Краснюк, И. И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм : учебник / И. И. Краснюк [и др. ] ; под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 656 с. : ил. - 656 с. - ISBN 978-5-9704-4703-1. |
Аннотация
В учебнике объяснены основные понятия и методология предмета, дана классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию, характеру дозировки, особенностям воздействия на организм, с учетом возраста пациента, перечислены компоненты лекарственных препаратов. Отдельно по главам рассмотрены классификация и технология изготовления порошков, офтальмологических растворов, лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой, растворов лекарственных веществ в разных растворителях, лекарственных форм для инъекций, суспензий, эмульсий, настоев и отваров, а также мазей, суппозиториев, пилюль. Особое внимание уделено процессу изготовления препаратов для детей в условиях аптеки, а также технологии гомеопатических лекарственных форм.
Предназначен студентам учреждений высшего профессионального образования, обучающимся по специальности "Фармация" по дисциплине "Фармацевтическая технология".
Гриф
Министерство образования и науки РФ
Рекомендовано ГОУ ВПО "Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова" в качестве учебника для студентов учреждений высшего профессионального образования, обучающихся по специальности 060301.65 "Фармация" по дисциплине "Фармацевтическая технология (курс - технология лекарственных форм)"
20.2. ОСНОВЫ ДЛЯ СУППОЗИТОРИЕВ
Основы для суппозиториев должны соответствовать следующим требованиям:
-
обеспечивать необходимый фармакологический эффект, местное или общее действие лекарственных веществ на организм;
-
воспринимать (включать в себя) выписанные лекарственные вещества и высвобождать их при применении;
-
не изменяться под действием воздуха, света и не реагировать с вводимыми в них лекарственными веществами;
-
не быть токсичными, не вызывать аллергических реакций, быть биологически безвредными;
-
обеспечивать геометрическую форму, определенные структурномеханические и физические свойства суппозиториев - способность плавиться (или растворяться) при температуре тела, обеспечивая максимальный контакт между лекарственными веществами и слизистой оболочкой; достаточную твердость в момент введения свечей, шариков и палочек, чтобы можно было преодолеть упругость тканей, сопротивление сфинктера; способность переходить от твердого состояния к жидкому, минуя стадию размягчения («мазевидную» стадию); определенное, регламентированное фармакопеей, время полной деформации (не более 15 мин) или время полного растворения (не более 1 ч); достаточную вязкость при плавлении или растворении суппозитория при температуре тела в целях замедления седиментации, равномерного распределения лекарственных веществ по слизистой оболочке прямой кишки, влагалища, в полости организма.
В качестве основ во всем мире используют значительное количество веществ как природного, так и полусинтетического и синтетического происхождения. Применяемые в аптечной практике основы по аналогии с основами для мазей классифицируют по степени гидрофильности, сродства к гидрофильным или гидрофобным компонентам как липофильные, гидрофильные и дифильные (в основном абсорбционные).
Липофильные основы
При введении в организм они обладают способностью расплавляться при температуре тела. Наиболее часто используют в качестве основы масло какао.
Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) - смесь природных триглицеридов - сложных эфиров глицерина с пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой и другими кислотами. Это растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева (Theobroma cacao). Его впервые применил знаменитый французский аптекарь Антуан Боум (1776).
Семена какао содержат около 50 % масла, которое получают отжимом поджаренных и освобожденных от кожуры семян какао. Кислотное число не должно быть более 2,25, йодное число 32-38. Масло какао плавится в коротком интервале температур, превращаясь в прозрачную жидкость при температуре 30-34 °С. Из-за большого количества сложных эфиров ненасыщенных кислот (≈30 %) оно легко окисляется и при этом белеет.
При комнатной температуре масло представляет собой куски светложелтого цвета со слабым ароматным запахом какао и приятным вкусом, является хорошей основой, но, к сожалению, - импортный и дорогостоящий продукт, поэтому вместо него часто применяют другие основы. Масло какао и его аналоги, несмотря на свою твердость, достаточно пластичны, и из них легко формировать тела любых форм.
Если основа не указана в прописи рецепта и нет других указаний в соответствующих нормативных документах, применяют масло какао. Оно служит универсальной основой и может быть использовано при изготовлении суппозиториев методом ручного формирования, разлива в формы и прессования, но следует помнить, что для него характерно явление полиморфизма (при нагревании выше температуры плавления масло какао подвергается фазовым превращениям, образуя нестабильную, долго не застывающую модификацию с температурой плавления около 23 °С, в застывшем состоянии температура ее плавления повышается до 40 °С).
Масло какао трудно удерживает воду, водные растворы, гидрофильные жидкости (1,0 г масла какао - не более 1,0-1,5 капель воды). Применяют его в измельченном виде (в виде стружки - Oleum raspatum). Перед измельчением масло выдерживают в холодильнике при температуре 10-12 °С, в результате оно становится хрупким и легко измельчается. При добавлении небольшого количества ланолина безводного масло какао превращается в пластичную массу.
Масло подвергается микробной контаминации, поэтому при изготовлении суппозиториев (особенно способами ручного формирования и прессования) следует строго соблюдать санитарный режим. Желательно создание асептических условий изготовления (особенно для вагинальных суппозиториев и палочек). Масло какао не должно содержать примеси животных жиров, что определяется пробой Бюрклунда, приведенной в статье ГФ.
В нашей стране были изучены и предложены в качестве аналогов масла какао твердые фракции жирных масел некоторых плодов (коричника японского, аниса, укропа, кориандра, сельдерея, дикой моркови, черешчатого лавра и др.), но большого распространения они пока не получили. Однако значительное применение нашли основы, которые используют для изготовления суппозиториев способом разлива в формы.
Гидрогенизированные жиры и их сплавы давно вошли в аптечную практику, поскольку их температуры плавления и структурномеханические свойства позволяют подобрать составы, близкие к свойствам масла какао. В качестве основ используют сплав масла какао, гидрогенизированных жиров с углеводородами. А.Г. Босин (1934) предложил основу следующего состава, %:
гидрогенизированный жир (tпл = 36 °С) 50
гидрогенизированный жир (tпл = 49 °С) 10
парафин (tпл = 52-56 °С) 10
масло какао 30
Данная основа получила название «бутирол» (Butyrolum). В настоящее время ее применяют под названием «основа жировая» (Basis axungia), в состав которой входит кулинарный жир фритюрный (49-60 %), парафин нефтяной для жировой промышленности (10-21 %), масло какао 30 %. Температура плавления (38±2) °С.
Официнальной суппозиторной основой является полусинтетическая основа твердый жир (Adeps solidus) - плотная масса белого или белого с кремовым оттенком цвета; в расплавленном состоянии - прозрачная жидкость без механических включений. Легкорастворима в эфире, хлороформе, практически нерастворима в воде, плотность ее 0,92-0,95 г/см3 . Данная основа содержит гидрогенизаты хлопкового, соевого, арахисового, подсолнечного и пальмоядрового масел. Температура плавления гидрогенизатов 35-37 °С, температура затвердевания - не ниже 30 °С.
Твердый жир тип А (100 % твердый жир) применяют для изготовления суппозиториев с липофильными веществами (масла, масляные растворы), а также с измельченными до степени «наимельчайшие» порошкообразными веществами, вводимыми в суммарной концентрации до 15 %. Твердый жир тип А рекомендован для изготовления детских суппозиториев.
Гидрофильные основы
На этих основах обычно изготавливают как свечи, так и вагинальные суппозитории, причем первые - на мыльно-глицериновых, полиэтиленоксидных основах, а вторые - на желатинно-глицериновых. Изготавливают их только методом разлива в формы. Суппозитории, изготовленные на гидрофильных основах, способны растворяться или набухать в гидрофильных секретах слизистых оболочек.
Желатинно-глицериновая основа (Massa gelatinosa) предложена в 1875 г. В состав основы (ГФХ) входят: 1 часть желатина, 5 частей глицерина и 2 части воды очищенной. Содержание желатина в основе 12,5 %. В других странах содержание желатина варьирует в пределах 10-20 %. Массы с более высоким содержанием желатина обладают большой прочностью и упругостью. С уменьшением количества желатина увеличивается мягкость массы. Повышение содержания глицерина предупреждает ее высыхание.
Вследствие малой механической прочности желатинноглицериновые студни применяют в основном для изготовления вагинальных суппозиториев. Большим преимуществом этих основ является легкое высвобождение лекарственных веществ. Отрицательные свойства основ - способность к синерезису коацервации под действием электролитов, микробная контаминация.
Мыльно-глицериновая основа представляет собой сплав глицерина и мыла (натрия стеарата). Далее приведен состав, г, в расчете на 20 суппозиториев (ГФХ):
натрия карбонат кристаллический 2,6
глицерин 60,0
кислота стеариновая 5,0
Мыльно-глицериновые суппозитории используют в качестве лечебного средства, так как они обладают слабительным действием за счет мыла, образующегося в результате реакции кислоты стеариновой, натрия карбоната и глицерина, который способствует усилению секреции и накоплению жидкости в просвете кишки за счет сильного осмотического свойства основы. Суппозитории могут быть использованы для включения лекарственных веществ. По фармакопеям других стран (США, Венгрия, Голландия) основы получают путем сплавления готового медицинского мыла с глицерином, что несравненно проще.
Полиэтиленоксидные основы. Консистенция полиэтиленоксидов зависит от степени полимеризации: ПЭО-400 (степень полимеризации n = 9) - жидкость, ПЭО-1500 (n = 35) и ПЭО-4000 (n = 90) - твердой консистенции. Например, ПЭО-4000 используется для изготовления суппозиториев с ихтиолом. Как правило, такие основы представляют собой сплавы ПЭО различной степени полимеризации:
Полиэтиленоксидные основы используют для изготовления суппозиториев с водорастворимыми, стабильными веществами, они перспективны для изготовления суппозиториев в условиях жаркого климата, стойки при хранении, не подвергаются микробной контаминации, хорошо высвобождают лекарственные вещества.
При изготовлении суппозиториев на полиэтиленоксидных основах учитывают то, что они обладают обезвоживающим действием на слизистую оболочку, поэтому возможен раздражающий эффект; несовместимы с веществами фенольного характера, солями тяжелых металлов; растворяются в секретах слизистой оболочки долго (около 40 мин) и неполно.
Из-за малой вязкости при температуре тела возможно вытекание из прямой кишки.
Дифильные основы
Суппозитории, изготовленные на основах этой группы, при введении в полости организма проявляют способность расплавляться при температуре тела и/или растворяться или набухать в секретах слизистых оболочек.
Основы этой группы (в основном абсорбционные) представляют собой сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ; сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами; сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с фталиевой или иными кислотами.
Сплавы гидрогенизированных жиров с эмульгаторами. Ю.А. Благовидова и И.С. Ажгихин (1964) предложили использовать сплавы гидрогенизированного хлопкового масла с 5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ-5Т). В дальнейшем были предложены основы ГХМ-10Т, затем «Основа для суппозиториев», содержащая жир кондитерский для шоколадных изделий, конфет и пищевых концентратов (95 %) и эмульгатор Т-2 (5 %). Такая основа имеет температуру плавления 36,4-36,9 °С, обладает высокой инкорпорирующей способностью, хорошо высвобождает лекарственные вещества. Стоимость основы в 5-6 раз ниже стоимости масла какао, срок годности 1 год.
Современная фармацевтическая практика использует значительный ассортимент дифильных основ, но в основном в промышленном производстве суппозиториев: твердый жир тип В, тип С, тип Е, тип ГЛ, которые представляют собой твердый жир тип А с добавлением различных ПАВ.
Твердый жир тип В рекомендован для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые вещества, небольшие объемы водных растворов, жидких экстрактов. В случае отсутствия в аптеке твердого жира типа В его можно изготовить в аптеке сплавлением твердого жира типа А и эмульгаторов № 1 (сплав 15 % натриевой соли сульфоэфиров высших жирных спиртов и 85 % высших жирных спиртов) или Т-1 (моно- и диэфиры диглицерола и стеариновой кислоты). Хранят изготовленную основу в фарфоровых или стеклянных банках в защищенном от света месте при 4°С не более 30 сут.
Продукты направленной этерификации глицерина или высокомолекулярных спиртов с высшими жирными или другими кислотами: витепсол (Witepsoll), мазупол (Massupol), лазупол (Lasupol), масса эстаринум (Massa Estarinum), новата (Novata PK, Novata PKS), ланолевая основа, состоящая из сплава ланоля (60-80 %), кулинарного жира (10-20 %) и твердого парафина (10-20 %), широко применяются как в нашей стране, так и за рубежом. Ланоль представляет смесь эфиров фталиевой кислоты с высокомолекулярными спиртами (ранее кашалотового жира, в настоящее время - полученные синтетическим путем).