Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм

При изготовлении порошков, как и любого лекарственного препарата, специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта

Экспертизу прописи любой лекарственной формы, в том числе порошков, проводят по следующей схеме:

Несовместимые сочетания ингредиентов в порошках встречаются реже, чем в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой.

Встречаются случаи увлажнения порошковой смеси в результате повышенной гигроскопичности исходных ингредиентов и их смесей; выделения воды из кристаллогидратов в процессе измельчения или в результате химической реакции в смеси, предварительно увлажнившейся за счет ее высокой гигроскопичности.

Перечисленные явления приводят к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возможны процессы химического взаимодействия.

Может наблюдаться потеря активности лекарственных веществ (антибиотиков, витаминов, ферментов) под воздействием солей тяжелых металлов и других факторов.

Возможно плавление порошков в точке эвтектики (резкое снижение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образование эвтектической смеси (расплавление порошков) целесообразно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидкости для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эвтектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.

Несовместимость может быть предотвращена, и затруднения могут быть устранены одним из способов:

Далее фармацевтическую экспертизу рецепта проводят так же, как при изготовлении других лекарственных форм.

Сравнение выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества на все дозы с предельно допустимым количеством для отпуска по одному рецепту в соответствии с НД. В случае превышения предела отпуска (без соответствующих отметок на рецепте) уменьшают число отпускаемых доз, не изменяя концентрацию всех веществ и соотношение ингредиентов в прописи.

Уменьшают число доз таким образом, чтобы общая масса учетного вещества на все дозы не превышала предельную массу, разрешенную для единовременного отпуска по одному рецепту.

Проверка доз веществ списка А и Б в порошках для энтерального введения. Разовые и суточные дозы проверяют с учетом возраста больного, пути введения и способа выписывания препарата.

Если вещества нет в таблице детских доз, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, выписанных пациентам в возрасте старше 60 лет.

При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, соответствуют разовой дозе, поэтому при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с высшей разовой дозой, указанной в нормативном документе.

Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, указанной в нормативном документе.

При разделительном способе выписывания сначала определяют разовую дозу путем деления общей массы вещества, выписанной в рецепте, на число доз, а далее так же, как при распределительном способе.

В случае завышения разовой и суточной доз при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают исходя из половины дозы, указанной в ГФ как высшей.

После заключения о возможности изготовления препарата оформляют основную этикетку и талон квитанции, приклеивают их к рецепту и передают в ассистентскую комнату. Соответствующую часть квитанции передают пациенту.

Общие сведения о свойствах компонентов порошков

При изготовлении сложных порошков необходимо учитывать такие свойства лекарственных и вспомогательных веществ, как размер и форма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорбции (в том числе красящая способность), способность распыляться; летучесть, наличие запаха и др.

Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора, масла эфирные, йод) хранят в специальных шкафах, дозируют и измельчают на специально выделенном рабочем месте, используя отдельные весы, ступки, аппараты для измельчения и фасовки, так как эти вещества придают сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе и окружающие предметы.

Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, являются красящими. Так, к числу красящих не относятся дерматол, меди сульфат, сера, сухие экстракты, так как они не обладают сильно выраженной сорбционной способностью.

В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что некоторые вещества: анальгин, антипирин, экстракты сухие (например, экстракт красавки), дибазол, аммония хлорид, димедрол^♠ , глюкоза^{♠ ♠} , калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые и другие вещества поглощают водяные пары из воздуха. Порошки теряют сыпучесть, и во влажной среде возрастает возможность химических процессов. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (кислота аскорбиновая и др.). Некоторые вещества теряют кристаллизационную воду, т.е. выветриваются (натрия сульфат, магния сульфат, цинка сульфат, глюкоза^♠ , квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты).

Ряд веществ поглощают углерода диоксид (магния оксид, цинка оксид, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и др.).

Для некоторых веществ не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ, без применения специальных приемов измельчения. Например, такие вещества, как сера, бутадион, терпингидрат, в процессе измельчения электризуются и распыляются при снятии со стенок ступки целлулоидной пластиной, их растирают в смеси с другими веществами или жидкостями, выписанными в рецепте.

Трудноизмельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод) измельчают в присутствии летучих растворителей - этанола или, в крайнем случае, эфира. Эти жидкости способствуют измельчению, легко проникая в микротрещины кристаллов, оказывают расклинивающее действие. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок.

Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимости вещества и измельчать в присутствии других веществ, не дожидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мелкие частицы в результате процесса рекристаллизации из раствора.

К веществам, измельчаемым с некоторым трудом, можно отнести также фенилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоту борную, кислоту салициловую.

Такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина, при измельчении спрессовываются и прилипают к стенкам ступки, поэтому их нужно измельчать без особых усилий. Не следует чрезмерно измельчать антибиотики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин и др.).

Красящие вещества следует вводить в состав порошков таким образом, чтобы избежать непосредственного и длительного контакта с измельчающими поверхностями аппаратуры.

Во избежание увлажнения порошковой смеси некоторые вещества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат и некоторые другие) целесообразно применять высушенными.

В порошках, предназначенных для последующего растворения, могут быть использованы вещества, содержащие кристаллизационную воду.

В соответствии с указаниями ГФ вещества, выписанные в массе менее 0,05 г на все дозы (особенно это касается веществ списков А и Б), применяют в виде тритурации - смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению. Молочный сахар - наиболее подходящее для этого вещество по следующим причинам: смеси с молочным сахаром длительное время не расслаиваются, так как плотность его близка плотности многих солей алкалоидов и азотистых оснований; молочный сахар менее гигроскопичен, и тритурации не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес; это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.

При изготовлении порошков с сухими экстрактами (например, экстрактом белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штанглас с сухим экстрактом открытым, порошки следует изготавливать быстро и упаковывать в вощеные или парафинированные капсулы.

Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пересыпании. Способность распыляться обусловлена величиной сил сцепления между частицами и сильно зависит от влажности порошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.

Способность распыляться характеризуется объемной (или насыпной) массой вещества, т.е. массой 1 см³ в суховоздушном состоянии в условиях свободной насыпки (не путать с плотностью). Чем меньше объемная (насыпная) масса вещества, тем выше его способность распыляться. Например, объемная (насыпная) масса возрастает в ряду: магния карбонат < магния оксид < глюкоза^♠ < кислота ацетилсалициловая < фенацетин < стрептоцид < кальция карбонат < кальция глицерофосфат < сахар < висмута нитрат основной. Плотность порошка не характеризует его способность распыляться. Например, магния оксид, несмотря на большую плотность (3,65 г/см³ ), легко распыляется (объемная масса - 0,387 г/см³ ).

Все перечисленные свойства необходимо учитывать при выборе оптимального варианта технологии, упаковочного материала, обеспечении соответствующих условий хранения.

Расчеты масс ингредиентов и развески порошка

Учитывая то, что смесь порошков на все дозы изготавливают одновременно, а затем дозируют из общей смеси число выписанных доз, необходимо рассчитать общую массу каждого ингредиента. При разделительном способе выписывания, как было отмечено выше, масса каждого вещества в рецепте указана на все дозы. При распределительном способе выписанные в прописи рецепта массы разовых доз умножают на число доз.

Общую массу порошковой смеси получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов.

Развеску - массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) - определяют путем деления общей массы порошковой смеси на число выписанных доз. При распределительном способе выписывания развеска может быть определена проще - путем суммирования разовых доз всех ингредиентов, выписанных в прописи.

Все расчеты выполняют на оборотной стороне ППК. Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготовления общей массы (до развески на дозы, так как дозирование в аптеке осуществляет помощник фармацевта). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого вещества на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ - твердых и жидких), с указанием общей массы порошковой смеси развески и числа доз. Расписываются в изготовлении общей массы и передают на фасовку (дозирование).

Частные правила. Расчеты имеют свои специфические особенности при изготовлении порошков, содержащих вещества, выписанные в массе на все дозы менее 0,05 г; экстракты (красавки и др.), трудноизмельчаемые вещества; антибиотики и с использованием полуфабрикатов.

Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритурации. Тритурация - порошкообразная смесь ядовитого или сильнодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1:10 или 1:100. В тритурации 1:10 содержится 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1:100 - соответственно - 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.

Тритурации в аптеках изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций проводит провизор-аналитик сразу после изготовления и с интервалом в 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации, учитывая возможное расслоение смеси.

В соответствии с ГФ тритурацию используют, если ядовитого или сильнодействующего, иногда несильнодействующего вещества (в лекарственных препаратах для детей) выписано 0,05 г и менее на все дозы. На весах ВР-1 можно взвесить 0,02 г (минимальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания, что недопустимо для веществ списков А и Б.

Выбор разведения тритурации (1:10 или 1:100) зависит от массы ядовитого или сильнодействующего вещества на все дозы:

Выполняя расчеты, связанные с использованием тритурации, следует учитывать два случая.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты. Растительные экстракты представляют концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают: экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовлении порошков наиболее часто используют экстракты красавки.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие виды экстрактов красавки:

При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор (extractum solutum) в соотношении 1:2 по прописи статьи ГФ «Экстракты»:

Для изготовления раствора густого экстракта используют растворитель следующего состава:

Выписанная в рецепте масса экстракта всегда соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с использованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи рецепта густого экстракта, при этом увеличится развеска.

Раствор густого экстракта по массе также берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи густого экстракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0,1 г густого экстракта красавки содержится в 0,2 г раствора этого экстракта).

Раствор, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. Калибровку каплемера осуществляют путем троекратного взвешивания 20 капель раствора густого экстракта.

На этикетке флакона указывают: число капель, соответствующее 0,1 г раствора густого экстракта; число капель раствора густого экстракта, соответствующее 0,1 г густого экстракта:

Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.

Расчеты при изготовлении порошков с трудноизмельчаемыми веществами. Если масса трудноизмельчаемого вещества менее 1,0 г на все дозы, для получения оптимальной дисперсности и равномерного распределения вещества в общей массе порошковой смеси количество летучей жидкости берут с учетом растворимости в ней трудноизмельчаемого вещества.

При больших массах вещества используют 5-10 капель летучей жидкости на 1 г. Кислоту борную, салициловую, натрия тетраборат, стрептоцид можно измельчить без добавления вспомогательной жидкости, но процесс измельчения будет более длительным и трудоемким. Взятое количество летучей жидкости должно быть указано в ППК после трудноизмельчаемого вещества, но в общую массу порошка и в состав развески летучая жидкость не входит как вещество, которое улетучивается в процессе изготовления.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. Для проведения расчетов при изготовлении сложных порошков с антибиотиками следует учитывать, что активность многих антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармакопеи на данный антибиотик. Например, если на все дозы порошка необходимо взять 300000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0,18 г (100000 ЕД=0,059=0,06).

Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфабрикатов. Для повышения производительности труда в аптеках используют полуфабрикаты. Это специальные внутриаптечные заготовки, состоящие из лекарственного и вспомогательного веществ (тритурации) или из смеси двух и более веществ, смешанных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся в рецептах. Номенклатура их определяется часто повторяющейся рецептурой конкретной аптеки, в ряде случаев утверждается действующей контрольно-аналитической службой или нормативными документами.

Использование полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления препарата за счет сокращения числа взвешиваний. В аптеках в соответствии с нормативными документами могут быть изготовлены полуфабрикаты следующего состава: цинка оксид, тальк - поровну; цинка оксид, тальк, крахмал - поровну (срок хранения полуфабрикатов, изготовленных по обеим прописям, - 30 сут при 25 °С); дибазол, папаверин - поровну; димедрол^♠ 0,03 г, сахар 0,25 г; кислота ацетилсалициловая, фенацетин - поровну; фитин, кальция глицерофосфат - поровну; кислота аскорбиновая 0,1 г, глюкоза^♠ 0,5 г; рибофлавин, тиамин - поровну.

Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката равна сумме масс отдельных компонентов. В ППК записывают массу полуфабриката, отмечая компоненты фигурной скобкой.

Подготовительные мероприятия

На этом этапе технолог должен правильно подобрать приборы, материалы и оборудование. Для взвешивания используют весы ручные (ВР, ВСМ), тарирные, электронные и др. Весы выбирают в зависимости от взвешиваемой навески с учетом минимальной и максимально допустимой нагрузки весов.

Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком, с неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленность выпускает ступки семи номеров.

Для измельчения ядовитых веществ, а также веществ, раздражающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки (рис. 9-1) с чехлами или закрывают обычные ступки картонными или пластмассовыми кружками, имеющими отверстие для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении диоксида мышьяка, кислоты салициловой, йода и других раздражающих веществ глаза необходимо закрывать защитными очками. Ступку и пестик подбирают соответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более чем на 20 %.

Подготавливают целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования.

Применяют другие средства механизации технологического процесса: размельчители тканей (РТ-1, РТ-2); аппарат Исламгулова (рис. 9-2), кофейные мельницы.

В комплекте имеются крышки-ступки вместимостью: 70 см³ (в них измельчают от 1 до 11 г вещества); 150 см³ (11-40 г вещества); 360 см³ (до 100 г вещества).

Кроме ВР, ВСМ, весов тарирных и электронных могут быть использованы дозаторы (ТК-3, ДПР-2, ДВА-1,5, ДП-2 и др.).

Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, флаконы, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбирают с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные капсулы (простые) используют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.

Вощеные и парафинированные капсулы применяют для упаковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающими влагу), выветривающимися (теряющими влагу); изменяющимися под действием кислорода воздуха и углерода диоксида. В пергаментные капсулы и целлофан упаковывают порошки с летучими, пахучими веществами, а также веществами, растворяющимися в воске и парафине.

По указанию врача порошки с веществами, обладающими красящими, раздражающими свойствами, могут быть отпущены в твердых желатиновых капсулах. Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, обладающие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материалов, устойчивых к действию окислителей.

Для оформления подбирают соответствующие предупредительные этикетки: «Детское», «Обращаться с осторожностью», «Хранить в прохладном месте», которые помещают на упаковку после изготовлении. В случае присутствия в прописи вещества списка А и наркотического упаковку опечатывают, поэтому подготавливают сургуч, нить для обвязки упаковки, сигнатуру.

Технология изготовления порошков

Процесс изготовления порошков включает следующие стадии: предварительное измельчение (диспергирование) вещества с наименьшей относительной потерей в порах измельчающей аппаратуры; последовательное измельчение и смешивание; дозирование; упаковку; оформление (маркировку).

Измельчение и смешивание

Измельчением называется процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества.

Стадия измельчения имеет очень большое значение. Она необходима для достижения однородности сложных порошков при смешивании ингредиентов (чем больше частиц получено в процессе измельчения, тем лучше они распределяются в общей массе порошковой смеси); повышения точности дозирования; усиления фармакологического эффекта.

Мерой раздробленности дисперсной системы могут служить: поперечный размер частиц (для сферических частиц - это диаметр; для имеющих кубическую форму - ребро куба). Величина, обратная поперечному размеру частицы, называется дисперсностью.

Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фармакологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошка (меньше размер частиц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно одинаковом размере и форме частиц) и приблизительно равной плотности порошковые смеси дольше не расслаиваются и точнее дозируются.

Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0,07 до 1 мм. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени измельчения.

Степень измельчения - это отношение линейного или объемного размера наиболее крупных частиц порошкообразного вещества до измельчения к размеру наиболее крупных частиц после измельчения. Лекарственные вещества могут быть кристаллическими или аморфными. При измельчении кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие, аморфные вещества измельчаются легче или совсем не требуют предварительного измельчения.

При измельчении веществ происходят два процесса: разъединение частиц и укрупнение мелких частиц под воздействием взаимного притяжения, обусловленного высоким значением свободной поверхностной энергии измельченной массы (энергии Гиббса). Свободная поверхностная энергия - это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Чем больше измельчено вещество, чем больше становится его удельная поверхность, тем выше значение свободной поверхностной энергии. Математически процесс изменения свободной поверхностной энергии может быть выражен следующим образом:

ΔG=ΔSσ,

где ΔG - изменение свободной поверхностной энергии; ΔS - изменение свободной поверхности; σ - коэффициент межфазного натяжения.

На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом их укрупнения. При этом наблюдается рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может возрастать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия для стабилизации состояния системы стремится к минимуму (G_min ). Поэтому на определенном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц), затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, устанавливается состояние динамического равновесия, дальнейшее измельчение становится нецелесообразным.

Если необходима большая степень измельчения, чем та, которая была достигнута в момент равновесия, применяют специальные технологические приемы:

Для измельчения твердых лекарственных веществ в аптеках используют объемное и поверхностное измельчение.

Объемное измельчение включает две операции: раздавливание и удар. При раздавливании сила направлена перпендикулярно измельчаемому веществу, сила нарастает постепенно, измельчаемое тело деформируется во всем объеме, и, когда внутреннее напряжение в нем превысит предел прочности, тело разрушается. Получаются куски разной формы и размера.

При ударе сила направлена перпендикулярно измельчаемому телу, действует мгновенно. Получается продукт крупный, неравномерный. При изготовлении порошков этим воздействием ограничиваться нельзя, кроме того, в фарфоровых ступках этот прием использовать не разрешается.

Поверхностное измельчение (истирание). При истирании сила направлена перпендикулярно и по касательной к измельчаемому телу. Тело измельчается одновременно под действием нескольких сил (сжимающих, растягивающих, срезающих). Частицы, снятые с поверхностных слоев, получаются более мелкими и одинакового размера.

Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в течение определенного времени в зависимости от их массы, физикохимических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую 1/20 рабочего объема ступки. В случае превышения максимальной загрузки резко уменьшается удельная поверхность порошков, затрудняется достижение однородности смеси.

При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различной конструкции. В процессе измельчения массу 2-3 раза собирают в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке - 2-3 мин.

Существуют особенности при изготовлении различных видов порошков.

При изготовлении простых порошков учитывают физикохимические свойства лекарственных веществ и способ их применения. Всегда измельчают перед отпуском следующие вещества:

Отпускают в неизмельченном виде простые порошки:

При изготовлении сложных порошков последовательному измельчению и смешиванию всегда предшествует стадия предварительного измельчения вещества, которое меньше всего теряется в порах измельчающей аппаратуры, т.е. вещества с самым низким значением относительной потери.

Сильно теряются в порах ступки: ксероформ, кислота салициловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитин, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая. Мало теряются в порах ступки: глюкоза^♠ , кислота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.

Оптимально, если малая относительная потеря вещества, которое измельчают предварительно, сочетается с большей его индифферентностью и большей величиной кристаллов. После предварительного измельчения вещество, как правило, отсыпают на капсулу и осуществляют процесс последовательного измельчения и смешивания.

Значения абсолютной и относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1 приведены в справочной литературе. С увеличением размера ступки потеря вещества увеличивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхности ступки.

Учитывая, что в аптеке измельчение и смешивание ингредиентов осуществляется, как правило, в одной ступке, для упрощения расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не использовать.

Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т.е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества, %, при измельчении (П% ).

П%=П_абс ×100%/М,

где П_абс - абсолютная погрешность, г; М - общая масса лекарственного вещества по прописи, г.

П_абс ×100 % = К - коэффициент относительной потери, т.е. величина относительной потери вещества после измельчения 1,0 г вещества в ступке № 1 (%г); М - общая масса лекарственного вещества по прописи, г, поэтому формула может быть представлена в следующем виде:

П%=К%/М.

Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 12 мг (0,012 г), К=1,2. Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 0,2 г, то относительная потеря вещества составит 1,2/0,2=6 %

Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 2,0 г, абсолютная потеря вещества останется неизменной, но относительная потеря уменьшится: 1,2/2,0=0,6 %.

Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядовитые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в малых количествах, первыми в ступке не измельчают. Если в рецепте выписан сахар, то его измельчают первым и относительные потери веществ не рассчитывают. Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не проводят, достаточно при этом сравнить величины абсолютных потерь.

При отсутствии в таблице значения потери одного или нескольких веществ прописи последовательность измельчения и смешивания ингредиентов сложных порошков будет зависеть от следующих показателей:

Последовательность измельчения и смешивания зависит от свойств компонентов порошка. Измельчение и смешивание должны быть проведены с минимальными затратами времени, энергии, минимальными потерями лекарственных веществ.

Рассмотрим два случая.

Затем предварительно измельченное вещество либо полностью отсыпают из ступки на капсулу (если далее вводятся вещества, находящиеся на предметно-количественном учете), либо оставляют в ступке в количестве 1:1-1:2 по отношению к веществу с наименьшей массой. Далее добавляют другие ингредиенты в порядке, описанном для первого случая (возрастания их масс и с учетом физикохимических свойств).

Предварительно измельченное вещество добавляют в последнюю очередь (но до легко распыляющегося вещества).

Правило измельчения «от меньших масс к большим» позволяет получить большее количество частиц вещества, выписанного в малой массе, и, следовательно, добиться более однородного распределения его в общей массе порошковой смеси.

Кристаллическими веществами являются: амиказол, кислоты фолиевая, глютаминовая, кальция глюконат, бензилпенициллина новокаиновая^♠ соль, меди сульфат, хлортетрациклина гидрохлорид и др. К веществам с большой насыпной (объемной) массой можно отнести: цинка оксид, висмута нитрат основной, к мелкокристаллическим - хлоралгидрат, димедрол^♠ , железо восстановленное, бензилпенициллина натриевую и калиевую соли и др. Мельчайший порошок представляет собой ликоподий, наимельчайший - гризеофульвин.

Аморфные вещества: тальк, алюминия гидроксид, дерматол, сера и др.

Красящие вещества (акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, йод, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат и др.) вводят в состав порошков способом «трехслойности», помещая между слоями некрасящих (неадсорбирующихся) веществ.

Добавление легко распыляющихся веществ (магния оксида, магния карбоната и др.) в последнюю очередь позволяет уменьшить потери и загрязнение окружающей атмосферы, рабочего места, штангласов с другими лекарственными веществами. Чем более длительным и активным будет перемешивание этих веществ, тем более выраженными будут эти явления.

Сухие растительные экстракты измельчают и смешивают по общим правилам изготовления сложных порошков с учетом относительной потери при измельчении каждого из ингредиентов и их соотношений в прописи.

Густые растительные экстракты взвешивают на кружке фильтровальной бумаги на ручных или иных, разрешенных к применению в фармацевтической практике весах, обеспечивающих высокую точность дозирования малых навесок вещества. Кружок помещают экстрактом на головку пестика, смачивают несколькими каплями воды очищенной, через минуту кружок фильтровальной бумаги снимают, при этом экстракт фиксируется на головке пестика.

В ступку помещают несколько капель 90 % этанола (приблизительно двойное количество по отношению к массе густого экстракта), вводят экстракт, перемешивая пестиком, постепенно смывая с головки пестика в ступку. Можно для этой цели использовать также этаноло-глицерино-водный раствор, который готовят в соотношении 1:3:6 (см. статью ГФ «Экстракты»).

Не дожидаясь полного испарения жидкости, добавляют, измельчая и смешивая, остальные ингредиенты прописи в соответствии с их физико-химическими свойствами и соотношением в прописи. Смесь измельчают и перемешивают до получения сухой сыпучей однородной массы. При измельчении и смешивании необходимо чаще пользоваться целлулоидной пластиной, снимая массу с пестика и стенок ступки, во избежание прилипания.

Растворы густого экстракта добавляют каплями в разные места измельченной порошкообразной смеси. Осторожно перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Легко распыляющиеся лекарственные вещества (например, магния оксид) лучше добавить после введения раствора густого экстракта, осторожно перемешивая во избежание распыления.

Изготовление порошков, содержащих жидкие ингредиенты. В состав сложных порошков кроме жидких и густых экстрактов могут входить и другие жидкости; водные растворы (формалин, растительные соки); вязкие (густые) ингредиенты (ихтиол, нефть нафталанская, эвтектические составы); летучие жидкости (эфирные масла, раствор йода спиртовой, настойки) и др. Сыпучесть и однородность порошков сохраняются, если на 1,0 г порошковой смеси вводится не более 23 капель жидкости, в которой порошкообразные вещества растворимы, и до 5 капель жидкости, в которой вещества нерастворимы.

При введении жидкостей в состав порошков следует руководствоваться следующими правилами:

Изготовление порошков с лекарственным растительным сырьем. Порошки с высушенным сырьем - древнейшая и самая простая лекарственная форма. В аптечной практике в порошках встречаются: ликоподий, порошок корней ревеня, порошок корней солодки, листьев наперстянки и др.

В последнее время интерес к лекарственному растительному сырью вновь возрос. В форме порошков современная фитотерапия применяет лекарственное растительное сырье, обладающее бактерицидным, обволакивающим, кровоостанавливающим, противовоспалительным действием.

При наружном применении тонкоизмельченным растительным сырьем присыпают раны, язвы, порезы, используют для остановки носовых кровотечений. В косметике порошки применяют в форме сухих припарок. Для этого смесь измельченного сырья помещают в полотняный мешочек с отверстиями и прогревают горячим воздухом до 50-60 °С, затем в горячем виде прикладывают к коже лица и держат до охлаждения. Операцию повторяют 3 раза.

При приеме внутрь порошки смешивают с водой или запивают небольшим объемом воды, молока. В некоторых случаях для улучшения вкуса порошки смешивают с сахаром.

Растительный материал нерастворим в воде, в соках желудочнокишечного тракта, выделениях ран, поэтому терапевтический эффект его зависит от измельченности, площади соприкосновения измельченного сырья с пораженной поверхностью (слизистой оболочкой носа, желудка, прямой кишки и т.п.). Степень измельчения отдельных видов сырья зависит от анатомо-морфологических особенностей и способа применения.

Сырье для внутреннего применения измельчают до частиц размером 0,16-0,33 мм; для наружных целей - до размера 0,5-1,0 мм; нюхательные порошки должны иметь размер 0,1 мм. Первичное измельчение растительного сырья осуществляют на фабриках, и в аптеку оно обычно поступает в измельченном или брикетированном виде. При необходимости сырье дополнительно измельчают в ступках (фарфоровых, металлических) или с помощью кофемолок, аппаратов для измельчения тканей РТ-1, РТ-2 и др.

Обычно сырье содержит 9-15 % влаги, поэтому трудно измельчается. Для увеличения хрупкости перед измельчением сырье подсушивают при температуре 45-50 °С до содержания остаточной влаги не более 5-6 %. Растительное сырье измельчают полностью, без остатка, так как содержание действующих веществ в тканях различной морфологической структуры одного и того же органа растения может быть различным.

Цельное сырье измельчают следующим образом: траву, кору, листья режут ножами, ножницами; плоды, семена, плотные кожистые листья (толокнянка, эвкалипт) толкут в крупный порошок. Каждый вид сырья измельчают по отдельности.

В некоторых случаях сырье с большим содержанием пектиновых веществ, требующее досушивания (плоды черники, рябины, малины и др.), целесообразно измельчать в кофемолке одновременно с сырьем хрупкой структуры (плоды шиповника и др.). Образующуюся при измельчении сырья пыль не отсеивают.

Не следует изготавливать большие запасы тонкоизмельченного сырья, так как сильно измельченный материал в большей степени подвергается неблагоприятному воздействию света, влаги, воздуха и менее устойчив при хранении. Порошки, изготовленные в запас, хранят в банках светозащитного стекла с притертыми пробками в сухом, прохладном месте.

Изготовление шипучих порошков. В состав шипучих порошков, как правило, входят натрия гидрокарбонат, кислота лимонная, виннокаменная или ацетилсалициловая. Вещества, входящие в состав шипучих порошков, не должны содержать до применения кристаллизационной воды, адсорбционной влаги во избежание потерь СО₂ . В присутствии влаги между веществами кислого и щелочного характера протекает реакция нейтрализации с выделением углерода диоксида, который служит либо корригирующим средством, либо улучшает всасывание лекарственных веществ, усиливая секреторную деятельность желудочно-кишечного тракта (подобно действию минеральных вод).

Шипучие порошки особенно перспективны в педиатрической практике, для лечения гериатрических больных с ослабленной секреторной функцией желудочно-кишечного тракта. Из аптеки их могут отпускать в разделенном виде (вещества кислого и щелочного характера отпускают отдельно) и неразделенном (все ингредиенты отпускают вместе, при этом недопустимо присутствие даже следов влаги). Такие порошки изготавливают в нагретых ступках из предварительно высушенных веществ без чрезмерного измельчения, так как увеличение свободной межфазной поверхности будет способствовать адсорбции влаги из воздуха.

Примером неразделенного порошка может быть шипучий порошок Боткина (Pulvis aerophorus Botkini). г:

Если ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах (в соотношении 1:20 и менее) и имеют близкие физические свойства, последовательность измельчения и смешивания ингредиентов (после затирания нор ступки) не имеет существенного значения и может соответствовать порядку их выписывания в прописи или вещества могут быть измельчены одновременно.

Изготовление порошков с использованием полуфабрикатов. Полуфабрикаты должны иметь большие сроки хранения, лекарственные вещества в них не должны реагировать друг с другом. Применение полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления порошков, так как за один раз взвешивают смесь из 2-3 и более ингредиентов. Если рецептурная пропись полностью соответствует имеющемуся в аптеке составу полуфабриката, отвешивают необходимую на все дозы массу полуфабриката и затем ее дозируют. Если пропись не соответствует составу полуфабриката в полной мере, добавляют недостающие ингредиенты с учетом соотношения ингредиентов в прописи и их физико-химических свойств.

Особенности изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года. Лекарственные препараты для новорожденных должны быть стерильными, а препараты для детей в возрасте до 1 года по микробиологической чистоте должны соответствовать нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии Enterobacteriacaeae, P. aeruginosa, S. aureus».

Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают значительное место. Не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм. Первая проблема заключается в том, что вопреки нормативам около 25 % порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (например, тавегил, энтеросептол, панангин, пентоксил и др.), что совершенно недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок.

Другой проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дозы выписанных лекарственных веществ (даже несильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара, глюкозы, являющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.

Порошки для внутреннего применения не являются оптимальной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме нужно растворять или суспендировать. Часто добавляют корригенты, изготовленные в домашних условиях (соки, сиропы, варенье и т.п.), что может привести к изменению фармакологического эффекта. Кроме того, слизистая оболочка полости рта и пищевода новорожденных детей нежная, богата кровеносными сосудами, легкоранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практически не развиты, что, естественно, делает невозможным прием препарата в порошкообразной форме.

Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исключает использование вспомогательных веществ, способствующих микробной контаминации; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; позволяет обеспечить стерильность.

Существует опыт замены порошков, например, с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом^♠ , салицилатами, поливитаминами на соответствующие стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема. В Приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.1997 № 214 представлены прописи порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года, которые могут быть изготовлены в аптеке в качестве внутриаптечной заготовки (табл. 9-1).

В качестве внутриаптечной заготовки изготавливают присыпку (ксероформную), которую стерилизуют горячим воздухом при температуре 180 °С. Время стерилизации зависит от массы стерилизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Присыпку стерилизуют в открытом виде во флаконах для кровезаменителей (50,0 г), а затем укупоривают пробками ИР-21. Использование пробок марки 25П (красного цвета) не допускается. Срок хранения присыпки ксероформной 15 сут. Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».

Порошки с антибиотиками. В последние годы в связи с неправильным назначением детям антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, все чаще наблюдаются заболевания, связанные с дисбактериозом. В первые 24-48 ч жизни ребенка желудочно-кишечный тракт заселяется различными бактериями.

Микрофлора кишечника - бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки - имеет большое значение для жизни организма. Эти бактерии выполняют разнообразные функции: защитную (по отношению к патогенным и гноеродным бактериям); участвуют в синтезе 9 витаминов группы В; ферментную (подобно пищеварительным ферментам). Это следует учитывать при разработке, изготовлении и отпуске препаратов перорального применения, содержащих антибиотики.

Антибиотики могут быть назначены в любой из лекарственных форм аптечного изготовления внутреннего и наружного применения. Технология изготовления лекарственных форм с антибиотиками соответствует правилам изготовления конкретной лекарственной формы и требует учета физико-химических свойств антибиотиков. Для антибиотиков характерны:

Порошки с антибиотиками изготавливают по общим правилам, но в асептических условиях. Учитывая их термолабильность, предварительно (если это возможно) стерилизуют другие компоненты препарата. Так, например, горячим воздухом (180-200 °С) предварительно стерилизуют натрия хлорид, новокаин^♠ (120 °С), сульфаниламиды, эфедрин, тальк, цинка оксид, глину белую и другие термоустойчивые порошки.

Дозирование

Масса дозированных порошков обычно находится в пределах 0,2-1,0 г. Оптимальными можно считать массы 0,3-0,5 г, которые обеспечивают точность развески и удобство применения порошков для пациента. Дозирование - разделение порошковой массы на дозы - осуществляют двумя способами: по массе и по установленному объему определенной навески.

Дозирование по массе более точное и проводится с помощью ручных весов. В настоящее время все шире применяют электронные весы типа «Sartorius handy» и другие, дозируя порошковую смесь непосредственно на упаковочную капсулу.

Перед началом работы весы, целлулоидные пластины, совочки протирают салфеткой, смоченной этанолоэфирной смесью в соотношении 1:1. Закончив дозирование, весы вытирают стерильной марлевой салфеткой одноразового пользования.

Дозирование по установленному объему определенной навески применяют при изготовлении большого числа доз, например, при изготовлении внутриаптечной заготовки. Для этого наиболее часто используют дозаторы ТК-3, ДПР-2. Учитывая, что это менее точный способ, дозаторы по объему нельзя применять при дозировании порошков, содержащих вещества списков А и Б, аморфных, электризующихся, распыляющихся веществ и их смесей.

Ложка-дозатор представляет собой металлическую или пластмассовую пластину в виде желоба с подвижным поршнем в виде цилиндра, срезанного по длине (полуцилиндр). При помощи установочного винта поршень может перемещаться по длине желоба, изменяя рабочий объем ложки-дозатора. Ложка снабжена сбрасывателем излишка порошка. Сбрасыватель перемещается вдоль желоба на уровне его краев. Чередуя контрольные взвешивания и фиксацию объема определенной навески в ложке, добиваются нужной емкости дозатора. Несовершенство прибора состоит в том, что после 10-15 доз следует проверять соответствие вместимости предварительно установленной (возможен сбой) и каждый раз после работы дозатор следует тщательно очищать, предварительно разобрав его, так как порошок может забиться в корпус прибора. Точность дозирования с помощью прибора ТК-3 укладывается в нормы допустимых отклонений.

В аптечной практике можно использовать также дозаторы ДА-0015, ДП-2, работающие по принципу фотоэффекта; дозатор порошков фирмы «Тампо» и др. Перед дозированием рабочие поверхности дозаторов дезинфицируют так же, как и в случае работы с ручными весами.

Отклонения, допустимые в массе отдельных доз порошков (в том числе и при фасовке), дозируемых весами и порошковыми дозаторами, регламентированы нормативными документами. Эти нормы отклонения учитывают все возможные потери при изготовлении (потери в порах, распыление, потери при дозировании и др.).

Упаковка и оформление

Если вид упаковки порошков специально не обозначен в рецепте, порошки отпускают в бумажных капсулах, размер которых 7,5х 10,0 см. Заполненные порошками закрытые капсулы, сложенные по три или пять штук, помещают в коробку или бумажный пакет.

Для изготовления капсул применяют разные сорта бумаги: проклеенная (писчая), вощеная, парафинированная, а также пергамент и целлофан.

Выбор капсул («простые», вощеные, парафинированные или пергаментные) зависит, как было отмечено, от физико-химических свойств ингредиентов, входящих в состав порошка.

Проклеенная бумага - целлюлозная масса с нанесенным слоем специального клея, который фиксирован квасцами. Капсулы из проклеенной бумаги применяют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.

Вощеная и парафинированная бумага - проклеенная бумага, пропитанная расплавленным воском или парафином. Такая бумага не пропускает водяные пары и газы, удобна для упаковки порошков, содержащих гигроскопичные вещества, а также вещества, изменяющиеся под действием кислорода, углерода диоксида и других газов. Вощеная и парафинированная бумага непригодна для упаковки порошков, содержащих вещества, способные диффундировать, растворяться в воске или образовывать эвтектические сплавы (масла эфирные, камфора, ментол, цитраль и др.).

Пергамент получают из непроклеенной бумаги путем обработки ее серной кислотой. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают.

Целлофан - ацетилцеллюлозные (или иной природы) пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влагопроницаемости.

Пергамент и целлофан незначительно пропускают пары и газы, жиронепроницаемы, удобны для упаковки порошков, содержащих липофильные жидкости (масла жирные), камфору, ментол, тимол, эфирные масла и т.п.

Недозированные порошки отпускают в общей капсуле и бумажном пакете, а также во флаконах, укупоренных пластмассовыми пробками или навинчивающимися крышками с прокладкой. Для летучих веществ целесообразно поверхностное парафинирование пробки.

Для упаковки порошков можно использовать маленькие пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной 0,03-0,1 мм (для гигроскопичных веществ). После заполнения пакеты запаивают с помощью специального прибора. Не рекомендуется упаковывать в полимерную пленку порошки, содержащие йод, ментол, камфору и другие летучие, пахучие вещества ввиду газопроницаемости пленки.

Шипучие порошки отпускают в сухих, плотно закрывающихся банках или в пакетах с вкладышем из парафинированной бумаги или полиэтиленовой пленки.

Иногда в рецепте дано указание об отпуске порошков в специальных медицинских капсулах.

Впервые медицинские капсулы, изготовленные из желатина или крахмала, были предложены для упаковки порошков во Франции в XIX в.

Применение капсул позволяет:

Желатиновые капсулы представляют собой специальные емкости (мягкие или твердые), изготовленные в промышленных условиях на основе желатина (иногда в массу вводят глицерин, камеди, сироп сахарный). Различают 7 номеров капсул вместимостью 0,1-1,5 г порошковой смеси. Капсулы заполняют после развески порошка на отдельные дозы. Порошок аккуратно засыпают в донышко капсулы. Для плохо набивающихся препаратов допускается предварительное увлажнение небольшим количеством этанола. Затем донышко закрывают крышечкой со слегка смоченными краями (для более плотного сцепления между крышечкой и донышком).

На основе желатиновых капсул можно приготовить кишечнорастворимые капсулы (не растворяются в кислой среде желудка, а растворяются в кишечнике). Для этого желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы: этилили ацетилцеллюлозой; фталатами или ацетилфталатами целлюлозы. Закрытую капсулу опускают в 3-5 % раствор соответствующего покрытия в летучем растворителе (этанол, эфир и др.). После сушки капсулы (удаления растворителя) остается тонкая пленка покрытия.

На упаковку наклеивают основные этикетки: «Порошки», «Внутреннее» или «Наружное», заполненные в соответствии с действующими нормативными документами; отдельный рецептурный номер; предупредительные этикетки: «Обращаться осторожно» (при наличии веществ списка А), «Детское», «Сердечное» и другие (при необходимости).

При отсутствии предупредительных надписей на основной этикетке на упаковку наклеивают дополнительные этикетки: «Хранить в защищенном от света месте» (если порошки, упакованные во флаконы, содержат светочувствительные вещества), «Сохранять в прохладном месте» и др.

Порошки с веществами списка А и наркотическими веществами обвязывают и опечатывают, больному вместо рецепта выдают сигнатуру, рецепт остается в аптеке, так как эти вещества находятся на предметно-количественном учете.

Контроль качества

Проводят контроль на всех этапах.

Контроль приемочный - при приеме субстанций и вспомогательных материалов от поставщика.

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта (проверка совместимости, доз, соответствия массы вещества, находящегося на предметно-количественном учете, предельно разрешенному количеству для отпуска по одному рецепту и т.д.).

Контроль качества на стадиях изготовления (проверка однородности, сыпучести). В соответствии с ГФ измельченные порошки должны быть однородными, иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в соответствующих нормативных документах. Однородность порошковой смеси проверяют визуально. Порошок собирают в центр ступки, надавливают пестиком, рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25 см, при этом не должно быть отдельных частиц, блесток или вкраплений. Органолептически проверяют соответствие цвета, запаха смеси цвету и запаху входящих ингредиентов, заполнение капсул.

Контроль качества изготовленного препарата (включает органолептический контроль, проверку ППК, отклонения в массе порошков, оформления, правильности и целостности упаковки).

Контроль при отпуске - проверка соответствия упаковки, оформления свойствам веществ; правильности выписывания сигнатуры; соответствия номеров и фамилии больного на рецепте, этикетке упаковки, квитанции, сигнатуре; наличия номера препарата на упаковке.

Направления совершенствования лекарственной формы «Порошки»

Совершенствование лекарственной формы «Порошки» возможно по нескольким направлениям: