Психиатрия

Основополагающей до настоящего времени остается гипотеза о воздействии, главным образом, антипсихотиков первой генерации на дофаминовые нейроструктуры (прежде всего на D₂-рецепторы), использующая данные о нарушении при психозах нормального обмена дофамина в структурах головного мозга (Карлсон А., Лекрубье И., 2004, Мосолов С.Н., 2010). Дофаминовые D₂-рецепторы находятся в базальных ганглиях, прилежащем ядре и лобной коре, в которой они играют ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом.

С появлением новых методов исследования, таких как связывание радиоизотопных лигандов и сканирующая ПЭТ, значительный прогресс произошел в области выяснения тонких биохимических механизмов действия антипсихотиков. В частности, определены сравнительная сила и тропность этих ЛС к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областях и структурах мозга. Показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы. К настоящему времени наиболее принятым является выделение четырех типов таких рецепторов:

Можно считать доказанным, что именно блокада D₂-рецепторов служит причиной развития антипсихотического и вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных побочных симптомов (ЭПС). Другим клиническим проявлением блокады этого типа рецепторов служит анальгезирующее и антиэметическое действие антипсихотиков (уменьшение тошноты, рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных D₂-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и «психозов сверхчувствительности». Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D₃- и D₄-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом нейролептиков. Благодаря частичной блокаде этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) антипсихотики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах - подавлять дофаминергическую передачу.

В последние годы резко возрос интерес к функции серотонинергических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов, поскольку эта система оказывает в различных отделах мозга модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, а блокада постсинаптических 5HT-рецепторов соответственно ведет к увеличению содержания дофамина. Развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронталь-ных структурах коры большого мозга.

В настоящее время известно около 15 типов центральных 5HT-рецепторов. Из полученных данных предварительно следует, что наиболее существенное значение имеет воздействие антипсихотиков на 5HT₂-рецепторы, особенно на подтипы 5HT_2а. Они находятся преимущественно в коре мозга, и их чувствительность у больных шизофренией повышена. С блокадой 5HT_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения общей продолжительности медленноволновых стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли.

Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит главным образом от блокирующей силы препарата на м-холинергические рецепторы. Холинолитическое и дофаминблокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриальной области D₂-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% D₂-рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические ЭПС холинолитических препаратов (корректоров). Хлорпротиксен, клозапин и оланзапин обладают высокой тропностью к мускариновым рецепторам и практически не вызывают этих побочных эффектов, так как блокируют одновременно холин- и дофаминергические рецепторы. Галоперидол и производные фенотиазина пиперазинового ряда оказывают выраженное воздействие на дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холиновые. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные ЭПС, которые уменьшаются при применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на D₂-рецепторы нигростриальной области и нивелирования ЭПС, сильное холинергическое влияние может обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т.д.). Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы 1-го типа, с чем связывают, прежде всего, выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами.

Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов, большинство антипсихотиков обладают адренолитическими свойствами, блокируя как центральные, так и периферические адренорецепторы.

В публикациях приводятся данные о силе связывания (аффинитете) отдельных препаратов с различными видами нейрорецепторов (Мосолов С.Н. 1996, 2012; Аведисова А.С., 2005; Ray W.A. et al., 2001). По нейрохимическому профилю действия типичные и атипичные антипсихотики, из числа преимущественно используемых в клинической практике, можно условно разделить на шесть групп (табл. 29.3).

Таблица 29.3. Характеристика профилей действия антипсихотических препаратов на рецепторы мозга (Мосолов С.Н., 2004, 2012)

Примечания: D - дофаминовые; 5HT - серотониновые; a₁ - адреналовые; M - мускариновые; H₁ - гистаминовые рецепторы. «-» - отсутствие активности; «±» - активность сомнительна; «+» - слабая активность; «+ (+)» - «++» - слабая или умеренная активность; «+++» - выраженная активность; «++++» - максимальная активность; «?» - отсутствие данных.

