Неотложная эндокринология

Гиперкальциемический криз - это ургентное состояние, обусловленное резким повышением уровня кальция в сыворотке крови выше 3,49 ммоль/л. Уровень общего кальция >3,5 ммоль/л угрожает жизни и требует немедленного лечения. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60%.

Этиология

Причины гиперкальциемии достаточно многообразны. Гипер-кальциемический криз встречается при первичном и третичном гиперпаратиреозе, интоксикации витамином D и гиперкальциемии, сочетающейся со злокачественными опухолями. Исключительно редко криз развивается при других видах гиперкальциемии. Наиболее частой причиной гиперкальциемического криза является гиперпаратиреоз.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИЧИН ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ

Гиперкальциемии, обусловленные избытком паратиреоидного гормона (ПТГ):

Гиперкальциемии, обусловленные опухолевым ростом:

Гиперкальциемии, обусловленные витамином D:

Гиперкальциемии, обусловленные высоким кругооборотом костной ткани:

Гиперкальциемии, обусловленные почечной недостаточностью:

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - генерализованное нарушение метаболизма костей, развивающееся в результате повышения секреции ПТГ, обусловленного аденомой (81%) или карциномой (4%) в одной железе либо гиперплазией всех четырех желез (15%). ПГПТ может быть как спорадическим, так и семейным (с аутосомно-доминантным наследованием) заболеванием, наследственный характер которого выявляется в 90% случаев при МЭН-1 (синдром Вермера) и у 50% больных МЭН-2А (синдром Сиппла). Синдром МЭН-1 включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся гипергастринемией с рецидивирующей пептической язвой (синдром Золлингера-Эллисона), МЭН-2А - гиперпаратиреоз, феохромацитому и медуллярный рак щитовидной железы. У больных ПГПТ гиперкальциемический криз может быть спровоцирован беременностью, оперативным вмешательством, переломами, инфекцией, интоксикациями, длительной обездвиженностью, избытком кальция в рационе, приемом антацидов и ощелачивающих препаратов. К другим провоцирующим факторам относятся состояния и заболевания, сопровождающиеся обезвоживанием.

Патогенез

Главным патогенетическим механизмом гиперкальциемического криза является нарастающая гиперкальциемия. В ее развитии и прогрессировании участвуют несколько основных компонентов: избыточная мобилизация кальция из костей, повышенное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и недостаточная экскреция кальция с мочой. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, приводя к гиперкальциемии. При гиперпаратиреозе нарушен механизм обратной связи между ПТГ и кальцием крови, при котором нарастающая гиперкаль-циемия не подавляет синтез и секрецию ПТГ. Под влиянием избытка ПТГ снижается почечный порог реабсорбции и увеличивается экскреция фосфора с мочой. Гиперфосфатурия вызывает осмотический диурез с развитием дегидратации и гипофосфатемии. Канальцевая реабсорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой также увеличивается. Нарастающая гиперкальциемия оказывает повреждающее действие на почечные канальцы с развитием полиурии вследствие нарушенной чувствительности к антидиуретическому гормону. Повышенное содержание ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1,25(ОН)₂ D₃ в почечных канальцах. Под влиянием кальцитриола увеличивается всасывание кальция в тонком кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию.

Важную роль в развитии криза имеют последствия хронической гиперкальциемии. Длительная и выраженная гиперкальциемия вызывает кальциноз различных внутренних органов (почки, сердечно-сосудистая система, поджелудочная железа, слизистая оболочка желудка и кишечника, печень) и прогрессирующее нарушение их функций. Развитие кальциноза сердца и сосудов ухудшает кровоснабжение органов. Кальциноз коронарных артерий может вызывать приступы стенокардии. Гиперкальциемия приводит к усилению секреции соляной кислоты и пепсина в желудке с развитием язв различной локализации. Реже наблюдаются явления гиперпаратиреоидного панкреатита с опоясывающими болями, повышением температуры. Диффузный кальциноз печени может привести к развитию парензиматозного гепатита с явлениями желтухи, болезненным увеличением печени. Возможно развитие калькулезного холецистита. Тяжелым следствием ПГПТ являются прогрессирующая хроническая почечная недостаточность на фоне нефрокалькулеза, нефрокальциноза, которые при нарастании гиперкальциемии могут проводить к развитию острой почечной недостаточности. Нарушения функции нефрона усугубляет артериальная гипертензия, характерная для ПГПТ.

