль/л)(см. приложение 3) = объем магниясульфат 25% (мл).

6. Расчет суточного объема витаминов. Препарат водорастворимых витаминов (Солувит Н^♠ детский) - 1 мл/кг в сутки. Растворить, добавив в один из растворов:

Солувит Н^♠ детский - 1 мл/кг в сутки.

Препарат жирорастворимых витаминов (Виталипид Н детский^♠) добавляется только в раствор жировой эмульсии для ПП из расчета 4 мл/кг:Виталипид Н детский^♠ - 4 мл/кг в сутки.

7. Расчет суточного объема углеводов.

8. Расчет объема вводимой жидкости, приходящейся на глюкозу.

Из суточной дозы жидкости вычесть объем ЭП, суточный объем белка, жиров, электролитов, жидкость в составе парентерально вводимых антибиотиков:

суточный объем ПП (мл) - суточный объем белка (мл) - суточный объем жировой эмульсии (мл) - суточный объем электролитов (мл) - объем жидкости в составе парентерально вводимых антибиотиков, инотропных препаратов и т.д. - объем растворов витаминов (мл) = объем раствора глюкозы (мл).

9. Подбор объемов растворов декстрозы (Глюкозы^♠).

При изготовлении раствора вне аптеки из стандартных 5, 10 и 40% декстрозы (Глюкозы^♠) есть два варианта расчета. Первый вариант.

Второй вариант.

10. Контроль за полученной концентрацией декстрозы (Глюкозы ^♠ ) в комбинированном растворе:

суточная доза глюкозы (г) × 100/суммарный объем раствора (мл) = концентрация декстрозы (Глюкозы^♠) в растворе (%).

Допустимый процент сравнивается с рекомендациями по введению в центральную/периферическую вену.

11. Контроль за калорийностью питания.

12. Составление листа инфузионной терапии.

Внести объемы инфузионных растворов в лист.

13. Расчет скорости введения растворов.

Оптимальным для начала терапии считается поступление компонентов ПП с одинаковой скоростью в течение суток. При длительном ПП постепенно переходят на циклическую инфузию.

Расчет скорости введения основного раствора:объем общего раствора декстрозы (Глюкозы^♠) с белком, витаминами и электролитами/24 ч = скорость введения (мл/ч).

Расчет скорости введения эмульсии жиров:объем эмульсии жиров с витаминами/24 ч = скорость введения жировой эмульсии (мл/ч).

ПП может осуществляться как через периферические, так и через центральные венозные доступы.

Периферический доступ используется тогда, когда не планируется проводить ПП длительно и не будут использоваться гиперосмолярные растворы.

Центральный венозный доступ применяется тогда, когда планируется длительное ПП с использованием гиперосмолярных растворов. Обычно в качестве косвенного показателя осмолярности используется концентрация декстрозы (Глюкозы^♠) в растворе. В периферическую вену не рекомендуется вводить растворы с концентрацией декстрозы (Глюкозы^♠)более 12,5%.

Однако для более точного расчета осмолярности раствора можно использовать формулу:осмолярность (мосм/л) = [аминокислоты (г/л) × 8] + [декстроза (Глюкоза^♠) (г/л) × 7] + [натрий (ммоль/л) × 2] + [фосфор (мг/л) × 0,2] - 50.

Растворы, расчетная осмолярность которых превышает 850- 1000 мосм/л, в периферическую вену вводить не рекомендуется.

В клинической практике при расчете осмолярности следует считать концентрацию сухого вещества.

Растворы для ПП должны приготавливаться в отдельном помещении. Помещение должно соответствовать вентиляционным стандартам особо чистого помещения. Приготовление растворов должно проводиться в ламинарном шкафу. Приготовление растворов для ПП следует поручать наиболее опытной медицинской сестре. Перед приготовлением растворов медицинская сестра должна провести хирургическую обработку рук, надеть стерильную шапочку, маску, стерильный халат и стерильные перчатки. В ламинарном шкафу должен быть накрыт стерильный стол.

Приготовление растворов должно проводиться с соблюдением всех правил асептики и антисептики. Допускается смешивание в одном пакете растворов декстрозы (Глюкозы^♠), аминокислот и электролитов.

Для профилактики тромбоза катетера в раствор следует добавлять гепарин. Доза гепарина может определяться либо из расчета 0,5-1,0 ЕД на 1 мл готового раствора, либо 25-30 ЕД на килограмм массы тела в сутки.

Жировые эмульсии с жирорастворимыми витаминами готовятся в отдельном флаконе или шприце без добавления гепарина.

В целях профилактики катетер-ассоциированной инфекции следует заполнять инфузионную систему в стерильных условиях и стремиться как можно реже нарушать ее герметичность. С этой точки зрения представляется обоснованным при ПП использование инфузионных волюметрических помп с достаточной точностью дозирования раствора на малых скоростях введения. Шприцевые дозаторы более целесообразно использовать тогда, когда объем вводимой среды не превышает объем одного шприца. Для обеспечения максимальной герметичности целесообразно при сборе контура для инфузии использовать трехходовые краники и безыгольные коннекторы для введения разовых назначений. Смена инфузионного контура у постели больного должна также проводиться с соблюдением всех правил асептики и антисептики.

Начиная с первых суток жизни при отсутствии противопоказаний необходимо начинать трофическое питание. В дальнейшем, в случае переносимости трофического питания, объем ЭП должен планомерно расширяться. До тех пор, пока объем ЭП не достигнет 50 мл/кг, следует проводить корректировку парентерально вводимой жидкости, но не парентерально вводимых нутриентов. После того как объем ПП превысит 50 мл/кг, частичное ПП следует проводить по остаточному принципу, покрывая дефицит ЭП.

При достижении объема ЭП 120-140 мл/кг ПП может быть прекращено.

Приложение 1. Потребность в жидкости и основных нутриентах при парентеральном питании в зависимости от массы тела при рождении

* Белковая нагрузка не изменяется до достижения объема ЭП 50 мл/кг в сутки. ** Точно не определена, потребность повышается при состояниях, сопровождающихся высоким катаболизмом.

Приложение 2. Препараты для парентерального питания в Российской Федерации, применяемые у новорожденных

Приложение 3. Потребность новорожденных в электролитах при парентеральном питании

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Грошева Е.В., Дегтярева А.В., Ионов О.В., Ленюшкина А.А., Нароган М.В., Рюмина И.И., Киртбая А.Р.

ЭП - вид нутритивной поддержки, при котором питательный субстрат (грудное молоко, специализированная смесь для искусственного вскармливания) поступает в ЖКТ в полном или частичном объеме внутрь (кормление из бутылочки, грудное вскармливание), через зонд либо через гастроили еюностому. ЭП считается полным, когда все нутриенты вводятся через ЖКТ в количествах, соответствующих физиологическим потребностям. Нутритивные потребности недоношенного ребенка определяются фактической массой тела, ПКВ, наличием и тяжестью течения фонового заболевания. ЭП считается частичным, когда количество вводимых энтерально питательных веществ не соответствует физиологическим потребностям ребенка, что требует восполнения с помощью парентерального способа введения нутриентов.

Раннее трофическое питание (минимальное ЭП) - начатое в течение первых 3-4 сут от рождения и пролонгированное (до 1 нед и более) введение энтерального субстрата новорожденному в объеме, не превышающем 12-24 мл/кг в сутки. Минимальное ЭП имеет клинические преимущества перед задержкой начала ЭП, так как позволяет избежать нежелательных последствий длительного голодания у тяжелобольных новорожденных: атрофии и нарушения целостности слизистой оболочки ЖКТ, снижения активности пищеварительных ферментов и секреции гормонов, снижения толерантности к последующей пищевой нагрузке. Эти преимущества имеют под собой физиологическое обоснование и обширный базис преклинических исследований, однако в метаанализах рандомизированных клинических исследований на сегодня их документировать не удается. Доказано, что минимальное ЭП не увеличивает риск НЭК.

