Миастения и миастенические синдромы

СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ

История терапии миастении насчитывает около 80 лет, с того времени, когда в 1934 г. Мери Уолкер предложила использование физостигмина в лечении больных с миастенией [20]. Следующим этапом в 40-50-х годах XX века явилось хирургическое удаление вилочковой железы (тимэктомия) [3, 7, 13]. В 1950-1960-х годах начали использовать ИВЛ, эдрофониум и пиридостигмина бромид [18, 21]. С 1960-1970-х годов применяются глюкокортикоидные препараты и плазмаферез [1, 2, 4, 9, 11, 15]. С 1970-х - азатиоприн [15]; с 1980-х - циклоспорин А [19]; с 1990 г. - человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения [8, 23]; с 2000 г. - микофенолат мофетил [14, 17], такролимус [16] и ритуксимаб [10]. По мере совершенствования методов лечения миастении неуклонно увеличивалась и их стоимость, достигая 98 000-320 000 $ при лечении человеческим иммуноглобулином и ритуксимабом.

В основу стратегии лечения миастении положены следующие принципы.

Первый этап (компенсирующая терапия)

Предполагает назначение следующих препаратов: 1) антихолинэстеразных препаратов калимин (местинон) 60: применяют перорально в максимальной суточной дозе 240-360 мг, а однократно - от 30 до 120 мг.

Хлорид калия обычно назначается в порошке по 1,0 г 3 раза в сутки. Порошок растворяют в стакане воды или сока и принимают во время еды. Калий-нормин, калипоз, калинор, оротат калия принимают перорально в суммарной дозе 3 г в сутки. Продукты, богатые калием, - творог, печеная картошка, изюм, курага, бананы.

Необходимо помнить, что противопоказанием для использования больших доз препаратов калия является полная поперечная блокада проводящей системы сердца, нарушение выделительной функции почек.

Верошпирон (альдактон, спиронолактон) является антагонистом минералкортикоидного гормона альдостерона, необходимого для регуляции обмена электролитов в организме. Способность верошпирона задерживать калий в клетках служит основанием для широкого его применения при лечении миастении. Препарат принимают внутрь в дозе 0,025-0,05 г 3-4 раза в день. Побочные явления: в отдельных случаях тошнота, головокружение, сонливость, кожные сыпи, обратимая форма гинекомастии. Верошпирон относительно противопоказан в первые 3 мес беременности.

Второй этап (тимэктомия и лечение глюкокортикоидными препаратами)

При хорошей эффективности препаратов, используемых на первом этапе, но сохраняющихся легких бульбарных нарушениях на фоне суточной отмены антихолинэстеразных препаратов показано проведение тимэктомии.

Возможные механизмы благоприятного влияния тимэктомии на течение миастении связаны с 1) удалением источника антигенов по отношению к ацетилхолиновым рецепторам, обнаруженных в миоидных клетках тимуса, которые способны провоцировать выработку иммунных тел; 2) удалением источника антител к ацетилхолиновым рецепторам; 3) удалением источника ненормальных лимфоцитов. Эффективность тимэктомии в настоящее время составляет 50-80%. Результатом операции может являться клинически полное выздоровление (эффект А), стойкая ремиссия при значительном уменьшении дозы антихолинэстеразных препаратов (эффект В), незначительное улучшение состояния на фоне прежнего количества антихолинэстеразных препаратов (эффект С), отсутствие улучшения состояния (эффект D). Показаниями к тимэктомии являются наличие опухоли вилочковой железы (тимома), вовлечение в процесс краниобульбарной мускулатуры, а также прогрессирующее течение миастении [12, 22]. У детей тимэктомия показана при генерализованной форме миастении, плохой компенсации нарушенных функций в результате медикаментозного лечения и при прогрессировании болезни. Тимэктомия должна проводиться в отделениях грудной хирургии.

Противопоказаниями к тимэктомии являются тяжелые соматические заболевания пациентов, а также острая фаза миастении (выраженные, не компенсированные бульбарные нарушения, а также нахождение больного в кризе). Тимэктомия нецелесообразна у больных, длительно страдающих миастенией при стабильном ее течении, а также при локальной глазной форме миастении.

Важно отметить то обстоятельство, что 90% больных с миастенией в плане подготовки к тимэктомии получали глюкокортикоидные препараты. В связи с этим вычленить эффект хирургического удаления вилочковой железы на фоне лечения глюкокортикоидными препаратами достаточно трудно.

Гамма-терапия области тимуса применяется у тех пациентов, которым в силу определенных обстоятельств невозможно провести хирургическое лечение, а также как метод комплексной терапии после удалении тимомы (особенно в случаях инфильтрации опухоли в расположенные рядом органы). Суммарная доза курса гамма-терапии выбирается индивидуально в каждом конкретном случае, составляя в среднем 40-45 Грей. Лучевая терапия у ряда больных может осложняться развитием лучевого дерматита, пневмонита, развитием фиброзных изменений клетчатки переднего средостения, что требует прекращения процедур.

Как уже было сказано выше, при недостаточной эффективности препаратов, используемых на первом этапе, а также для создания своеобразного запаса прочности в компенсации миастенических расстройств с тем, чтобы возможное ухудшение состояния после операции не привело к нарушению витальных функций и развитию криза, большинству больных еще до операции назначается лечение глюкокортикоидными препаратами.

Эффективность глюкокортикоидных препаратов при лечении миастении достигает по отдельным данным 80% случаев. Из-за относительно быстро наступающего терапевтического эффекта они используются как первоочередное средство в лечении больных с витальными нарушениями, являются препаратами выбора при дебюте заболевания с бульбарных нарушений, а также при глазной форме миастении.

В настоящее время наиболее оптимальной терапией является прием глюкокортикоидных препаратов по схеме через день, однократно с утра, запивая молоком или киселем. Подбор адекватной дозы преднизолона (метипреда, медрола) у пациентов с миастенией основывается на индивидуальной оценке тяжести состояния больного. В среднем дозировка определяется из расчета 1 мг на 1 кг массы тела, однако не должна быть менее 50 мг. Учитывая действие глюкокортикоидных препаратов на вегетативную нервную систему (сердцебиение, тахикардия, потливость), первый прием препарата составляет половинную дозу. Затем, в случае хорошей переносимости, переходят на терапевтическую дозу. Эффект преднизолона оценивают через 6-8 приемов. Однако первые несколько дней некоторые пациенты могут отмечать эпизоды ухудшения состояния в виде нарастания мышечной слабости и утомляемости. Возможно, что эти эпизоды не случайны, а связаны с прямым действием глюкокортикоидных препаратов на процессы освобождения синаптического передатчика и способствуют десенситизации рецепторов, вызывая тем самым ухудшение состояния больных. Это обстоятельство диктует необходимость возможного уменьшения на некоторое время дозы антихолинэстеразных препаратов, а также осторожности при назначении препаратов больным миастенией (желательно начало терапии в условиях стационара). По мере достижения эффекта и улучшения состояния больных доза глюкокортикоидных препаратов постепенно снижается до ¹/₄ таблетки на каждый прием, и пациент постепенно переходит на поддерживающие дозы. На фоне приема поддерживающих доз больные могут находиться в состоянии медикаментозной ремиссии в течение многих лет.

При длительном приеме глюкокортикоидных препаратов у ряда пациентов могут развиться побочные эффекты различной степени выраженности. Наиболее часто встречаются повышение массы тела, гирсутизм, катаракта, нарушение толерантности к глюкозе с развитием в единичных случаях стероидного диабета, артериальная гипертензия, остеопения. В редких случаях имеют место явления гиперкортицизма, вплоть до развития медикаментозного синдрома

Кушинга со всеми его проявлениями, возникновение тяжелых бактериальных инфекций, желудочных и кишечных кровотечений, недостаточность сердечной деятельности, остеопороз с переломами костей (в том числе позвоночника и головки бедренной кости). В связи с этим больные миастенией, даже при активном отсутствии жалоб, ежегодно проходят обследование по органам для исключения возможных побочных действий глюкокортикоидных препаратов. В случаях выявления побочных эффектов целесообразно скорректировать выявленные нарушения, уменьшить дозу препарата. Следует помнить, что лечение глюкокортикоидными препаратами обусловлено в первую очередь необходимостью восстановления нарушенных витальных функций организма.

На втором этапе лечения продолжается прием препаратов, назначенных на первом, хотя дозы антихолинэстеразных препаратов могут варьировать в зависимости от эффективности лечебных мероприятий второго этапа.

Третий этап (иммуносупрессорная терапия)

В случаях недостаточной эффективности, выявления побочных эффектов терапии или необходимости уменьшения дозы глюкокортикоидных препаратов целесообразно назначение цитостатических средств.

Азатиоприн (имуран) обычно хорошо переносится и эффективен у 70- 90% больных с миастенией. По сравнению с глюкокортикоидными препаратами азатиоприн действует более медленно, клинический эффект его появляется только через 2-3 мес, однако у препарата отмечено меньше побочных эффектов. Азатиоприн может использоваться в качестве монотерапии, а также в сочетании с глюкокортикоидными препаратами, когда действие последних является неэффективным или когда из-за развития побочных эффектов последних необходимо снижение дозы. Азатиоприн назначается перорально ежедневно с дозы 50 мг в день с последующим увеличением ее до 150-200 мг в сутки.

Сандиммун (циклоспорин А) успешно применяется при лечении тяжелых форм миастении, в случаях резистентности к другим видам иммуносупрессии. Эффект сандиммуна практически не зависит от предшествующей терапии, он с успехом используется в лечении серонегативных пациентов, а также у больных миастенией с инвазивными тимомами. Преимущества сандиммуна заключаются в его избирательном (по сравнению с другими иммуносупрессантами) действии на отдельные механизмы иммунного ответа и отсутствии подавления иммунной системы в целом. Сандиммун назначается перорально, с начальной дозы 3 мг на 1 кг массы тела. Затем, при отсутствии токсических реакций, доза препарата может быть увеличена до 5 мг на 1 кг веса 2 раза в день. Улучшение отмечается у большинства больных через 1-2 мес от начала терапии и достигает максимума к 3-4 мес. После достижения стойкого терапевтического эффекта доза сандиммуна может быть снижена до минимума, а контроль эффективности лечения осуществляется на основе оценки клинического статуса и концентрации препарата в плазме.

Микофенолат мофетил (селлсепт) является относительно новым препаратом, применяемым в лечении миастении. Проведенное всемирное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование препарата, в котором принимал участие Миастенический центр, показало его эффективность в качестве средства, позволяющего уменьшить дозу глюкокортикоидных препаратов. Назначается в дозе 2 г в сутки на срок от 6 до 12 мес. Эффект препарата развивается относительно медленно, примерно сопоставимо с действием азатиоприна. Выраженность эффекта меньше, чем при использовании азатиоприна и сандиммуна. Однако важным преимуществом препарата является практически отсутствие побочных эффектов.

Циклофосфан используется как в виде монотерапии, так и в сочетании с глюкокортикоидными препаратами у тяжелых больных с миастенией, резистентных к другим видам лечения. При этом эффективность действия препарата отмечается примерно у 47% больных. Циклофосфан назначается внутримышечно ежедневно в дозе 200 мг или через день в дозе 400 мг, растворяя порошок в теплой дистиллированной воде. Максимальная суммарная доза препарата составляет 12-30 г. Положительный эффект терапии можно оценивать уже после введения 3 г препарата. Стойкое улучшение отмечается после введения 6 г.

Учитывая недостаточно хорошую переносимость препарата у ряда пациентов, а также имеющиеся побочные эффекты, терапию циклофосфаном обязательно начинать в условиях стационара, и только убедившись в его хорошей переносимости переводить больных на амбулаторное лечение.