Клиническая картина гиперкальциемического криза

Клиническая картина ПГПТ обычно развивается медленно и постепенно. Неспецифичность клинических проявлений приводит к поздней диагностике заболевания, нередко с развитием грозного осложнения - гиперкальциемического криза. Для хронической гиперкальциемии характерны общая слабость, полидипсия, уменьшение массы тела, снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры. При обследовании выявляются признаки нарушения функции ЦНС (снижение памяти, способности концентрации внимания, сонливость, апатия и головная боль). Со стороны костно-мышечной системы отмечаются оссалгия, миалгия, артралгия, а со стороны почек - нефролитиаз, нефрокальциноз, склонность к инфекции мочевыводящих путей, гематурия, полиурия (табл. 19).

Ведущие признаки гиперкальциемического криза определяются нарушением функции тех органов, в которых процессы кальциноза выражены в наибольшей степени, например острая сердечная недостаточность или острая почечная недостаточность развиваются вследствие массивного насыщения кальцием миокарда и почек.

Гиперкальциемический криз развивается бурно и внезапно. Возникают острые боли в животе неясной локализации, иногда опоясывающего характера, с явлениями псевдоперитонита, к которым быстро присоединяются сильная жажда, тошнота, неукротимая рвота. Нарастают полиурия, симптомы выраженной дегидратации. Кожа сухая, со следами расчесов из-за сильного зуда. Характерны явления эксикоза (заострившиеся черты лица, сухость кожи, слизистых, языка, снижение тургора кожи), гипотония мышц и выраженная мышечная слабость, боли в мышцах и суставах, костях. У большинства больных наблюдается быстрая потеря массы тела за счет полиурии, анорексии и диспепсических реакций. Сухожильные рефлексы значительно снижены. Со стороны сердечно-сосудистой системы в первые часы криза наблюдается повышение АД, которое в дальнейшем снижается вплоть до коллапса. Характерно развитие нарушений сердечного ритма, часто возникает ритм галопа. Дальнейший рост гиперкальциемии приводит к быстрому развитию острой сердечно-легочной недостаточности, сопровождающейся выраженной одышкой, цианозом, коллапсом с последующим развитием отека легких и остановкой сердца.

Иногда возникают тромбозы магистральных сосудов, может развиться синдром диссеминированной внутрисосудистой свертываемости. Прогноз такого осложнения крайне неблагоприятный.

В связи с резкими спазмами органов брюшной полости возможно развитие желудочно-кишечных кровотечений, прободения язв. У больных нарастают явления тяжелого эксикоза, адинамии, появляются судороги, повышение температуры тела до 39-40 °С. Во время криза прогрессирует хроническая почечная недостаточность с возможным развитием уремии. Полиурия сменяется олигурией и анурией, нарастает интоксикация, резко повышается уровень азотистых шлаков. Oстрая гиперкальциемия приводит к почечному тубулярному некрозу и тубулярной обструкции. У больных с предшествующими нарушениями функции почек может развиться острая почечная недостаточность.

У пациентов прогрессируют нарушения со стороны психики как по типу угнетения сознания (депрессия, сонливость, заторможенность, спутанность сознания), так и резкого возбуждения (галлюцинации, бред, судороги). Дальнейшее повышение уровня кальция приводит к глубокому подавлению функции ЦНС, с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров, и развивается необратимый шок.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКОГО КРИЗА

Kлинический диагноз при дебюте гиперпаратиреоза с гиперкальциемическим кризом ставится крайне редко. Диагностика гипер-кальциемического криза базируется на данных анамнеза и клинической картины, а также экстренного определения уровней кальция и фосфора в сыворотке крови. Специфическими для ПГПТ являются изменения фосфорно-кальциевого обмена: гиперкальциемия с гиперкальциурией, резкое повышение активности щелочной фосфатазы крови. Со стороны других биохимических изменений характерно снижение содержания в крови магния, калия, фосфора, повышение уровня мочевины, креатинина, остаточного азота. При острой почечной недостаточности уровни калия и фосфора крови могут быть повышены. Oбщий анализ крови выявляет умеренно выраженную нормохромную анемию, небольшой лейкоцитоз и повышенную СОЭ. При исследовании мочи наблюдаются низкий удельный вес, протеинурия, гематурия, цилиндрурия. На ЭКГ выявляется укорочение интервала Q-T, расширение комплекса QRS, уплощение или инверсия зубца T во II и III отведениях.

Экстренное рентгенологическое исследование выявляет признаки гипертиреоидной остеодистрофии: диффузный остеопороз (снижение высоты тел позвонков, субпериостальная резорбция), патологические переломы, кистозные образования, деформацию костей. Топическая диагностика болезни осуществляется с помощью УЗИ и КТ. Многие злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, в качестве излюбленных мест метастазирования имеют костную систему. Опухолевые клетки продуцируют множество активных факторов, включая белок, очень похожий на паратиреоидный гормон (РТН), получивший в связи с этим название PTHrP (белок, ассоциированный с РТН). Этот белок может прямо или косвенно стимулировать остеокласты к резорбции кости и высвобождению при этом многих ростовых факторов, включая интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста (TGF-β) и др., которые в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток.

Лечение

Основные принципы неотложной терапии гиперкальциемического криза включают восстановление ОЦК, усиление экскреции кальция с мочой, снижение резорбции кальция из костей, усиление поступления кальция в кости и устранение электролитных нарушений. Большинство больных с острой гиперкальциемией требуют комбинированного лечения с применением лекарственных средств с различным механизмом действия.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ОБЪЕМА ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ КРОВИ, УСИЛЕНИЕ ЭКСКРЕЦИИ КАЛЬЦИЯ С МОЧОЙ

Инфузионные солевые растворы и петлевые диуретики, гемодиализ. Для устранения гиповолемии необходима внутривенная инфузия изотонического раствора NaCl со скоростью 10-15 мл в минуту. Восстановление ОЦК способствует увеличению почечной экскреции кальция. Объем внутривенной инфузии изотонического раствора NaCl может при этом достигать 2-3 л в первые 2-3 ч. За сутки вводят 4-8 л жидкости, чередуя 0,9% раствор NaCl и 5% раствор глюкозы в отношении 3:1-4:1. Объем инфузионной терапии определяют в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Восстановление внеклеточного водного объема до нормы, как правило, повышает экскрецию кальция с мочой до 300 мг/сут.

Петлевые диуретики. После введения как минимум 2 л жидкости приступают к другим видам терапии криза. Для усиления выведения кальция, натрия и профилактики перегрузки объемом инфузионную терапию сочетают с внутривенным введением петлевых диуретиков. Форсированный диурез является одним из эффективных методов лечения острой гиперкальциемии. Экскреция кальция с мочой прямо пропорциональна экскреции натрия. Диуретики применяют только после устранения гиповолемии, фуросе-мид вводят в/в по 20-40 мг с интервалами 2-6 ч (суточная доза 80-120 мг). Комплексное применение диуретиков, регидрата-ции и хлорида натрия позволяет увеличить выделение кальция с мочой до 500-800 мг/сут. При таком лечении повышается риск развития сердечной декомпенсации, гипофосфатемии, гипокалиемии, гипомагнезиемии. В связи с этим каждые 2 ч необходимо контролировать ЭКГ и ЦВД, адекватность диуреза, уровень этих электролитов и при необходимости корригировать его. В большинстве случаев инфузионная терапия позволяет добиться лишь умеренного снижения уровня кальция. При форсированном диурезе удается увеличить выделение кальция с мочой до 1000 мг в сутки и снизить содержание кальция в сыворотке крови на 0,25-0,5 ммоль/л. После того как уровень кальция достигает менее 3,24 ммоль/л, больному рекомендуется прием фуросемида (40-160 мг/сут) или этакриновой кислоты (50-200 мг/сут) в таблетках и водный режим не менее 3 л жидкости в сутки.