Первая группа - избирательные блокаторы D₂- и D₃-рецепторов из групп производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах, главным образом за счет блокады пресинаптических D₃-рецепторов, они активируют передачу импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие. В больших дозах - блокируют D₂-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженным антипсихотическим эффектом, а также ЭПС и эндокринными (ГП) побочными расстройствами.

Вторая группа - высокоактивные блокаторы D₂-рецепторов, а также ЛС, слабо или умеренно блокирующие 5HT_2а- и 5HT_1а-рецепторы, т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Они, как и препараты первой группы, оказывают, прежде всего, ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают ЭПС и ГП. В малых дозах - оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третья группа - поливалентные седативные антипсихотики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти ЛС оказывают выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы и дают сильные адренолитический и холинолитический эффекты. К их числу относится большинство седативных антипсихотиков (прежде всего, алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина), а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. В спектре психотропной активности препаратов преобладают как ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, так и умеренный антипсихотический эффект. ЛС данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные ЭПС и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады α₁-адренорецепторов.

Четвертая группа - антипсихотики сбалансированного действия, т.е. в одинаковой степени блокирующие D₂- и 5HT_2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - α₁-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков, имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью ЭПС, слабой или умеренной ГП и умеренными адренолитическими свойствами эти ЛС способны корригировать негативную симптоматику путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга.

Пятая группа - поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры. Так же как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5HT_2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D₂- и D₄-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Шестая группа включает пока единственный атипичный антипсихотик арипипразол, который сравнительно недавно появился на отечественном психофармакологическом рынке. Этот препарат - частичный агонист D₂-рецепторов, причем выступает в роли функционального антагониста при гипердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле. Такой уникальный рецепторный профиль арипипразола делает возможным снизить риск появления ЭПС и ГП при его применении. Кроме того, арипипразол выступает в роли частичного агониста 5HT_1а-рецепторов и одновременно он же антагонист 5HT_2а-рецепторов. Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведет в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем, поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

Фармакокинетика производных фенотиазина. Эти ЛС имеют высокое связывание с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в крови обнаруживается через 2-4 ч после приема внутрь и через 30-60 мин при внутримышечном введении. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Фармакокинетика производных тиоксантена. Равновесная концентрация в сыворотке достигается у большинства пациентов при приеме этих средств внутрь на 5-7-е сутки.

Фармакокинетика производных бутирофенона. Особенностью их фармакокинетики является хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта. Эти ЛС проявляют антагонизм по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС.

В табл. 29.4 и 29.5 отражены показатели фармакокинетики (табл. 29.4) и диапазон используемых доз (табл. 29.5) при назначении АПП.

Таблица 29.4. Фармакокинетические параметры антипсихотиков I поколения

Таблица 29.5. Используемые дозы антипсихотиков I поколения

Ниже в таблицах приведены данные, отражающие показатели фармакокине-тики и используемые дозы при проведении ПФТ атипичными антипсихотиками (табл. 29.6, 29.7).

Таблица 29.6. Фармакокинетические показатели атипичных антипсихотиков

Таблица 29.7. Используемые дозы атипичных антипсихотиков

Показатели фармакокинетики и используемые дозы при проведении ПФТ антипсихотиками пролонгированного действия приведены в табл. 29.8, 29.9.

Таблица 29.8. Фармакокинетические показатели антипсихотиков пролонгированного действия

Таблица 29.9. Используемые дозы антипсихотиков пролонгированного действия

Эффективность глобального антипсихотического воздействия любого нейролептика оценивают с помощью так называемого хлорпромазинового эквивалента, который принимают за единицу.

