Психиатрия

Антидепрессанты (тимоаналептики) обладают преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение (депрессивный аффект), у здоровых лиц повышения настроения не вызывают.

Первая классификация антидепрессантов была создана в середине прошлого века и предусматривала разделение препаратов на две основные группы: ИМАО и ТЦА. Она имела определенное клиническое значение, поскольку на том этапе развития психиатрии было показано, что тяжелые эндогенные депрессии лучше поддаются терапии антидепрессантами трициклической структуры, а при невротических депрессиях более эффективно назначение ИМАО. Тем самым в ней было одновременно использовано два принципа разделения препаратов, а именно по их химической структуре и характеру терапевтического действия.

Современная классификация, основанная на различиях в механизмах действия препаратов, приведена в табл. 29.12.

Таблица 29.12. Классификация антидепрессантов по механизму действия

Такое разделение достаточно условно, поскольку в нем отражено только первичное фармакологическое действие антидепрессанта. Для практической работы важна суммарная оценка фармакологического профиля препарата, включающая как первичную точку его приложения, так и характер воздействия на другие рецепторы.

В основу разделения антидепрессантов с использованием клинического подхода первоначально были положены две важные составляющие депрессивного аффекта - тревога и заторможенность. Так, амитриптилин расценивали как препарат с преимущественно седативным действием, а имипрамин относили к средствам, активизирующим больного. Такой подход не лишен целесообразности, и его до настоящего времени применяют при группировке антидепрессантов (Мосолов С.Н., 1995). Однако эта систематика не разграничивает седативный и анксиолитические эффекты антидепрессантов. Между тем многие антидепрессанты нового поколения: СИОЗС, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина - практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным анксиолитическим действием.

Ингибиторы МАО. МАО - специфический фермент, осуществляющий окислительное дезаминирование моноаминов, играет ключевую роль в метаболизме и инактивации серотонина, норадреналина и частично дофамина. Механизм действия ИМАО состоит в блокаде этого фермента, что ведет к замедлению метаболической деградации нейромедиаторов-моноаминов с увеличением их внутриклеточного содержания и пресинаптического высвобождения. Эффект инги-бирования проявляется уже при однократном применении препаратов. ИМАО вызывают также дезаминирование ß-фенилэтиламина, дофамина, тирамина, поступающих в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ИМАО приводит к возникновению так называемого сырного (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (таких как сыр, сливки, копчености, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.).

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов необратимых ИМАО (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от применения этих средств.

Селективные обратимые ИМАО типа А обладают высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и меньшей токсичностью. Их считают столь же эффективными, как и ТЦА и СИОЗС, но несколько менее эффективными, чем необратимые ИМАО (Lotufo-Neto F. et al., 1999). Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту, тахикардию, диспепсические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство и кожные аллергические реакции. Высок риск развития серотонинового синдрома при сочетании ИМАО с другими антидепрессантами, повышающими уровень серотонина, - СИОЗС и ТЦА. Для предотвращения развития тяжелых нежелательных явлений необходимо соблюдать интервал при назначении серотонинергических препаратов, который зависит от времени полувыведения используемых препаратов, но не менее 2 нед до и после назначения необратимых ИМАО. При использовании ИМАО после флуоксетина свободный от приема препаратов интервал увеличивают до 4 нед. При назначении серотонинергических препаратов после обратимого ИМАО моклобемида он может быть сокращен до 3 дней. Ограничения в диете тираминсодержащих продуктов при использовании обратимых ИМАО не столь строгие, но зависят от дозы препарата. Так, при применении моклобемида в дозе свыше 900 мг/сут риск взаимодействий с тирамином становится клинически значимым.

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов. В настоящее время эти антидепрессанты наиболее широко применяются в практике. Первая гипотеза, объяснявшая механизм антидепрессивной активности имипрамина как родоначальника этой группы, выделяла его влияние на адренергические системы. Она получила дальнейшее развитие в работе J. Glowinski, J. Axelrod (1964), показавших, что имипрамин тормозит обратный захват норадреналина в окончаниях пресинаптических нервных волокон, что приводит к увеличению количества медиатора в синаптической щели. Позднее было обнаружено, что имипрамин тормозит не только обратный захват норадреналина, но и серотонина. Было высказано предположение, что блокада обратного захвата серотонина ведет к улучшению настроения, а блокада обратного захвата норадреналина коррелирует с повышением активности. Однако на основе первоначальных гипотез было трудно объяснить, что фармакологический эффект (повышение уровня нейромедиаторов) антидепрессантов возникает практически сразу, а терапевтическое действие проявляется только через 2-3 нед. Позднее было установлено, что терапевтическое действие антидепрессантов связано не столько с феноменом торможения обратного захвата нейромедиаторов, сколько с изменением рецепторной чувствительности. Это положило начало разработкам адаптационных гипотез терапевтического действия антидепрессантов. Хроническое применение большинства антидепрессантов вызывает ряд изменений на постсинаптических мембранах, таких как уменьшение плотности серотониновых и адренергических рецепторов, увеличение количества ГАМК-эргических рецепторов и др. Одна из новых концепций предполагает, что депрессия является результатом нарушения работы нейрональных сетей, а действие антидепрессантов состоит в улучшении информационных процессов в поврежденных сетях. В основе повреждения этих сетей лежит нарушение процессов нейропластичности (Мосолов С.Н., 2012).

