Терапевтическая радиология

Крылов В.В., Кочетова Т.Ю., Гарбузов П.И., Шуринов А.Ю., Бородавина Е.В.

Радионуклидная терапия (РНТ) - метод лучевой терапии с использованием открытых источников ионизирующего излучения, вводимых непосредственно в организм пациента. Также используют термины «терапия открытыми источниками излучения», «системная лучевая терапия», «радиометаболическая терапия», «радиотаргетная терапия».

Радионуклидная терапия фактически являет собой лучевую терапию на молекулярном уровне.

Радиоактивные источники вводят в организм в виде радиофармпрепаратов (РФП). При этом доставка в патологические очаги может осуществляться различными путями, как за счет биохимической тропности, так и путем непосредственного введения. Это позволяет достигать высоких терапевтических поглощенных доз в очагах-мишенях при минимальном повреждении здоровых тканей.

Радиоактивные источники (радионуклиды), используемые при проведении РНТ, являются источниками открытого типа. Они могут выводиться из организма пациента как в результате метаболизма РФП, так и ввиду особенностей путей их введения, что отражено в термине «терапия открытыми источниками излучения».

По способу введения РФП различают три основных вида РНТ.

По механизму метаболизации радиоактивных агентов можно выделить несколько групп РФП.

В качестве источников лучевого воздействия на органы и ткани-мишени выступают различные радиоактивные изотопы (радионуклиды), входящие в состав РФП. Известно большое количество радионуклидов, пригодных для терапевтического использования. Основные данные о них приведены в табл. 34-1.

На фоне интенсивного технологического развития ядерной медицины активно разрабатываются новые методы, которые проходят доклиническую и клиническую апробацию. Многие технологии РНТ включены в широкую клиническую практику, что позволяет существенно повысить результативность лечения большого спектра заболеваний.

В странах Европы применяют следующие методы РНТ, одобренные Европейским обществом ядерной медицины (EAMN).

Такие методы, как радиойодтерапия при дифференцированном раке щитовидной железы и при ее доброкачественных заболеваниях, а также радионуклидная терапия при метастазах в кости успешно применяют и в России. Остальные методы РНТ в настоящее время в нашей стране применяются ограничено в рамках клинических исследований.

РАДИОЙОДТЕРАПИЯ

Радиойодтерапия при дифференцированном раке щитовидной железы

Метод радиойодтерапии основан на уникальном природном механизме избирательного накопления йода в фолликулярных клетках щитовидной железы, а также в опухолевой ткани дифференцированного рака щитовидной железы, исходящей из этих клеток. Цитотоксическое действие осуществляется за счет β -частиц, образуемых при распаде ¹³¹I, при этом наличие γ -излучения позволяет легко визуализировать место нахождения изотопа в организме (табл. 34-2). Впервые радиойод был использован в 1936 г. (Herts S.), а первый опыт успешного лечения рака щитовидной железы описан в 1946 г. (Leiter L., et al.). На сегодняшний день радиойодтерапия - наиболее часто применяемый метод радионуклидной терапии, как в России, так и во всем мире.

Комплексное лечение дифференцированного рака щитовидной железы, согласно современным международным стандартам, состоит из следующих этапов:

Радиойодтерапия - эффективный метод лечения высокодифференцированных и умеренно дифференцированных форм папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы. При таких гистологических вариантах, как низкодифферен-цированный рак или рак из клеток Гюртле, а также при потере дифференцировки клетками рака щитовидной железы эффективность метода резко падает в связи со снижением экспрессии Na/I-симпортера, что уменьшает или даже совсем прекращает способность клеток накапливать йод. Клетки анапластического и медуллярного рака щитовидной железы не имеют Na/I-симпортера, поэтому они не накапливают йод, и для их лечения радиойодтерапию не применяют.

Радиойодтерапию используют для абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с локализованным дифференцированным раком щитовидной железы из групп высокого и промежуточного риска, что в значительной мере снижает вероятность прогрессирования и местного рецидива, а также позволяет проводить динамическое наблюдение при помощи биомаркеров, таких как тиреоглобулин и антитела к нему. При наличии отдаленных метастазов радиойодтерапия приобретает особенное значение и играет ключевую роль в комплексном лечении таких больных. Применение метода позволяет многим больным достичь стойкой полной ремиссии даже при наличии множественных отдаленных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы. Наиболее эффективно это лечение на самых ранних этапах метастазирования (до 70% полных ремиссий при микрометастазах в легких).

Основные цели радиойодтерапии при дифференцированном раке щитовидной железы:

Показания к проведению радиойодтерапии можно разделить на две большие группы. К первой группе относят случаи локализованного дифференцированного рака щитовидной железы после радикального хирургического лечения. В этих ситуациях следует говорить о радиойодабляции. Ко второй группе относят случаи, когда выявлены отдаленные метастазы или невозможно провести радикальное хирургическое лечение местнораспространенного дифференцированного рака щитовидной железы, а также при рецидивах дифференцированного рака щитовидной железы (в том числе биомаркерных).

Радиойодабляция показана всем больным дифференцированным раком щитовидной железы после радикального хирургического лечения, кроме группы низкого риска (pT1aN0M0). Вопрос о проведении радиойодабляции в группе промежуточного риска (рT1mN0M0 и рT2N0M0) рассматривают индивидуально с учетом других факторов риска, таких как пол, возраст, семейный анамнез, наличие сопутствующих заболеваний.

При местнораспространенном раке щитовидной железы (pT4 по классификации AJCC, 2010), нерадикальном хирургическом лечении, при наличии отдаленных метастазов целью радиойодтерапии становится уничтожение остаточной опухолевой ткани и метастатических очагов.

Абсолютным противопоказанием к проведению всех видов диагностических и лечебных процедур с использованием ¹³¹I и ¹²³I являются беременность и лактация. При этом лактация должна быть прекращена за 4 нед до процедуры, так как йод не только выделяется с молоком, но и активно накапливается в молочной железе, что может приводить к ее избыточному облучению. Радиойодтерапия также не показана при тяжелом состоянии больного (менее 50% по шкале Карновского), неспособности к самообслуживанию в пределах специализированной палаты, нарушении функции тазовых органов, отсутствии комплаентности с неспособностью или отказом от выполнения требований радиационной безопасности.

Относительные противопоказания включают:

Пациентам с почечной недостаточностью в течение 24 ч после радиойодтерапии должен быть проведен гемодиализ.

При подготовке к радиойодтерапии на первом этапе проводится хирургическое лечение с максимально возможным удалением опухолевой ткани. Тотальная тире-оидэктомия необходима для того, чтобы полностью удалить ткань щитовидной железы, которая более активно, чем опухолевая ткань, захватывает йод и может оттягивать на себя существенную часть ¹³¹I, необходимого для элиминации опухолевых клеток. Максимально возможное удаление опухолевой ткани позволяет с большей вероятностью и в более короткие сроки достичь ремиссии заболевания.

Высокий уровень тиреотропного гормона (ТТГ), (более 30 мМЕ/мл) стимулирует пролиферацию тиреоидных клеток и работу Na/I-симпортера и, соответственно, повышает активный захват йода фолликулярными клетками щитовидной железы и опухоли, исходящей из этих клеток. Необходимый уровень ТТГ может быть достигнут после тиреоидэктомии через 4 недели, а также отменой гормонов щитовидной железы, или использованием рекомбинант-ного тиреотропного гормона. Препараты левотироксина натрия (Тироксин^♠) должны быть отменены за 3-4 нед до планируемой радиойодтерапии, лиоти-ронина (Трийодтиронина^♠) - за 10-14 дней до процедуры. Если после тире-оидэктомии гормонотерапия не назначалась, то радиойодтерапию возможно провести через 4 нед после операции.

Состояние гипотиреоза, которого достигает пациент перед радиойодтерапи-ей, сопровождается характерными симптомами (слабость, отеки, замедленность реакции, снижение когнитивных функций, иногда кожный зуд и др.), что требует добавления или коррекции сопроводительной терапии. Использование рекомби-нантного ТТГ позволяет быстро подготовить пациента к радиойодтерапии и избежать состояния гипотиреоза, которое в некоторых случаях сопряжено с неоправданно повышенным риском развития осложнений. Однако в настоящее время в России нет зарегистрированных препаратов рекомбинантного ТТГ. Методика в нашей стране применяется ограниченно.

В редких случаях при наличии множества крупных метастазов высокодиф-ференцированного рака щитовидной железы не только не удается добиться требуемого уровня ТТГ, но и приходится использовать тиреостатики для подавления тиреотоксикоза, вызванного активной продукцией тиреоидных гормонов в опухолевой ткани. В этих случаях опухолевая ткань активно захватывает йод независимо от уровня ТТГ и проведение радиойодтерапии возможно и целесообразно даже при низком уровне ТТГ. Вопрос возможности отмены тиреостати-ков решают индивидуально в зависимости от тяжести индуцированного опухолью тиреотоксикоза.

¹³¹I накапливается в фолликулярных клетках щитовидной железы (и/или исходящей из них опухоли) конкурентно со стабильным изотопом.

Для достижения максимальной эффективности терапии необходимо обеспечить низкий уровень стабильного йода в организме больного перед процедурой радиойодтерапии, так как ¹³¹I накапливается в фолликулярных клетках щитовидной железы и исходящей из них опухоли конкурентно со стабильным изотопом. С учетом этого применяют следующие меры:

Кроме того, не рекомендовано проводить радиойодтерапию позже двух суток после диагностических процедур с использованием более 5 мКи (185 МБк) ¹³¹I, поскольку в этих случаях высока вероятность возникновения эффекта блокирования.

При подготовке к радиойодтерапии пациент должен быть информирован не только о сути, целях и рисках проводимой радиойодтерапии, но и о правилах радиационной безопасности, о необходимости соблюдения определенных правил поведения как во время лечения, так и после процедуры.

С целью уменьшения лучевой нагрузки на стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, усиливающейся при смешивании пищевых масс с радиоактивным йодом, перед процедурой радиойодтерапии за 1-2 ч необходимо исключить прием твердой пищи. Непосредственно перед приемом йода назначают антацид (Алмагель А^♠, Фосфалюгель^♠ и др.). Для профилактики тошноты наиболее эффективен препарат ондансетрон (взрослым - 4 мг; детям - 0,1 мг/кг внутримышечно однократно).

Радиоактивный йод в виде изотонического водного раствора натрия йодида (Na¹³¹I) или в капсулах принимают внутрь в специально оборудованном помещении под контролем обученного медицинского персонала. После приема РФП пациента помещают в специализированную палату. В такой палате необходимо обеспечить постоянную связь с пациентом с помощью дистанционного общения. Ежедневно следует проводить радиометрию тела. После процедуры радиойодтерапии больному рекомендуют пить повышенное количество жидкости, чаще посещать туалет, при необходимости назначают слабительные средства. В целях снижения лучевой нагрузки на слюнные железы рекомендовано, начиная со вторых суток, использовать кислые леденцы, витамин С или жевательную резинку. Начиная со вторых суток возобновляют гормонотерапию левотироксином натрия. При снижении мощности дозы до уровня, установленного текущими нормами радиационной безопасности (≤20 мкЗв/ч), проводят дезактивацию: больной принимает душ и переодевается в чистую одежду. Через 3-7 сут после радиойодтерапии проводят сцин-тиграфию всего тела, позволяющую оценить распределение ¹³¹I и выявить очаги его физиологического или патологического накопления. При необходимости проводят ОФЭКТ-КТ и другие уточняющие диагностические процедуры.

Радиойодабляция не рекомендована всем больным дифференцированным раком щитовидной железы, в группе низкого риска. В группах промежуточного риска этот вопрос рассматривают индивидуально с учетом других факторов риска, таких как пол, возраст, семейный анамнез, наличие сопутствующих заболеваний. Радиойодабляцию проводят только после выполнения радикального хирургического лечения, обязательно включающего тиреоидэктомию с удалением пораженных метастазами лимфатических узлов шеи. Выполнение радиойодабляции позволяет полностью элиминировать остаточную тиреоидную ткань на клеточном уровне, делая возможным последующий динамический контроль заболевания с использованием биомаркеров (тиреоглобулин и антитела к нему) и диагностической сцинтиграфии с ¹²³I или ¹³¹I. Предполагают также, что при проведении радиойодабляции возможно уничтожение микрометастазов дифференцированного рака щитовидной железы и отдельных опухолевых клеток, что и приводит к снижению риска прогрессирования и рецидива заболевания. Помимо этого, при сцинтиграфии всего тела после введения лечебной активности могут быть выявлены метастазы, о которых ранее не было известно.

Причина рассмотрения радиойодабляции как отдельной разновидности радио-йодтерапии заключается в возможности использования более низких активностей ¹³¹I. Исторически для радиойодабляции у взрослых пациентов применяли стандартную активность 3,7 ГБк (100 мКи). Однако в дальнейшем было показано, что эта активность может быть снижена до 1,9 ГБк (50 мКи). В международном муль-тицентровом исследовании (HiLo) было продемонстрировано, что использование стандартной активности 1,1 ГБк (30 мКи) ¹³¹I не менее эффективно, чем 3,7 ГБк (100 мКи), для всех ситуаций, включая pT1-3N0-1bM0. На территории России подобных исследований не проводилось, и стандартная доза ¹³¹I, необходимая для проведения радиойодабляции, не установлена. На практике активность определяют индивидуально в зависимости от таких параметров, как предполагаемый объем остаточной тиреоидной ткани, гистологический подтип опухоли, вес, возраст, пол пациента и наличие различных факторов риска. Она может варьировать в пределах от 1,1 до 3,7 ГБк (30-100 мКи).

По поводу радиойодабляции у детей также нет единого мнения. Одна из методик предполагает предварительную радиометрию с диагностическим ¹²³I. Если по данным радиометрии накопление РФП в проекции ложа щитовидной железы через 24 ч менее 5%, проводят абляцию с использованием ¹³¹I активностью 50 МБк/кг; при накоплении от 5 до 10% - 25 МБк/кг, при накоплении от 10 до 20% - 15 МБк/кг. Возможно назначение фиксированной дозы 37 МБк (1 мКи)/кг.

В случаях, когда есть подозрение на наличие отдаленных метастазов или нерадикальность хирургического лечения, а также при местнораспространенных формах дифференцированного рака щитовидной железы (рТ4) используют более высокие активности ¹³¹I, необходимые для элиминации остаточной и метастатической опухолевой ткани.

При метастатическом и местнораспространенном дифференцированном раке щитовидной железы, а также при локорегиональных рецидивах на первом этапе проводят хирургическое лечение. Цель хирургического лечения заключается в удалении всей тиреоидной ткани, без которого радиойодтерапия не сможет оказаться эффективной.

В случаях наличия остаточной опухолевой ткани или метастазов дифференцированного рака щитовидной железы первый курс радиойодтерапии желательно провести в короткие сроки после хирургического лечения (до 6 мес). Для радио-йодтерапии у взрослых используют фиксированные дозы ¹³¹I от 3,7 до 7,4 ГБк (100-200 мКи) в зависимости от объема опухолевого поражения, веса, возраста, накопленной за предыдущие курсы активности и других факторов. В некоторых случаях при низкой массе тела пациента (менее 50 кг), выраженной сопутствующей патологии, нарушении функций костного мозга вводимая активность может быть снижена до 3 ГБк (80 мКи), а иногда и ниже. Радиойодтерапию у детей проводят из расчета 37-54 МБк на 1 кг массы тела (1-2 мКи/кг). Возможно проведение радиойодтерапии с использованием индивидуального дозиметрического планирования. В этом случае необходимо производить расчет максимально переносимой активности ¹³¹I, принимая во внимание то, что доза облучения на кровь не должна превышать 2 Гр. При этом для обеспечения эффективности в отношении метастатических очагов необходимо добиться поглощенной дозы не менее 80 Гр, а для остаточной тиреоидной ткани - не менее 300 Гр. Сцинтиграфия, выполненная после радиойодтерапии, а также содержание биомаркеров (тиреоглобулин и антитела к нему) позволяют судить о динамике заболевания. Чаще всего необходимо проведение многократных курсов радиойодтерапии с интервалом 3-8 мес (чаще всего 5-6 мес). Интервал в 3 мес возможен в тех случаях, когда при проведении радиойодабляции с использованием низкой активности по данным сцинти-графии выявлены очаги патологического накопления РФП. Увеличение интервала свыше 6 мес возможно в случаях применения высокой разовой или значительной накопленной активности (более 600 мКи).

Продолжение радиойодтерапии обсуждается индивидуально:

Через 6-12 мес после завершения радиойодтерапии необходимо провести контрольное обследование пациента, которое включает УЗИ ложа щитовидной железы и зоны регионарного метастазирования и контроль биомаркеров (тиреоглобу-лин и антитела к нему). Если при УЗИ данные подозрительны на местный рецидив или на метастазы в лимфатические узлы, выполняют ТИАБ для цитологического подтверждения и определение содержания тиреоглобулина в смыве с иглы (для лимфатических узлов). При подтверждении опухолевого поражения рекомендовано хирургическое лечение с последующей радиойодтерапией. Если при УЗИ патологические образования не выявляют, следует провести контроль содержания биомаркеров (без отмены левотироксина натрия). В зависимости от результатов определяют дальнейшую тактику ведения больного:

При содержании тиреоглобулина <1 нг/мл, но повышенной концентрации антител к нему рекомендовано периодически повторять обследование с оценкой динамики.

При содержании тиреоглобулина >1 нг/мл рекомендована отмена левотирокси-на натрия (для эндогенной стимуляции ТТГ >30 мМЕ/мл) с повторным исследованием биомаркеров и сцинтиграфией с диагностической активностью ¹³¹I или с ¹²³I.

При содержании тиреоглобулина <1 нг/мл и нормальном содержании антител проводят контрольное исследование биомаркеров на фоне отмены левотироксина натрия.