Например, хлорпромазиновый эквивалент галоперидола равен 50. Это означает, что антипсихотическая эффективность 1 мг галоперидола сравнима с 50 мг хлорпромазина. На основе этого показателя разработана классификация (табл. 29.10), которая предусматривает выделение ЛС, обладающих высокой (хлорпромазиновый эквивалент >10), средней (хлорпромазиновый эквивалент = 1-10) и низкой (хлорпромазиновый эквивалент = 1) антипсихотической активностью.

Таблица 29.10. Общая активность антипсихотиков

Антипсихотики из данной группы на протяжении почти полувека широко использовались в клинической ПФТ. Классификационные рубрики этих ЛС, которые включены в Регистр ЛС России, приведены выше, в табл. 29.1.

К числу основных показаний к назначению АПП относятся следующие.

Побочные эффекты АПП указаны в табл. 29.11 (адаптировано из руководства Энна С.Д., Койла Дж.Т., 2007). Эти ЛС вызывают различные побочные эффекты, характер которых зависит от особенностей фармакологического профиля каждого препарата. Антипсихотики с более выраженным холинолитическим действием чаще вызывают нарушения аккомодации, запоры, сухость во рту, задержку мочи. Седативный эффект более свойственен антипсихотикам с выраженным антигистаминным действием, а ортостатическая гипотензия - средствам, блокирующим α₁-адренорецепторы. Побочные эффекты в половой сфере преимущественно связаны с холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а также с увеличением секреции гормона пролактина вследствие дофаминергической блокады (аменорея или дисменорея, галакторея, набухание и болезненность грудных желез).

Таблица 29.11. Основные побочные эффекты антипсихотиков I поколения

Наиболее серьезные побочные эффекты типичных нейролептиков - нарушения двигательной функции. Именно они - наиболее частая причина отказа больных от приема препаратов. К трем основным побочным эффектам терапии, связанным с влиянием на моторную сферу, относят ранние экстрапирамидные синдромы, позднюю дискинезию и ЗНС.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) связаны с блокадой D₂ -рецепторов в базальных ганглиях. К ним относят дистонию, нейролептический паркинсонизм и акатизию. Проявления острой дистонической реакции (ранней дискинезии): внезапно развивающиеся гиперкинезы, окулогирные кризы, сокращения мышц лица и туловища, опистотонус. Эти нарушения дозозависимы и часто возникают через 2-5 дней терапии высокопотентными нейролептиками, такими как галоперидол и флуфеназин. Для купирования ранней дискинезии снижают дозу нейролептика и назначают антихолинергические препараты (бипериден, тригексифенидил). Для нейролептического паркинсонизма характерны снижение способности к спонтанной моторике, гипо- и амимия, тремор покоя и ригидность. Эти симптомы важно отличать от внешне сходных негативных расстройств при шизофрении, представленных эмоциональным отчуждением, притуплением аффекта и анергией. Для коррекции этих побочных эффектов показаны применение холинолитиков, снижение дозы нейролептика или его замена атипичным антипсихотиком. Акатизия проявляется внутренним беспокойством, невозможностью долго оставаться на одном месте и потребностью постоянно двигать руками или ногами. Для ее купирования применяют холинолитики, а также центральные ß-адреноблокаторы (пропранолол).

Поздняя дискинезия проявляется непроизвольными движениями любой группы мышц, чаще мышц языка и рта. Клинически различают ряд ее форм: дискинезию мышц щек, языка, рта (периодические сокращения жевательных мышц, создающие впечатления гримасничающего человека, язык может непроизвольно высовываться изо рта больного); тардивную дистонию и тардивную акатизию (пациент совершает хореоатетоидные движения головой, туловищем, верхними и нижними конечностями). Эту форму расстройств регистрируют преимущественно при длительном лечении традиционными нейролептиками и выявляют примерно у 15-20% больных, принимавших их в качестве поддерживающей терапии (Джонс П.Б., Бакли П.Ф., 2004).