После открытия имипрамина синтез новых средств шел по пути создания ЛС с близкой химической структурой, которые до сих пор по традиции называют ТЦА. Классические ТЦА, в зависимости от количества метильных групп на азотной части боковой цепи, подразделяют на вторичные и третичные амины. К третичным аминам относят амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; к вторичным - нортриптилин, дезипрамин. Считается, что третичные амины имеют больший аффинитет к серотониновым рецепторам, в то время как вторичные амины - к норадренергическим (Машковский М.Д., 1996). Наибольший эффект на обратный захват серотонина из группы классических ТЦА дает кломипрамин. Все препараты, относящиеся к третичным аминам, приблизительно одинаково влияют на обратный захват норадреналина. Большинство традиционных ТЦА представляют собой препараты, влияющие как на обратный захват серотонина, так и норадреналина, и оказывают весьма незначительное влияние на обратный захват дофамина. Одновременно они могут воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, α₁-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы (табл. 29.12), с чем связано большинство побочных эффектов терапии. Мапротилин является тетрациклическим антидепрессантом и относится к II поколению гетероциклических антидепрессантов, но, в отличие от них, в меньшей степени блокирует центральные α-адренергичеcкие, гистаминовые и холиновые рецепторы.

СИОЗС. Группа ЛС, неоднородных по химической структуре (одно-, двух- и многоциклические соединения), но обладающих общим механизмом действия. Антидепрессивная активность СИОЗС продемонстрирована в большом количестве контролируемых исследований. В современной мировой клинической практике - это препараты первой линии при терапии депрессии.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗСН) называются также антидепрессантами двойного действия. Это ЛС, механизм действия которых, подобно классическим ТЦА, связан со способностью ингибировать обратный захват двух нейромедиаторов - серотонина и норадреналина, но по профилю переносимости они близки к СИОЗС. В процессе клинических исследований они зарекомендовали себя как антидепрессанты с выраженной тимоаналептической и антиноцицептивной активностью.

Дофаминергическая система играет важную роль в регуляции моторной сферы и формировании поведенческих реакций. Бупропион - селективный ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина, является производным фенилэтиламина и эффективен при лечении депрессии. При лечении этим препаратом могут отмечаться эффекты, похожие на действие психостимуляторов, что можно объяснить сходством химической структуры бупропиона с амфетаминами и симпатомиметиком диэтилпропионом^ρ. В качестве преимуществ можно упомянуть отсутствие явлений ортостатической гипотензии, нарушений сердечной проводимости, выраженных антихолинергических свойств.

Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия. ЛС этой группы существенно отличаются по механизму действия от других антидепрессантов, блокируя различные, прежде всего серотониновые и α-адренергические, рецепторы. Миансерин (тетрациклический антидепрессант) имеет уникальный механизм действия, представленный увеличением высвобождения норадреналина за счет блокады пресинаптических α₂-адренорецепторов. Блокируя эти рецепторы, препарат увеличивает внутринейрональную концентрацию кальция, что усиливает высвобождение норадреналина. Миансерин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся противотревожным и седативным эффектами. Характерные побочные эффекты миансерина, такие как ортостатическая гипотензия и седативное действие, связывают с влиянием препарата на α₁-адрено- и Н₁-рецепторы мозга.

Миртазапин (тетрациклическое соединение) - норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант. Механизм действия препарата достаточно сложен. Блокируя α₂-адренорецепторы, он увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротрансмиссии. Повышение серотониновой трансмиссии происходит посредством двух механизмов. Во-первых, это влияние препарата на α₁-адренорецепторы, которые расположены на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. Другой механизм связан с влиянием на α₂-адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов. Препарат предотвращает ингибирующее действие норадреналина на серотонинергическую передачу и увеличивает высвобождение серотонина. Отмечается умеренный аффинитет препарата к гистаминовым рецепторам, вследствие чего при его приеме возможно появление сонливости и увеличение аппетита.

Тразодон очень слабо ингибирует обратный захват серотонина и не оказывает антихолинергического действия. Главным образом, этот препарат действует на постсинаптическую мембрану, блокируя 5HT₂-рецепторы, и является также α-адреноблокатором. Тразодон оказывает тимоаналептическое, анксиолитическое, седативное, снотворное и миорелаксирующее действие. Препарат увеличивает глубину и продолжительность сна у больных в состоянии депрессии, восстанавливает его физиологическую структуру.

Агомелатин работает одновременно как агонист мелатониновых рецепторов 1-го и 2-го типа и как антагонист 5HT_2с-рецепторов. Результаты, полученные при его использовании, дают основания считать, что этот препарат обладает анксиолитической активностью и способен форсировать ресинхронизацию циркадианного ритма (Мосолов С.Н. и др., 2012).

Антидепрессанты смешанного механизма действия влияют как на обратный захват нейромедиаторов, так и на определенные рецепторы. К ним можно отнести новый препарат вортиоксетин, который одновременно ингибирует активность транспортера серотонина и является антагонистом 5HT₃-, 5HT₇- и 5HT_1d-рецепторов, частичным агонистом 5HT_1b-рецепторов и полным агонистом 5HT_1a-рецепторов. Полагают, что такая мультимодальная активность обеспечивает антидепрессивное и анксиолитическое действие, а также редуцирует когнитивную дисфункцию.

К антидепрессантам растительного происхождения относится ЛС, содержащее зверобоя продырявленного травы экстракт. Его основным компонентом является гиперицин. Гиперицин способен угнетать активность МАО типа А. Флавоноиды, входящие в состав экстракта зверобоя, связываются с бензодиазепиновыми рецепторами и оказывают седативное действие.