Гемодиализ. При тяжелой почечной и сердечной недостаточности, а также при угрожающей жизни гиперкальциемии показано проведение гемодиализа, оказывающего немедленный эффект. Использование бескальциевого диализирующего раствора позволяет быстро снизить уровень кальция. Во время диализа следят за показателями гемодинамики, поскольку быстрое снижение концентрации кальция может вызвать артериальную гипотонию. В таких случаях вводят жидкости и вазопрессорные средства.

СНИЖЕНИЕ РЕЗОРБЦИИ КАЛЬЦИЯ ИЗ КОСТЕЙ, УСИЛЕНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ КАЛЬЦИЯ В КОСТИ

Бисфосфонаты (БФ). В терапии гиперкальциемического криза применяются БФ, синтетические аналоги эндогенного пирофосфата, влияющие на самый важный патофизиологический механизм гиперкальциемии. БФ связываются с гидроксиапатитом костной ткани и уменьшают его растворимость, а также значительно снижают активность остеокластов и тормозят костную резорбцию. Для лечения гиперкальциемического криза используют клодронат, этидронат и памидронат натрия. Перед назначением БФ необходимо проведение адекватной регидратации организма.

При лечении острой гиперкальциемии клодронат применяют в виде 2-часовой инфузии с 0,5-1,0 л 0,9% раствором NaCl 4-6 мг/кг массы тела (в среднем 300 мг/сут) в течение 5 дней, но не более 10 дней. При назначении клодроната можно применить и однократное введение препарата в дозе 1500 мг в виде 4-часовой инфузии. Этидронат натрия назначают в виде ежедневных 4-часовых в/в инфузий в дозе 7,5 мг/кг; длительность лечения 4-7 сут. При этом начальная доза вводимого препарата составляет 25 мг/кг массы тела. Этидронат натрия для приема внутрь неэффективен при лечении гиперкальциемии. Наиболее эффективным БФ является памидронат натрия. При подборе и коррекции схемы лечения ориентируются на исходный уровень и скорость снижения уровня кальция в сыворотке крови. При уровне кальция в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/л в/в капельно вводят 45-60 мг памидроната, при уровне кальция в сыворотке крови 3,5 ммоль/л и более - 90 мг на 0,5-1,0 л 0,9% раствора NaCl в течение 2 ч. Возможно использование памидроната в дозе 15-45 мг/сут на протяжении 3-6 сут. С точки зрения безопасности и эффективности рекомендуется вводить не более 7,5-15 мг/ч так, чтобы концентрация вводимого раствора не превышала 15 мг/125 мл. Уровень снижения кальция в первый день лечения памидронатом бывает незначительным, как правило, нормокальциемия развивается лишь к 3-7-му дню терапии (в среднем к 4-му дню). У пациента с тяжелой формой гиперкальци-емии, угрожающей его жизни, рекомендуется в первые 48 ч лечения комбинировать введение памидроната с кальцитонином, для которого характерно быстрое, но кратковременное снижение уровня кальция.

Кальцитонин. Препараты кальцитонина, подавляя активность остеокластов, быстро снижают выделение кальция из костей и его канальцевую реабсорбцию. Кроме того, стимуляция активности остеобластов усиливает захват кальция костной тканью. Для каль-цитонина характерно быстрое, через 2-4 ч после введения, но кратковременное снижение уровня кальция. Длительность действия кальцитонина составляет 6-8 ч.

Кальцитонин назначают в суточной дозе 4-8 ЕД/кг, вводя в/м каждые 6-12 ч. Нередко эффективность препарата снижается при продолжительности лечения более 72 ч, что удается предупредить, комбинируя кальцитонин с глюкокортикоидами. Кальцитонин вызывает умеренное снижение уровня кальция в сыворотке крови, поэтому является вспомогательным средством при тяжелой гипер-кальциемии.