Вероятно, у части больных риск развития симптомов дискинезии повышен, поскольку некоторые из них наблюдались в клинической картине шизофрении еще до «нейролептической эры». Кроме того, поздняя дискинезия описана у пожилых женщин и больных аффективными расстройствами. Предполагается, что поздняя дискинезия связана с увеличением числа дофаминовых рецепторов в стриатуме, хотя в ее патогенез, вероятно, также вовлечены ГАМК-ергическая и другие нейромедиаторные системы. Эффективного универсального лечения таких побочных эффектов не существует. Поздняя дискинезия не поддается лечению холинолитиками. Назначение малых доз высокопотентных нейролептиков, обладающих дофаминблокирующим действием, или витамина Е может оказывать умеренный благоприятный эффект при этих нарушениях. Наиболее эффективная мера при поздней дискинезии - снижение дозы типичного нейролептика или замена его атипичным антипсихотиком.

ЗНС, по современным данным, наблюдают примерно в 0,5% случаев ПФТ. Вероятно, редкую частоту возникновения в настоящее время такого опасного для жизни больного осложнения можно объяснить широким внедрением в практику атипичных антипсихотиков, поскольку риск появления ЗНС при лечении этими средствами незначителен. Принято считать, что главная причина развития ЗНС - избыточная блокада дофаминергической системы при терапии нейролептиками, особенно после повышения дозы высокопотентного антипсихотика. Основные симптомы ЗНС - гипертермия, повышение тонуса скелетной мускулатуры и сухожильных рефлексов, нарушение сознания с переходом в кому. В анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов, активности печеночных трансаминаз; в анализе мочи отмечают наличие альбуминурии. Быстро наступают нарушения водного и электролитного баланса, что создает предпосылки для формирования отека головного мозга. ЗНС - острое состояние, требующее срочной госпитализации больного для интенсивной инфузионной терапии. В лечении ЗНС наиболее важны гидратация и симптоматическая терапия. В такой ситуации любые назначенные нейролептики требуют немедленной отмены. В некоторых случаях положительное действие оказывают агонисты дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин) или миорелаксанты, хотя их эффективность не исследована. После устранения ЗНС не следует возобновлять прием нейролептика в течение как минимум 2 нед. В дальнейшем возможно назначение низкопотентного антипсихотика, предпочтительно препарата нового поколения. Дозу вновь назначенного средства следует наращивать крайне осторожно, контролируя состояние жизненно важных функций и лабораторные данные (анализы крови, мочи).

Типичные антипсихотики сравнительно редко вызывают опасные смертельные осложнения. Проявления передозировки преимущественно связаны с индивидуальным профилем антиадренергического и антихолинергического действия препарата. Поскольку эти средства обладают сильным противорвотным действием, для их устранения из организма показано промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальная гипотензия - как правило, следствие блокады адренорецепторов, и ее следует корригировать введением допамина и норадреналина (эпинефрина). При нарушении сердечного ритма показано применение лидокаина.

Современные работы содержат данные о преимуществах применения в фармакотерапии второй и последующих генераций антипсихотических ЛС (Мосолов С.Н. и др., 2002, 2012; Emsley R. et al., 2003). Различия в характере терапевтического эффекта того или иного препарата из этого ряда объясняют, как и в группе типичных нейролептиков, его индивидуальным профилем фармакологического воздействия. Атипичные антипсихотики, по мнению большинства исследователей, не менее эффективны, чем АПП, при лечении продуктивной симптоматики, но различаются между собой по профилю действия на те или иные расстройства, преобладающие в структуре психотического синдрома (Мосолов С.Н. и др., 2002). Так, были получены данные, что при равной общей антипсихотической эффективности для клозапина и оланзапина характерно несколько более выраженное глобальное (инцизивное) антипсихотическое действие, а для рисперидона и амисульприда - избирательное: антибредовое и антигаллюцинаторное (Мосолов С.Н. и др., 2012). Вместе с тем точка зрения о близкой эффективности антипсихотиков I и последующих поколений разделяется не всеми современными авторами (Lindstrem E., Levander S., 2006). Атипичные антипсихотики часто оказываются эффективными при лечении пациентов, резистентных к терапии АПП. Однако исследования, подтверждающие этот эффект, имеют, как правило, целый ряд методологических недостатков. В достаточной мере доказана лишь высокая эффективность клозапи-на при резистентных формах шизофрении, но не других атипичных нейролептиков (Horacek J. et al., 2006).

