Психиатрия

Вопросы диагностики являются одними из наиболее часто обсуждаемых среди других проблем психиатрии. Проводятся многочисленные исследования, позволяющие уточнить критерии диагностики, создаются скрининговые инструменты, способствующие более раннему его выявлению и, следовательно, своевременному началу адекватной фармакотерапии, препятствующей дезадаптации пациентов, присоединению коморбидных расстройств и снижению суицидального риска.

В России в последние годы эта проблема вызывает живой интерес и активные дискуссии среди практикующих врачей-психиатров, что, с одной стороны, отражает ее высокую значимость, а с другой - выявляет несоответствие диагностических подходов к БАР, используемых в России и за рубежом. Учитывая, что более 20 лет назад в нашей стране официально принята система диагностики ВОЗ (МКБ-10), эти диагностические разночтения между современными критериями диагностики и практикой в нашей стране требуют анализа, поскольку приводят к тому, что общедоступные современные методы диагностики этого заболевания остаются невостребованными, алгоритмы терапии - не понятыми врачами, пациенты, которым может быть оказана эффективная помощь, - инвалидизированными, а эпидемиологические данные коренным образом отличаются от показателей всего мира.

Отличие российской версии МКБ-10 от оригинальной прежде всего касается широкого использования термина «маниакально-депрессивный психоз» в общем описании раздела «Аффективные расстройства настроения» (МКБ-10, адаптированная для использования в Российской Федерации, 1998), создающего ошибочное представление о том, что РДР и БАР по-прежнему рассматриваются в структуре единого заболевания, что, по нашему мнению, препятствует внедрению дифференцированного подхода к терапии этих двух заболеваний. Эту задачу еще более затрудняет указание, имеющееся в разделе диагностических критериев БАР (F31), которое гласит, что термин «МДП» теперь используется в основном как синоним биполярного расстройства.

Не менее важным является и то, что в соответствии с диагностическими указаниями адаптированной для России версии МКБ-10, в отличие от оригинальной, случаи, когда в структуре аффективного эпизода наблюдаются неконгруэнтные настроению психотические симптомы, должны диагностироваться как аффективно-бредовые варианты приступообразной (рекуррентной) шизофрении (МКБ-10, адаптированная для использования в Российской Федерации, 1998; Тиганов А.С. и др., 2012). Это, вероятно, является одной из причин того, что, по имеющимся немногочисленным эпидемиологическим данным, диагностика всей группы аффективной патологии в России составляет ничтожно малые величины и относится к шизофрении в кратности 1:100, что совершенно не соответствует данным зарубежных генетико-эпидемиологических исследований, в соответствии с которыми соотношение этих заболеваний составляет 2:1 (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В., 2008; Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012; Костюкова Е.Г., Шафаренко А.А., Ладыженский М.Я., 2014 и др.). Постановка диагноза «шизофрения» этим больным определяет необходимость длительного назначения нейролептиков, в том числе и классических, которые противопоказаны больным БАР в связи с высоким риском развития экстрапирамидной симптоматики (ЭПС) и депрессогенным действием.

Таким образом, коррективы, когда-то внесенные в МКБ-10 в нашей стране с целью облегчить врачам переход на новую классификацию болезней, в настоящий момент, видимо, уже не только утратили свою актуальность, но и являются препятствием для унифицирования диагностики в соответствии с международными стандартами, а потому нуждаются в пересмотре (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2015).

Несмотря на известное несовершенство современных операциональных критериев, они, несомненно, являются важным, хотя и спорным достижением в психиатрии последнего столетия (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012; Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г., 2015). С нашей точки зрения, преобладающий в МКБ-10 синдромо-логический подход к постановке диагноза и формализованные операциональные критерии, с одной стороны, ограничивают возможность прогноза течения заболевания по сравнению с классическим категориальным подходом, использовавшимся в МКБ-9, но с другой - существенно упрощают практическую задачу выбора стратегии терапии в зависимости от установленного диагноза и обеспечивают практическим врачам адекватную возможность следовать стандартам терапии психических заболеваний.

В настоящий момент в мире существуют две официально закрепленные диагностические схемы, определяющие диагноз БАР: МКБ-10 ВОЗ и DSM APA (DSM-IV-TR и ее новый вариант DSM-5). Между ними имеются некоторые различия, но не противоречия. Обе диагностические схемы четко отграничивают БАР от РДР и шизофрении. Они используются при проведении исследований по БАР, на результаты которых ориентируются международные клинические рекомендации по терапии. Многочисленные шкалы и опросники, облегчающие диагностику и оценку динамики состояния пациента в процессе терапии, а также алгоритмы терапии разрабатываются в соответствии с критериями диагностики именно этих двух систем. При использовании этих инструментов отечественным клиницистам, привыкшим использовать критерии адаптированной для России версии МКБ-10, необходимо опираться на критерии, которые приводятся в оригинальных версиях международных классификаций.

В отличие от МКБ-10, в которой БАР определяется единой рубрикой F31, в DSM-IV закреплена дифференцировка на БАР I типа и БАР II типа. В МКБ-10 БАР-II лишь включено в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами, и для него не указываются даже диагностические критерии, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения БАР-II определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-I (Coryell W., Endicott J., Maser J.D. et al., 1995).

БАР-II характеризуется эпизодами гипомании и развернутой депрессии. При использовании современных дефиниций распространенность БАР-II выше по сравнению с БАР-I (Angst J., 1998). В то же время БАР-II часто остается нераспознанным прежде всего по причине сложности выявления гипоманиакальных состояний.

Критерии DSM-IV для диагностики БАР типа II.

Критерии диагностики БАР в системах МКБ-10 и DSM-IV различаются еще и тем, что по критериям DSM-IV для постановки диагноза БАР-I достаточно развития одного маниакального эпизода, а в случае развития эпизода смешанного состояния для постановки диагноза БАР-I необходимо наличие хотя бы одной развернутой депрессии в анамнезе. По МКБ-10 установление диагноза БАР возможно при наличии двух аффективных эпизодов, один из которых - маниакальный. В проекте МКБ-11 с целью устранения различий в диагностике БАР между странами предлагается удалить эту рубрику, так как униполярные мании встречаются достаточно редко и их следует рассматривать как «атипичную» форму БАР-I. Кроме того, предполагается выделение БАР-II как отдельной формы заболевания и введение диагностических критериев, соответствующих таковым в DSM.

В МКБ-10 и DSM-IV имеются также некоторые различия в диагностических указаниях, позволяющих разграничить ШАР и аффективную фазу БАР с психотическими чертами. Так, в американской классификации для постановки диагноза ШАР предполагается сосуществование симптомов шизофрении и расстройств настроения с персистированием психотической симптоматики в течение не менее двух недель после исчезновения аффективных симптомов. В отличие от МКБ-10, временной критерий, использованный в DSM-IV, позволяет четко отграничить ШАР от эпизода БАР с психотическими симптомами.

По МКБ-10 допускается выделение двух подтипов ШАР: F25х0 - только одновременное развитие шизофренической и аффективной симптоматики; F25х1 - одновременное развитие шизофренических и аффективных симптомов с последующим сохранением шизофренической симптоматики вне периодов аффективной симптоматики. Основным дифференциально диагностическим признаком ШАР и острого аффективного эпизода с неконгруэнтной психотической симптоматикой в структуре БАР является содержание бреда, которое не должно соответствовать критериям, перечисленным для шизофрении, т.е. при БАР бред не должен являться совершенно невероятным по содержанию или культурально неадекватным, а вербальные галлюцинации не должны иметь комментирующего характера.

Более чем десятилетний опыт использования современных критериев диагностики БАР выявил серьезные проблемы, связанные с распознаванием и диагностикой этого заболевания. Установлено, что у 35-40% больных БАР ошибочно диагностируется РДР (Мосолов С.Н., Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г. и др., 2014; Hirschfeld R.M., Lewis L., Vornik L.A., 2003; Mosolov S.N., Ushkalova A., Kostukova E. et al., 2014).

По результатам наших собственных исследований, при тщательной диагностике в соответствии с современными операциональными системами среди больных, наблюдающихся с диагнозом РДР, доля пациентов с БАР составляет 40,8% (Мосолов С.Н., Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г. и др., 2014), а среди пациентов с диагнозом «приступообразная шизофрения, или ШАР» - 40,3% (Мосолов С.Н., Шафаренко А.А., Ушкалова А.В. и др., 2014).

Частота ошибок диагностики обусловлена не только недостаточной степенью информированности практикующих врачей о подходах к выявлению данного заболевания, но и его клиническим течением, а именно тем, что на протяжении жизни пациента оно проявляется различными симптомокомплексами: мания, депрессия, смешанные состояния, интермиссии, коморбидные расстройства, психотическая симптоматика, которая часто присоединяется к основной, характерной для БАР аффективной симптоматике. Психотические симптомы, которые, особенно в период мании, в сочетании с психомоторным возбуждением затрудняют распознавание аффективно-бредовой структуры синдрома, часто ведут к ошибочному диагнозу «шизофрения» и неадекватной терапии (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012; Костюкова Е.Г., Шафаренко А.А. и др., 2014; Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г., Рукавишников Г., 2015 и др.).