Основное достоинство кальцитонина - его низкая токсичность. Препарат особенно эффективен при гиперкальциемии, вызванной интоксикацией витамином D.

Глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды эффективно используются в комплексной терапии острой гиперкальциемии как опухолевой этиологии (миеломной болезни и лимфопролиферативных заболеваний), так и обусловленной интоксикацией витамином D, но малоэффективны при гиперкальциемическом кризе на фоне ПГПР. Глюкокортикоиды увеличивают экскрецию кальция с мочой и уменьшают абсорбцию его в кишечнике. Преднизолон назначают по 40-80 мг в сутки.

Пликамицин. В терапии гиперкальциемического криза определенное место отводится пликамицину, противоопухолевому средству, подавляющему синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК), в том числе в остеокластах. Однократное в/в введение пликамицина в дозе 15-25 мкг/кг быстро снижает активность остеокластов и уровень кальция через 12-24 ч. Пликамицин эффективен в 60% случаев, и иногда достаточно однократного введения, действует в пределах 24 ч, продолжительность действия около недели. Повторные курсы с интервалами в 1-3 нед позволяют длительно поддерживать нормокальциемию. Повторные вливания оказывают токсическое действие на костный мозг и печень, что ограничивает длительное применение препарата. Побочные эффекты (тромбоцитопения, нарушения функции почек и печени) и токсичность обусловлены накоплением препарата в тканях и зависят от дозы.

Галлия нитрат, связываясь с гидроксиапатитом, снижает вымывание кальция из костей и уменьшает его растворимость. Суточная доза препарата, вводимого в/в при тяжелой гиперкальциемии, составляет 200 мг/м² , необходимы многократные 24-часовые вливания. Действие препарата начинается через 1-2 сут; уровень кальция снижается постепенно в течение 5-8 сут и более. Нормальный уровень кальция сохраняется на протяжении 6-10 сут. Препарат нефротокси-чен, поэтому не может быть применен при почечной недостаточности.

При неотложных обстоятельствах натриевая соль этилендиа-минтетрауксусной кислоты (Na₂ ЭДТА) или в/в введение фосфата немедленно снижают уровень кальция путем образования хелатных соединений и комплексирования. Однако их использование в терапии острой гиперкальциемии ограничено из-за жизнеугрожающих побочных действий. Na₂ ЭДТА в количестве 1 г способна связывать 216 мг кальция, причем как связанного с белками, так и ионизированного кальция. Препарат вводится из расчета 50 мг на 1 кг массы тела в виде внутривенной медленной инфузии в течение 4-6 ч. Инфузия больших доз препарата может вызвать артериальную гипотонию и острую почечную недостаточность. В этой связи рекомендуется применение Na₂ ЭДТА в общей дозе, не превышающей 2-2,5 г. Фосфаты (Na₂ HPO₄ и KH₂ PO₄ ) подавляют активность остеокластов, быстро снижают содержание кальция в сыворотке крови путем его связывания с образованием фосфата кальция. Фосфаты противопоказаны при концентрации общего кальция в сыворотке крови >3 ммоль/л, при почечной недостаточности из-за возможного накопления фосфата кальция в почках. Внутривенное введение фосфатов способствует развитию метастатической кальцификации, острой почечной недостаточности, сердечной аритмии и смерти от остановки сердца. Поэтому внутривенную инфузию фосфатов следует производить под контролем уровня мочевины, фосфора и других электролитов сыворотки крови, не допуская содержания неорганического фосфора в сыворотке крови выше 1,71-1,74 ммоль/л (5,3-5,4 мг/100 мл). Фосфаты вводят в виде 0,1 М фосфатного буфера (500 мл) путем в/в медленной инфузии, что позволяет в течение 6-8 ч доставить в организм 1,5 г фосфатов. После в/в инфузии фосфатов уровень неорганического фосфора нормализуется в течение 18 ч, а уровень кальция сохраняется нормальным или на верхней границе нормы в течение 2-4 дней.