Минимальное ЭП показано с рождения всем недоношенным новорожденным, не имеющим противопоказаний к ЭП, при наличии состояний, препятствующих увеличению объема энтеральной нагрузки. Объем трофического питания не учитывается при расчете необходимой жидкости, нутриентов и энергообеспечения.

Показания к ЭП. ЭП показано всем недоношенным детям независимо от массы тела, ГВ и тяжести состояния, за исключением имеющих противопоказания.

Противопоказания к ЭП.

Данные состояния не являются абсолютными противопоказаниями к ЭП, однако их наличие повышает риск плохой переносимости ЭП. Решение о начале/продолжении и темпе расширения объема ЭП в этих случаях принимается индивидуально на основании данных клинического мониторинга, под контролем признаков непереносимости питания.

Как правило, остро возникшее нарушение, подвергшееся быстрой коррекции, не требует задержки начала или внесения изменений в существующий режим ЭП. Если нарушение требует пролонгированной коррекции, то начало ЭП допустимо отложить на период, необходимыйдля его устранения, либо (при уже начатом ЭП) временно уменьшить объем ЭП до трофического.

В ряде клинических ситуаций, ранее считавшихся лимитирующими факторами для ЭП (наличие катетеров в сосудах пуповины, медикаментозная терапия ГЗФАП, нарушения диастолического кровотока в артерии пуповины), накоплен положительный опыт, не предусматривающий отказа от начала и расширения объема ЭП.

Решение о начале/продолжении ЭП у детей, имеющих факторы риска снижения толерантности к пищевой нагрузке, принимается индивидуально под контролем клинических параметров и переносимости ЭП. Допустимо отложить начало ЭП на срок 24-48 ч, если пациенту требуется респираторно-гемодинамическая стабилизация.

При хорошей переносимости объем питания увеличивают не более чем на 10-20 мл/кг в сутки.

При появлении признаков непереносимости объем питания снижают до трофического (12-24 мл/кг в сутки).

При прогрессирующем ухудшении состояния (стойкая декомпенсация показателей респираторного статуса, кислотно-основного состояния, гемодинамики), подозрении на НЭК ЭП отменяют.

После временной отмены ЭП решение о его возобновлении должно основываться на индивидуальной оценке статуса ребенка, которая проводится с периодичностью 1 раз в 24 ч.

Грудное вскармливание возможно при наличии следующих условий:

Кормление из бутылочки через соску. Недоношенных детей более 32 нед ПКВ независимо от массы тела можно, как правило, кормить из бутылочки:

Показания к кормлению через зонд.

Предпочтение отдается орогастральному зонду во избежание появления или усугубления респираторных нарушений.

Зондовое введение нутриентов осуществляется в периодическом и непрерывном режиме.

При капельном введении грудного молока через шприцевый дозатор шприц должен размещаться канюлей вверх под углом 45° к горизонтальной плоскости в целях предотвращения потери жиров.

Одним из вариантов периодического кормления является болюсное, когда питательный субстрат медленно вводится с помощью шприца со скоростью, не превышающей 2 мл/мин, или самотеком.

Для детей с ОНМТ и ЭНМТ допустимыми являются как непрерывный, так и периодический режимы питания. Непрерывный и капельный периодический режимы являются способами улучшения переносимости ЭП в случаях, когда это необходимо.

Преимущества непрерывного способа введения энтерального субстрата.

К преимуществам периодического способа следует отнести соответствие физиологической цикличности выработки гастроинтестинальных гормонов и ферментов.

Кормление через гастро-, эзофаго- и еюностому показано при полной непроходимости верхних отделов ЖКТ.

Кормление недоношенных через транспилорический зонд не рекомендуется.

Время первого кормления и его начальный объем определяются ГВ, массой тела при рождении и тяжестью состояния ребенка, а также фактором доступности молозива/грудного молока.

Для детей менее 32 нед гестации безопасным считается стартовый объем 20-25 мл/кг в сутки. При отсутствии противопоказаний ЭП недоношенного ребенка должно быть начато в первые часы жизни. В любом случае не следует откладывать начало ЭП недоношенных новорожденных на срок более 24-72 ч жизни.

Расширение объема питания проводится дифференцированно в зависимости от массы тела, ГВ и клинического состояния ребенка.

В настоящее время нет доказанных стратегий безопасного в отношении риска НЭК увеличения объема ЭП недоношенным новорожденным с ЭНМТ. Исторически (в основном на основании результатов когортных исследований) сложился консервативный подход, при котором минимальное ЭП у детей с ЭНМТ пролонгировалось независимо от клинического состояния новорожденного на 4-7 дней жизни. Около 50% клиницистов и в современных условиях продолжают придерживаться этого подхода. Однако при использовании консервативной стратегии не доказано уменьшение риска смертности и НЭК, тогда как восстановление массы тела при рождении происходит позже, требуется больше времени для достижения полного ЭП, возрастает риск инфекционных осложнений.

В ряде современных рандомизированных клинических исследований продемонстрированы преимущества быстрого увеличения объема энтеральной нагрузки (более 25 мл/кг в сутки) перед медленным (менее 25 мл/кг в сутки) с рождения у детей с ОНМТ и ЭНМТ, однако данных в отношении новорожденных с ЭНМТ по-прежнему недостаточно.

Рекомендуемый диапазон увеличения объема энтеральной нагрузки (срождения):

Алгоритм начала и расширения объема ЭП - см. в приложении, табл. 4.

Исключительный приоритет в качестве субстрата ЭП при вскармливании недоношенных детей имеет сцеженное грудное молозиво/молоко, даже если количество его у матери незначительное. Частота реализации НЭК при вскармливании грудным молоком в несколько раз ниже, чем при искусственном вскармливании.

Преимущества нативного молока:

В процессе «созревания» грудного молока происходит снижение его энергетической ценности, белка и содержания основных минералов, что не соответствует высоким физиологическим потребностям недоношенных детей, поэтому необходимо обогащение грудного молока. Обогащение может проводиться по одному из нутриентов (монокомпонентное обогащение) либо комплексно с помощью добавления фортификатора - мультикомпонентного продукта, увеличивающего питательную ценность грудного молока за счет дополнительного введения белков, углеводов, витаминов и минералов.

Показания к обогащению грудного молока:

Условия и правила обогащения грудного молока следующие.

При отсутствии или недостаточном количестве грудного молока рекомендуется специализированная смесь для вскармливания недоношенных и маловесных детей.

В настоящее время эти продукты представлены в двух формах - жидкой и сухой.

Готовые стерильные жидкие специализированные смеси для вскармливания новорожденных рекомендуются для применения на госпитальном этапе выхаживания недоношенных. Их преимущества заключаются в стерильности, постоянстве стандартизированного состава и осмолярности, физико-химической стабильности, экономии времени и трудозатрат персонала на приготовление, более низком риске контаминации по сравнению с сухими смесями.

Смеси для недоношенных детей различаются по содержанию основных макронутриентов, прежде всего, по содержанию белка, что позволяет подобрать необходимый вариант, ориентируясь на физиологические потребности в нутриентах и объем ЭП, который может усвоить ребенок. Уноворожденных массой менее 1000 г для достижения потребности в белке 4,0-4,5 г/кг может потребоваться использование специального продукта - белковой добавки (для новорожденных, находящихся как на естественном вскармливании, так и на искусственном). Широкое распространение получила на сегодня двухэтапная система искусственного вскармливания недоношенных, предусматривающая наличие двух смесей - стартовой, предназначенной для детей менее 1800 г, и последующей (так называемая смесь после выписки) - для детей массой 1800 г и более.

Критерии для перевода на последующую смесь: ПКВ 40 нед, масса тела более 1800 г (в зависимости от того, что наступит раньше), соответствие показателя массы тела ПКВ (не менее 25-го перцентиля по таблице физического развития), стабильная положительная динамика параметров физического развития.

Назначение адаптированной молочной смеси для доношенных детей ориентировочно возможно при достижении массы 3000 г, но при условии, что усвояемый объем будет обеспечивать физиологическую потребность в нутриентах, а показатели физического развития ребенка соответствуют скорригированному возрасту (масса тела ребенка более 25-го перцентиля с учетом скорригированного возраста).

Не рекомендуется разведение любых молочных смесей, не предусмотренное инструкцией!

Вопрос о целесообразности использования у недоношенных детей смесей на основе частично и полностью гидролизованного белка дискутабелен. В современных международных рекомендациях по ЭП (ESPGAN, 2010 и др.) вопрос о преимуществах цельного или гидролизованногобелка в питании недоношенных не рассматривается. Большинство коммерчески доступных смесей для недоношенных с хорошо изученной клинической эффективностью производится из цельного белка. На рынке продуктов детского питания РФ отсутствуют специализированные смеси для вскармливания недоношенных детей, произведенные на основе частично или полностью гидролизованного белка, в том числе смеси на основе аминокислот. Высокая осмолярность смесей, содержащих свободные аминокислоты, может явиться дополнительным фактором неблагоприятного воздействия на ЖКТ ребенка.

Публикации, посвященные исследованию клинической эффективности гидролизатов у недоношенных, немногочисленны. В отдельных публикациях упоминаются нежелательные биохимические эффекты при применении смесей на основе гидролиза. Ряд исследований указывает на отсутствие значимой разницы между цельным и гидролизованным белком в отношении показателей нутритивной ценности и влияния на биохимические показатели сыворотки. Потенциальные клинические преимущества глубоких гидролизатов, такие как ускорение пассажа питательного субстрата по ЖКТ, показаны в единичных наблюдениях, широко не исследовались и не доказаны. Неизвестно, является ли ускорение пассажа истинным клиническим преимуществом, так как в основе этого эффекта лежит более высокая осмотическая активность субстрата. Таким образом, убедительного научного обоснования для рутинного назначения недоношенным смесей на основе гидролизованного белка на сегодня не имеется.

По физико-химическим характеристикам белковый гидролизат обладает лучшей растворимостью в грудном молоке, чем цельный белок, и этим объясняется широкое использование гидролизатов при производстве продуктов - обогатителей грудного молока.

Смеси на основе гидролиза белка показаны недоношенным при непереносимости белка коровьего молока, а также в периоде рекон-валесценции после перенесенного НЭК и обширных оперативных вмешательств на толстой и тонкой кишке при отсутствии грудного молока. Продукты на основе гидролиза также рекомендуются недоношенным в составе обогатителей грудного молока.

Нарушение толерантности к ЭП различной степени выраженности - частое явление у недоношенных новорожденных, обусловленное как функциональной незрелостью ЖКТ, так и высокой частотой патологии, оказывающей влияние на переносимость энтеральной нагрузки. Грамотная интерпретация признаков непереносимости питания необходима как для коррекции функциональных нарушений, так и для своевременного предупреждения грозного осложнения - НЭК.

Признаки непереносимости ЭП.

Диагностическая ценность отдельных признаков дискинезии ЖКТ у недоношенных различна. Так, объем остаточного содержимого желудка при трофическом питании может превышать разовый объем кормления и не является патологическим при отсутствии других признаков дискинезии ЖКТ и признаков инфекционного токсикоза. Объем остаточного содержимого желудка при суточном объеме питания, превышающем трофическое, до 1/2 разового объема может являться вариантом нормы.

Нет необходимости регулярно контролировать остаточное содержимое желудка при отсутствии дискинезии ЖКТ.

Окрашивание остаточного желудочного содержимого желчью у глубоко недоношенных детей на 1-2-й неделе жизни без других признаков дискинезии ЖКТ и признаков инфекционного токсикоза также не считается патологическим и не является противопоказанием к увеличению объема ЭП. Этот признак в изолированном варианте у недоношенных детей обусловлен незрелостью моторики ЖКТ.

Действия при начальных проявлениях непереносимости питания (1-2 признака легкой или средней степени выраженности).

При нарастании клинической выраженности и одновременном появлении нескольких признаков непереносимости необходимо исключитьНЭК.

Первоначальная потеря массы тела не должна превышать 15%. В дальнейшем хорошее физическое развитие характеризуют параметры (масса тела, рост, окружность головы), соответствующие внутриутробной скорости роста (прибавка массы тела 15 г/кг в сутки, роста - более 0,9 см/нед, окружность головы - более 0,9 см/нед) (рис. 1).

Содержание гемоглобина определяется 1 раз в 7-10 дней.

Содержание в крови белка, альбумина, глюкозы, мочевины, натрия, калия, кальция, фосфора, щелочной фосфатазы определяется 1 раз в 2 нед (по показаниям - чаще).

Сочетание стойкого снижения мочевины (менее 1,5 ммоль/л) с прогрессирующей гипоальбуминемией (менее 25 г/л) указывает на дефицит белкового обеспечения. Зарегистрированная гипофосфатемия (менее 1,8 ммоль/л) в сочетании с повышением концентрации щелочной фосфатазы свидетельствует о развитии остеопении недоношенных.

Таблица 1. Референсные значения биохимических показателей крови (сводные данные из цитируемых источников)

В условиях повышенной энергетической потребности и необходимости ограничения жидкости могут быть рекомендованы специализированные лечебные высококалорийные смеси, содержащие 100 ккал в 100 мл.

Допустимый объем при полном ЭП при условии, что назначенный объем питания восполнит потребность в нутриентах и энергии, составляет 135-200 мл/кг в сутки. Детям, нуждающимся в респираторной поддержке и кислородотерапии, имеющим признаки сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, не рекомендуется увеличение объема более 160 мл/кг в сутки (табл. 2).

Таблица 2. Физиологическая потребность в жидкости (мл) в зависимости от массы и возраста ребенка

При частичном и полном ЭП потребность в белке зависит от массы тела при рождении и составляет:

У детей, достигших массы тела 2200 г, может и далее сохраняться повышенная потребность в белке - 3,2 г/кг в сутки, если они имеют проявления постнатальной гипотрофии (менее 25-го перцентиля по массе тела), недостаточную динамику параметров физического развития. Такое количество белка ребенок может получить при пролонгированном вскармливании специализированной смесью «после выписки» из стационара. Однако рекомендации по длительности применения обогащенного питания у недоношенных в настоящее время не имеют достаточной доказательной базы и требуют дальнейших исследований.

Потребность в белке является доминирующим показателем, на который ориентируются при назначении ЭП, потребность в энергии имеет второстепенное значение.

При частичном и полном ЭП потребность в энергии составляет 110- 135 ккал/кг в сутки. Энергообеспечение увеличивается по мере возраста ребенка (табл. 3).

Таблица 3. Минимальная потребность в энергообеспечении в зависимости от возраста

Потребность недоношенных детей в витаминах и микроэлементах (табл. 4)

Таблица 4. Суточная потребность в витаминах и микроэлементах

Таблица 5. Алгоритм начала и расширения объема энтерального питания

* ЭП детей, имеющих факторы риска в сочетании с признаками непереносимости ЭП, проводится в индивидуальном режиме под контролем клинических параметров.

Таблица 6. Выбор субстрата энтерального питания недоношенных

* Для детей с ОНМТ и ЭНМТ при отсутствии материнского молока в качестве начального субстрата в стационаре следует отдавать предпочтение донорскому молоку.

** Фортификация рекомендуется не ранее 10-12 сут жизни, после достижения объема грудного молока 100-150 мл/кг. При несоответствии массы тела ГВ/ПКВ показания к фортификации расширяются.

*** Выбор смеси для недоношенных основывается на содержании белка. Необходимое содержание белка вычисляется исходя из физиологической потребности в белке и объема ЭП (см. табл. 7).

**** Рекомендуемые критерии для перевода детей на смесь после выписки и смесь для доношенных выполнимы при соответствии массы тела ГВ и устойчивой положительной динамике параметров физического развития.

Таблица 7. Рекомендуемое содержание белка в энтеральном субстрате для обеспечения физиологической потребности недоношенных

Рис. 1. Распределение показателей массы тела, длины и окружности головы от 3-го до 97-го центиля у девочек с 22-й по 50-ю неделю постконцептуального возраста

Рис. 2. Распределение показателей массы тела, длины и окружности головы от 3-го до 97-го центиля у мальчиков с 22-й по 50-ю неделю постконцептуального возраста

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Буров А.А., Дегтярев Д.Н., Иванов Д.О., Ионов О.В., Крючко Д.С. (модератор рабочей группы), Мовсесян Р.Р., Мостовой А.В., Нагорная Ю.В., Пруткин М.Е., Разумовский А.Ю., Сапун О.И.

Одной из патологий, усугубляющих тяжесть состояния недоношенных детей, является функционирование открытого артериального протока (ОАП) с шунтированием крови из аорты в легочную артерию, сопровождающееся переполнением сосудов малого круга кровообращения и обеднением большого круга. Частота встречаемости гемодинамически значимого ОАП находится в обратной зависимости от ГВ. Частота ОАП у новорожденных с ОНМТ составляет от 50 до 70% [1].

В отечественной медицинской литературе для обозначения функционирования артериального протока используется ряд терминов: «открытый боталлов проток, открытый артериальный проток», «функционирующий артериальный проток», чаще «гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток», кроме того, встречается термин «функционирующие фетальные коммуникации».

В зависимости от степени недоношенности ребенка, длительности функционирования протока, направления и выраженности шунтирования крови ОАП в одних случаях может рассматриваться как вариант нормы, в других - как патологическое состояние.

У доношенных детей длительно функционирующий ОАП в подавляющем большинстве случаев является признаком врожденного порока сердца. Причиной этого состояния является нарушение формирования протока. Длительно функционирующий ОАП у недоношенного ребенка, как правило, является признаком морфофункциональной незрелости сердечно-сосудистой системы.

Основополагающим фактором, определяющим клиническую значимость функционирования ОАП, является направление шунтирования крови. У большинства недоношенных детей системное артериальное давление значительно превышает давление в системе легочной артерии. Следствием этого является лево-правое шунтирование крови по артериальному протоку (из аорты в легочную артерию).

Использование терминов «открытый артериальный проток» и «гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток» правомочно только в случае шунтирования крови из аорты в легочную артерию (слева направо).

Состояние шунтирования крови по протоку в обратном направлении - из легочной артерии в аорту (справа налево) обозначается рядом других терминов в зависимости от конкретной клинической ситуации: «персистирующая легочная гипертензия», «синдром персистирующих фетальных коммуникаций», «фетальное кровообращение» и т.д.

В то же время следует обратить внимание на то, что, согласно существующей Международной классификации болезней 10-го пересмотра, для обозначения патогенетически и клинически разных состояний, касающихся функционирования ОАП, используется один и тот же код - Р29.3 «Задержка закрытия артериального протока у новорожденного» (шунтирование крови слева направо) и «Стойкое фетальное кровообращение у новорожденного» (шунтирование крови справа налево) (раздел «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде»).

Функционирование артериального протока является основным компонентом фетального кровообращения, осуществляющим связь между легочной артерией и аортой в условиях, когда легкие ребенка не функционируют, а органом газообмена является плацента. Направление тока крови по протоку определяется высоким сопротивлением сосудов легких и низким сопротивлением сосудов плаценты. Кровь направляется справа налево - из легочной артерии в аорту.

После рождения, после перевязки пуповины и первого вдоха происходит падение давления в легочных сосудах и увеличение системного сосудистого сопротивления, в результате чего меняется направление тока крови по протоку на обратное - слева направо, то есть из аорты в легочную артерию.

При этом артериальный проток под действием кислорода спазмируется, но его немедленного закрытия не происходит. У большинства новорожденных артериальный проток функционирует в течение 12-72 ч с преимущественно лево-правым сбросом, но гемодинамического значения это не имеет. Целый ряд механизмов, к которым в том числе относятся утолщение интимы и спазмирование сосуда, приводят к функциональному его закрытию. В дальнейшем, в связи с прекращением токакрови по протоку, закрываются сосуды, кровоснабжающие мышечную стенку, ишемия приводит к апоптозу клеток гладкомышечной оболочки сосуда. Процесс анатомического закрытия и превращения протока в артериальную связку занимает несколько месяцев.

Обычно закрытие протока происходит в течение первых 24-48 ч жизни вне зависимости от ГВ. В то же время у новорожденных с ОНМТ и особенно у детей с ЭНМТ часто наблюдается нарушение механизмов закрытия артериального протока. Даже в случае, если после рождения происходит функциональное закрытие сосуда, у этой категории детей редко достигается этап глубокой ишемии мышечной стенки протока, что создает предпосылки для его повторных открытий.

Случаи, при которых функционирование артериального протока сопровождается значительными (подтвержденными эхокардиографически) нарушениями гемодинамического статуса, обозначаются как гемодинамически значимый ОАП.

Таблица 1. Факторы, способствующие персистированию открытого артериального протока у недоношенных новорожденных

* Индуцируют повышенную эндогенную продукцию оксида азота (NO), гибель гладкомышечных клеток и утрату контрактильной способности протока. В дальнейшем новорожденные могут быть нечувствительны к ингибиторам циклооксигеназы.

** Транзиторный вазодилатирующий эффект, ослабляющий первичную констрикцию ОАП.

Клинические проявления зависят от объема шунтируемой через артериальный проток крови и компенсаторных возможностей организма новорожденного, которые не всегда зависят от ГВ. К компенсаторным механизмам можно отнести способность увеличивать сердечный выброс за счет силы и/или ЧСС, лимфодренажную функцию легких, способность перераспределять сниженный кровоток в большом круге кровообращения за счет периферических сосудов.

Клинические проявления ОАП у детей с ЭНМТ можно подразделить на два основных аспекта: снижение системного кровотока вследствие «обкрадывания» большого круга кровообращения и повышение кровенаполнения системы легочной артерии, вызванное шунтированием большого количества крови из аорты.

В зависимости от сроков проявления клинические признаки функционирования протока можно подразделить на ранние (в первые 7 сут после рождения) и поздние (2-4 нед жизни).

В первую неделю жизни функционирование артериального протока можно подозревать при клинических проявлениях, таких как следующие.

Кроме того, ОАП может стать причиной ранних внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК).

К поздним проявлениям функционирования ОАП относится появление застойной сердечной недостаточности.

Следует помнить, что такие клинические признаки ОАП, как систолический шум, разлитой верхушечный толчок, изменения артериального давления (включая артериальную гипотонию и систоло-диастолическую разницу), эпизоды апноэ, неустойчивая сатурация, у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ имеют крайне низкую чувствительность и специфичность. Их наличие не позволяет ставить диагноз ОАП и назначать специфическое лечение, ориентируясь только на клинические признаки.

«Золотым стандартом» диагностики ОАП является допплерэхокардиография. Доказано, что появление эхокардиографических признаков значимости ОАП опережает типичные клинические проявления в среднем на 2-3 сут. Своевременная эхокардиографическая диагностика ОАП позволяет поставить диагноз и при наличии показаний начать лечение.

Связь между РДС и ОАП является хорошо изученным и доказанным фактом. В основе негативного воздействия на легочную ткань лежит перегрузка малого круга кровообращения вследствие возврата большой части крови к легким, минуя большой круг кровообращения, что приводит к интерстициальному отеку. Низкое онкотическое давление плазмы и высокая проницаемость капилляров, характерные для недоношенных новорожденных, приводят к пропотеванию жидкости в просвет альвеолы, инактивации сурфактанта и усугублению тяжести РДС. В первые 24-72 ч этот эффект нивелируется усилением лимфатического оттока отлегких. Однако если проток остается открытым дольше этого периода, происходят значительные нарушения механики легких и прогрессивное ухудшение газообмена. Ряд исследований показывает, что ОАП является фактором риска развития БЛД, НЭК и ретинопатии недоношенных. Не исключена его роль в формировании БЛД [3].

Единственным методом диагностики гемодинамической значимости ОАП является эхокардиография.

Эхокардиография проводится в возрасте до 48 ч жизни у всех новорожденных из группы риска, к которым относятся:

В дальнейшем динамическая эхокардиография проводится не позднее чем через 48 ч после первичной, а также в случае если:

ОАП можно считать гемодинамически значимым, если имеются все основные критерии и как минимум один из дополнительных критериев.

Рентгенологические признаки ОАП. К рентгенологическим признакам функционирования ОАП можно отнести признаки переполнения сосудов малого круга кровообращения (диффузное усиление бронхососудистого рисунка, подчеркнутость междолевой плевры) и увеличение левых отделов сердца. Проведение рентгенографии органов грудной клетки для диагностики ОАП не является обязательным. Исследование обычно проводится в рамках дифференциальной диагностики респираторных нарушений.

Лечение гемодинамически значимого ОАП основано на подавлении синтеза простагландинов - одного из основных факторов, поддерживающих проток открытым. С этой целью используют нестероидные противовоспалительные средства - ингибиторы циклооксигеназы. К наиболее распространенным препаратам относятся внутривенные формы ибупрофена и индометацина, которые одинаково эффективны в закрытии ОАП. При сравнении этих двух препаратов выявлены преимущества ибупрофена, связанные со снижением риска развития НЭК и острой почечной недостаточности.

В последние годы накоплен большой опыт применения пероральных форм нестероидных противовоспалительных средств в виде сиропов, что позволило провести сравнительный метаанализ основных препаратов и лекарственных форм нестероидных противовоспалительных средств для терапии ОАП у недоношенных детей. На основании проведенного анализа был сделан вывод об одинаковой эффективности пероральной и внутривенной форм ибупрофена и было подтверждено преимущество ибупрофена (в том числе и в пероральной форме) перед индометацином во всех его формах (per os и внутривенно) в отношении снижения риска развития НЭК [4]. Кроме того, парацетамол (Ацетаминофен^♠) в настоящее время рассматривается как возможная альтернатива индометацину и ибупрофену в будущем для закрытия ОАП [5].

Однако до настоящего времени в РФ не выработан единый механизм назначения препаратов «вне инструкции» (off-label), поэтому назначение любых других форм нестероидных противовоспалительных средств, кроме зарегистрированных на территории РФ для лечения ОАП, рутинно не рекомендуется.

В РФ в настоящее время зарегистрирован только один препарат для закрытия ОАП - ибупрофен для внутривенного введения Педеа^♠.

Клинические рекомендации в отношении показаний к началу медикаментозной терапии ОАП у недоношенных детей значительно различаются не только в разных странах, но нередко и в пределах одной страны - в разных клиниках. На основании проанализированных данных рекомендуется назначение ингибиторов циклооксигеназы в зависимости от ГВ пациента.

Гемодинамическая значимость определяется по данными эхокардиографии (критерии гемодинамической значимости - см. выше). Для определения гемодинамической значимости протока данные о клинической симптоматике не учитываются.

Таблица 2. Рекомендации по назначению медикаментозной терапии открытого артериального протока в зависимости от гестационного возраста пациента

В случае если антенатальная профилактика РДС не проводилась, показания к медикаментозной терапии ОАП могут быть расширены. Тактика консервативной терапии при гемодинамически значимом ОАП должна быть определена внутренним протоколом клиники.

Ибупрофен (Педеа^♠). Курс терапии состоит из трех внутривенных введений препарата с интервалами между введениями 24 ч.

Доза ибупрофена рассчитывается в зависимости от массы тела:

При раннем применении (в первые 3-4 дня жизни) ибупрофена внутривенно у недоношенных детей его эффективность достигает 75-80%. Исключение составляют дети, родившиеся на сроке гестации менее 25 нед и имеющие массу тела при рождении менее 750 г.

Через 48 ч после последнего введения проводится эхокардиографическое исследование и оцениваются наличие артериального протока и его гемодинамическая значимость. При наличии гемодинамически значимого ОАП назначают второй курс внутривенного ведения ибупрофена.

Если через 48 ч после окончания второго курса внутривенного ведения ибупрофена гемодинамически значимый ОАП сохраняется, следует рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

Убедительных данных, свидетельствующих о необходимости отмены ЭП в период введения препаратов, нет. Дети, получающие ЭП в период лечения, в дальнейшем быстрее достигают объема полного ЭП, отсутствует увеличение риска развития НЭК, перфорации кишечника и развития инфекционных заболеваний [6].

При наличии временных противопоказаний к специфической терапии ОАП ведение новорожденных с гемодинамически значимым открытым артериальным протоком имеет ряд особенностей.

Хирургическая коррекция ОАП у недоношенного ребенка показана при одновременном наличии трех признаков:

Вопрос о целесообразности хирургической коррекции ОАП решается консилиумом с участием неонатолога, кардиолога (при наличии ставки кардиолога в лечебном учреждении), специалиста функциональной диагностики, кардиохирурга или детского торакального хирурга. Показания к хирургическому вмешательству формулируются лечащим неонатологом.

Учитывая низкую эффективность и высокий процент осложнений медикаментозной терапии у новорожденных ГВ менее 25 нед, в отдельных случаях вопрос о терапии этой категории пациентов может быть решен консилиумом в пользу первичной хирургической коррекции.

Наличие пневмонии не является противопоказанием к операции, так как функционирование ОАП является одним из факторов, способствующих поддержанию инфекционного процесса в легких.

Для новорожденных с ЭНМТ рекомендуется проведение операции в условиях одного стационара, без транспортировки, возможно в условиях отделения реанимации новорожденных. Проведение операции возможно при наличии у стационара лицензии по детской хирургии.

Залогом успешной операции и минимизации риска для недоношенного ребенка является тщательная подготовка новорожденного к вмешательству. К моменту начала операции ребенок должен иметь нормальную температуру тела (36,5-37,5 °С), компенсированные значения кислотно-основного состояния, газового состава крови и биохимические показатели.