К факторам, затрудняющим процесс диагностики, можно отнести частую коморбидность БАР с другими расстройствами, особенно с тревожными, присоединившуюся зависимость от ПАВ, а также отставленное появление маниакальной или гипоманиакальной симптоматики у больных с повторными депрессивными фазами (Vieta E., 2009). По данным, основанным на обследовании 261 больного БАР, у 65% диагностируются коморбидные заболевания (чаще всего злоупотребление ПАВ или тревожные расстройства) (Suppes T., Leverich G.S., Keck P.E. et al., 2001).

Симптоматика панического расстройства при БАР наблюдается чаще, чем при РДР, и может существенно затягивать фазу. Риск развития алкогольной зависимости при БАР в 6-7 раз выше, чем в общей популяции (Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. et al., 1994), при этом у мужчин этот риск выше в 3 раза, а у женщин - в 7 раз (Frye M.A., Altshuler L.L., McElroy S.L. et al., 2003).

Своевременная диагностика БАР, определяющая правильно назначенную терапию, представляется особенно важной, учитывая также, что частота парасуицидов при смешанных и депрессивных эпизодах достигает 25-50% (Novick D.M. et al., 2010). Риск суицидального поведения у пациентов с БАР-II по крайней мере не уступает таковому у пациентов с БАР-I (Novick D.M. et al., 2010; Holma K.M. et al., 2014), а возможно, и превосходит его (Rihmer Z., Gonda X., 2012). Есть данные, что завершенные попытки суицида чаще встречаются у больных с БАР-II, чем с БАР-I (Tondo L. et al., 2007).

Повышенному риску суицида может способствовать генетическая предрасположенность (Magno L.A.V. et al., 2010). У лиц, имеющих родственников первой линии с БАР-II, риск совершения суицида повышается в 6,5 раз (Tondo L. et al., 1998). Высокий риск суицида у больных БАР-II может быть следствием диагностических ошибок, приводящих к назначению неэффективного лечения (Ghaemi S.N. et al., 2000; MacQueen G.M., Young L.T., 2001). Ошибочная диагностика или задержка выявления БАР серьезно ухудшает прогноз заболевания, приводит к утяжелению его течения и присоединению коморбидных расстройств, включая злоупотребление ПАВ (Suppes T., Kelly D.I., Perla J.M., 2005).

Длительные наблюдения и исследования течения БАР показывают, что продолжительность эутимных периодов находится в обратной зависимости от числа перенесенных эпизодов (Kraepelin E., 1921; Zis A.P., Grof P. et al., 1980; Angst J., 1981; Roy-Byrne P.P., Post R.M. et al., 1985; Kessing L.V., 1998). Ранняя диагностика, а значит, и ранняя фармакологическая интервенция способна модифицировать спонтанное течение заболевания (Vieta E., 2009). Известно, что функциональные возможности больных прогрессивно ухудшаются по мере нарастания числа эпизодов БАР (Keck P.E., McElroy S.L., Strakowski S.M. et al., 1995; Post R.M., Rubinow D.R., Ballenger J.C., 1986). В частности, это связывают с возможным усилением нейродегенеративных процессов мозга при прогрессировании заболевания, в пользу которых говорит наличие когнитивного дефицита, выявляющегося у больных БАР в периоды эутимии и нарастающего по мере увеличения числа перенесенных эпизодов болезни (Goodwin G.M., Martinez-Arán A., Glahn D.C. et al., 2008; Kapczinski F., Vieta E., Andreazza A.C. et al., 2008; Martinez-Arán A., Vieta E., Colom F. et al., 2004). В то же время ранняя устойчивая ремиссия обеспечивает в будущем более высокий уровень психосоциальной активности и более продолжительный эутимный период (Goldberg J.F., Harrow M., 2004).

Эти данные являются веским обоснованием целесообразности и необходимости ранней фармакологической интервенции (Berk M., Hallam K., Lucas N. et al., 2007) и реабилитации (Vieta E., 2007), сроки начала которой напрямую зависят от своевременности установления диагноза.

Общие принципы диагностики. Диагноз БАР устанавливается исключительно на основании клинической картины. Не существует каких-либо лабораторных или инструментальных исследований, которые могли бы помочь установить диагноз БАР. Поэтому диагностика основывается на выявлении соответствующих жалоб больного, клинической психиатрической оценке текущего статуса пациента, изучении субъективных (со слов пациента) и объективных (со слов родственников пациента или его ближайшего окружения) анамнестических данных.

Важнейшим фактором диагностики является сбор субъективных и объективных анамнестических сведений, направленных на выявление аффективных фаз (депрессий и маний) на протяжении жизни с оценкой их тяжести, частоты, степени влияния на социальную адаптацию пациента, а также выявление и характеристика интермиссий или ремиссий. Крайне важным для диагностики является исключение причинно-следственной связи в развитии аффективных фаз с приемом ПАВ или какими-либо соматическими заболеваниями.

Для диагностики БАР должны присутствовать оба признака А и Б.

А. Присутствие симптомов аффективного эпизода (депрессивного, маниакального или смешанного синдрома) в текущем статусе пациента (описание симптоматики аффективных эпизодов см. ниже).

Б. Данные анамнеза или медицинской документации о наличии хотя бы одного депрессивного эпизода и одного маниакального (гипоманиакального) или смешанного эпизода. Развитие симптомов не связано с прямым физиологическим влиянием ПАВ или лекарственных препаратов, а также интоксикационными воздействиями или органическими заболеваниями ЦНС. Аффективные фазы, как правило, развиваются аутохтонно и имеют тенденцию к спонтанному разрешению. Интермиссия, формирующаяся вслед за завершением фазы, характеризуется эутимным настроением и появлением критики к перенесенному болезненному эпизоду.

Депрессивный синдром (критерии МКБ-10) может иметь различную степень тяжести - от субдепрессии до тяжелой депрессии. Наличие психотических симптомов в структуре депрессивного синдрома не исключает диагноза БАР. Тяжелый депрессивный эпизод может дополняться бредом, галлюцинациями или депрессивным ступором. Бредовые идеи чаще имеют фабулу греховности, обнищания, грозящих несчастий, за которые несет ответственность больной. Слуховые галлюцинации, как правило, присутствуют в виде обвиняющих или оскорбляющих голосов; обонятельные - в виде запахов загнивающей грязи или плоти. Выраженная психомоторная заторможенность может перейти в ступор. Психотические симптомы могут быть конгруэнтными настроению (бред и галлюцинации целиком или большей частью определяются чувством греха, вины, идеями малоценности, обнищания, ущерба, надвигающейся беды и др.) и/или не конгруэнтными настроению (бред и галлюцинации целиком или большей частью отличаются аффективно нейтральной тематикой, например идеями отношения или преследования без чувства вины либо нейтральной галлюцинаторной симптоматикой).

Маниакальный синдром (критерии МКБ-10) может иметь различную степень тяжести от гипомании до тяжелой мании с психотическими симптомами. При гипомании выраженной социальной дезадаптации не наступает. Критика к состоянию как в острый период, так и по его завершении, как правило, отсутствует. При мании умеренной тяжести или тяжелой имеется выраженная социальная дезадаптация. Наличие психотических симптомов в структуре маниакального синдрома не должно исключать диагноз БАР. Психотические симптомы могут быть конгруэнтными аффекту и не конгруэнтными. Психотические симптомы, конгруэнтные аффекту, - это, например, маниакальный бред величия, особого происхождения или «голоса», сообщающие больному о его «сверхчеловеческих способностях», и др. Не конгруэнтные - могут включать аффективно нейтральные галлюцинации, бред отношения без элементов, бред значения или преследования, «голоса», беседующие с больным о событиях, не имеющих эмоционального значения, и др.

Наиболее часто встречающиеся варианты клинической картины маниакального синдрома.

Классическая (веселая) мания - классическая маниакальная триада: повышенное настроение, ускорение ассоциативных процессов (ускорение речи, «скачка идей») и чрезмерное стремление к деятельности (психомоторное возбуждение, ажитация). Пациентам свойственна излишняя веселость, неоправданный оптимизм, повышенная отвлекаемость (неспособность удержать внимание в рамках одной темы), поверхностность суждений. Больные испытывают прилив сил и энергии, появляется ощущение «сверхздоровья», уменьшается потребность в сне, мышление их ускорено, часто присутствует сбивчивость речи («скачка идей»), достигающая бессвязности, а также речь в виде монолога.

Гневливая мания - на первый план выходят раздражительность, придирчивость, проявления агрессии, дисфорический характер настроения.

Смешанный аффективный эпизод (критерии МКБ-10) характеризуется одномоментным существованием гипоманиакальных или маниакальных и депрессивных симптомов, длящихся не менее 2 нед, или их быстрым (в течение нескольких часов) чередованием, что нередко приводит к значительной социальной и профессиональной дезадаптации и госпитализации. Симптоматика часто включает гиперактивность, бессонницу, нарушения аппетита, психотические черты и суицидальные мысли. Смешанные состояния - это не только внезапный порыв веселья во время меланхолического состояния, не только глубокая грусть на несколько часов у маниакально-экзальтированного больного, это - меланхолические мысли при двигательном и речевом возбуждении или же веселое настроение при глубоком ступоре. Непродуктивная мания, маниакальный ступор, депрессия со «скачкой идей», ажитированная депрессия являются проявлениями смешанных состояний. Смешанные состояния обычно сопровождаются общей эмоциональной (динамической) нестабильностью, и при них чаще наблюдается появление психотической (галлюцинаторно-бредовой) и другой гетерогенной психопатологической симптоматики. Смешанные состояния часто развиваются в процессе инверсии фазы и могут быть предвестником развития неблагоприятного быстроциклического течения БАР.

