ВИЧ-инфекция и СПИД

О.Г. Юрин

Развитие классификационной системы ВИЧ-инфекции тесно связано с изменением представлений о ее течении. Первоначально, как это обычно и бывает при начале эпидемии нового инфекционного заболевания, в поле зрения врачей попадали наиболее тяжелые пациенты. Поэтому в первые годы после открытия заболевания в основном изучали поздние его стадии, описывали оппортунистические инфекции, развивающиеся у больных с ВИЧ-инфекцией. В конце 1980-х - начале 1990-х гг., помимо этого, большое внимание стало уделяться ранним стадиям ВИЧ-инфекции, особенно «острому ретровирусному синдрому», клиническим и лабораторным критериям прогрессирования, изучению стадийности заболевания, продолжительности его естественного течения. В конце 1990-х годов появилась ВААРТ, позволяющая хоть и не излечивать от ВИЧ-инфекции, но добиваться длительной (возможно, пожизненной) клинической ремиссии. У получающих ее пациентов оппортунистические заболевания не развивались, а если и развивались до ее начала, то в большинстве случаев эффективно излечивались. В результате продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией существенно выросла, и в 2000-х годах были описаны поражения, до которых больные с ВИЧ-инфекцией ранее обычно не доживали (поражения центральной и периферической нервной систем, почек, преждевременное старение и т.д.). Больше внимания стало уделяться течению сопутствующих заболеваний, осложнений терапии.

Классификации состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией, отражали развитие представлений об этом заболевании. Первоначально составлялись списки заболеваний и синдромов, обнаружение которых позволяло поставить пациенту диагноз синдрома приобретенного иммунодефицита (критерии СПИДа) или зарегистрировать случай СПИДа в целях эпиднадзора.

Первая классификация собственно ВИЧ-инфекции была создана Центрами по контролю заболеваний США (CDC) в 1986 г.

Согласно этой классификации выделялись следующие инфекции.

Эта классификация в целом отражала существующие на то время представления о ВИЧ-инфекции как о наборе развивающихся на фоне иммунодефицита оппортунистических заболеваний, она несла и определенную прогностическую информацию и давала представление о развитии заболевания. Однако эта динамика прерывалась, как говорится, на самом интересном месте, когда жизни пациента уже начинает грозить реальная опасность. Развивающиеся вторичные заболевания классифицировались не по их тяжести и прогнозу, а по достаточно произвольно выбранным группам. Этим она не полностью устраивала клиницистов. Хотя классификация CDC была наиболее известной и часто используемой, уже в то время начали создаваться классификации, в которых делались попытки более четко отразить прогрессирование болезни. В этой связи представляет интерес Франкфуртская классификация, которая делит пациентов на 6 категорий в зависимости от выраженности клинических проявлений и клеточного иммунодефицита. В этой классификации была сделана попытка выделить стадию инкубации. Категорию 1А составляли «серонегативные лица с риском заражения ВИЧ-инфекцией». Значительно более сложной была классификация госпиталя Вальтера Рида (США), выделяющая 7 стадий в зависимости от «наличия специфических маркеров (антител или антигенов ВИЧ)», ПГЛ, уровня CD4⁺-лимфоцитов (менее или более 400 клеток/мкл), реакции в кожно-аллергической пробе, выраженности кандидозных поражений, наличия оппортунистических инфекций.