Если на фоне повышенного содержания ТТГ сохраняется низкая концентрация тиреоглобулина (<1 нг/мл), то вероятность наличия остаточной опухолевой или тиреоидной ткани минимальна. В этом случае рекомендуют длительное наблюдение (в течение 5 лет) на фоне супрессивной гормонотерапии.

Если содержание тиреоглобулина составляет 1-2 нг/мл, необходимо повторить исследование на фоне отмены гормонотерапии через 1 год; если содержание тире-оглобулина превышает 2 нг/мл, рекомендовано выполнить сцинтиграфию всего тела с диагностической активностью ¹³¹I или ¹²³I.

В зависимости от результатов диагностической сцинтиграфии и содержания стимулированного тиреоглобулина рекомендуют соответствующие действия.

При отсутствии очагов патологического накопления по данным сцинтигра-фии и повышенном содержании тиреоглобулина (>5-10 нг/мл) рекомендовано выполнить дополнительное обследование: КТ шеи и грудной клетки, ПЭТ/КТ с ¹⁸F фтордезоксиглюкозой (ФДГ).

При положительных результатах ПЭТ с ¹⁸F ФДГ или при выявлении опухолевой ткани другими методами визуализации продолжение радиойодтерапии не показано, рекомендовано использование других методов лечения (хирургического, таргетной терапии, экспериментальных методов).

При отрицательных результатах ПЭТ с ¹⁸F ФДГ и повышенном содержании тиреоглобулина ситуацию расценивают как биомаркерный рецидив, что служит показанием для продолжения радиойодтерапии.

При отсутствии очагов гиперфиксации по данным сцинтиграфии и содержании тиреоглобулина менее 5-10 нг/мл рекомендовано наблюдение с контролем концентрации тиреоглобулина в динамике. При увеличении концентрации биомаркера желательно дополнительное обследование, возможно проведение радио-йодтерапии.

При наличии очагов патологического накопления по данным сцинтиграфии рекомендована радиойодтерапия.

В ближайшие 24-48 ч от введения лечебной активности ¹³¹I возможно развитие: острого лучевого тиреоидита (чаще встречается при остатках тиреоидной ткани более 2 мл); лучевого сиалоаденита (частота до 5%).

Профилактика этих осложнений заключается в индивидуальном дозиметрическом планировании при наличии остаточной тиреоидной ткани более 2 мл, использовании стимуляторов секреции слюнных желез в 1-2-е сутки (лимонный сок, жевательная резинка).

Лечение предусматривает прием нестероидных противовоспалительных препаратов в комбинации с антигистаминными. Особое внимание следует уделять пациентам с односторонним параличом и двусторонним парезом возвратно-гортанных нервов, так как при наличии большого тиреоидного остатка на фоне гипотиреоза и лучевого воздействия ¹³¹I возможно усиление симптоматики (ввиду отека остаточной тиреоидной ткани). Данное осложнение требует назначения парентеральной терапии глюкокортикоидами (преднизолон до 1 мкг/кг или дексаметазон 4 мг внутримышечно). В экстренных случаях при угрозе асфиксии показано наложения трахеостомы.

На вторые сутки от момента введения радиойода назначают левотироксин натрия (L-тироксин^♠, Эутирокс^♠, Баготирокс^♠ и др.) в средней дозе 2-2,5 мкг/кг (у детей - до 3 мкг/кг). Целевой уровень супрессии ТТГ у пациентов с экстрати-реоидной инвазией и/или наличием регионарных метастазов в лимфатические узлы должен составлять ≤0,1 мЕд/л в течение 5 лет. У больных с отдаленными метастазами супрессивный режим гормонотерапии должен сохраняться постоянно. Допустимо назначение терапии левотироксином натрия в заместительном режиме при ремиссии заболевания, при распространенности опухолевого процесса T1-2N0M0 и доказанном отсутствии отдаленных метастатических очагов. В процессе супрессивной терапии левотироксином натрия рекомендован профилактический прием препаратов кальция с целью снижения риска остеопороза, особенно у женщин в период постменопаузы, а также пациентов старшей возрастной группы.

При наличии отдаленных метастазов радиойодтерапию выполняют повторно. Используют высокие активности ¹³¹I - от 3,0 до 7,4 ГБк (81-200 мКи) для взрослых, 50-74 МБк/кг - для детей. Лечение проводят с интервалом 3-6 мес до исчезновения накопления изотопа в патологических очагах и снижении содержания тиреоглобулина (<2нг/мл) и антител к нему (≤100 ЕД/мл) в сыворотке крови.

При достижении суммарной введенной активности ¹³¹I >22 ГБк (600 мКи) и сохраняющемся накоплении в метастатических очагах и/или патологических уровнях онкомаркеров требуется индивидуальный подход. Возможно динамическое наблюдение на фоне постоянной супрессивной гормонотерапии. Активная тактика при прогрессировании клинически значимых очагов опухоли подразумевает либо продолжение радиойодтерапии, либо назначение ингибиторов тиро-зинкиназ (сорафениб или ленватиниб), либо комбинацию этих методов.

Наблюдение за пациентами с местнораспространенными формами дифференцированного рака щитовидной железы в период клинико-лабораторной ремиссии осуществляют пожизненно. Каждые 6 мес выполняют контрольное исследование содержания ТТГ, тиреоглобулина и антител к нему в сыворотке крови, УЗИ шеи; рентгенографию грудной клетки в двух проекциях проводят ежегодно, остеосцин-тиграфию - по показаниям.

Контрольную сцинтиграфию с ¹³¹I/¹²³I после проведения абляции или по завершении радиойодтерапии отдаленных метастазов проводят через 6 мес. В эти же сроки выполняют контрольные анализы крови на ТТГ, тиреоглобулин и антитела к нему, а также УЗИ шеи.

Полное излечение оценивают не ранее чем через 6 мес после радиойодабляции или ближайшего курса радиойодтерапии по следующим критериям:

Радиойодтерапия при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы

Радиойодтерапию применяют для лечения доброкачественных заболеваний щитовидной железы: диффузного токсического зоба (болезни Грейвса), нетоксического зоба, автономно функционирующих аденом щитовидной железы.

Пероральный прием ¹³¹I для терапии доброкачественных заболеваний щитовидной железы начали применять с 1939 г. Метод основан на избирательном накоплении йода (в данном случае ¹³¹I) в клетках органа, прежде всего в ее гипер-функционирующих участках. Радиоактивный йод захватывается клетками щитовидной железы. В результате β-излучение оказывает на клетки органа как прямое радиобиологическое воздействие (радиационное повреждение ДНК), так и непрямые эффекты (высвобождение свободных радикалов, которые, в свою очередь, реагируют с критическими макромолекулами, вызывая их гибель).

После перорального приема примерно 20% циркулирующего йода захватывается тиреоцитами при каждом пассаже через щитовидную железу. Йод адсорбируется через тонкую кишку и транспортируется с плазмой крови в клетки щитовидной железы, где концентрируется, окисляется и встраивается в тиреоглобулин, а позже в Т₄ и Т₃. После нахождения в фолликулах тиреоглобулин подвергается протео-лизу, и гормоны высвобождаются в кровеносное русло. У людей с нормальной функцией щитовидной железы она захватывает до 20-30% поступающего йода. При гипертиреозе эта фракция может увеличиваться до 90% и более.

У пациентов с гипертиреозом цель лечения радиойодом заключается в достижении эутиреоидного или гипотиреоидного состояния, компенсируемого в дальнейшем назначением левотироксин натрия.

У пациентов с нетоксическим зобом целью лечения служит снижение размеров зоба и, соответственно, уменьшение выраженности симптомов, а также создание условий, препятствующих узлообразованию.

Радиойодтерапия показана при:

Абсолютными противопоказаниями служат беременность и кормление грудью. Относительными противопоказаниями - неконтролируемый гипертиреоз, активная стадия эндокринной офтальмопатии (особенно у курильщиков)

Условия проведения процедуры зависят от необходимой активности ¹³¹I. В соответствии с санитарными правилами ОСПОРБ 99/2010 радиойодтерапию при тиреотоксикозе можно проводить амбулаторно в тех случаях, когда вводимая активность не превышает 10,4 мКи. При оценке возможностей амбулаторного лечения необходимо также принимать в расчет медицинские показания для госпитализации (тяжесть течения тиреотоксикоза и его осложнений, наличие сопутствующей патологии и другие особенности пациента).

Оценка состояния пациента до терапии должна включать ряд действий.

Особо следует отметить, что антитиреоидные препараты (тиреостатики) часто применяют у больных с гипертиреозом. Терапия тиреостатиками снижает количество гормонов щитовидной железы в фолликулярных клетках. Она обоснована у пациентов с явным гипертиреозом и повышенным содержанием в сыворотке крови свободного Т₃. Однако тиреостатические препараты могут снизить поглощение радиойода и эффективность радиойодтерапии. Такие препараты, как тиамазол (Тирозол^♠, Мерказолил^♠) и карбимазол^p (Нео-мерказол^р), не содержат сульфги-дрильные группы и не обладают радиозащитными эффектами. Потенциально негативное влияние тиреостатических препаратов на захват радиойода может быть компенсировано их отменой незадолго до лечения. Например, тиамазол желательно отменять за 3-7 дней до планируемой радиойодтерапии. Пропилтиоурацил ( Пропицил^♠) обладает более выраженным радиозащитным эффектом, что может привести к снижению эффективности радиойодтерапии. Его прием должен быть остановлен за 2-3 нед (при возможности - за 8 нед) до планируемой радиойодте-рапии. β-Адреноблокаторы (бисопролол [Конкор^♠], пропранолол [Анаприлин^♠], метопролол, атенолол и др.), нормотимики (лития карбонат) могут применяться в период отмены антитиреоидных препаратов при отсутствии противопоказаний с целью снижения клинической симптоматики. Прием антитиреоидных препаратов после радиойодтерапии должен быть возобновлен в таких же дозах, как и до нее, за исключением пациентов с умеренным/невыраженным гипертиреозом и у молодых людей.

Пациентам с офтальмопатией при болезни Грейвса, если они еще не получали терапию глюкокортикоидами, следует назначить преднизолон в дозе 0,5 мг/кг.

Пациентам с тиреотоксикозом, вызванным амиодароном (Кордарон^♠), необходимо прекратить прием данных препаратов во избежание эффекта блокирования, который может длиться до 2 лет (в среднем 6 мес).

Лития карбонат ( Седалит^♠) может заблокировать выведение радиойода из щитовидной железы, но не влияет на его поглощение, что может увеличить эффективность радиойодтерапии. Клиническое значение этого эффекта мало изучено, побочные эффекты могут встречаться у 10% пациентов. Литий можно назначить для предупреждения обострения тиреотоксикоза после отмены тирозола за 5-7 дней до и после радиойодтерапии. Рекомендованные доза и кратность приема препарата - по 300 мг 3 раза/сут.

Пациентам с недержанием мочи, находящимся на стационарном лечении, радиойодтерапия может быть проведена только при строгом соблюдении требований радиационной безопасности, при этом желательна установка уретрального катетера, что может снизить загрязнение белья и окружающих предметов радиоактивной мочой.

У больных с нетоксическим многоузловым зобом рекомбинантный человеческий ТТГ (рчТТГ) может быть использован для усиления захвата радиойода. У пациентов с узловым и многоузловым зобом часто определяют достаточно низкий захват ¹³¹I, что требует назначения относительно больших активностей изотопа. Низкий захват, видимо, связан с тем, что у большинства пациентов с этим заболеванием концентрация ТТГ в сыворотке крови низкая. Назначение в этой ситуации рчТТГ потенциально может способствовать увеличению захвата ¹³¹I. Однако рчТТГ еще не одобрен для применения при этом заболевании.

Поскольку назначение ¹³¹I может привести к транзиторному подъему концентрации в сыворотке крови свободных Т₃ и Т₄ примерно в течение 7 дней после радиойодтерапии, выраженные симптомы гипертиреоза или высокие показатели свободных Т₃ и Т₄ могут быть относительными противопоказаниями к радиойодтерапии. Дальнейшее повышение концентрации гормонов щитовидной железы может привести к мерцательной аритмии или сердечной недостаточности, а иногда и к тиреотоксическому кризу. В этом случае предварительно назначают комбинированные антитиреоидные препараты, а при необходимости - β-адреноблокаторы. У пациентов с хорошо контролируемым уровнем тиреоидных гормонов радиойодтерапия не будет оказывать воздействие на клиническую симптоматику. В случае если антитиреоидная терапия противопоказана (например, при агранулоцитозе или печеночной недостаточности) и если хирургическое лечение не может быть выполнено из-за симптомов гипертиреоза, радиойодтерапию можно провести под прикрытием глюкокортикоидов и/или β-адреноблокаторов, а в тяжелых случаях - после проведения плазмафереза.

Пациенты с большим зобом и сужением трахеи до 1 см в диаметре и менее получают лечение под прикрытием глюкокортикоидов. Если диаметр трахеи менее 5-6 мм, из-за риска выраженного диспноэ рекомендовано хирургическое лечение. Пациенты с высоким риском выраженных осложнений (пожилые люди с риском сердечной недостаточности, с маленьким диаметром трахеи, с большим зобом или некомпенсированным гипертиреозом) всегда должны получать лечение в стационарных условиях для обеспечения возможности непрерывного медицинского наблюдения, даже если активность вводимого ¹³¹I допускает амбулаторный прием.

Радиойодтерапия не вызывает аллергических реакций, так как ¹³¹I свободен от примесей и его можно безопасно назначать больным с известной чувствительностью к растворам и настойкам йода. Содержание ¹³¹I в составе РФП обычно составляет 0,05-0,18 мг, что значительно меньше количества йода, поступающего в организм с пищей.

Были проведены многочисленные исследования для определения оптимальной активности ¹³¹I, чтобы, с одной стороны, минимизировать риски развития гипотиреоза, а с другой стороны, получить максимальный эффект в отношении гиперти-реоза. Однако это довольно сложная проблема, поскольку, во-первых, полноценное лечение гипертиреоза приводит к гипотиреоидному состоянию, во-вторых, ни один метод для определения оптимальной активности радиойода на практике не может охватить все детали его метаболизма в конкретном организме, влияющие на конечный результат. Тем не менее ведутся постоянные дискуссии в отношении активностей радиойода, которые должны быть рекомендованы в клинической практике. Обсуждают так называемые фиксированные активности и активности, основанные на индивидуальных расчетах.

Для токсического и нетоксического зоба были выполнены расчеты и рекомендованы поглощенные дозы в 250-300 Гр. Для их достижения требуется приблизительно 3,7-7,2 MБк (100-300 мкКи) в расчете на 1 г ткани щитовидной железы. Расчет обычно проводят на основе данных сцинтиграфии железы с ¹³¹I через 24 ч.

Для увеличения степени поглощения радиойода и более равномерного его распределения в ткани щитовидной железы при нетоксическом зобе в некоторых исследованиях применяли рчТТГ, который может позволить увеличить поглощенную дозу. Низкие дозы рчТТГ (0,03 мг) уже показали его высокую эффективность при больших многоузловых нетоксических зобах. У пациентов с автономно функционирующими узлами рекомендованная доза составляет 350-400 Гр. Для пациентов с болезнью Грейвса доза для восстановления эутиреоидного состояния составляет 150 Гр, а для достижения полной абляции - 200-300 Гр.

Терапевтическую активность (Т_А) радиоактивного йода подсчитывают индивидуально по формуле:

Т_A = [A_n/(C/V)]×100 (1),

в которой V - объем щитовидной железы, C - захват диагностической активности радиойода к 24 ч, A_n - коэффициент, который может иметь одно из четырех значений (А₁ =0,15; А₂ =0,2; ~~ =0,25 и А₄ =0,3), выбираемое врачом в зависимости от определенных клинических показателей течения диффузного токсического зоба.

В данном контексте поглощение радиоактивного йода (RIU) вычисляют следующим образом: активность в щитовидной железе делят на введенную активность и умножают на 100%.

Фиксированная активность применяется с учетом размера щитовидной железы, определяемого при пальпации, УЗИ или по данным сцинтиграфии. Используют фиксированные активности 5, 10 и 15 мКи. Выбор зависит от объема щитовидной железы и тяжести тиреотоксикоза.

Радиойодтерапия тиреотоксикоза у детей

Лечение тиреотоксикоза у детей представляет особые трудности из-за того, что вероятность достижения ремиссии при применении тиреостатиков мала, а побочные эффекты более выражены, чем в группе взрослого населения. В случае выбора радикального лечения предпочтение отдают хирургическому методу, так как в детском возрасте риск развития радиоиндуцированных опухолей может быть выше, чем у взрослых. При необходимости расчет введенной активности производят так же, как у взрослых.

Острые побочные эффекты у больных с большими зобами включают транзиторный отек и диспноэ. Обычно отек сохраняется примерно в течение недели после терапии, в связи с чем возможен дискомфорт в области шеи. Небольшой дискомфорт может ощущаться в области слюнных желез, однако по сравнению с терапией рака щитовидной железы повреждения слюнных желез встречаются редко.

Возможно транзиторное увеличение концентрации свободных Т₃ и Т₄ в течение 7-10 дней после радиойодтерапии, у недостаточно хорошо подготовленных к терапии пациентов могут появиться аритмия и сердечная недостаточность, в некоторых случаях может развиться тиреотоксический криз. Эти состояния следует контролировать внутривенными инъекциями глюкокортикоидов, анти-тиреоидными препаратами и β-блокаторами.

Основной побочный эффект радиойодтерапии - гипотиреоз. Частота встречаемости гипотиреоза различна. Чаще всего он планируется после радиойод-терапии при диффузном токсическом зобе и существенно реже возникает при автономно функционирующих узлах щитовидной железы. Назначение лево-тироксина натрия необходимо всем пациентам с повышенным содержанием в сыворотке крови ТТГ после радиойодтерапии, а также пациентам с субклиническим гипотиреозом.

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование показало, что радиойодтерапия ассоциирована с повышенным риском появления или ухудшения офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса, по сравнению с пациентами, получающими антитиреоидную терапию. Особенно этот риск увеличивается у курильщиков, поэтому таким пациентам строго рекомендовано бросить курить. Назначение преднизолона помогает предотвратить ухудшение офтальмопатии, поэтому в стандарты лечения пациентов с клинически активной офтальмопатией входит назначение преднизолона на момент лечения радиойодом. Кроме того, повышение концентрации ТТГ может ухудшить офтальмопатию, в связи с чем таким пациентам необходимо назначить тироксин сразу после обнаружения повышения концентрации ТТГ.

При наблюдении после радиойодтерапии первое определение содержания ТТГ, свободного Т₃ и свободного Т₄ следует проводить через месяц после радиойод-терапии. Более короткие интервалы, примерно в 2-3 нед, следует использовать у больных, получавших антитиреоидную терапию, или у пациентов с повышенным риском эндокринной офтальмопатии из-за гипотиреоза.

Если лечение проводилось у больных с выраженным гипертиреозом, таким пациентам следует возобновить антитиреоидную терапию через 3-5 дней после радиойодтерапии. При сохранении гипертиреоза радионуклидную терапию следует повторить через 6-12 мес.

У пациентов с посттерапевтическим иммуногенным гипертиреозом считают адекватным продолжение антитиреоидной терапии в течение нескольких месяцев. Большинству пациентов повторная радиойодтерапия не требуется.

Ежегодные лабораторные тесты (по крайней мере, исследование ТТГ) после радиойодтерапии необходимо проводить пожизненно, даже у пациентов с эутире-оидным состоянием.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ

РНТ остеотропными РФП заключается во введении в организм больного радиоактивных средств, обладающих способностью к избирательному накоплению в костных очагах с патологически усиленным минеральным обменом (метастазы, зоны переломов и др.). Механизм действия заключается в облучении патологических очагов β -частицами, испускаемыми радионуклидами, которые адресно доставляются в очаги патологического ремоделирования костной ткани. В настоящее время в нашей стране зарегистрированы и рутинно применяются два отечественных радиофармпрепарата: самарий оксабифор, ¹⁵³Sm, и стронция хлорид, ⁸⁹Sr. Еще два новых отечественных РФП на основе ¹⁸⁸Re (¹⁸⁸Rе-КОЭДФ и ¹⁸Rе-золедроновая кислота) находятся на этапе получения регистрации.

Цель РНТ остеотропными РФП заключается в повышении эффективности паллиативного лечения больных с метастазами в кости. Она дает возможность достичь стойкого подавления болевого синдрома, снизить потребность в анальгетиках и повысить качество жизни пациентов. Повторно проводимые курсы РНТ, комбинированные и сочетанные схемы их использования позволяют тормозить прогрессирование костных метастазов и увеличивать выживаемость пациентов. Наиболее высокая эффективность (до 80%) отмечена в группах больных раком молочной и предстательной железы.

Показания к радионуклидной терапии:

Она может быть назначена при позитивных результатах остеосцинтиграфии, т.е. повышенном накоплении в метастазах диагностических остеотропных препаратов на основе ^99mTc.

Противопоказания (относительные):

РНТ при метастазах в кости можно применять в клиниках, имеющих лицензированные радиоизотопные лаборатории. Работу с терапевтическими РФП следует проводить в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99/2010), «Нормами радиационной безопасности НРБ-99/2009», «Санитарными правилами и нормативами СанПиН 2.6.1.2523-09». На основании этих же документов предусмотрено обеспечение радиационной безопасности отдельных лиц, которые эпизодически или постоянно контактируют с пациентом с введенным в его организм РФП. Все помещения для работы с РФП должны быть оборудованы необходимыми средствами радиационной защиты персонала и пациентов, дозиметрическим и радиометрическим оборудованием и дезактивационными материалами.

При подготовке пациента к РНТ специальной диеты или ограничений в приеме пищи не требуется. В день введения рекомендовано употреблять больше жидкости (на 1,0-1,5 л/сут больше, чем обычно).

Радиофармпрепарат самарий оксабифор, ¹⁵³Sm представляет собой бесцветный прозрачный раствор, предназначенный для внутривенных введений. В 1 мл водного раствора содержится: 240-740 МБк ¹⁵³Sm; 25,0-100,0 мкг самария в виде комплекса самарий оксабифор; 15,0-25,0 мг натрия оксабифора; 4,0-6,0 мг натрия хлорида. Изотоп самария-153 испускает β-излучение со средней энергией 233 кэВ (максимально 800 кэВ) и гамма-кванты с энергией 103 кэВ (выход 29%). Период полураспада ¹⁵³Sm - 46,3 ч. Средний пробег β-частиц в костной ткани - 1,7 мм, в мягких тканях - 3,1 мм. Механизм действия: оксабифор, окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновая кислота, служит транспортным соединением, доставляющим радионуклид ¹⁵³Sm в патологические очаги, а лучевое воздействие осуществляется за счет испускаемых β-частиц.

Стандартная форма выпуска - флаконы активностью по 2 ГБк (на дату калибровки). Срок годности - до 6 сут.

Радиофармпрепарат стронция хлорид, ⁸⁹Sr, - бесцветный прозрачный раствор, предназначенный для внутривенных введений. В 1 мл водного раствора содержится 33,3-40,7 МБк стронция-89, стронция хлорид 0,2 мг, натрия хлорид 9 мг, вода для инъекций до 1 мл. Изотоп ⁸⁹Sr испускает β-излучение со средней энергией 583 кэВ (максимально 1460 кэВ), период полураспада ⁸⁹Sr составляет 50,5 сут. Гамма-излучения изотоп практически не имеет. Средний пробег β-частиц в костной ткани - 2,4 мм, (максимальный - до 8 мм). Механизм действия основан на том, что ионы стронция более активно, чем ионы кальция, накапливаются в костной ткани в очагах с патологически усиленной минерализацией, где реализуется локальное облучение β-частицами.

Стандартная форма выпуска: флаконы активностью по 150 МБк (на дату калибровки). Срок годности - до 30 сут.

Метод радионуклидной терапии самарием оксабифором, ¹⁵³Sm, заключается во внутривенном введении раствора препарата. Расчет вводимой активности производят индивидуально. При однократном введении пациенту с удовлетворительными гематологическими показателями препарат применяют из расчета 1,0 мКи/кг (37 МБк/кг). В редких случаях вводимая активность может быть повышена до 1,5 мКи/кг (55,5 МБк/кг). При сниженных гематологических показателях, в случаях комбинации с химиотерапией, при сочетании с дистанционной лучевой терапией, при плановых курсах повторных введений в адъю-вантном режиме величина вводимой активности может быть редуцирована до 0,5 мКи/кг (18,5 МБк/кг). Процедуру проводят в специально оборудованном процедурном кабинете или палате. Препарат вводят внутривенно капельно. Для введения используют периферические вены или катетер, установленный в подключичную или иную вену. Предусмотрена определенная последовательность действий.

Подготовка препарата к введению включает:

Далее выполняют подключение системы для капельного внутривенного вливания с флаконом, содержащим изотонический раствор натрия хлорида. Объем раствора зависит от необходимости в гидратации и может составлять 100 мл и более. По мере проведения инфузии изотонического раствора натрия хлорида следует контролировать правильность установки системы и отсутствие экстравазации.

После того как во флаконе подключенной системы останется менее 50 мл изотонического раствора натрия хлорида, следует пережать зажимом трубку системы, затем ввести во флакон с изотоническим раствором необходимое количество самария оксабифора,¹⁵³Sm, и, после снятия зажима, продолжить внутривенное вливание.

После введения радиоактивного раствора при необходимости можно продолжить вливание нерадиоактивного изотонического раствора натрия хлорида. Эта мера, помимо дополнительной гидратации, позволит промыть инфузионную систему, что обеспечит более полное расходование РФП.

После завершения введения и удаления иглы из вены ее вместе с системой для капельного вливания и другими использованными материалами следует поместить в контейнер для радиоактивных отходов для последующей утилизации.

Методика радионуклидной терапии стронция хлоридом, ⁸⁹Sr, заключается во внутривенном введении раствора препарата. Рекомендована стандартная активность 150 МБк для однократного введения или подбираемая индивидуально из расчета 2 МБк/кг. Процедуру проводят в специально оборудованном процедурном кабинете или палате. Препарат вводят внутривенно болюсно или капельно. Для введения используют периферические вены или катетер, установленный в подключичную или иную вену.

После завершения введения и удаления иглы из вены шприц (или систему для капельного вливания) и другие использованные материалы следует поместить в контейнер для радиоактивных отходов для последующей утилизации.

Пациентов следует инструктировать о необходимости соблюдения особых гигиенических требований, связанных с тем, что препарат выводится с мочой, которая остается радиоактивной в течение нескольких первых суток после введения. Более 90% выделяемой из организма радиоактивности выводится в течение 24 ч после инъекции. При пользовании туалетом следует стараться не допускать попадания мочи на белье или пол вокруг унитаза. Как женщинам, так и мужчинам рекомендовано мочиться в сидячем положении, поскольку это снижает вероятность загрязнения окружающих предметов. После мочеиспускания необходимо как минимум дважды смыть за собой воду. Помочившись, следует тщательно вымыть руки. Белье, испачканное мочой, надо стирать отдельно от другого белья. Если пациент находится в больнице, то обслуживающие больного должны носить специальные защитные перчатки и халаты. Мочу из судна следует сразу выливать в туалет, отнеся судно в резиновых перчатках. Дома при обращении с одеждой, смоченной мочой, тоже необходимо использовать резиновые перчатки. У пациентов, страдающих недержанием мочи, матрасы рекомендовано покрывать пленкой, а также применять специальные прокладки для взрослых.

В процессе проведения радионуклидной терапии самарием оксабифором, ¹⁵³Sm или стронция хлоридом, ⁸⁹Sr, а также при последующем наблюдении у пациентов не наблюдалось симптомов интоксикации. Биохимические исследования показали отсутствие клинически значимого влияния данного метода на работу печени и почек. Влияния метода на работу дыхательной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы не выявлено. После введения самария оксабифора, ¹⁵³Sm, или стронция хлорида, ⁸⁹Sr, в течение нескольких дней (от 2 до 5 сут, в редких случаях - до 2 нед) может наблюдаться временное усиление болей, которое проходит самостоятельно. В случае проявления данного синдрома на этот период следует повысить дозу обезболивающих препаратов. Основное нежелательное действие - миелотоксичность, которая проявляется преимущественно в снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов. Минимальные значения показателей крови обычно отмечают через 3-5 недель после введения самария оксабифора, ¹⁵³Sm, и через 4-8 нед после введения стронция хлорида. Показатели изменяются обратимо, в большинстве случаев они самостоятельно восстанавливаются до исходного уровня в течение последующих 2-4 нед. После введения самария оксабифора, ¹⁵³Sm, восстановление происходит быстрее, чем после стронция хлорида, ⁸⁹Sr. Выраженность миелотоксических проявлений зависит как от исходного состояния кроветворения, так и от вводимой активности. Контроль анализов крови следует выполнять 1 раз в неделю в течение 2 мес после терапии. При необходимости следует проводить коррекцию гематологических нарушений согласно существующим рекомендациям. Выполнение других видов лечения и процедур, сопровождаемых побочным миелотоксическим действием, следует начинать после восстановления гематологических показателей.

Особенности РФП, применяемых для РНТ при метастазах в кости, обусловлены различиями в их ядерно-физических и химических свойствах. Длительный период полураспада ⁸⁹Sr в сочетании с высокой энергией β-излучения требует использования значительно более низких вводимых активностей. При использовании хлорида стронция, ⁸⁹Sr, клинический эффект реализуется медленнее, а длительность и выраженность нежелательных явлений (миелотоксичность) более выражены, чем у самария оксабифора, ¹⁵³Sm. Отсутствие гамма-излучения у ⁸⁹Sr не позволяет выполнять гамма-сцинтиграфию после его введения. Вместе с тем эти же свойства (длительный период полураспада, отсутствие гамма-излучения) делают его более удобным для транспортировки и хранения. Наиболее значимые различия между двумя РФП представлены в табл. 34-3.

Технологии радионуклидной терапии больных с метастазами в кости, основанные на использовании рения-188, получаемого генераторным путем

Генератор вольфрам-188/рений-188 (¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re) позволяет получать ¹⁸⁸Re непосредственно в клинике. Рений-188 - дочерний нуклид, образуемый при распаде ¹⁸⁸W, который, в свою очередь, является реакторным продуктом с физическим периодом полураспада (T¹/₂) 69 дней. Это дает возможность использовать генератор для приготовления РФП до 6 мес при достаточно высокой исходной активности. Среди производителей генераторов ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re наиболее известны Oak Ridge National Laboratory (ORNL) (Окридж, США), Polatom (Польша), ITM, Мюнхен (Германия), IReFleurus (Бельгия), ФЭИ (Обнинск, Россия). Изотоп ¹⁸⁸Re имеет период полураспада 17 ч и максимальную энергию β -излучения до 2,12 MэВ. Высокая энергия β -частиц обеспечивает среднюю глубину их проникновения 3,1 мм (максимально до 10,4 мм). Благодаря таким параметрам излучения β -частицы могут достигать опухолевых клеток, расположенных в нескольких миллиметрах от зоны фиксации изотопа. Гамма-излучение мощностью 159 кэВ (15%) позволяет проводить сцинтиграфию костей высокого качества после введения лечебной активности, что особенно важно для клинико-дозиметрических исследований. Организационная проблема широкого использования Rе-188-HEDP заключается в недостатке коммерчески доступных наборов, сертифицированных по GMP, и производств, соответствующих стандартам GMP. Технологическая проблема заключается в том, что нерадиоактивный рений в виде перрената аммония имеет большое влияние на связь с гидроксиапатитами кости и может сильно воздействовать на процентное накопление введенной активности.

Re-188-HEDP. Первые данные о клиническом использовании Re-188-HEDP были опубликованы Palmedo с соавт. в 2000 г. Введения начинали с активности 2,6 ГБк. При повышении активности до 4,4 ГБк наблюдались проявления мие-лотоксичности. При введении активности 3,3 ГБк у одного пациента возникла обратимая тромбоцитопения II степени, при введении 4,4 ГБк тромбоцитопения наблюдалась уже у трех больных, причем III и IV степени. Именно поэтому в дальнейших исследованиях применяли стандартную активность 3,3 ГБк. В одном из своих исследований автор изучал влияние терапии на качество жизни с учетом индекса Карновского. У больных кастрационно-резистентным раком простаты удавалось повысить индекс Карновского с 74±7% до 85±9% (p=0,001) через 12 нед после введения 3,3 ГБк Re-188-HEDP. По визуально-аналоговой шкале с десятью степенями (0 - отсутствие боли; 10 - максимальная боль) было отмечено снижение боли с 4,4±1,8 до 2,7±2,0. Максимальный эффект наблюдался между 3-й и 8-й неделями после введения препарата. Снижение боли по визуально-аналоговой шкале на две ступени на протяжении двух следующих друг за другом недель наблюдали у 76% пациентов, причем у 20% пациентов боль полностью исчезала после терапии. У одного пациента через 12 нед после терапии по данным сцинти-графии была отмечена отчетливая положительная динамика. Подобные эффекты описаны и при других опухолях: при раке легкого, почечно-клеточном раке, рино-фарингеальных карциномах, раке мочевого пузыря.

При применении Rе-188-HEDP наиболее частым нежелательным явлением выступает тромбоцитопения. Лейкопения и анемия представляют несколько меньшую клиническую значимость. Исследования с применением 3,3 ГБк Rе-188-HEDP продемонстрировали умеренно выраженную обратимую тромбоцитопению с уменьшением количества тромбоцитов с 286±75 х 10⁹/л до 218±83 х 10⁹/л с наименьшим значением через 3 нед после введения. Это значительно раньше, чем после введения стронция хлорида, ⁸⁹Sr, после которого тромбоцитопения максимально выражена через 6 нед.

Кинетика Rе-188-HEDP сравнима с таковой для других радиоактивно меченных фосфонатов. Примерно 50% введенной активности поглощается в скелете в течение 3 ч. В то же время наблюдается быстрое выведение из мягких тканей (биологический Т_1/2 составляет 51±43 ч), биологический Т_1/2 в метастатических очагах в костях достоверно выше - 269±166 ч. В итоге накопленная доза во всем теле относительно невелика (0,23±0,07 Гр) при достоверно более высокой накопленной дозе в костных метастазах (12,9±6,2 Гр). Доза в костном мозге, равная 2,0±0,6 Гр, допустима для пациентов и ведет к развитию обратимой миелотоксичности легкой степени. Дозы, накопленные в почках (2,3±0,7 Гр) и мочевом пузыре (3,3±0,6 Гр), ниже известных допустимых доз в радиотерапии (максимально допустимая доза для почки составляет 20-30 Гр).

Проблема использования моделей при расчете дозы заключается в отсутствии полноценных данных о накоплении РФП в нормальной кости и костных метастазах. Коммерческий программный комплекс MIRDOSE предполагает одинаковое 50% накопление в кортикальном и трабекулярном отделах кости. Однако это чисто гипотетическое предположение. MIRDOSE предполагает гомогенное накопление в костном метастазе, но на практике это сомнительно. Остеотропные РФП накапливаются благодаря повышенному обмену веществ в костях. Поскольку костный метастаз состоит из стромальных клеток, костного мозга, опухолевых клеток и остеоцитов, то накопление должно быть неоднородным.

Чтобы получить надежные данные о накоплении Rе-188-HEDP в здоровой кости, K. Liepe и соавт. была разработана новая модель для индукции остеобла-стических костных метастазов, так как известные ранее модели не воспроизводили процесс метастазирования в достаточной мере. Для этого на модели крыс MatLyLu R3327 клетки рака предстательной железы вводили непосредственно в кость, после чего на сцинтиграммах и МРТ костей наблюдали развитие метастазов. В последующих авторадиографических исследованиях после внутривенного введения Rе-l88-HEDP отмечали 65% поглощение в трабекулярном отделе кости и только 35% - в кортикальном. Это обусловлено более высокой площадью резорбции в трабекулярной системе. Следовательно, при расчете доз в нормальном скелете MIRDOSE недооценивал накопленную дозу в костном мозге после введения Rе-188-HEDP. C учетом накопленной дозы в 65% в трабекулярном отделе и 35% в кортикальном, реальная накопленная доза оказывается существенно выше, чем доза, рассчитанная из соотношения 50% к 50%. При расчете дозы, накопленной в костных метастазах, предполагается поверхностное накопление РФП только на глубине до 1 мкм или гомогенное накопление в костных метастазах. В результате этого в MIRDOSE были созданы две модели накопления. Однако при авторадиографии K. Liepe и соавт. продемонстрировали очень неоднородное накопление радиоактивности во всем костном метастазе и, соответственно, довольно неоднородное распределение дозы. Согласно этим данным, вновь приходится подумать о предпочтительном использовании радионуклидов с низкой энергией β-частиц, что теоретически предсказывает меньшую миелотоксичность. Однако клинически в сравнительных исследованиях РФП на основе радионуклидов с низкой и высокой β-энергией это предположение подтвердить не удалось. С другой стороны, β-излучатели с высокой β-энергией, такие как рений-188, благодаря большему пробегу и большему глубинно-сфокусированному перекрестному облучению клеток приводят к более гомогенному распределению дозы и вместе с тем к накоплению более высокой дозы в опухолевых клетках.

Создание российских препаратов на основе ¹⁸⁸Re было начато в 2000-х гг. Первым таким российским РФП стал ¹⁸⁸Rе-К-гидроксиэтилидендифосфонат (¹⁸⁸Re-КОЭДФ), аналогичный зарубежному Rе-188-HEDP. Результаты его доклинических исследований были опубликованы в 2007 г.

В 2012-2013 гг. в ФГБУ МРНЦ были выполнены клинические исследования, которые показали возможности использования этого препарата в лечении больных с метастазами в кости и болевым синдромом. Исследование фармакокинетики показало сходство ¹⁸⁸Re-КОЭДФ (фосфорен^p) с его тераностик-парой - диагностическим препаратом Фосфотех^♠ (этидроновая кислота ^99mТс-ОЭДФ).

Комплекс Re-188 и золедроновой кислоты (Золерен^♠p) - уникальная российская разработка. Это первый в мире РФП с двойным радиометаболическим действием. В нем сочетается эффект золедроновой кислоты в терапевтической дозе (4 мг) и воздействие β -излучения Re-188, для которого она выступает еще и в роли транспортного соединения. Первое в мире введение человеку было выполнено в июле 2013 г. в МРНЦ (Обнинск). Исследования фармакокинетики показали сходство Re-188 золедроновой кислоты с его диагностической тераностик-парой ^99mТс-золедроновой кислотой (Резоскан^♠). Были проведены исследования по подбору оптимальной дозы. Пациентам (больным раком молочной и предстательной железы с метастазами в кости) вводили препарат из расчета 35, 45 и 55 МБк/кг. Оптимальной была признана доза 45 МБк/кг. Клинические исследования в настоящее время продолжаются. Препарат продемонстрировал очень хорошие перспективы для широкого клинического применения. Потенциально его можно рассматривать как РФП для многократных введений с целью торможения прогрессирования костного метастазирования и увеличения выживаемости.

Таким образом, препараты на основе ¹⁸⁸Re удобны в клиническом применении, так как они могут быть получены непосредственно в клинике по мере необходимости. Физические свойства радионуклида ¹⁸⁸Re позволяют говорить о его высокой эффективности в качестве источника лучевого воздействия. Rе-188-HEDP - эффективный РФП для паллиативной терапии при множественных метастазах в кости. Российский аналог Rе-188-КОЭДФ (фосфорен^p) показал схожие свойства. Rе-188-золедроновая кислота (Золерен^♠p) - новый отечественный РФП, первый в мире препарат с двойным радиометаболическим действием, показавший очень хорошие клинические перспективы. Повторные введения данного препарата могут повысить выживаемость больных. При соответствующем количестве пациентов применение остеотропных РФП на основе Re-188 может быть предпочтительным с экономической точки зрения.

Для РНТ при метастазах в кости используют α-излучающие РФП: радия хлорида [²²³Ra].

Препарат, выпускаемый за рубежом компанией «Байер» под названием Ксофиго^♠, зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, симптоматическими костными метастазами и неустановленными висцеральными метастазами.

Принципиально радия хлорид [²²³Ra] может быть использован для лечения любых пациентов с множественными метастазами в кости, у которых эти метастазы имеют усиленную метаболическую активность, а состояние костного мозга позволяет проводить радионуклидную терапию.

Каждый миллилитр раствора содержит 1100 кБк радия ²²Ra-дихлорида, что соответствует 0,58 нг ²²³Ra на дату регистрации. Радий присутствует в растворе в виде свободного иона. Каждый флакон содержит 6 мл раствора (6,6 МБк ²²Ra-дихлорида на дату регистрации).

Радий-223 - α -активное вещество с периодом полураспада 11,4 дней. Удельная радиоактивность ²²³Ra составляет 1,9 МБк/нг.

Из всех существующих ныне РФП для РНТ при метастазах в кости только по радия хлориду [²²³Ra] изучена и показана возможность улучшения выживаемости благодаря многократным введениям и длительному периоду наблюдения за пациентами. В плацебоконтролируемых исследованиях (ALSYMPCA) показано, что медиана общей выживаемости в группе Ксофиго^♠ (N=614) составила 14,9 мес (13,9-16,1), а в группе плацебо-контроля (N=307) - 11,3 мес (10,4-12,8).

Отношение рисков (95% ДИ) - 0,695 (0,581-0,832).

Далее описаны методы, одобренные Европейским обществом ядерной медицины (EAMN) и используемые в странах Европы. На территории России эти методы в настоящее время не применяют.

ДРУГИЕ МЕТОДЫ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ

Радиоэмболизации при опухолях печени путем интраартериального введения радиоактивных препаратов (⁹⁰Y-микросферы, ¹³¹I -липиодол)

Принцип основан на существовании артериальной опухолевой гиперваскуля-ризации. Опухоли больше 2 см в диаметре на более чем 80% кровоснабжаются из печеночной артерии, в то время как здоровая печеночная паренхима более чем на 80% кровоснабжается из печеночной вены. Селективности достигают введением радиоактивных компонентов через печеночную артерию, которая эксклюзивно кровоснабжает опухоли печени. В настоящее время в Европе для радиоэмболиза-ции при опухолях печени зарегистрированы и применяются следующие препараты: ¹³¹I-липиодол - этил жирной кислоты с 38% содержанием йода; полимерные или стеклянные микросферы, содержащие ⁹⁰Y.

Лечение В-клеточных лимфом методом радиоиммунотерапии с ⁹⁰Y-меченым ибритумомабом тиуксетаном (Zevalin).

Это метод лечения, совмещающий в себе иммунотерапию и радиотерапию. При радиоиммунотерапии используют специально созданные моноклональные антитела, которые способны распознавать опухолевые клетки и связываться с ними. С их помощью в клетки опухоли доставляют радионуклиды.

Принцип радиоиммунотерапии В-клеточных лимфом основан на внутривенном введении меченного ⁹⁰Y ибритумомаба тиуксетана (крысиного антитела к антигену CD20).

Пептидно-рецепторная радионуклидная терапия при нейроэндокринных опухолях

Пептидно-рецепторная радионуклидная терапия - метод лечения нейроэндо-кринных опухолей с помощью специфических радиофармпрепаратов.

Наиболее чувствительны к пептидно-рецепторной радионуклидной терапии опухоли с высокой экспрессией соматостатиновых рецепторов - опухоли сим-патоадреналовой системы (феохромоцитома, нейробластома, ганглионеврома и параганлиома), гастроэнтеропанкреатические опухоли (например, карцино-иды, гастринома, глюкагонома, випома), а также медуллярный рак щитовидной железы, аденома гипофиза, карцинома клеток Меркеля, мелкоклеточный рак легкого.

Метод показан пациентам с подтвержденным рецепторным статусом при иммуногистохимическом исследовании (имеющим соматостатиновые рецепторы подтипа 2, что подтверждено позитивными сканами с ¹¹¹InOctreoScan или ⁶⁸Ga-DOTA). Это, как правило, неоперабельные больные с хорошо или средне-дифференцированными нейроэндокринными карциномами I-II степени злокачественности, Ki67 <20%.

Схемы назначения:

⁹⁰Y-DOTATATE 3,7 ГБк, или 100 мКи/м² (количество циклов - 2); ⁹⁰Y-DOTATOC 2,78-4,44 ГБк, 75-120 мКи (количество циклов - 2-4); ¹⁷⁷Lu-DOTATATE / ¹⁷⁷Lu-DOTATOC (количество циклов - 3-5).

Эффективность: контроля заболевания удается достичь у 60-92%, свободный период без прогрессирования составляет до 2-3 лет. Отмечено выраженное улучшение качества жизни у большинства пациентов.

Терапия ¹³¹I-метайодбензилгуанидином (I-131 MIBG)

Данный метод РНТ обычно применяют для лечения нейробластомы у детей, а также при некоторых других опухолях у детей и взрослых.

Принцип лечения основан на системном введении аналога норадреналина - метайодбензилгуанидина (MIBG), меченного ¹³¹I, также называемого ложным нейротрансмиттером. Этот ложный нейротрансмиттер поступает в симпато-медуллярную ткань.

Показанием к данной терапии служат неоперабельные опухоли с адекватным накоплением ¹³¹I/¹²³I-MIBG по данным предварительного диагностического сканирования. К ним относят: феохромоцитому, параганглиому, карциноидную опухоль, нейробластому III-IV стадии, метастатический или рецидивирующий медуллярный рак щитовидной железы. Абсолютные противопоказания включают беременность, лактацию, ожидаемую продолжительность жизни менее 3 мес (за исключением пациентов с невыносимыми болями вследствие костных метастазов), а также почечную недостаточность, требующую частого гемодиализа, другие тяжелые сопутствующие соматические заболевания и психические расстройства. Относительные противопоказания включают невозможность долгой изоляции пациента, невозможность контролировать мочеиспускание, быстрое снижение функций почек (клубочковая фильтрация меньше 30 мл/мин), прогрессирующую гематологическую и/или почечную токсичность, связанную с недавней химиотерапией, число лейкоцитов менее 3 х 10⁹/л, тромбоцитов - менее 100 х 10⁹/л.

Лечение миелопролиферативных заболеваний ³²Р-ортофосфатом

Метод показан при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Эти заболевания относят к группе миелоидных новообразований, возникающих в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга с последующей клональной пролиферацией клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке. Принцип лечения основан на том, что после внутривенного введения или перорального приема ³²P-ортофосфата фосфор встраивается в нуклеиновые кислоты быстро пролиферирующих клеток. Терапия наиболее эффективна у пациентов старше 65 лет, обеспечивает хорошее продолжительное качество жизни. Характеристика радионуклида: период полураспада - 14,3 дня, максимальная энергия β-излучения - 1,71 MэВ, пробег в мягких тканях - от 3 до 8 мм. Биологический период полувыведения из костного мозга составляет 7-9 дней.

Подготовка для пациентов с истинной полицитемией включает венесекцию для снижения гематокрита до 42-47%. Химиотерапия должна быть отменена в течение недели после введения ³²P. Обязательны анализ крови, исследование функций почек, определение веса.

Продолжительность ответа может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет.

Радиосиновэктомия

Радиационную синовэктомию (радиосиновэктомию, радиосиновиортез) успешно используют при заболеваниях суставов, сопровождаемых резистентными сино-витами. Метод включает внутрисуставные инъекции РФП.

Механизм действия: после внутрисуставной инъекции РФП-радиоактивные частицы абсорбируются поверхностными клетками синовиальной оболочки. β-Излучение ведет к некрозу этих клеток.

Использование этого метода показано при резистентных к консервативной терапии синовитах при следующих заболеваниях: ревматоидный артрит, спондилоартропатии (реактивные артриты, псориатический артрит), другие воспалительные заболевания суставов (болезнь Лайма, болезнь Бехчета и др.) с наличием постоянного синовиального выпота, артрит при гемофилии, персистирующий суставной выпот, пигментный виллонодулярный синовит, псевдоподагра (кристаллическая артропатия; артропатия, вызванная отложениями пирофосфата кальция), постоянный суставной выпот после установления протеза («полимерный артрит»), недифференцированные артриты с синовитом, утолщения синовии или синовиальный выпот.

Процедура введения радиофармпрепарата предусматривает соблюдение последовательности определенных действий.

Применение различных РФП для лечения тех или иных суставов определяется соответствием размеров сустава и параметров РФП (длина пробега β-частиц, размер коллоидных структур).

При наблюдении за пациентами необходимо провести визуализацию места введения, чтобы подтвердить распределение РФП в суставе.

Пациента необходимо осмотреть через 6-8 нед после лечения. Осмотр должен включать клинические и лабораторные методы (индексы), позволяющие определить реакцию на лечение и провести оценку синовиального воспаления и возможности некроза.

В случае если клиническая информация не может обеспечить точные данные относительно результата лечения (неудача или ответ) и если до лечения были проведены МРТ/УЗИ, необходимо их повторить, чтобы убедиться в изменении состояния сустава.

Клиническую оценку и УЗИ рекомендовано повторять через 3, 6 и 12 мес после лечения.

Следует отметить, что снижение выраженности болевого синдрома обычно наступает через 1-3 нед после инъекции. О неудачном лечении судят, если ответа на лечение не произошло через 6 нед после введения.

В ряде случаев у пациентов, у которых не было эффекта после первого лечения, отмечен значительный эффект после второго курса, проведенного через несколько месяцев. Однако если и после двух введений улучшения не наступает, последующие инъекции проводить не рекомендовано.

Будущее развития РНТ можно связать с широким использованием генераторного радионуклида ¹⁸⁸Re, поскольку он обладает оптимальными ядерно-физическими свойствами. Высокая энергия β-излучения (2,16 МэВ) обеспечивает высокую интенсивность лучевого воздействия, а следовательно, и эффективность. Короткий период полураспада (17 ч) делает его относительно безопасным как в отношении воздействия на критические органы и ткани пациента, так и в отношении работы с этим изотопом. Наличие γ-излучения с энергией 155 кэВ дает возможность визуализировать накопление и распределение РФП при помощи гамма-камеры.

На основе ¹⁸⁸Re создан целый ряд различных РФП, которых в будущем может быть еще больше. Это определяет универсальность данного изотопа и применимость его в различных областях.

Наличие тераностик-пары (^99mТс-¹⁸⁸Re) очень важно. Благодаря диагностической паре возможно точное предсказание метаболизма терапевтического РФП в организме конкретного пациента. Это делает возможным оценить принципиальную целесообразность проведения лечения терапевтическим РФП, а также позволяет на практике реализовать истинно персонализированный подход к этой терапии.

Генераторное получение непосредственно в клинической практике позволяет избежать зависимости от централизованных поставок РФП и решает многочисленные проблемы с логистикой (предварительные заказы, доставка, хранение и др.). Как правило, в реальной практике невозможно точно рассчитать необходимые объемы активностей заказываемых РФП, особенно если речь идет о заказах на длительный период (недели и месяцы).

Относительно длительный период полураспада материнского изотопа ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re генератора (69 сут) позволяет до 4-6 мес использовать его по мере поступления пациентов в клинику.

Экономические преимущества такой работы также очевидны. Однако они по-настоящему реализуются только при больших объемах использования генераторного продукта.

По мнению многих авторитетных экспертов в области ядерной медицины, с широким внедрением в радионуклидную терапию ¹⁸⁸Re возможна революция, подобная той, что произошла в диагностике с внедрением ^99mTc .

Что касается транспортных молекул, то в настоящее время очевидный прорыв сделан в области лечения метастатического кастрационно-резистентного рака простаты. Созданы препараты на основе мембранного ПСА. Первый из них - ¹⁷⁷Lu-РМSA уже применяют во многих клиниках мира. С его помощью можно лечить пациентов, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне ранее проведенной терапии. Еще более высокую эффективность продемонстрировал α-излучающий препарат ²²⁵Ас-РМSA.

Созданы радиотаргетные препараты для леченияHER2-положительных опухолей молочной железы, позволяющие достигать эффективного торможения про-грессирования метастатического процесса.

Радиотаргетный РФП ²¹³Bi-DOTAGA-substance P эффективно применяют при опухолях головного мозга. Препарат вводят непосредственно в опухоль, что позволяет достичь практически полного уничтожения опухолевой ткани.

В экспериментальных условиях показаны возможности осуществления векторной внутриклеточной доставки радионуклидов непосредственно в ядро клетки, что многократно повышает точность и эффективность воздействия при значительном снижении побочного воздействия на здоровые ткани.

Радионуклидная терапия прошла большой путь от применения радиоактивного йода при заболеваниях щитовидной железы до создания большого спектра различных РФП, ориентированных на лечение самых разных заболеваний. Стремительно развивающиеся технологии радиотаргетной терапии, использование моноклональных антител, радиолигандов и других способов высокоточной адресной доставки радионуклидов непосредственно в клетки-мишени постоянно расширяют возможности этого метода.

Литература