Варианты клинического течения БАР.

Альтернирующее течение - характеризуется наступлением эутимного периода после очередной аффективной фазы. Аффективные фазы, как правило, развиваются аутохтонно и имеют тенденцию к спонтанному разрешению. Интермиссия, формирующаяся вслед за завершением фазы, характеризуется эутимным настроением и появлением критики к перенесенному болезненному эпизоду. Социальная дезадаптация больных определяется прежде всего частотой развивающихся обострений, их длительностью и степенью тяжести

Континуальное течение - отсутствие интермисcий, непрерывная смена фаз. Возможен переход альтернирующего течения в континуальное при спонтанном утяжелении болезни или при ошибочной фармакотерапии. Даже при таком неблагоприятном развитии заболевания иногда возможно становление довольно длительных эутимных периодов.

Быстроциклическое течение - один из наиболее неблагоприятных вариантов течения заболевания, определяется развитием не менее 4 аффективных фаз в течение одного года.

Ультрабыстрые циклы - развитие 4 или более аффективных фаз в течение одного месяца.

Ультра-ультрабыстрые циклы - возникающие в течение одного дня, которые практически невозможно отличить от персистирующего, крайне неустойчивого смешанного аффективного состояния.

Эти варианты и близкий к ним по клинической картине альтернирующий вариант смешанного аффективного состояния, а также смешанная мания являются достаточно типичными фазовыми проявлениями при континуальном течении, свидетельствующими о неблагоприятном прогнозе заболевания; они тяжело поддаются лечению. Быстрые циклы чаще наблюдаются у женщин, и их возникновение связано с ранним началом болезни, злоупотреблением алкоголем, гипоти-реоидизмом, влиянием женских половых гормонов и приемом антидепрессантов.

Клинические признаки, уменьшающие вероятность диагноза БАР:

Дифференциально-диагностические признаки БАР и других заболеваний приведены в табл. 12.3.

Частая ошибочная диагностика РДР связана с тем, что пациенты с БАР в 2-3 раза чаще ищут помощи в период депрессивного эпизода по сравнению с маниакальным (American Psychiatric Association, 2002).

Кроме того, пациенты с гипоманией, как правило, не оценивают свое состояние как болезненное, не обращаются к врачу, не попадают в поле зрения психиатра в период гипоманиакальной фазы и не рассказывают о ней активно в период сбора анамнестических сведений (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012; Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В., 2008; Bowden C.L., 2001). Особенно это характерно для БАР-II, протекающего без развернутых маниакальных эпизодов. У 10,7-27,4% больных, перенесших два или несколько эпизодов депрессии, ошибочно диагностируется РДР, в то время как на самом деле эти эпизоды являются начальным этапом БАР (Akiskal H.S., Pinto O., 1999). Для таких пациентов предложен подход «более вероятного» диагноза, представленный в табл. 12.4.

Таблица 12.3. Дифференциальная диагностика биполярного аффективного расстройства (Yatham L.N., Kennedy S.H., O?Donovan C. et al., 2005)

Таблица 12.4. «Вероятностные» рекомендации для диагностики биполярной депрессии у пациента с депрессивным эпизодом, не имеющего предшествующих маниакальных фаз (Mitchell P.B., Goodwin G.M. et al., 2008)

* Может быть уточнено после проведения дополнительных исследований.

При повторных депрессивных эпизодах дифференциальная диагностика БАР-II и РДР может опираться на дифференциально-диагностические ориентиры, описывающие некоторые особенности течения заболевания при БАР и РДР (Lee D. et al., 2010; Oiesvold O.T. et al., 2013), приведенные в табл. 12.5.

Таблица 12.5. Сравнительные клинические особенности депрессии при биполярном аффективном расстройстве и рекуррентном депрессивном расстройстве (Suppes T. et al., 2005; Azorin J.M., 2011)

Пациенты с БАР, вне зависимости от типа течения, не менее половины жизни проводят в болезненном состоянии, при этом депрессии доминируют в структуре заболевания как по частоте, так и по продолжительности (Judd L. et al., 2002). Если у больных с БАР-I симптомы депрессии наблюдаются в 3-4 раза чаще, чем симптомы мании (Judd L. et al., 2002; Post R.M. et al., 2003), то у пациентов с БАР-II - в 39 раз чаще, чем симптомы гипомании (Judd L. et al., 2003 a,b). Эти пациенты около 50% времени жизни находятся в состоянии депрессии и лишь 1% - в состоянии гипомании (Judd L. et al., 2002).

БД, по данным ВОЗ, вызывает потерю большего числа лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-adjusted life year - DALY), чем все формы рака или неврологические расстройства, включая эпилепсию и болезнь Альцгеймера (Merikangas K.R. et al., 2011). Ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQOL), коррелирует с количеством лет заболевания (Weisenbach S.L. et al., 2014), а нарушение психосоциального функционирования - с количеством эпизодов депрессии, включая субсиндромальные формы (Judd L. et al., 2005).

Депрессивные эпизоды у больных БАР-II по сравнению с БАР-I отличаются, как правило, большей тяжестью и склонностью к хронификации (Judd L. et al., 2003 a,b 3). Во время эпизодов депрессии у больных БАР-II чаще, чем у пациентов с БАР-I, наблюдаются психотические симптомы (Benazzi F., 2007; McIntyre R.S., 2014).

Преобладание депрессивной симптоматики при БАР-II и особенности течения заболевания имеют существенное значение для определения тактики лечения как в острый период, так и в период подбора профилактической терапии (Fiedorowicz J.G. et al., 2011; Koukopoulos A. et al., 2013; Carvalhoa A.F. et al., 2014), направленной на предотвращение последующих эпизодов и сохранение социальной адаптации пациентов.

У значительной части пациентов с БАР-II, особенно женщин, наблюдаются смешанные эпизоды, когда симптомы депрессии присутствуют во время эпизода гипомании или симптомы гипомании - во время эпизодов депрессии (Suppes T. et al., 2005; Benazzi F., 2007). Смешанные эпизоды могут возникать на любом этапе и ассоциируются с наличием БАР в семейном анамнезе, более ранним возрастом начала заболевания, его большей продолжительностью, а также с ухудшением ответа на лечение и прогноза заболевания (Benazzi F., 2007; Shim I.H. et al., 2014).

Специфическим пусковым механизмом для развития БАР-II могут быть роды. Эпизод гипомании развивается у 10-20% женщин в общей популяции, как правило, в раннем послеродовом периоде. Послеродовая гипомания может предшествовать депрессии, которая развивается примерно у половины таких женщин (Sharma V., Burt V., 2011).

Очевидно, что приведенные выше клинические признаки БД являются лишь ориентирами для установления диагноза БАР в момент первого развития депрессивной фазы и сигналом к необходимости тщательного анализа анамнестических сведений с целью выявления возможной гипомании. Однако ретроспективное выявление гипомании является сложной практической задачей, и в настоящее время не существует эффективного объективизированного инструмента, позволяющего ее решить.

Для выявления эпизодов гипомании в анамнезе American Psychiatric Association (2013) рекомендует проводить тщательный опрос родственников, друзей и коллег пациента с целью выявления периодов его «необычного поведения». В то же время известно, что гипомания не приводит к существенным нарушениями социального поведения, а если такие нарушения регистрируются, то по классификации DSM-5 такой эпизод следует расценивать как эпизод мании и устанавливать диагноз БАР-I (American Psychiatric Association, 2013).

Кроме того, основными диагностическими критериями как мании, так и гипомании до сих пор считается повышенное настроение и/или раздражительность (МКБ-10). Между тем повышенная продуктивная активность является одним из ключевых симптомом гипомании и по своей диагностической ценности не уступает изменениям настроения (Benazzi F., 2007). Несмотря на то что гиперактивность была внесена в диагностические критерии американской классификации для маниакального и гипоманиакального эпизода (American Psychiatric Association, 2013), большинство клиницистов по-прежнему не считают этот симптом «прототипичным» и не диагностируют гипоманию при отсутствии гипертимного аффекта (Benazzi F., 2007).

Учитывая сложность ретроспективного выявления гипоманиакальных состояний, при опросе диагностическую ценность может представлять анализ расстройств сна в эти периоды, поскольку одним из характерных признаков гипомании является сокращение потребности в сне. Пациенты, как правило, не жалуются на расстройства сна, однако тщательный их анализ при первичном обращении пациента представляется особенно важным, поскольку у трети больных, обращающихся с этой жалобой, выявляются расстройства настроения (Tan T.L. et al., 1984). Дифференциально-диагностические характеристики расстройств сна при БАР и других психических заболеваниях представлены в табл. 12.6.