Кроме того, необходимо получить информированное согласие родителей на операцию и проведение анестезиологического пособия, переливание компонентов крови, выполнение других инвазивных мероприятий, а также провести перечисленные ниже дополнительные исследования и манипуляции непосредственно перед операцией.

Важным организационным моментом является обеспечение возможности выполнения операции в условиях отделения реанимации новорожденных или максимально приближенной к реанимационному отделению операционной, избегая продолжительной транспортировки пациента. Детям, находящимся в тяжелом состоянии, рекомендовано выполнение операции в открытом кувезе, чтобы избежать этапа перекладывания.

Существуют различные методы хирургического закрытия ОАП. Однако у недоношенных детей с низкой массой тела, ОНМТ и ЭНМТ должен применяться максимально щадящий вид оперативного вмешательства. Операцией выбора является клипирование ОАП с использованием мышцесохраняющего мини-доступа. При этом применяется специальный набор инструментов (самофиксирующийся ранорасширитель, ретрактор легкого, длинный зажим для диссекции протока, клип-аппликатор и клипсы, мобильная налобная лампа, бинокулярная лупа), который позволяет создать достаточное операционное пространство,обеспечить обзор всех его отделов, соблюдая при этом принцип минимальной травматичности.

Для клипирования ОАП больного укладывают на правый бок, выполняют разрез кожи и подкожной жировой клетчатки в проекции четвертого межреберья слева, позади лопатки, в безмышечной области, длиной 1,5-2,0 см, тупо расслаивают мышцы, разводят ребра. Устанавливают самофиксирующийся ранорасширитель после инструментальной отслойки медиастинальной плевры, при этом сохраняя целостность плевральной полости. Ретрактором легкое оттесняют кпереди и идентифицируют блуждающий и возвратный нервы, левую подключичную артерию, используя их как анатомические ориентиры для обнаружения артериального протока. Мобилизацию последнего ограничивают выделением верхнего и нижнего краев протока без циркулярного его выделения. После этого накладывают клипсу Small или Medium в зависимости от размера протока, используя клип-аппликатор диаметром 5 или 10 мм. При этом захватывают проток за адвентицию, приподнимают и сжимают клипсой.

Описанная оперативная техника, помимо быстроты и относительной простоты исполнения, сводит к минимуму риск кровотечения и потребность в электрокоагуляции, устраняет необходимость в дренировании плевральной полости и предотвращает возможность деформации грудной клетки по мере роста ребенка.

Кроме того, существует методика торакоскопического клипирования ОАП. Применение данной операции возможно у недоношенных детей со стабильной гемодинамикой, при наличии соответствующего оборудования [эндоскопический (2-3 мм) инструментарий] для торакоскопического клипирования ОАП.

Непосредственно после оперативного вмешательства или в ближайшее после него время проводятся следующие мероприятия.

Не рекомендуется снимать ребенка с ИВЛ и переводить на самостоятельное дыхание в течение минимум 48 ч.

Энтеральное кормление следует начать с небольших объемов через 6 ч после операции при условии сохранного пассажа по кишечнику. ПП, при отсутствии противопоказаний к его проведению, следует возобновить сразу по окончании операции.

Послеоперационное обезболивание. Послеоперационное обезболивание является обязательным. В первые послеоперационные сутки проводится внутривенное капельное введение фентанила из расчета 5 мкг/ кг в час или морфина 40 мкг/кг в час, на вторые сутки доза обезболивания снижается на 50%, в последующем, на третьи и четвертые послеоперационные сутки, обезболивание проводится по показаниям при оценке интенсивности болевого синдрома у ребенка.

Значительно реже возможно развитие артериальной гипертонии (вследствие резкого прекращения шунтирования и увеличения сердечного выброса), ателектаза легкого, хилоторакса.

Имеются также описания формирования пареза левой голосовой связки после хирургической коррекции артериального протока в периоде новорожденности [7, 8]. В дальнейшем редко возможны формирование деформаций грудной клетки и сколиоз.

Кроме того, описано влияние хирургической коррекции ОАП на отдаленные исходы. Существует связь хирургической коррекции с увеличением частоты неблагоприятных неврологических исходов, таких как детский церебральный паралич, задержка умственного развития, слепота, потеря слуха, требующая аппаратной коррекции, а также повышение риска развития тяжелой ретинопатии недоношенных и БЛД [9-11].

Алгоритм ведения недоношенного новорожденного с гемодинамически значимым открытым артериальным протоком

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Антонов А.Γ., Байбарина Е.Н., Балашова Е.Н., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Зубков В.В., Иванов Д.О., Ионов О.В., Карпова А.Л., Киртбая А.Р., Климко Н.Н., Крючко Д.С., Ленюшкина А.А., Любасовская Л.А., Нароган М.В., Никитина И.В. (модератор рабочей группы), Припутневич Т.В., Приходько Н.А., Родченко Ю.В., Рындин А.Ю., Чубарова А.И.

Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых органов и систем ребенка [29].

Candida spp. - одноклеточные дрожжеподобные грибы. Образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, среди которых основное значение как возбудители кандидоза имеют не более 10 видов (C. albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. tropicalis и др.) [35, 36].

Candida spp. - естественные обитатели кожи и слизистых оболочек человека. Грибковая инфекция возникает при локальных и системных нарушениях противоинфекционной защиты организма человека.

Пути инфицирования: эндогенный и экзогенный.

При эндогенном пути инфицирования происходит адгезия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболочках, которая сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммунодефицитных состояниях - и лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей генерализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов. Может быть и негематогенный путь распространения, например, через слизистую оболочку ЖКТ в брюшную полость.

Экзогенный путь передачи грибов - через контаминированный хирургический инструментарий, внутрисосудистые катетеры, дренажи, при нарушении техники проведения ПП [35]. В последние годы у недоношенных детей, получающих лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, наряду с кандидозом стали выявлять случаи инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных другими дрожжеподобными грибами (Malassezia spp., Rhodotorula spp. и др.) [13].

По данным экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, частота инвазивного кандидоза (ИК) у новорожденных в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний составляет от 15 до 30%.

Частота возникновения ИК у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет от 2,6 до 3,1% у новорожденных с ОНМТ и от 10 до 16% у новорожденных с ЭНМТ [19]. В 10% случаев грибы рода Candida являются причиной нозокомиального сепсиса у детей с ЭНМТ при рождении, находящихся на лечении в условиях ОРИТН [23].

Среди пациентов с ЭНМТ при рождении летальность на фоне ИК составляет 34% в сравнении с 14% у данной категории пациентов без ИК[38].

Показатель летальности при кандидемии составляет 20-40%, кандидозном менингите - 50%, а при поражении двух органов и более и/или систем данный показатель может увеличиваться до 57% [13, 15, 31, 38].

По данным литературы, кандидемию выявляют у 37-50% детей в сочетании с кандидозным менингитом [29, 31]. Частота изолированного кандидозного менингита при развитии инвазивного кандидоза у новорожденных достигает 10-20% [29].

Поражение почек диагностируют у 10-35% новорожденных на фоне кандидемии. Поражение почек, как правило, сопровождается кандидурией и в ряде случаев развитием почечной недостаточности [13, 29].

Основные факторы риска развития инвазивного кандидоза у новорожденных следующие [29].

К поверхностным кандидозам относят кандидоз ЖКТ: кандидозный стоматит, глоссит, хейлит, гингивит, кандидоз верхних дыхательных путей, интертригинозный (пеленочный) дерматит.

Клинические проявления поверхностного кандидоза зависят от локализации очага поражения. Поражение кожи может выглядеть как интертригинозный, или пеленочный, дерматит, наиболее характерный для новорожденных. Высыпания на коже могут иметь характер распространенной макулопапулезной сыпи красного цвета, с фестончатыми краями, имеющей сливной характер, с последующим формированием эрозий. Сыпь может располагаться на любых участках тела. Поражение слизистой оболочки наиболее часто происходит в ротовой полости (молочница). На языке и слизистой оболочке ротовой полости появляются обильные белесоватые творожистые наложения. Клиническая картина развивается чаще всего на 5-14-й день жизни. Помимо молочницы, возможно развитие стоматита, глоссита, хейлита и гингивита [16, 17].

Кандидоз ЖКТ занимает третье место по частоте выявляемости у доношенных новорожденных, но находится на первом месте у недоношенных детей. При кандидозе ЖКТ у ребенка отмечаются диспепсические явления различной степени выраженности [29]. Следует отметить, что развитие поверхностного кандидоза верхних дыхательных путей наиболее вероятно у новорожденных, находящихся на традиционной ИВЛ [3,13]. Для кандидоза мочеполовой системы характерны умеренный лейкоцитоз, незначительная протеинурия, наличие дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба в моче [29, 32]. При выявлении Candida spp. в моче обязательно следует исключить наличие ИК.

Клиническая картина ИК неспецифична и имеет все признаки воспалительного процесса. Наблюдаются как локальные, так и общие симптомы инфекции. О развитии ИК могут свидетельствовать нарастание признаков инфекционного токсикоза вплоть до появления полиорганной недостаточности [10]. Диссеминированный кандидоз (грибковый сепсис) протекает в виде кандидемии либо в сочетании кандидемии и поражения внутренних органов. Частота развития кандидемии у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет у новорожденных с ОНМТ при рождении 2-6,8%, в то время как у новорожденных с ЭНМТ достигает 16% [29]. Заболеваемость ИК увеличивается с 3% в 28 нед гестации до 24% в 24 нед гестации [32]. По данным ряда авторов, среди пациентов с ЭНМТ при рождении частота кандидемии составляет 7%, при этом показатели летальности могут достигать 30% [20]. Очень важно, что кандидемия часто является промежуточным этапом в процессе диссеминации грибов, поэтому функциональные методы диагностики, такие как эхокардиография, НСГ, офтальмоскопия, ультразвуковое исследование почек, являются необходимыми диагностическими мероприятиями у новорожденных.

При развитии кандидозного менингита клинические проявления в первые дни и недели заболевания выражены незначительно, отмечаются признаки медленно нарастающего гипертензионного или гипертензионно-гидроцефального синдрома. Характерна глазная симптоматика: симптом Грефе, нистагм, страбизм. Температурная реакция может отсутствовать или быть субфебрильной [3]. В ряде случаев отмечаются характерные изменения при исследовании спинномозговой жидкости: при умеренном повышении показателей цитоза наблюдается значительное повышение содержания белка [16]. Тем не менее при исследовании спинномозговой жидкости после поясничной пункции показатели находятся в пределах нормативных значений у половины новорожденных с кандидозным менингитом. Летальность при подтвержденных грибковых менингитах высока и может достигать 50% [16]. При ИК у новорожденных в 1-10% случаев отмечаются явления кандидозного эндокардита [31]. Чаще повреждаются митральный и трикуспидальный клапаны, возможно повреждение миокарда и перикарда. Симптомы заболевания сходны с бактериальным эндокардитом.

На электрокардиограмме отмечаются признаки перегрузки правых отделов. По данным эхокардиографии обнаруживают типичные признаки эндокардита [17, 29, 32].

На фоне длительной кандидемии (более 5 дней) возможно развитие грибкового поражения печени и селезенки [17, 29, 32], а также кандидозного остеомиелита или остеоартрита [29, 32]. У новорожденных также отмечены случаи перфорации кишечника с развитием кандидозного перитонита [32].

Необходимо уточнение данных анамнеза матери в отношении:

При подозрении на грибковую инфекцию необходимо проводить осмотр новорожденного в родильном блоке и в неонатальных отделениях (таких как реанимация и интенсивная терапия, патология новорожденных, хирургия новорожденных) на наличие клинических проявлений кандидоза в виде поражений кожи и слизистых оболочек, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый колорит кожного покрова и др.), диспепсических расстройств (вздутие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения ЭП), признаков нарушения мочеотделения (олиго- и/или анурия), дыхательных нарушений (бради- и/ или тахипноэ, апноэ, лабильность насыщения гемоглобина крови кислородом, нарастание потребности в дополнительной подаче кислорода, потребность в респираторной терапии) и гемодинамических расстройств (тахи- и/или брадикардия, артериальная гипотензия), наличие желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагических нарушений.

При выявлении Candida spp. в моче необходимо исключить развитие кандидемии и кандидоза ЦНС. Г. У всех детей при подозрении на развитие кандидоза проводится классическое культуральное исследование соскоба со слизистых оболочек зева и ануса новорожденного путем посева клинического материала на зарегистрированные в РФ селективные питательные среды (агар Сабуро, агар Диксона) с дальнейшим определением вида гриба по биохимическим показателям (с использованием автоматических бактериологических анализаторов или зарегистрированных в РФ тест-систем) или методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции/ионизации на времяпролетном масс-спектрометре (MALDI-TOF). Для видовой дифференцировки видов грибов допускается использование хромогенных сред (различные виды грибов образуют на поверхности питательного агара колонии разного цвета). Окраска колоний зависит от производителя питательной среды, оценку видовой принадлежности грибов проводят в соответствии с инструкцией производителя.

Колонизация нескольких локусов (3 и более) является независимым фактором риска и предиктором прогрессирования для грибкового сепсиса (Manzoni P., 2006). Д. При выявлении кандидемии следует исключить поражение почек и ЦНС. При подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС необходимо проведение поясничной пункции с последующим культуральным исследованием спинномозговой жидкости. Посевы крови, спинномозговой, асцитической и плевральной жидкостей производят с использованием флаконов с жидкой питательной средой для культивирования в автоматических гематологических анализаторах. При наличии в лаборатории масс-спектрометра рекомендуется проведение прямой идентификации грибов из положительной гемокультуры методом MALDI-TOF-MS-анализа, при отрицательномрезультате - осуществление высева на плотные питательные среды с последующей биохимической или MALDI-TOF-MS-идентификацией выросших колоний грибов [13].

Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к анти-микотическим препаратам можно проводить с помощью автоматических бактериологических анализаторов или использовать зарегистрированные в РФ тест-системы для определения чувствительности грибов к антимикотическим препаратам.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1a).

В настоящее время в РФ отсутствуют зарегистрированные стандартизированные коммерческие тест-системы для полимеразной цепой реакции (ПЦР) для выявления грибов Candida. Рутинное применение методов полимеразной цепной реакции для диагностики инвазивного кандидоза в клиниках страны невозможно.

Функциональные и инструментальные методы диагностики служат, как правило, для выявления очагов диссеминации грибкового процесса у пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1a).

Алгоритмы диагностики грибковых инфекций у новорожденных представлены в приложениях 1-2.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2a).

Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорожденных представлен на рис. 1, 2.

Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата посева крови или материала из очага поражения.

При поражении ЦНС лечение инвазивного кандидоза продолжают в течение 4 нед после исчезновения клинических симптомов инфекции и отрицательного результата посева спинномозговой жидкости.

При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 мес. В этих случаях необходимо сочетание терапии противогрибковыми лекарственными средствами с хирургическим лечением.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2a).

Рис. 1. Алгоритм антимикотической терапии при клиническом подозрении на развитие инвазивного кандидоза до момента получения микробиологического подтверждения

Рис. 2. Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорожденных

Профилактика ИК у новорожденных включает [29]:

Показания к специфической антимикотической профилактике флуконазолом новорожденным - пациентам ОРИТН следующие.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2a).

Специфическая антимикотическая профилактика проводится флуконазолом в дозе 3-6 мг/кг в сутки внутривенно или внутрь 2 раза в неделю во время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии и при наличии факторов риска развития ИК. Длительность профилактики не должна составлять более 6 нед.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2a).

Необходимо начинать с внутривенных форм препарата с последующим переходом на прием внутрь.

При лечении инвазивного кандидоза у новорожденных следует проводить контроль за уровнем ферментов печени (щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и креатинина 1 раз в неделю, учитывая потенциальную гепатотоксичность и нефротоксичность противогрибковых препаратов.

Препараты первой линии, используемые для целенаправленной антимикотической терапии у новорожденных, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Препараты для целенаправленной антимикотической терапии у новорожденных в зависимости от вида выявленного возбудителя [15]

Среди антимикотических препаратов из группы эхинокандинов лишь микафунгин разрешен к применению в неонатологии (табл. 2).

Таблица 2. Использование антимикотических препаратов в неонатологии

Рекомендуемые дозы микафунгина при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Дозы микафунгина при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей

Специфических мероприятий по реабилитации после болезни нет. В подавляющем большинстве случаев реабилитация не требуется, а при необходимости проводится по общепринятым алгоритмам и протоколам.

Профилактика грибковых инфекций у новорожденных должна начинаться во время беременности и после рождения ребенка. Профилактические мероприятия включают:

Приложение 1. Алгоритм диагностики грибковых инфекций у недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных в первые 24 ч жизни

Приложение 2. Алгоритм диагностики грибковых инфекций у недоношенных новорожденных после 24 ч жизни (в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и отделении патологии новорожденных и недоношенных детей)

Согласовано и утверждено Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины

Авторы: Антонов А.Γ., Байбарина Е.Н., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н., Зубков В.В., Иванов Д.О., Ионов О.В., Карпова А.Л., Киртбая А.Р., Крохина К.Н., Крючко Д.С., Ленюшкина А.А., Ли А.Γ., Малютина Л.В., Мебелова И.И., Никитина И.В., Петренко Ю.В., Рындин А.Ю., Рюмина И.И., Романенко В.А.

Пневмония - острое инфекционное заболевание с преимущественным поражением респираторных отделов легких и накоплением воспалительного экссудата внутри альвеол, выявляемого при объективном и рентгенологическом исследованиях.

Врожденная пневмония - острое инфекционное заболевание с преимущественным поражением респираторных отделов легких и накоплением воспалительного экссудата внутри альвеол, выявляемого при объективном и рентгенологическом исследованиях, как правило, в первые 72 ч жизни [1, 2].

Причиной врожденной пневмонии является внутриутробное или интранатальное инфицирование плода микроорганизмами различной этиологии трансплацентарным, восходящим или контактным путем. Возбудителями врожденной пневмонии являются [1, 3-6]:

Большую роль в развитии врожденной пневмонии играют инфекционно-воспалительные заболевания органов мочевой и половой систем матери (пиелонефрит, хориоамнионит, эндометрит и т.д.), гестационная зрелость плода, состояние системы сурфактанта и бронхолегочного аппарата, пороки развития бронхиального дерева, перенесенная внутриутробная гипоксия, асфиксия в родах, аспирация мекония и околоплодных вод. Недоношенность, респираторный дистресс-синдром (РДС), нарушение сердечно-легочной адаптации, гипоксия плода способствуют развитию инфекционного процесса вследствие функциональной, морфологической и иммунологической незрелости ткани легких.

Заболевание развивается вследствие гематогенного заноса возбудителя в последние дни или недели беременности, или в результате инфицирования легких при поступлении в них околоплодных вод (зараженных при эндометрите, хориоамнионите и т.д.), или при аспирации инфицированного содержимого родовых путей. Во всех случаях обнаруживают двустороннее поражение легких (как альвеол, так и интерстиция). Данные изменения обусловливают возникновение после рождения гиперкапнии, гипоксемии, смешанного ацидоза и гипоксии, ухудшение синтеза сурфактанта, что вызывает появление ателектазов, паренхиматозного отека легких, повышение внутрилегочного давления. В результате прогрессирующей гипоксии, ацидоза и нарушения микроциркуляции очень быстро развивается полиорганная недостаточность (вначале сердечно-легочная, затем других органов).

Рентгенологическая картина пневмоний определяется типом инфильтрации ткани и стадией воспаления [6].

Типы инфильтрации:

Заболеваемость пневмонией среди доношенных новорожденных, по литературным источникам, составляет около 1%, а у недоношенных - около 10%. Летальность при врожденной пневмонии составляет 5-10% [5].

По данным официальной статистики, в РФ за 2015 г. врожденная пневмония диагностирована у 0,98% недоношенных новорожденных с массой тела при рождении 1000 г и более и у 20,77% новорожденных - от 500 до 999 г. Летальность от врожденной пневмонии доношенных новорожденных составила 1,66%, недоношенных детей, родившихся с массой тела 1000 г и более, - 2,3%, детей, родившихся с ЭНМТ, - 11,8% (форма № 32).

Врожденная пневмония (Р23).

Реже врожденную пневмонию вызывают вирус краснухи, простого герпеса 2-го типа, цитомегаловирус, а также заболевание может быть проявлением врожденного бактериального сепсиса, врожденного туберкулеза, токсоплазмоза, листериоза, малярии и кандидоза, тогда оно регистрируется под кодом соответствующих инфекций (Р35 «Врожденные вирусные инфекции»). Пневмония как симптом раннего врожденного сифилиса регистрируется под кодом А50.

Термин «неонатальная пневмония» более емкий и объединяет врожденные (Р23), аспирационные (Р24) и приобретенные, в том числе нозокомиальные, пневмонии. Последние, в соответствии с МКБ-10, классифицируются по этиологическому принципу; для их статистического учета используются коды с буквенным обозначением J (класс Х «Болезни органов дыхания»).

Неонатальные пневмонии классифицируются (табл. 1):

Таблица 1. Классификация неонатальных пневмоний (Сотникова К.А., 1985) [7]

Ранние клинические симптомы врожденной пневмонии неспецифичны.

Все описанные клинические проявления неспецифичны и могут наблюдаться у новорожденных на фоне других заболеваний дыхательной системы, поэтому в диагностике большое значение имеют факторы риска инфекционного процесса у новорожденного, рентгенологическое и лабораторное исследования.

Факторы риска со стороны матери и ребенка:

При осмотре обращают на себя внимание нестабильная температура (более 38,5 или менее 36 °С), снижение насыщения крови кислородом, тахипноэ более 60 в минуту или эпизоды апноэ, экспираторный стон, втяжение податливых участков грудной клетки, ослабленное дыхание, наличие разнокалиберных хрипов в легких, вялость, бледность, мраморность и сероватый оттенок кожи, отказ от сосания, сонливость или изменения неврологического состояния; вздутие живота, неусвоение пищи, тахикардия более 180 в минуту, глухость тонов сердца, снижение эффективности проводимой респираторной терапии, приводящее в том числе к усилению параметров ИВЛ; возможно гнойное содержимое в трахее.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2b).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).