Согласно результатам большого числа работ, атипичные антипсихотики эффективно воздействуют на негативную симптоматику. Тем не менее их влияние на негативные симптомы значительно менее выражено, чем воздействие на продуктивную симптоматику (Sartorius N. et al., 2003; Иванов М.В., Незнанов Н.Г., 2008, Данилов Д.С., 2009). Возможно, что атипичные нейролептики не влияют на первичную (обусловленную непосредственно самой болезнью) негативную симптоматику и устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря как антипсихотическому действию, так и исчезновению ЭПС при переводе с АПП на АВП (Мазо Г.Э., Иванов М.В., Чомский А.Н., 2008), а также редукции депрессивной симптоматики (Мосолов С.Н., 2002). Вместе с тем существуют данные, что у пациентов с первичной негативной симптоматикой эффективно применение амисульприда, но эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении (Moller H.J., 2004; Lecht et al., 2009). Сравнительные исследования действия на когнитивные функции АПП (в низких дозах) и АВП не выявили существенных различий (Goldberg T.E. et al., 2007). По данным метаанализа, охватившего 150 двойных слепых исследований, амисульприд, клозапин, оланзапин, и арипипразол оказались более эффективными, чем АПП, по способности редуцировать депрессивную симптоматику. Однако при длительном применении разницы между изучаемыми препаратами (оланзапином, кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном) выявлено не было (Lecht et al., 2009). По результатам метаанализа оланзапин, рисперидон и сертиндол продемонстрировали превосходство проти-ворецидивной эффективности над типичными нейролептиками (Haddad P.M., Sharma S.G., 2007). При приеме АВП пациенты в целом лучше соблюдают режим лечения, рецидивы заболевания происходят реже (Peuskens J. et al., 2014).

Нарушения на ЭКГ. Нарушение проводимости, в первую очередь удлинение интервала Q-T, наиболее часто наблюдают при лечении клозапином, сертиндолом, зипрасидоном. Сопутствующая патология в виде брадикардии, атриовентрикулярной блокады, гипотиреоза может способствовать появлению данного осложнения при терапии вышеуказанными препаратами. В настоящее время рекомендуют мониторирование ЭКГ приблизительно 1 раз в 3 мес у пациентов, получающих поддерживающую терапию атипичными антипсихотиками.

Эндокринные нарушения. В настоящее время озабоченность вызывает способность АВП вызывать нейроэндокринные и метаболические побочные эффекты. Вопросы выявления, профилактики и коррекции этих нарушений рассмотрены в отдельной главе 30.

Агранулоцитоз может наблюдаться при лечении клозапином и оланзапином. По данным J. Geddes и соавт. (2000), его диагностировали в течение первых 3 мес у 1-2% больных, принимавших эти препараты. В связи с этим рекомендуют еженедельный анализ крови у больных, принимающих эти средства, в течение первых 18 нед терапии и ежемесячный контроль в дальнейшем. Показано, что при снижении дозы вышеуказанных нейролептиков клинический анализ крови вновь возвращался к норме.

Вместе с тем следует отметить, что при соблюдении мониторинга как психического, так и физического состояния применение АВП является более безопасным, чем АПП.

Антипсихотики пролонгированного действия заметно отличаются от пероральных и инъекционных форм антипсихотиков короткого действия. Существуют пролонгированные формы антипсихотических препаратов, в которых действующее вещество связано с липидами эфирными цепями. Препараты вводят внутримышечно в масляном растворе, который замедляет их всасывание. Из мышечной ткани препараты равномерно, малыми дозами поступают в кровь, что происходит постоянно в течение интервала между инъекциями. В организме пациентов, которые получили множественные инъекции, препараты всасываются из нескольких участков одновременно. Терапевтическая концентрация антипсихотика достигается в течение более длительного времени, что требует более длительного времени для достижения ремиссии. Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией в целях оценки общей переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму возможность развития длительной идиосинкразической реакции.

Галоперидола деканоат оказывает выраженное антипсихотическое и умеренное седативное действие. Дозу и длительность лечения определяют индивидуально, в зависимости от тяжести состояния больного. При расчете дозы препарата необходимо учитывать дозы галоперидола или другого нейролептика, применявшегося до этого. Галоперидола деканоат вводят внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в 2-4 нед. Максимальная концентрация галоперидола в сыворотке крови достигается к 3-9-му дню после инъекции, а затем постепенно снижается. Терапевтический эффект пролонгированной формы может продолжаться до 6 нед.

Вызывает те же побочные эффекты, что и таблетированная форма галоперидола, однако следует отметить, что ЭПС возникают реже и имеют более мягкие проявления.

Зуклопентиксол деканоат обладает выраженным антипсихотическим и неспецифическим седативным эффектом, который ослабевает после нескольких недель лечения. Доза препарата 200 мг 1 раз в 2 нед эквивалентна дозе для приема внутрь 25 мг/сут. Показан для лечения острой и хронической шизофрении, особенно с галлюцинациями, параноидным бредом и нарушениями мышления; состояний ажитации, повышенного беспокойства, враждебности, агрессивности. Побочные эффекты терапии: возможны ЭПС, поздняя дискинезия, ЗНС, сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия, изменения печеночных проб.

Флупентиксол деканоат обладает выраженным антипсихотическим и некоторым активирующим (антиаутистическим) действием, а также при применении в низких дозах ослабляет вторичную депрессивную симптоматику. Доза 40 мг внутримышечно 1 раз в 2 нед эквивалентна ежедневному приему флупентиксола внутрь в дозе 10 мг. Побочные эффекты (особенно в начале лечения): поздняя дискинезия (редко), транзиторная бессонница, седативный эффект (при больших дозировках), незначительные изменения печеночных проб.

Флуфеназин деканоат по клиническому действию сходен с флуфеназином короткого действия. После внутримышечного введения максимальная концентрация достигается приблизительно через 24 ч. Флуфеназин проходит через гематоэнцефалический барьер, легко проникает через плацентарный барьер и не удаляется из организма гемодиализом. Побочные эффекты: дискинезии (в том числе поздняя), повышение внутриглазного давления, фотосенсибилизация, аллергические реакции, галакторея, дисменорея, заторможенность, себорея.

Рисперидон пролонгированного действия в инъекциях рекомендуется для поддерживающего лечения больных шизофренией, особенно для пациентов с плохим комплаенсом. Препарат вводят в виде внутримышечных инъекций в дозе 25-50 мг каждые 2 нед. При начале терапии пациент должен дополнительно принимать пероральную форму рисперидона на протяжении как минимум 2 нед после первой инъекции. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 нед, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-6-й недели после последней инъекции препарата. Фаза элиминации завершается примерно через 7-8 нед после последней инъекции. Побочные эффекты: депрессия, усталость, ЭПС (в дозе до 50 мг их частота сопоставима с плацебо), увеличение массы тела, артериальная гипотензия, тахикардия, обморок, периферические отеки, галакторея, аменорея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, нарушения сексуальной функции, нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, увеличение или уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции.

Палиперидона пальмитат в настоящее время представлен в виде внутримышечных инъекций месячного (Ксеплион^♠) и трехмесячного (Тревикта^♠) действия. После внутримышечного введения препараты депонируются в мышечных волокнах, медленно растворяются, гидролизуются до действующего вещества палиперидона, который постепенно поступает в системный кровоток. Кратность внутримышечного введения палиперидона (Ксеплиона^♠) - 1 раз в 4 нед, при этом не требуется «прикрытия» палиперидоном пероральной формы. Максимум концентрации отмечается через 13-14 дней после введения в дельтовидную мышцу и через 13-17 дней - в ягодичную мышцу. Медиана периода полувыведения палиперидона (Ксеплиона^♠) в дозе 50-150 мг колеблется в интервале 25-49 дней. Начальная доза палиперидона (Ксеплиона^♠) составляет 150 мг в 1-й день и 100 мг через неделю (обе инициирующие инъекции вводят в дельтовидную мышцу, что позволяет быстрее достичь терапевтической концентрации, чем при введении в ягодичную мышцу). Затем делают ежемесячные поддерживающие инъекции пали-перидона (Ксеплиона^♠) в рекомендуемой дозе 75 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, но эффект может достигаться от введения меньших или больших доз в диапазоне 50-150 мг ежемесячно. В зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности поддерживающую дозу палиперидона (Ксеплиона^♠) можно корректировать ежемесячно. Следует избегать пропуска месячного срока инъекции, однако, если это невозможно, поддерживающую инъекцию палиперидона (Ксеплиона^♠) можно сделать на 7 дней раньше или позже запланированного срока. При переводе на палиперидон (Ксеплион^♠) с любых таблетированных нейролептиков рекомендована указанная ранее схема с использованием нагрузочных доз 150 и 100 мг в 1-й и 8-й день соответственно; при переводе с других пролонгированных нейролептиков палиперидон (Ксеплион^♠) назначают сразу в поддерживающей дозе вместо инъекции предшествующего препарата. При переводе с рисперидона 25, 37,5 или 50 мг 1 раз в 2 нед эквивалентные дозы палиперидона (Ксеплиона^♠) составляют 50, 75 или 100 мг 1 раз в месяц. Кратность внутримышечного введения палиперидона (Тревикты ^♠) составляет 1 раз в 3 мес. Максимум концентрации отмечается через 30-33 дня после инъекции, причем при введении в дельтовитную мышцу этот показатель на 11-12% выше, чем при введении в ягодичную мышцу. Медиана периода полувыведения палиперидона (Тревикты^♠) составляет 84-95 сут при инъекции в дельтовидную мышцу и 118-139 сут - в ягодичную. Палиперидон (Тревикта^♠) назначают только тем больным, которые ранее не менее 4 мес получали поддерживающие инъекции палиперидона (Ксеплиона^♠). Во избежание введения неполной дозы палиперидона (Тревикты^♠) перед введением шприц с препаратом требуется интенсивно встряхивать не менее 15 с для получения гомогенной суспензии. Палиперидон (Тревикта^♠) вводят в дозе, в 3,5 раза превышающей предшествующую дозу палиперидона (Ксеплиона^♠). При последней инъекции палиперидона (Ксеплиона^♠) в дозе 50, 75, 100 или 150 мг вводят начальную дозу палиперидона (Тревикты^♠) 175, 263, 350 или 525 мг соответственно. На основании индивидуальной переносимости или эффективности допускается ступенчатая коррекция дозы препарата каждые 3 мес в диапазоне от 175 до 525 мг в инъекции. Следует избегать пропуска дня инъекции, в исключительных случаях инъекция может быть сделана на 2 нед раньше или позже запланированного срока.

Препараты палиперидона пальмитата не имеют клинически значимого печеночного метаболизма, и поэтому их можно применять вместе с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450.

Побочные эффекты палиперидона пальмитата: ГП, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела, бессонница, возбуждение, ночные кошмары, беспокойство, головная боль, акатизия, головокружение, ЭПС, сонливость, ЗНС, нечеткость зрительного восприятия, повышение АД, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, ортостатическая гипотензия, боль в верхней части живота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, зубная боль, рвота, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции).