Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм

К BMB относят вещества с молекулярной массой более 10000. Длительное время растворы BMB рассматривали как лиофильные коллоиды. Считалось, что дисперсная фаза состоит из мицелл - агрегатов макромолекул. Построение фазовых диаграмм состояний «растворитель-полимер» и применение к ним правила фаз позволили сделать вывод, что растворы ВМВ - термодинамически обратимые системы, т.е. истинные растворы, структурной единицей которых являются макромолекулы или макроионы размером 1-100 нм (10^-7 -10^-9 м).

Растворы ВМВ обладают рядом особенностей по сравнению с растворами низкомолекулярных веществ, что обусловлено свойствами макромолекул: большим размером, широким диапазоном гибкости (жесткости), большим набором конформаций, способностью к конформационным перестройкам при изменении растворителя, температуры и других факторов. По сравнению с истинными растворами низкомолекулярных веществ для растворов ВМВ характерны меньшая скорость диффузии веществ; меньшие значения осмотического давления, изменения температур замерзания и кипения, но более высокая вязкость. Интенсивность светорассеяния растворов ВМВ на несколько порядков больше по сравнению с другими растворами, что может проявляться как опалесценция растворов. Вследствие большой молекулярной массы ВМВ нелетучи и не перегоняются с водяным паром.

ВМВ применяют как лекарственные (крахмал, желатин, микрокристаллическая целлюлоза и др.), а также в качестве вспомогательных веществ (крахмал, желатин, производные целлюлозы и др.).

Классификация

ВМВ классифицируют по источникам получения, пространственной структуре, особенностям растворения, применению.

По источникам получения различают: природные - белки, в том числе ферменты (пепсин, трипсин); полисахариды (крахмал, целлюлоза); синтетические и полусинтетические - поливинилпирролидон - ПВП, поливиниловый спирт - ПВС, метилцеллюлоза - МЦ, натрийкарбоксиметилцеллюлоза - Na-КМЦ и др.

По пространственной структуре ВМВ подразделяют на линейные (производные целлюлозы); разветвленные (амилопектин крахмала); сетчатые (желатин).

По особенностям растворения выделяют ВМВ ограниченно набухающие при данных условиях (структурированные ВМВ: желатин, крахмал, производные целлюлозы и др.); неограниченно набухающие при данных условиях (глобулярные белки - биополимеры: пепсин, трипсин и др.).

По применению ВМВ классифицируют на три группы: лекарственные вещества (растворы желатина - кровоостанавливающее средство, растворы пепсина - способствуют перевариванию пищи и др.); вспомогательные вещества: стабилизаторы, эмульгаторы, пролонгаторы, основы для мазей и суппозиториев и другие (см. гл. 5); исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.

Как уже было сказано в гл. 5 и 12, в качестве вспомогательных веществ ВМВ часто применяют для пролонгирования действия лекарственных веществ в различных лекарственных формах, например, в глазных каплях. Продление действия может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этого используют ПВС, МЦ и Na-КМЦ, ПАА. Эти вещества не оказывают влияния на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1-2 %), Na-КМЦ (1,5 %) и МЦ (0,5-1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

Растворы ВМВ применяют также для стабилизации суспензий и эмульсий, в качестве основ мазей, для защиты слизистой оболочки желудка, прямой кишки и других органов от раздражающего действия лекарственных веществ.

Процесс растворения ВМВ идет в две стадии: набухание и собственно растворение. Характер протекания этих процессов зависит от структуры ВМВ, расположения молекул в пространстве и их взаимодействия. Если стадия набухания самопроизвольно переходит в стадию собственно растворения без изменения внешних условий, такие ВМВ называют неограниченно набухающими. К ним относят глобулярные белки (пепсин), ВМВ растительных экстрактов (белладонны, солодки и др.), дубильные вещества, танин и некоторые другие олигомеры. Если для перехода стадии набухания в стадию собственно растворения требуется изменение условий растворения, такие ВМВ называют ограниченно набухающими. К ним относят: желатин, крахмал, производные целлюлозы, поливинол и др.

На устойчивость растворов ВМВ оказывают влияние электролиты, дегидратирующие вещества (спирты, сиропы и др.), рН раствора, факторы окружающей среды. При добавлении к растворам ВМВ электролитов, дегидратирующих веществ возможно высаливание, обусловленное снижением растворимости ВМВ. При этом ВМВ может выделяться в виде хлопьев, осадка. Высаливание возможно при изменении температуры, рН и других факторов.