Таблица 12.6. Специфические характеристики расстройств сна при гипомании и других психических расстройствах

В целом стратегии по выявлению симптоматики БАР предполагают тщательный целенаправленный опрос пациента, ориентированный на выявление аффективных фаз, в том числе и гипоманиакальных и смешанных состояний, в текущем статусе и анамнезе, анализ объективных сведений, полученных от членов семьи и друзей пациента. Такой скрининг обязательно должен проводиться всем пациентам с первичным депрессивным эпизодом (табл. 12.7).

Таблица 12.7. Проведение скринингового клинического опроса пациента при подозрении на биполярное аффективное расстройство (Yatham L.N., Kennedy S.H., O’Donovan C. et al., 2005)

Использование скрининговых опросников, структурированных диагностических интервью и квантифицированных оценочных шкал является хорошим подспорьем для врачей в условиях перегруженности их практики и лимитированного времени визита пациента, которого недостаточно для детального сбора и анализа всех данных, необходимых для правильной диагностики. Следует, однако, учитывать, что они являются лишь вспомогательным инструментом, позволяющим быстро определить тактику и стратегию диагностического поиска или глобально оценить динамику состояния пациента в процессе фармакотерапии. Они не могут служить заменой клинического метода диагностики и оценки статуса, а также не должны подменять критерии официально принятых диагностических систем. Кроме того, использование шкал может быть полезным и эффективным только в том случае, когда они используются именно для тех задач, для решения которых создавались.

Например, скрининговые шкалы и самоопросники должны использоваться только для скрининга, диагностические интервью предназначены для быстрой оценки соответствия диагностическим критериям МКБ-10 и DSM-IV, квалифицированные оценочные шкалы - для оценки выраженности симптоматики текущего статуса и ее динамики, но не для диагностики. Кроме того, при оценке с использованием этих инструментов необходимо строго соблюдать методологию работы с каждым из них (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2015 и др.). Это прежде всего касается таких хорошо известных шкал для оценки выраженности депрессивной симптоматики, как шкала Гамильтона и шкала Монтгомери-Асберг, а также шкала оценки тяжести мании Янга. Для корректного использования этих шкал необходимо пройти специальное обучение, которое обеспечивает корректную работу с ними и правильность оценок.

В настоящий момент не существует скрининговых инструментов для диагностики БАР, которые можно было бы назвать «золотым стандартом», однако имеются шкалы, которые достаточно точно позволяют выявить те или иные расстройства, характерные для БАР. Основными инструментами для выявления БАР являются опросники Mood Disorder Questionnaire (MDQ), Hypomania Checklist (HCL-32) и шкала Bipolar Spectrum Diagnostic Scale (BSDS).

Опросник расстройств настроения [Mood Disorder Questionnaire (MDQ)] используется для скрининга, а именно для выявления маниакальных или гипоманиакальных симптомов в анамнезе (Hirschfeld R.M., Williams J.B., Spitzer R.L. et al., 2000). Он не позволяет различить разные типы БАР и обладает большей чувствительностью при выявлении БАР-I. Недостатком этого опросника является то, что он недостаточно чувствителен для выявления гипоманий в анамнезе, так как пациенты, как правило, не оценивают гипоманию как патологически повышенное настроение. У таких пациентов результат оценки по этому опроснику может оказаться ложноотрицательным. MDQ особенно полезен в первичной медицинской практике (Vieta E., 2009). Пациенты с положительным результатом скрининга должны пройти полное клиническое обследование на наличие расстройств биполярного спектра. MDQ может заполняться пациентом или медперсоналом, ведущим первичный опрос пациента. Заполнение этого опросника занимает около пяти минут.

Bipolar Spectrum Diagnostic Scale (BSDS) (Pies R., 2002) является скрининговым инструментом для выявления расстройств биполярного спектра. Она более, чем MDQ, чувствительна к выявлению БАР-II (Miller C.J., Ghaemi S.N., Klugman J. et al., 2002). Результатом оценки по этой шкале является указание на степень вероятности существования БАР в следующих градациях: весьма маловероятно, имеется низкая вероятность, средняя степень вероятности, высокая степень вероятности. Пациентам, у которых по оценке BSDS установлено вероятное наличие БАР, необходимо провести полное клиническое обследование и анализ соответствия критериям МКБ-10 симптоматики, выявленной в текущем статусе и анамнезе.

Hypomania Checklist (HCL-32) - самоопросник, основной целью которого является выявление симптомов гипомании в анамнезе пациента (Angst J., Adolfsson R., Benazzi F. et al., 2005). Он позволяет идентифицировать пациентов с БАР-II среди больных, которым по ошибке поставлен или может быть поставлен диагноз РДР. Апробация версий этого опросника в различных странах показала его высокую чувствительность в дифференциации БАР и РДР наряду с краткостью и простотой использования, что позволило исследователям рекомендовать HCL-32 для применения со скрининговой целью в медицинской практике (Forty L., Smith D., Jones L. et al., 2009; Meyer T.D., Hammelstein P., Nilsson L.G. et al., 2007; Mosolov S.N., Ushkalova A.V., Kostukova E.G. et al., 2014; Yang H.C., Xiang Y.T., Liu T.B. et al., 2012 и др.). По мнению Y. Poon и соавт. (2012), использование опросника HCL-32 в сочетании со сбором семейного анамнеза является лучшим подходом для выявления нераспознанного БАР среди пациентов с различными психиатрическими диагнозами. Длительность заполнения опросника составляет 5-10 мин.

Важно отметить, что HCL-32 - единственная шкала, перевод которой на русский язык прошел валидизацию в широкомасштабном исследовании, включавшем 409 пациентов (Мосолов С.Н., Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г., 2015; Mosolov S.N., Ushkalova A.V., Kostukova E.G. et al., 2014). Кроме того, разработанная и апробированная в этом исследовании сокращенная до восьми пунктов русскоязычная версия шкалы продемонстрировала хорошее соотношение чувствительности и специфичности, что позволило рекомендовать ее для применения в медицинской практике для выявления БАР-II в период актуальной депрессии.

Mini-international neuropsychiatric interview (M.I.N.I.) - краткий структурированный диагностический опросник, позволяющий специалистам-психиатрам проводить диагностику по DSM-IV и МКБ-10 (Sheehan D.V., Lecrubier Y., Sheehan K.H. et al., 1998). Он был разработан для проведения психофармакологических и эпидемиологических исследований в психиатрии. В настоящее время он является одним из наиболее часто используемых диагностических опросников и может быть полезен практикующим врачам для быстрого опроса пациента и объективизации диагностики в соответствии с критериям МКБ-10. В среднем такой опрос занимает 15 мин.

Young Mania Rating Scale (YMRS) (Young R.C., Biggs J.T., Ziegler V.T. et al., 1978) - шкала, предназначенная для квантифицированной оценки выраженности маниакальной симптоматики. Аналогично MADRS, ее может заполнять только специалист-психиатр, прошедший специальный тренинг по технике интервьюирования и оценки по этой шкале, не является диагностической шкалой и применима только у больных с установленным диагнозом мании. Она может использоваться как в клинических, так и в исследовательских целях и обладает высокой чувствительностью. Длительность оценки по этой шкале составляет 15-30 мин. С помощью этой шкалы можно оценивать только маниакальную симптоматику, так как она не содержит пунктов, касающихся депрессии, в связи с чем результаты оценки у больных со смешанными состояниями могут быть артефактными. Недостатками этой шкалы являются трудность при оценке больных выраженными идеаторными расстройствами, а также ее низкая чувствительность при гипомании.

Таким образом, использование скрининговых инструментов и психометрических шкал может быть хорошим подспорьем в диагностике БАР при условии последующего детального анализа клинического статуса пациента и его анамнеза. Использование шкал, облегчающих и ускоряющих точную диагностику, позволяющих быстро оценить тяжесть состояния и проследить динамику выраженности симптомов в процессе фармакотерапии, может способствовать совершенствованию терапевтического процесса при БАР. Однако лишь последовательные действия в клинической диагностике и формирование детального плана терапии, учитывающего индивидуальные особенности статуса пациента и течения заболевания, способны привести к успеху. Такой план должен включать следующие шаги (Diagnosing, assessing and managing bipolar disorder in adults in secondary care, 2015).

При подозрении на БАР необходимо:

Если установлен диагноз БАР, необходимо разработать план взаимодействия с пациентом и его близкими, который должен осуществляться в процессе лечения, предполагающего проведение длительной противорецидивной (профилактической) терапии, активного купирования актуальных аффективных фаз, предотвращения неблагоприятных тенденций развития заболевания (формирования быстрой цикличности и учащения рецидивирования в целом, присоединения коморбидных психических и соматических расстройств, развития терапевтической резистентности). Общим правилом является также обеспечение максимальной социальной и психотерапевтической поддержки больным и регулярное проведение психообразовательных мероприятий (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В., 2008). 12.3.4. Терапия биполярного аффективного расстройства

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОДХОДАХ К ТЕРАПИИ

Бремя, наложенное болезнью на пациента, страдающего БАР, на его семью, друзей и общество в целом, можно существенно облегчить своевременным началом стратегически правильно выбранной терапии. Только в этом случае можно рассчитывать на уменьшение тяжести течения заболевания, позволяющее пациенту с БАР сохранить социальную и трудовую адаптацию, повысить качество жизни, что, в свою очередь, приведет к снижению затрат служб медицинской помощи. Кроме того, эффективная терапия может в значительной мере снизить высокую смертность, связанную с БАР. Учитывая хронический характер БАР с формированием различных психопатологических образований в разные периоды болезни, очевидно, что только комплексная фармакотерапия с гибким динамичным подходом к выбору терапевтической тактики в зависимости от существующей на том или ином этапе болезни клинической картины может обеспечить стабилизацию состояния и сохранение социальной адаптации этого контингента больных.