К концу 1980-х - началу 1990-х гг. недостатки классификации CDC в версии 1986 г. стали еще более очевидны, и в 1993 г. была создана новая версия этой классификации, ставшая наиболее широко применяемой в мире как в клинической практике, так и при проведении научных исследований. Выделялись 3 клинические категории (А - бессимптомная; В - клинические проявления, не соответствующие критериям СПИДа; С - наличие СПИД-индикаторных заболеваний в версии 1986 г.) и 3 иммунологические категории (1 - количество CD4⁺-лимфоцитов более 500 клеток/мкл; 2 - от 200 до 500 клеток/мкл, 3 - менее 200 клеток/мкл). Классификация была удобной и достаточно наглядной, хорошо демонстрирующей состояние пациента. Удачно были выбраны границы иммунологических категорий. У пациентов с уровнем CD4⁺-лимфоцитов более 500 клеток/мкл, как правило, вторичные заболевания не отмечаются и прогноз состояния на ближайшие 5-7 лет достаточно благоприятен. Снижение CD4⁺-лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мкл на момент создания данной классификации было показанием к назначению АРТ, которая в то время еще не была высокоактивной и сводилась к назначению 1-2 АРВП единственной тогда группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. При количестве CD4⁺-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл уже высока вероятность развития угрожающих жизни оппортунистических заболеваний, и этот уровень был показанием к назначению химиопрофилактики ПП. К основным недостаткам классификации CDC 1993 г. можно было отнести слишком грубую клиническую градацию. Кроме того, определение, какие именно заболевания, не соответствующие критериям СПИДа, можно отнести к категории В, не совсем ясно. Видимо, поэтому эксперты CDC, традиционно ориентирующиеся больше на лабораторные, чем на клинические параметры, решили оставить в качестве клинических критериев только СПИД-индикаторные заболевания.

Современная версия классификации CDC, принятая в 2008 г., выглядит следующим образом (табл. 16.1).

Таблица 16.1. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции (CDC, 2008)

Свою классификацию ВИЧ-инфекции создала и ВОЗ. Первая версия этой классификации была опубликована в 1990 г. и была чисто клинической, то есть, в отличие от классификации CDC, пациенты подразделялись только на клинические категории, а деления на иммунологические категории не было. Такой выбор был обусловлен тем, что данная классификация была предназначена в первую очередь для использования в странах с ограниченными финансовыми ресурсами, для которых дорогостоящие и технологически сложные по тем временам иммунологические исследования были недоступны. Деление на клинические категории проводилось в зависимости от наличия и тяжести вторичных заболеваний. Впоследствии в классификацию вносились уточняющие изменения. Так, если в первоначальном варианте указывалось, что стадия 4 (наиболее тяжелая) определяется наличием заболеваний, соответствующих критериям СПИДа, то после расширения этих критериев в 1993 г. и включения в них менее тяжелых заболеваний пришлось перечислять заболевания, которые соответствуют этой стадии. Кроме того, появилось указание, что к стадии 4 относятся все диссеминированные микозы (включая кандидоз). Это дополнение очень важно, поскольку довольно часто встречающиеся у больных с ВИЧ-инфекцией кандидозный сепсис и кандидозный менингит, не входящие в критерии СПИДа, формально не могли рассматриваться как тяжелые проявления ВИЧ-инфекции. Также в поздних версиях классификации (2011) появилось упоминание об острой ВИЧ-инфекции (бессимптомная инфекция или острый ретровирусный синдром), которая без номера предшествовала стадии 1. Правда, в последнем руководстве ВОЗ по использованию АРВП для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции (2013) приводится классификация ВОЗ 2007 г., в которой острая инфекция не упоминается.

Важным дополнением к классификации ВОЗ стало введение в 2007 г. иммунологических категорий:

Как видно, классификация иммунологических категорий ВОЗ, в отличие от таковой CDC, включает еще одну оценочную точку - 350 клеток/мкл. С патогенетической точки зрения эта точка, возможно, и не столь важна, как остальные две (200 и 500 клеток/мкл), но очень существенна с позиции тактики ведения пациента и оценки контингента пациентов с ВИЧ-инфекцией, так как уровень CD4⁺-лимфоцитов 350 клеток/мкл в то время являлся показанием к назначению АРТ. В сравнении с классификацией CDC классификация ВОЗ не нашла столь широкого применения и используется в основном в практической работе врачей стран Восточной Европы и Центральной Азии, ориентирующихся на рекомендации ВОЗ.

В СССР во второй половине 1980-х годов первые больные с ВИЧ-инфекцией (сначала иностранцы, а затем и советские граждане) для подтверждения диагноза и определения тактики ведения, а в затем и для наблюдения в динамике госпитализировались в клинику Центрального НИИ эпидемиологии, клинической базой которого была инфекционная клиническая больница № 2 г. Москвы. В этой клинике ВИЧ-инфекция изначально рассматривалась не как некий синдром, а как длительно текущее инфекционное заболевание, в котором выделялись стадия первичных проявлений и стадия вторичных заболеваний. Была потребность в создании более развернутой клинической классификации ВИЧ-инфекции, которая должна быть патогенетически обоснованной, максимально охватывать возможные варианты проявлений заболевания, отражать его стадийность, нести прогностическую информацию и информацию, позволяющую определить тактику ведения больного, быть удобной в применении как для практического здравоохранения в условиях слабого лабораторного обеспечения, так и для научных целей. Существовавшие в то время зарубежные классификации, в том числе и классификация CDC, этим условиям не соответствовали. Первая развернутая отечественная клиническая классификация ВИЧ-инфекции, получившая название «Классификация В.И. Покровского», была опубликована в 1989 г., а в 1994 г. с незначительными изменениями была утверждена приказом Минздрава России от 16 августа 1994 г. № 170. Как и классификация ВОЗ, российская классификация была чисто клинической и основывалась только на наличии и выраженности вторичных заболеваний. Отказ от использования иммунологических категорий, как и в классификации ВОЗ, был связан, в частности, с низкой доступностью этого исследования и недостаточной сопоставимостью данных, полученных в разных лабораториях.

Согласно российской классификации 1989-1994 гг., выделялись следующие стадии болезни:

По своей структуре российская классификация была сходна с классификацией ВОЗ, но в ней шире отражались ранние стадии болезни. Отмечалось наличие инкубационного периода; периода острой ВИЧ-инфекции, входящего в стадию первичных проявлений; более четко выделялся патогенетически важный момент перехода в стадию, когда тяжесть состояния пациента определяется уже не столько самой ВИЧ-инфекцией, сколько развивающимися на ее фоне вторичными заболеваниями. Кроме того, в ней была выделена терминальная стадия, что отражало на тот момент факт неизбежности летального исхода ВИЧ-инфекции и перехода к состоянию, когда пациент нуждается лишь в паллиативной помощи. При этом оговаривалось, что диагноз терминальной стадии может быть поставлен лишь в том случае, если проводимая адекватная терапия не дает эффекта.

К концу 1990-х годов эта классификация перестала полностью устраивать клиницистов. В первую очередь это было связано с тем, что она (как и остальные существующие классификации) фиксировала только наиболее тяжелое состояние, отмечавшееся у пациента за весь период наблюдения. Это отражало бытовавшие при ее создании представления о ВИЧ-инфекции как о постоянно прогрессирующем, практически неизлечимом заболевании. Вместе с тем накопились данные о том, что течение ВИЧ-инфекции, особенно на ранних стадиях, может сопровождаться периодами спонтанной ремиссии. Кроме того, появление ВААРТ давало возможность добиваться длительных ремиссий и теоретически продлить жизнь больного до естественной ее длительности. Однако существовавшие классификации не отражали этот факт. Например, пациент, у которого когда-то была зарегистрирована ПП, по российской классификации определялся как находящийся в стадии 3В, по классификации ВОЗ - в стадии 4, по классификации CDC относился к клинической категории С. Даже если ПП у него была успешно излечена и никаких вторичных заболеваний уже много лет не отмечалось, стадия заболевания остается прежней. То есть актуальное состояние больного отражалось неадекватно.

В 2000 г. была разработана и опубликована современная версия российской классификации ВИЧ-инфекции, утвержденная с незначительными изменениями приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 166.

Она отличалась от предыдущей несколько иной, более современной трактовкой ранних стадий ВИЧ-инфекции. В отдельную стадию была выделена острая ВИЧ-инфекция, причем, в отличие от других классификаций, в ней был выделен вариант, при котором развиваются вторичные заболевания, что основывалось на собственном достаточно богатом опыте наблюдения за больными острой ВИЧ-инфекцией, в том числе за детьми, поступившими из внутрибольничных очагов [10-12]. Из классификации было удалено выделение ПГЛ как отдельной подстадии, поскольку клиническая практика показала, что этот синдром может появляться и исчезать на любой стадии болезни и не имеет большого прогностического значения. Но главным отличием, сделавшим эту классификацию принципиально более совершенной в сравнении с предыдущей версией и классификациями ВОЗ и CDC, стало введение фаз прогрессирования и ремиссии в стадии вторичных заболеваний. Кроме того, при формулировке диагноза предлагалось уточнять, на каком фоне протекают прогрессирование и ремиссия - при отсутствии АРТ, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ. Таким образом, состояние одного и того же пациента в период, когда у него были клинические проявления ПП, описывалось как стадия 4В в фазе прогрессирования при отсутствия АРТ, а после излечения ПП и в отсутствие других вторичных заболеваний - как стадия 4В в фазе ремиссии (соответственно, на фоне АРТ, если она проводится; после проведенной АРТ, если она прекращена; если проводилось только специфическое лечение ПП, а АРТ не назначалась - на фоне отсутствия АРТ). При создании данной классификации экспертами обсуждался вопрос о целесообразности удаления из нее терминальной стадии, однако такое решение принято не было.

С точки зрения патогенеза ВИЧ-инфекции современная российская классификация ВИЧ-инфекции отражает:

Ныне действующая классификация ВИЧ-инфекции (в варианте, утвержденном приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 16) представлена следующим образом.

Стадия 1. Стадия инкубации - период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 3 нед до 3 мес, но в единичных случаях может затягиваться и до 1 года. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет и антитела к ВИЧ еще не выявляются. Диагноз ВИЧ-инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных и лабораторного подтверждения путем обнаружения в крови пациента ВИЧ, его антигенов, НК.

Стадия 2. Стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается, однако уже проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент находится в стадии острой ВИЧ-инфекции в течение 12 мес после сероконверсии (появления антител к ВИЧ). Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.

Стадия 3. Субклиническая стадия характеризуется прогрессированием иммунодефицита (снижением количества CD4⁺ -лимфоцитов), компенсируемого за счет модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4⁺ -клеток. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ, скорость репликации вируса в сравнении со стадией первичных проявлений замедляется, но с течением времени ВН снова начинает повышаться. Единственным характерным клиническим проявлением заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое, однако, может и отсутствовать. Возможно снижение содержания в крови тромбоцитов, эритроцитов, что может сопровождаться клиническими проявлениями анемии или тромбоцитопении. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2-3 до 20 лет и более, в среднем 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение уровня CD4-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 мкл в год.

Стадия 4. Стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4⁺ -клеток и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) заболеваний, инфекционных и/или онкологических. Клинические проявления оппортунистических заболеваний, наряду с лимфаденопатией, сохраняющейся у большинства больных, и обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний.

В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии 4А, 4Б, 4В.

Во многих странах в целях эпидемиологического надзора регистрируют не случаи ВИЧ-инфекции (как в России), а случаи СПИДа, то есть случаи, когда у больного ВИЧ-инфекцией развивается хотя бы одно из заболеваний или состояний, определенных как состояния, индикаторные для СПИДа (СПИД-индикаторные состояния). Первый такой список был составлен CDC в 1984 г. и включал всего 12 заболеваний. В дальнейшем этот список несколько раз пересматривался в сторону расширения. В последней версии 2008 г. в нем насчитывалось уже 27 заболеваний. Наиболее принципиальный пересмотр критериев СПИДа по версии CDC произошел в 1993 г. Если первоначально критериями СПИДа становились действительно крайне тяжелые состояния (криптококковый менингит, ПП и т.д.), то в 1993 г. в список критериев СПИДа, помимо инвазивного РШМ, были включены и заболевания с более благоприятным прогнозом: ТБ легких и возвратные бактериальные пневмонии (не менее двух не связанных между собой эпизодов в течение года). Кроме того, при этом пересмотре в критерии СПИДа впервые был включен и лабораторный критерий - количество CD4⁺-лимфоцитов в крови менее 200 клеток/мкл.

В том же 1993 г. свой список СПИД-индикаторных заболеваний пересмотрела и ВОЗ. Ею был принят список, утвержденный CDC, за исключением лабораторного критерия - уровня CD4⁺-лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. Этот показатель был включен в список индикаторных для ВИЧ заболеваний позднее - в 2008 г.

Создавались также критерии СПИДа для детей. В них, помимо состояний, входящий в список для взрослых и подростков, входили, например, повторные бактериальные поражения. Для развивающихся стран, где с точной диагностикой СПИД-индикаторных заболеваний (требующей хорошего лабораторного обеспечения) были проблемы, создавались «упрощенные критерии СПИДа». Например, выделялись большие (снижение массы тела на 10% и более, хроническая диарея длительностью более 1 мес, лихорадка длительностью более 1 мес) и малые [постоянный кашель в течение более 1 мес, зудящий дерматит, повторный опоясывающий лишай, ротоглоточный кандидоз, хроническая прогрессирующая или диссеминированная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), генерализованная лимфаденопатия] симптомы. Поставить пациенту диагноз СПИДа можно было, если у него имелись как минимум 2 больших и 1 малый симптом.

Согласно принятым в России критериям (приказ Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 г. № 166), случай СПИДа регистрируется, если у больного ВИЧ-инфекцией диагностируют хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний:

Если у больного ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз «СПИД» неправомерен.

В отличие от классификаций ВОЗ и CDC, снижение уровня CD4⁺-лимфоцитов ниже 200 в мкл не рассматривается в российской классификации как критерий СПИДа.

Следует отметить, что значимость выявления состояния СПИДа непрерывно снижалась. Разработка методов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции снизило его значение и с клинических, и с эпидемиологических позиций. Введение систем эпидемиологического надзора, основанных на регистрации случаев ВИЧ-инфекции (положительные результаты обследования на антитела к ВИЧ или количество больных с ВИЧ-инфекцией, обратившихся за медицинской помощью), а не случаев СПИДа, снизило эпидемиологическое значение этого показателя. Расширение списка СПИД-индикаторных состояний за счет менее тяжелых заболеваний и создание клинических классификаций снизило значимость диагностики СПИДа как критерия тяжести ВИЧ-инфекции. Таким образом, в настоящее время регистрация случаев СПИДа уже не имеет ни клинического, ни эпидемиологического смысла, и если осуществляется, то в основном по инерции или с целью подчеркивания значимости проблемы.

ВИЧ-инфекция включена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), которая была принятая ВОЗ в 1989 г. и используется в России в соответствии с приказом Минздрава России от 27 мая 1997 г. № 70. Помимо состояний, характеризующих саму ВИЧ-инфекцию (коды В20-В24), в этой классификации присутствуют и состояния, связанные с ВИЧ, но отнесенные к другим разделам. Например, Z21 (бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека), F02.4 (деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека), R75 (лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека) и другие.

Ниже приводятся состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, имеющиеся в МКБ-10.

Раздел, посвященный ВИЧ-инфекции, в МКБ-10 создан на основе классификации, предложенной CDC в 1986 г. и отражавшей представления о ВИЧ-инфекции, существовавшие в то время. В 1993 г. CDC отказались от использования этой классификации и приняли новую, основанную на других принципах. Таким образом, МКБ-10, создаваемая в основном в целях унификации статистических данных и на основании устаревших представлений о ВИЧ-инфекции, не удовлетворяет основному требованию, предъявляемому к классификации, предназначенной для клинической практики. Она практически не несет прогностической информации и бесполезна для выбора тактики ведения пациента, уступая в этом отношении даже просто использованию в качестве маркера прогрессирования состояния СПИДа. Например, под кодом В20.4 (болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза) могут скрываться как кандидозный вульвовагинит или паранихий (которые легко поддаются лечению и нередко наблюдаются и у пациентов без ВИЧ-инфекции), так и угрожающий жизни кандидозный менингит. А учитывая то обстоятельство, что для поздних стадий ВИЧ-инфекции вообще характерна полиорганность и полиэтиологичность поражений, большинство пациентов (если их хорошо обследовать) вообще попадут под код В22.7 (болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных болезней, классифицированных в других рубриках). Возможно, именно по этой причине указаний на использование данной классификации при проведении клинических исследований или описании когорт пациентов в литературе практически не встречается.