Кроме высаливания в растворах ВМВ под действием тех же факторов возможна коацервация - расслоение раствора ВМВ на два слоя: один слой - концентрированный раствор ВМВ в растворителе, второй - разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание) раствора ВМВ. Раствор переходит из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель), что сопровождается потерей текучести. При дальнейшем структурировании образовавшегося геля может наблюдаться синерезис - выделение из студня растворителя (воды).

Все описанные явления необходимо учитывать при выявлении несовместимости, изготовлении препарата, хранении и применении.

Общая характеристика

Пепсин - протеолитический фермент, глобулярный белок, получаемый из слизистой оболочки желудка свиньи. Относится к группе неограниченно набухающих ВМВ. Применяют 2; 3 и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлористоводородной. Его активность проявляется при значениях рН раствора 1,8-2,0. Пепсин легко инактивируется в сильнокислой среде. При изготовлении растворов пепсина используют разведение разбавленной хлористоводородной кислоты 1:10.

Благодаря глобулярному строению молекулы стадия набухания быстро переходит в стадию собственно растворения. Скорость процесса растворения в этом случае почти не отличается от скорости растворения низкомолекулярных веществ.

Желатин - продукт частичного гидролиза коллагена, белок, линейные молекулы которого, переплетаясь, в пространстве образуют сетчатый каркас, поэтому при растворении желатина выражена стадия набухания. Растворы желатина применяют как кровоостанавливающее средство внутрь, для инъекций, в качестве основы для мазей и суппозиториев. В качестве основ для мазей применяют желатинноглицериновые гели, которые содержат от 1 до 3 % желатина, до 30 % глицерина, 70-80 % воды очищенной.

Крахмал (ограниченно набухающее ВМВ) - полисахарид, состоящий из нерастворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина (разветвленная структура) - 90-80 % и растворимой в воде амилозы (линейная структура) - 10-20 %. Переплетаясь, молекулы образуют сетчатый каркас. Две составляющие крахмала различаются набухающей способностью и характером растворения, что обусловливает особенности изготовления растворов крахмала.

Если концентрация раствора не указана, для внутреннего применения и для клизм изготавливают 2 % раствор в соответствии с прописью ГФ VII, частей:

крахмал 2;

вода холодная 8;

вода горячая 90

Раствор крахмала в подобных прописях выполняет функции обволакивающего средства, снижающего раздражающие свойства бромидов, хлоралгидрата и др.

В качестве вспомогательного средства для стабилизации эмульсий используют 10 % раствор (гель) крахмала, стабилизации суспензий - 5 % раствор, которые готовят в массовой концентрации по прописям, частей:

С лечебно-профилактической целью и в качестве вспомогательного средства (гидрофильный гель-мазь, а также в качестве склеивающего средства при изготовлении пилюль) применяют 7 % раствор крахмала в глицерине, который изготавливают в концентрации по массе по прописи, г:

крахмал 7,0

глицерин 93,0

вода очищенная 7,0

М = 100,0

Воду очищенную используют для введения крахмала в глицерин (в виде суспензии), и в процессе нагревания глицерина и растворения крахмала она испаряется.

Эфиры целлюлозы представляют собой порошки или волокнистые материалы без вкуса и запаха. Их гели бесцветны, фармакологически безвредны. В аптечной практике применяют 3-8 % гели МЦ, 4-6 % гели Na-КМЦ в основном как вспомогательные вещества.

Аквасорб (регенкур) - сшитая форма натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы очищенной - гранулированный порошок кремового цвета, аморфный, без запаха. Набухает в воде с образованием полупрозрачного геля, нерастворим в этаноле, эфире, хлороформе. Применяют регенкур в виде 5-10 % гелей как основу для мазей и для очистки гнойных ран.

Поливиниловый спирт - порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, нерастворимые в этаноле. В воде и глицерине ПВС растворим при нагревании. Водные растворы ПВС обладают высокой вязкостью. Для изготовления мазей можно применять поливиниловый спирт в концентрации до 15 %.

NH₄ САКАП (аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита). САКАП позднее получил название «Акмид», а аммонийная соль его - «Аксам». В соответствии с новыми ТУ 2219-005-29053342-97 редкосшитый акриловый сополимер выпускается под названием «Ареспол». В случае применения ареспола для получения структурированных гелей для мазей или для стабилизации дисперсных систем применяют нейтрализующие до рН 4-12 агенты: триэтаноламин или натрия гидроксид.

NH₄ САКАП - аморфный порошок белого цвета, набухает и растворяется в воде, этаноле, ряде других гидрофильных растворителей. В качестве основы для мазей применяют водные 2 % гели в смеси с ПЭО-400 (от 20 до 60 %).