Из побочных эффектов действия азатиоприна и циклофосфана (встречающихся приблизительно в 40% случаев), нередко отмечается появление анемии, что не требует изменения дозы препарата. Снижения дозы азатиоприна, вплоть до его полной отмены, требуют лейкопения (снижение лейкоцитов ниже 3500 в 1 мм³ ), тромбоцитопения (снижение тромбоцитов ниже 150) и/или серьезные нарушения функции печени (признаки токсического гепатита), а также простудные и воспалительные заболевания. Другие осложнения - аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства, обычно исчезают на фоне уменьшения дозы препарата. С целью предупреждения нарушений функции печени целесообразно пациентам назначать гепатопротекторы (эссенциале, тыквеол, карсил). Побочные эффекты действия сандиммуна выявляются менее чем у 5% больных и характеризуются нарушением функции почек, артериальной гипертензией, подагрой, тремором, гиперплазией десен, гипертрихозом. Однако было отмечено, что эти нежелательные явления уменьшались при снижении дозы препарата до терапевтической.

На третьем этапе для коррекции возможных побочных эффектов глюкокортикоидной и иммуносупрессорной терапии могут быть использованы иммуно-модуляторы, как синтетические тимаген и тимодепрессин, так и полученные из вилочковой железы млекопитающих тималин, Т-активин, тимоптин, обладающие гормональной активностью, потенциирующие производство антител, восстанавливающие чувствительность к азатиоприну антилимфоцитарной сыворотки и влияющие на нервно-мышечную передачу. Иммуномодуляторы применяют для коррекции иммунитета в случаях частых простудных заболеваний. Тимаген, тимодепрессин назначают по 1-2 мл внутримышечно в течение 10 дней. Т-активин, тимоптин вводят под кожу в дозе 500 мкг на курс или однократно, предварительно растворяя содержимое флакона в физиологическом растворе. Инъекции проводят с интервалом 3-4 дня.

Декарис принимают перорально по 50 мг 2 раза в день в течение 2 нед. Возможен вариант приема по 150 мг 3 дня с перерывом в 2 нед и последующим приемом по 150 мг в неделю 2 мес и далее по 150 мг 1 раз в месяц в течение 4 мес. Декарис иногда может вызывать тошноту, тогда рекомендуется прием в меньших дозах.

Следует помнить, что иммуномодуляторы в редких случаях могут вызывать обострение миастении, поэтому лучше их применять при стабильном течении миастении.

Приведенная выше схема поэтапного патогенетического лечения миастении вполне сопоставима с рекомендациями по лечению миастении, предложенными в 2002 и 2007 гг. соответственно [5, 6, 12]. Имеющиеся отличия связаны с включением отдельных препаратов в разные этапы лечения. Так, первый этап предполагает включение антихолинэстеразных и глюкокортикоидных препаратов, а также тимэктомии. Второй - азатиоприна, микофенолата мофетила и циклоспорина, а третий - человеческого иммуноглобулина и плазмафереза.

Таким образом, стратегия лечения миастении предполагает комплекс лечебных мероприятий, последовательность которых варьирует весьма незначительно.

Тактика лечения миастении предполагает мотивированное отклонение от основных стратегических постулатов, обусловленное клиническими и иммунологическими характеристиками болезни.

Так, выявление серонегативных форм миастении и в первую очередь MuSK+ указывает на нецелесообразность тимэктомии у этой группы пациентов [12]. Хирургическое лечение также неэффективно у пациентов с поздней тяжелой генерализованной и с глазной формами миастении [4]. Тяжесть течения некоторых форм миастении (серонегативная, поздняя тяжелая и сочетающаяся с тимомой) предполагает быстрое включение лечебных мероприятий третьего этапа. Тактика лечения определяет и целесообразность проведения плазмафереза и внутривенного введения человеческого иммуноглобулина на различных этапах течения болезни и при угрозе развития смешанного криза.

ЛИТЕРАТУРА