Фармакогенный фактор имеет мощное влияние на течение заболевания. Показано, что показатели смертности у больных, получающих фармакотерапию, статистически ниже, чем у больных, не получающих лечение. При этом смертность от суицидов сокращается в процессе фармакотерапии более чем в 5 раз (Angst J., Stassen H.H., Clayton P.J. et al., 2002). Впечатляющим также является сокращение суицидальных попыток в процессе терапии литием и резкий их рост при отмене терапии (табл. 12.8).

Таблица 12.8. Уменьшение числа суицидальных попыток в процессе терапии литием

В настоящий момент не существует «идеального» лекарственного средства, которое в условиях монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БАР клинические эффекты, а именно: антидепрессивный при лечении очередной депрессивной фазы, антиманиакальный при лечении мании, антипсихотический при лечении аффективно-бредовых состояний, профилактический в отношении предотвращения рецидивов того и другого полюса. В то же время правильно подобранная терапия с использованием препаратов разных фармакологических групп (нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов) может существенно уменьшить выраженность симптоматики, свойственной этому заболеванию (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012).

При БАР, независимо от фазы и этапа заболевания, препаратами первого выбора являются нормотимики, которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Эта группа включает в себя традиционно применяющиеся лития карбонат, вальпроевую кислоту, карбамазепин и ламотриджин.

Каждый из этих препаратов имеет собственный, отличающийся от остальных, спектр как нормотимической активности (т.е. большее или меньшее профилактическое действие в отношении фаз разного полюса), так и более или менее выраженное купирующее действие в отношении депрессивной и маниакальной симптоматики. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний.

Нормотимики обеспечивают, прежде всего, профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период.

Успех именно профилактической терапии определяет глобальную эффективность лечения БАР и позволяет существенно сократить или предотвратить социальную дезадаптацию пациентов, связанную с частым развитием обострений (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012).

Применение антидепрессантов и антипсихотиков в качестве средств купирования депрессивной, маниакальной и психотической симптоматики является неизбежным в периоды обострений БАР. При этом их влияние на течение заболевания имеет свои особенности (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., 2007; Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012).

Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии в отличие от рекуррентной связано с высоким риском инверсии фазы, т.е. развитием гипоманиакального или маниакального состояния. Использование антидепрессантов для лечения рекуррентной депрессии вызывает лишь незначительный риск инверсии фазы (Peet M., 1994).

Как и в случаях неадекватного назначения антидепрессантов при БАР, длительное и не обоснованное необходимостью контроля психотической симптоматики применение классических нейролептиков, обладающих, помимо негативного соматотропного действия, собственным депрессогенным эффектом, может приводить к хронификации аффективно-бредовых расстройств и быстрой инвалидизации пациентов. В связи с этим в фокусе особого внимания в настоящий момент находятся препараты новых поколений, среди которых важное место занимают АВП.

Исследования последних лет показывают, что спектр клинического действия АВП при БАР близок с спектру действия нормотимиков. Их способность предотвращать развитие аффективных фаз подтверждена в ряде РКИ [56, 96-105]. Одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов, и прежде всего маниакального, они, как и нормотимики, не вызывают инверсии фазы, при этом каждый из них обладает более или менее выраженным купирующим действием при мании или депрессии. Одновременно с этим АВП обладают доказанной антипсихотической эффективностью, что выгодно отличает их от нормотимиков. Однако, несмотря на несомненную перспективность использования АВП при БАР, для доказательства их профилактической эффективности и уточнения особенностей клинического действия необходимы дальнейшие исследования.

Лечение БАР, как и лечение РДР, подчиняется трем обязательным этапам терапии:

В отличие от тактики терапии РДР, при котором решение вопроса о проведении многолетней профилактической терапии зависит от частоты и тяжести возникающих у пациента депрессий, при БАР назначение препаратов, направленных на предотвращение развития рецидивов заболевания, должно начинаться сразу после установления диагноза. Это связано с тем, что для БАР характерна значительная частота рецидивирования. Повторные аффективные эпизоды при БАР развиваются в среднем с интервалом 17-30 мес (Angst J., Sellaro, 2000). Большинство пациентов с БАР на протяжении жизни переносят множественные эпизоды мании и депрессии. Несмотря на отсутствие возможности в начале заболевания предсказать его дальнейшее течение, известно, что даже при адекватной терапии почти половина больных переживают повторный эпизод в ближайшие два года, а у большинства течение заболевания прогрессирует в ближайшие пять лет (Gin S., Malhi G.S. et al., 2015).

Вторичная профилактика аффективных фаз БАР, т.е. длительная противорецидивная терапия, является наиболее важной задачей в комплексе лечебных мероприятий этого заболевания. Правильно подобранная профилактическая терапия позволяет существенно нивелировать проявления болезни, сократить частоту и тяжесть фаз, удлинить ремиссии, уменьшить частоту и сроки госпитализаций, сократить смертность, в том числе связанную с суицидами, и поддержать достаточно высокий уровень социальной адаптации пациентов. Для достижения этой цели недостаточно проведения купирующей терапии эпизодически возникающих у пациента аффективных фаз. Глобальное влияние на течение заболевания может оказать лишь терапия, направленная на предотвращение рецидивов, уменьшение фазообразования и удлинение эутимных периодов, а именно вторичная профилактическая терапия.

Несмотря на значительный арсенал средств, которые используются в настоящее время для предотвращения рецидивов БАР, методики их дифференцированного использования и индивидуализации терапии недостаточно разработаны. Тем не менее очевидно, что успех многолетней непрерывной профилактической терапии, эффективность которой оценивается не ранее чем через год после назначения препарата, во многом зависит именно от возможности индивидуального выбора препарата с учетом особенностей течения заболевания и соматоневрологического состояния пациента.

Хорошо известно, что профилактическая терапия проводится с использованием препаратов нормотимического действия. Несмотря на пополнение в последние годы этой группы АВП, наиболее часто используемыми в практике остаются лития карбонат и нормотимики-антиконвульсанты - вальпроевая кислота, карбамазепин и ламотриджин. Их эффективность подтверждена не только результатами исследований, но и многолетней клинической практикой.

Еще один антиконвульсант - топирамат - скорее можно отнести к экспериментальным препаратам, так как имеются лишь ограниченные данные о результатах клинических исследований его профилактических свойств (Frye M.A. et al., 2000; McElroy S.L. et al., 2000; Eads L.A., Kramer T., 2000; Ghaemi S.N. et al., 2001; Vieta E., Torrent C. et al., 2002; Vieta E., Ros S. et al., 2002; Maidment I.D., 2001).

Ранее проведенные исследования некоторых блокаторов кальциевых каналов (Пантелеева Г.П., Раюшкин В.А., Снедкова Л.В., 1995) подтвердили их способность сокращать частоту и длительность аффективных фаз, однако они не нашли широкого применения в практике в связи с плохой переносимостью.

Доказательная база исследований традиционно использующихся нормотимиков различна, однако их результаты показывают, что, во-первых, профилактическая терапия любым нормотимиком приблизительно одинаково, на 40-60%, сокращает среднегодовую длительность фаз и их частоту, во-вторых, что нормотимики, обладая разным спектром соматотропного действия, сопоставимы по общей эффективности.

Для лития карбоната проведено значительное число плацебо-контролируемых исследований. Однако большинство из ранних исследований лития карбоната (Baastrup P.C., Schou M., 1967; Coppen A., Nogгuern R., Bailey J. et al., 1971; Cundall R.L., Brooks P.W., Murray L.G., 1972; Fieve R.R., Kumbaraci R., Dunner D.L., 1976; Dunner D.L., Fleiss J.L., Fieve R.R., 1976), заложивших основу для его широкого клинического использования на протяжении десятилетий, не удовлетворяют современным требованиям к методологии, за исключением исследования Prien R.F. с соавт. (1973), а их результаты могут переоценивать пользу клинического использования лития карбоната (Maj M. et al., 1998) и недостаточно учитывать негативные стороны его длительного влияния на организм в целом (Gitlin M., 1999). В то же время в трех из четырех более поздних плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях, проведенных в 1990-х гг., в которых лития карбонат использовался как препарат сравнения, были получены высокодоказательные результаты его профилактического действия (Calabrese J. et al., 2003; Bowden C.L. et al., 2003; Weisler R.H. et al., 2011), и лишь в одном не было достигнуто статистических различий с плацебо, вероятнее всего, из-за методологических погрешностей (Bowden C.L. et al., 2000).

Проблемы, связанные с особенностями клинического действия лития карбоната, такие как тесная связь эффективности терапии с уровнем его концентрации в крови (Gelenberg A.J. et al., 1989), крайне узкий диапазон терапевтических и токсических доз, определяющий необходимость постоянного контроля концентрации препарата в крови, риск развития феномена «автоматического существования» (Arnold O.H., 1976) и риск так называемого эффекта отдачи, т.е. развития рецидива при отмене лития карбоната, наличие абсолютных противопоказаний к его назначению (нарушения функции щитовидной железы и почек), существенно ограничивают возможности практического использования лития карбоната, что определяет целесообразность исследований нормотимических свойств других препаратов.

Доказательные исследования для вальпроевой кислоты были проведены лишь в последние 15 лет, несмотря на более чем тридцатилетнюю историю его эффективного клинического использования в качестве нормотимика, ставшую в ряде стран основанием для разрешения вальпроату натрия к медицинскому применению еще до проведения рандомизированных исследований (Bowden C.L. et al., 2000, 2012; Gyulai L. et al., 2003; McElroy S.L. et al., 2008; Мосолов С.Н. и др., 2009; Tohen M. et al., 2003; Marcus R. et al., 2011; Мосолов С.Н., 1986, 1991, 1994; Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Guscott R., 1992; Sharma V. et al., 1993; Revicki D.A. et al., 2005; Кузавкова М.В. и др., 2002; Федотов Д.Д. и др., 2012).

Для карбамазепина, также широко использующегося для профилактики рецидивов БАР с 70-х гг. прошлого века, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной слепой дизайн, не проводилось. Несмотря на отсутствие доказательных исследований, обобщение данных многочисленных открытых исследований показывает, что карбамазепин обладает очевидным нормотимическим действием (Мосолов С.Н., 1986, 1991; Lusznat R.M., Murphy D.P., Nunn C.M., 1988; Placidi G.F. et al., 1986; Watkins S.E. et al., 1987; Takezaki H., Hanaoka H., 1971; Ballenger J.C., Post R.M., 1980; Okuma T., 1989; Костюкова Е.Г. и др., 1991; Кузавкова М.В. и др., 2001). По общей эффективности карбамазепин сопоставим с лития карбонатом и вальпроатом натрия (Мосолов С.Н., 1991; Мосолов и др., 2009; Костюкова Е.Г., 1989; Костюкова и др., 1991).

Профилактическая эффективность ламотриджина была изучена в двух крупных слепых плацебо- и литий-контролируемых 18-месячных исследованиях (Bowden C.L. et al., 2001; Bowden C.L. et al., 2002) и подтверждена объединенными анализами этих двух исследований (Goodwin G.M. et al., 2004; Calabrese J.R. et al., 2006). Однако другой анализ с использованием современного статистического метода MOAT-BD (мультифакторный анализ эффективности терапии БАР) (Singh V., Mintz J., Tohen M., 2012) показал, что ламотриджин не эффективен для профилактики мании и нет различий в группах по времени до наступления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода. В то же время три метаанализа плацебо-контролируемых исследований ламотриджина, проведенные в последние годы, подтвердили его профилактическую эффективность при БАР (Smith L.A. et al., 2007; Beynon S. et al., 2009; Vieta E., Grunze H., 2011).

Для других антиконвульсантов (окскарбазепина, фенитоина, габапентина и топирамата) имеются лишь единичные исследования или описания клинических случаев их использования в качестве средств профилактики рецидивов БАР. Однако эти данные на сегодняшний день не могут оцениваться как достаточные для рекомендации этих препаратов к клиническому применению.

Таким образом, несмотря на различия в объеме и качестве исследований традиционно использующихся нормотимиков, их обобщенный анализ позволяет говорить об их в целом сопоставимой и достаточно высокой эффективности. Эти данные, несомненно, открывают широкую перспективу в возможностях терапии БАР, однако с практической точки зрения они являются недостаточными для выполнения основной задачи такой терапии - как можно более быстрого достижения эутимного состояния и как можно более длительного его поддержания. Сложность состоит в том, что для оценки профилактического эффекта терапии любым нормотимиком требуется период наблюдения не менее одного года с момента начала терапии, что во многих случаях приводит к необходимости длительного многолетнего подбора эффективного препарата. Каждый возникающий в этот период рецидив является не только существенным дезадаптирующим фактором, но и приводит к необратимым нейродегенеративным последствиям. Поэтому в отсутствие каких-либо практически значимых биологических маркеров эффективности терапии на современном этапе дифференцированный подход к выбору препарата для профилактики может основываться только на имеющихся представлениях о спектрах нормотимического и соматотропного действия препаратов и на клинических предикторах их эффективности, а имеющиеся в этой области данные требуют отдельного анализа.

Прежде всего следует отметить хорошо известные различия в эффективности лития карбоната и антиконвульсантов у больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным «раскачиванием» циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения ТЦА, нейролептиков «биполярного» действия, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные крайне трудны для терапии вследствие неустойчивости состояния. Частые обострения приводят их к социальной дезадаптации, длительной потере трудоспособности, а нередко и к преждевременной инвалидизации. У больных с таким течением лития карбонат малоэффективен (Maj M., 2000; Solomon D.A. et al., 1995) в отличие от антиконвульсантов, которые способны прерывать континуальное течение циркулярных расстройств, в том числе феномен «быстрой цикличности», даже в случаях с предшествовавшей резистентностью к лития карбонату. По сравнению с антиконвульсантами лития карбонат обладает также относительно плохой способностью предотвращать инверсию фазы. Для наиболее полного проявления его действия почти всегда требуется предварительное установление хотя бы небольшого стабильного эутимного периода (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В., 2008).

В ранних пионерских исследованиях лития карбоната были получены такие неоспоримо важные для клинической практики данные, как прогностические факторы его эффективности. К ним относятся отягощенная БАР наследственность, альтернирующее течение, отсутствие быстрых циклов, отсутствие алкогольной или лекарственной зависимости и особенно комплаентность. Эти предполагаемые прогностически благоприятные факторы должны учитываться при выборе лития карбоната для терапии (Grof P., 1979). Также в большинстве работ показана большая эффективность лития карбоната в отношении профилактики маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Cundall R.L. et al., 1972; Prien R.F. et al., 1973; Bowden C.L. et al., 2000; Костюкова Е.Г., 1989; Кузавкова М.В., 2001; Prien R.F. et al., 1984; Мосолов С.Н., 1983, 1991, 1994; Secunda S.K. et al., 1985), что позволяет дифференцированно подходить к первичному выбору нормотимического средства, ориентируясь на преобладающую симптоматику в течении заболевания. Для лития карбоната это больные с преобладанием маниакальной симптоматики в течении заболевания.

Спектр нормотимического действия вальпроевой кислоты аналогичен спектру лития карбоната: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Bowden C.L. et al., 2000; Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Кузавкова М.В., 2001; Мосолов С.Н., 1983, 1991; 1996). В отличие от лития карбоната, по результатам ряда открытых исследований, препарат вальпроевая кислота эффективен при быстроциклическом течении БАР (Мосолов С.Н., 1985, 1986, 1992; Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Emrich H.M., Dose M., Von Zerssen D., 1985; McElroy S.L. et al., 1994; Calabrese J.R. et al., 2001).

Анализируя эффективность карбамазепина в специфических подгруппах больных, в которых карбамазепин может быть особенно полезен, авторы выделяют больных с частичным эффектом лития карбоната или с быстроциклическим течением (Denicoff K.D. et al., 1997), пациентов с коморбидными органическими (неврологическими) заболеваниями (Schneck C.D., 2002) и больных ШАР (Goncalves N., Stoll K.-D., 1985; Elphick M., 1985; Greil W. et al., 1997). В то же время он имеет отличающийся от вальпроевой кислоты и лития карбоната спектр нормотимического действия, так как его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями (Мосолов С.Н., 1991, 2008; Вовин Р.Я. и др., 1984; Костюкова Е.Г., 1989 и др.).

Профилактическое действие ламотриджина проявляется в отношении фаз обоих полюсов, хотя в отношении депрессий оно более выражено, чем в отношении маний. В сравнении с лития карбонатом ламотриджин обладает более выраженным эффектом по предотвращению развития депрессивных фаз. В отношении профилактики маниакальных фаз, напротив, лития карбонат проявляет более отчетливый эффект по сравнению с ламотриджином. При быстроциклическом течении БАР эффективность ламотриджина была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Calabrese J. et al., 2003). Эффект монотерапии ламотриджином был выше при БАР-II по сравнению с его эффектом при БАР-I.

Учитывая, что вальпроевая кислота оказывает большее профилактическое действие на маниакальную симптоматику, рекомендуется назначать его в качестве препарата первого выбора больным с БАР-I, у которых в течении заболевания преобладает маниакальная симптоматика, т.е. маниакальные фазы являются более дезадаптирующими по сравнению с депрессивными. Для тех больных с БАР-I, у которых преобладают депрессивные фазы, или у больных с БАР-II целесообразно в качестве препарата первого выбора использовать ламотриджин. При наличии психотических симптомов в структуре аффективных эпизодов профилактическую терапию следует проводить вальпроатом натрия (Мосолов С.Н. и др., 2008; Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., 2008; Мосолов С.Н., 1991, 1994; Костюкова Е.Г. и др., 2012, 2014 и др.). Топирамат может использоваться в качестве альтернативы в случае неэффективности или непереносимости предшествующей терапии вальпроатом натрия, а также в связи с его несколько худшей переносимостью по сравнению с другими препаратами (Федотов Д.Д. и др., 2012).

При выборе нормотимика для длительной профилактической терапии необходимо также учитывать спектр его наиболее частых побочных эффектов, избегая назначения тех препаратов, которые могут усугубить уже имеющиеся соматические проблемы пациента. Так, вальпроевую кислоту следует назначать с осторожностью пациентам с избыточной массой тела, а ламотриджин - больным, склонным к аллергическим реакциям. Применение топирамата при профилактике БАР может быть оправданно у больных БАР с повышенной массой тела (Федотов Д.Д. и др., 2012). Меры предосторожности и противопоказания к применению лития карбоната, карбамазепина, вальпроевой кислоты и ламотриджина указаны в табл. 12.9.

Как уже упоминалось выше, до настоящего времени не существует каких-либо биологических маркеров эффективности нормотимиков, которые могли бы быть внедрены в практику в целях индивидуализации первичного выбора препарата для длительной, практически пожизненной профилактической терапии. В этой области проводились лишь единичные исследования, результаты которых носят теоретический характер и требуют дальнейшего изучения. В то же время эти данные показывают информативность различных фармакокинетических параметров как для оценки особенностей клинического действия препарата, так и для раннего прогноза эффективности.

Таблица 12.9. Меры предосторожности и противопоказания к применению лития карбоната, кapбaмaзeпинa, вaльпpoeвoй кислоты и лaмoтpиджинa

Для карбамазепина и вальпроевой кислоты было показано, что равновесные концентрации препаратов и их метаболитов могут значительно варьироваться даже при точном соблюдении больными режима приема терапии и фиксированной дозе. Анализ динамики метаболизма карбамазепина (метаболических индексов) позволил статистически достоверно разделить больных с «быстрой» и «медленной» скоростью биотрансформации препаратов, которая в значительной степени влияет на общую эффективность профилактической терапии. Оказалось, что чем больше значения метаболических коэффициентов 10,11-эпокси-КРБ/ КРБ и 10,11-диол-КРБ/КРБ у больных, т.е. чем выше индивидуальная скорость метаболизма, тем ниже ожидаемый эффект профилактической терапии, и таких пациентов следует отнести к группе потенциальных нон-респондеров. При медленном индивидуальном метаболизме карбамазепина, сопровождающемся, соответственно, продолжительным удержанием высоких концентраций препарата в крови после приема последней дозы, эффект профилактической терапии выше. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между степенью выраженности побочных эффектов и концентрацией 10,11-эпокси-КРБ в плазме крови (Kudryakova T.B., Kostyukova E.G. et al., 1992; Mosolov S.N. et al., 2001; Кузавкова М.В. и др., 2002), что согласуется с данными литературы о токсичности 10,11-эпоксид-КРБ и его роли в развитии побочных эффектов при назначении карбамазепина.

Исследование влияния концентрации вальпроата натрия на эффект профилактической терапии не выявило статистически значимых связей, однако было показано, что у больных, которые плохо реагировали на профилактическую терапию, достоверно чаще определялись высокие концентрации вальпроата натрия в крови, что, вероятно, связано с низким уровнем метаболических процессов в печени.

Очевидно, что уточнение и дальнейшая разработка в широкомасштабных исследованиях методов биологического прогноза эффективности профилактической терапии БАР могли бы иметь высокую практическую значимость. Их перспективность заключается в возможности проведения раннего (в течение нескольких недель) фармакокинетического прогноза эффективности длительной терапии. Однако в настоящий момент имеющихся данных недостаточно для внедрения их в практику.

Все большее число доказательных исследований демонстрирует наличие нормотимических свойств у АВП (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2013). Их способность купировать актуальную маниакальную и психотическую симптоматику и хорошая (в отличие от классических нейролептиков) переносимость открывают широкую перспективу использования этой группы препаратов при длительной профилактической терапии, поскольку не менее чем у половины больных БАР I типа на разных этапах заболевания обнаруживается психотическая симптоматика (Keck P.E. et al., 2007).

Профилактический эффект в отношении рецидивов маниакальных фаз изучался для всех АВП. Доказательная база оказалась достаточной для регистрации оланзапина и арипипразола в качестве средств профилактики рецидивов маниакальных фаз после успешного купирования индексного эпизода мании при БАР, КРБ - карбамазепин, но не в отношении профилактики депрессий (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012, 2013; Cipriani A. et al., 2010; Cruz N., Sanchez-Moreno J. et al., 2009; Keck P.E., 2006; Keck P.E. et al., 2007; Rendell J.M., Gijsman H.J. et al., 2003).

Профилактическое действие кветиапина оказалось более широким. Его эффективность доказана как для профилактики маний, так и для профилактики депрессий независимо от индексного эпизода (Nizar El-Khalili, 2012; Suppes T. et al., 2009; Suppes T. et al., 2010; Vieta E., Suppes T. et al., 2008, 2011), и кветиапин замедленного высвобождения разрешен к медицинскому применению по этим показаниям, в том числе и в нашей стране. Кроме того, плацебо-контролируемые исследования показали его эффективность при быстроциклическом течении БАР (Vieta E. et al., 2007).

Таким образом, в настоящий момент имеется значительный арсенал средств (включающий как традиционно применяемые нормотимики, так и АВП) для дифференцированного подхода к выбору препарата с учетом особенностей течения заболевания и соматоневрологического статуса пациента. Тщательная оценка анамнеза заболевания, как правило, позволяет выявить наиболее дезадаптирующие (более длительные, более тяжелые или сопровождающиеся развитием психотической симптоматики) фазы. Несмотря на ограниченность имеющейся информации о различиях в спектре нормотимической активности препаратов, ее можно рассматривать как «ориентир» при первичном выборе нормотимика (табл. 12.10).

Также, учитывая длительный (практически пожизненный) период проведения профилактической терапии, представляется очень важной возможность выбора из этого арсенала средства, которое в наименьшей степени вызывает у пациента физический дискомфорт и не ухудшает его соматического состояния. Это позволяет не только проводить безопасную терапию, но и повышает комплаентность, так как в периоды ремиссий пациенты, особенно трудоспособные, часто отказываются от препаратов, нарушающих их самочувствие и работоспособность. Тактика проведения профилактической терапии рецидивов БАР подчиняется последовательному выбору терапевтических шагов в зависимости от эффективности и переносимости первоначально назначенного препарата (см. подробно в разделе «Тактика и этапы профилактической (противорецидивной) фармакотерапии БАР»).

В практике такой подход может сократить сроки подбора препарата и повысить общую эффективность терапии. В то же время такой подход, несомненно, нуждается в дальнейшей разработке, а также в проведении целенаправленных клинических исследований по поиску биологических маркеров эффективности и безопасности терапии.

Правильно подобранная терапия обеспечивает нивелирование проявлений болезни, а психообразовательные мероприятия, проводимые на фоне фармакотерапии, обучают пациента регистрировать ранние проявления рецидива и своевременно обращаться за медицинской помощью, что позволяет купировать обострения амбулаторно, возможно, даже без утраты в эти периоды трудоспособности. Таким образом, если и не удается полностью прекратить фазообразование, в значительном числе случаев адекватная терапия с использованием препаратов нормотимического действия позволяет перевести заболевание на амбулаторный уровень, сократить число госпитализаций и, таким образом, существенно уменьшить ущерб социальной адаптации пациента, вызванный очередным обострением болезни, а также сократить связанные с заболеванием финансовые расходы, которые несет и семья пациента, и общество в целом. Поскольку все нормотимики затрагивают большинство нейромедиаторных систем, что может негативно отражаться на деятельности тех или иных систем организма, крайне важно использовать минимальное число лекарственных препаратов в одной терапевтической схеме, а в идеальном случае, при возможности, - стремиться к монотерапии. В то же время исследования показывают, что число препаратов, назначаемых одномоментно пациентам БАР, составляет в среднем около трех, что является скорее правилом, чем исключением (Weissman M. et al., 1996), и противоречит рекомендациям, разработанным в соответствии с принципами доказательной медицины (Nivoli A.M. et al., 2011, 2012). В условиях такой терапии особое значение приобретает возможность быстрого и безопасного купирования обострений, которое может проводиться не только в стационаре, но и амбулаторно.

Таблица 12.10. Ориентиры для первичного выбора нopмoтимикa в начале профилактической терапии биполярного аффективного расстройства

Купирующая терапия аффективных фаз. Идеальной является ситуация, когда увеличение дозировок профилактического препарата позволяет купировать симптоматику обострения. Однако, как известно, традиционно применяемые нормотимики имеют определенную избирательность купирующего действия в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики.

Лития карбонат и вальпроевая кислота обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. При этом купирующее антиманиакальное действие этих препаратов имеет ряд недостатков (Мосолов С.Н., 1983; Bowden C.L., 1998; Bowden C.L. et al., 2000, 2010; McElroy S.L. et al., 1989; Pope H.G. et al., 1991 и др.). Так, недостатками лития являются отсутствие седативного эффекта, позволяющего купировать психомоторное возбуждение; риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений; необходимость постепенной титрации дозировки под контролем концентрации препарата в крови, что бывает затруднительно в случае развернутого маниакального синдрома с характерным снижением комплаентности больного.

Антиманиакальное купирующее действие вальпроевой кислоты сопряжено с необходимостью применения методики «быстрого насыщения», которая предполагает быстрое наращивание высокой терапевтической дозировки, что часто затрудняется развитием нежелательных явлений терапии, прежде всего тошноты и рвоты, препятствующих дальнейшему использованию адекватных доз препарата.

Купирующее антидепрессивное действие лития карбоната и вальпроевой кислоты не столь очевидно. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы для достижения отчетливого клинического эффекта требуется в среднем 6-8 нед, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Контролируемые исследования эффективности вальпроата при биполярной депрессии ограничены, клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией (Ушкалова А.В. и др., 2012; McElroy S.L. et al., 1989). Возможности этих препаратов при лечении депрессивной фазы ограничиваются необходимостью титрации дозировок, которая увеличивает длительность купирующей терапии. При этом ни один из нормотимиков не обладает антипсихотическим действием и не может быть использован в качестве монотерапии при купировании аффективных фаз с психотической симптоматикой.

Купирующее антидепрессивное и антиманиакальное действие двух других традиционно применяющихся нормотимиков - ламотриджина и карбамазепина не доказано плацебо-контролируемыми исследованиями (Kravitz H.M., Fawcett J., 1987; Okuma T., 1984; Suppes T. et al., 2009; Yatham L.N. et al., 2013 и др.), хотя действие ламотриджина в отношении симптоматики депрессивной фазы имеет большую доказательную базу по сравнению с другими нормотимиками. Купирующим эффектом в отношении симптоматики маниакальной фазы он не обладает (Singh V. et al., 2012. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний существенно уступает эффективности лития, а его антидепрессивное действие выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное (Мосолов С.Н., 1994, 1996).

Таким образом, монотерапия традиционно используемыми нормотимиками может обеспечить профилактику аффективных фаз обоих полюсов и купирование острых маниакальных состояний (литий, вальпроевая кислота). Однако в случае развития депрессий или психотической симптоматики в структуре фазы возникает необходимость дополнительного использования антипсихотиков или антидепрессантов.

Известно, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т.е. развитием гипоманиакального или маниакального состояния (Мосолов С.Н. и др., 2008; Ушкалова А.В. и др., 2012; Peet M., 1994 и др.]. Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям, число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (Мосолов С.Н. и др., 2008; Ehnvall A., Agren H., 2002; Post R. et al., 1992, 2002), т.е. «фаза провоцирует фазу». Особенно это касается ТЦА, которые провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74% случаев (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990; Prien R.F. et al., 1973, 1984). При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.

Применение антипсихотиков при наличии психотической симптоматики в структуре аффективного эпизода неизбежно. Особенно часто эта необходимость возникает при развитии маниакальных состояний, так как приблизительно в 50% случаев они сопровождаются бредовой симптоматикой и в 15% случаев - галлюцинаторной (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990). Назначение больным БАР мощных классических нейролептиков само по себе способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала и формированием застывшей, не подвергающейся трансформации маниакально-бредовой структуры или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями. Кроме того, показано, что больные БАР более чувствительны к развитию экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков (Мосолов С.Н., 2008; Ahlfors U.G. et al., 1981; Goswami U. et al., 1998). ЭПС, вызванная применением классических нейролептиков у больных БАР, часто является основной причиной их инвалидизации.

Фармакологические свойства АВП позволяют теоретически обосновать возможность их использования при БАР. Так, данные ПЭТ показывают нарушения мозговой функции в области базальных ганглиев, префронтальной коры и лобных долей в периоды клинических проявлений мании и депрессии (Soares J.C., Mann J.J., 1997).

Последние ПЭТ-исследования показали, что восстановление плотности и чувствительности серотониновых рецепторов головного мозга клинически определяет купирующий и профилактический эффекты в отношении депрессивных симптомов (Meyer J.H. et al., 2001; Yatman L.N. et al., 2001).

Существуют также доказательства наличия антиманиакального эффекта у препаратов, селективно блокирующих D2-дофаминовые рецепторы, в частности у пимозида (Мосолов C.Н., 1983). Современные ПЭТ-исследования показали, что уменьшение дофаминовой нейротрансмиссии при лечении вальпроатом связано с редукцией маниакальной симптоматики (Yatman L.N. et al., 2002). Известно, что 5HT2-рецепторы оказывают ингибирующее действие на высвобождение дофамина, поэтому блокада 5HT2-рецепторов атипичным антипсихотиком приводит к повышению высвобождения дофамина в различных областях головного мозга. Увеличение содержания дофамина во фронтальной коре может помочь при купировании депрессивных симптомов, в то время как увеличение содержания дофамина в лимбической области может привести к усилению маниакальной симптоматики, если не заблокировать D2-рецепторы, как это происходит в случае применения антипсихотиков (Карлссон А., Лекрубье И., 2004). Таким образом, антидепрессивный и антиманиакальный эффекты АВП отчасти объясняются особенностями их фармакологического действия.

Возможность купирования острой аффективной или аффективно-бредовой симптоматики АВП активно изучается. При купировании маниакальных состояний АВП в настоящее время уже широко используются, а результаты значительного числа проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а также менее сложных по дизайну открытых клинических исследований доказали эффективность каждого из АВП (клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипрасидона и арипипразола). Все они разрешены к медицинскому применению в качестве средств купирующей терапии маниакальных состояний. Применение АВП позволяет решить три основные задачи, стоящие перед врачом при проведении такой терапии: 1) достижение собственно антиманиакального эффекта; 2) контроль психомоторного возбуждения; 3) купирование психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики (Шафаренко А.А., Мосолов С.Н., 2012).

Возможности широкого использования АВП при купировании маниакальных состояний обусловлены не только их эффективностью, безопасностью и наличием нормотимических свойств, но и наличием лекарственных форм, облегчающих проведение терапии у пациентов с психомоторным возбуждением и отказом от лечения, что характерно для мании.

Преимущества АВП перед классическими нейролептиками в лечении БАР заключаются не только в возможности эффективного купирования маниакальной симптоматики при более высокой переносимости, но и в потенциальной возможности предотвращения инверсии фазы (Meltzer H., 1998). Это подтверждается результатами российского открытого рандомизированного шестинедельного сравнительного исследования (Шафаренко А.А. и др., 2011).

Таким образом, выбор препаратов, позволяющих эффективно и безопасно проводить купирующую терапию маниакальных состояний, достаточно велик. При этом важно уже на этапе купирующей терапии использовать тот препарат, который предполагается применять в последующем периоде профилактики, и опираться на принципы дифференцированного подхода к выбору лекарственного средства в зависимости от особенностей клинической картины мании, ее тяжести и соматоневрологического статуса пациента (Мосолов С.Н. и др., 2013) (подробнее см. раздел Тактика и этапы фармакотерапии МС и смешанных состояний).

Метаанализ эффективности АВП при биполярной депрессии показывает, что из всей этой группы только кветиапин и оланзапин эффективны при купировании биполярной депрессии. При этом оба препарата демонстрируют быстрое развитие эффекта уже с первой недели терапии (Cruz N., Sanchez-Moreno J. et al., 2009).

Оланзапин разрешен к медицинскому применению для купирования биполярной депрессии только в комбинации с флуоксетином. Оланзапин был эффективнее плацебо при купировании депрессии у больных БАР I типа, однако наилучшие результаты были получены при использовании комбинации оланзапина с флуоксетином (Tohen M. et al., 2003). Частота инверсии фазы и развития маниакальных состояний в этих группах не различалась. Комбинация оланзапина с флуоксетином оказалась также несколько эффективнее ламотриджина, хотя различия в показателях эффективности между группами не были статистически значимыми (Brown E.B. et al., 2006). Добавление оланзапина к литию также может повысить эффективность терапии (Tohen M. et al., 2002; Tohen M. et al., 2004) и уменьшить выраженность суицидального поведения (Houston J.P. et al., 2006).

Единственным АВП, разрешенным к медицинскому применению в виде монотерапии при купировании биполярной депрессии, является кветиапин. Его эффективность в качестве монотерапии доказана широкомасштабными плацебо-контролируемыми и сравнительными исследованиями с литием и пароксетином (Calabrese J.R., Keck P.E. et al., 2005; Thase M.E. et al., 2006; Young A.H. et al., 2010; McElroy S.L. et al., 2010; Riesenberg R. et al., 2012), а также данными двух метаанализов (Bruce R., Culpepper L. et al., 2008; Cruz N. et al., 2009).

Таким образом, имеющиеся данные об эффективности различных ЛС при БД демонстрируют ограниченные возможности терапии этих состояний. В настоящий момент в большинстве клинических ситуаций для купирования БД требуется проведение комбинированной терапии с обязательным использованием нормотимических препаратов (см. Тактика и этапы фармакотерапии депрессивной фазы БАР).

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА У ВЗРОСЛЫХ

Клинические рекомендации определяют основные правила ведения больных БАР на последовательных этапах оказания психиатрической помощи в соответствии с требованиями медицины, основанной на доказательствах. Рекомендуются те методы и препараты, которые имеют убедительные доказательства преимуществ в безопасности, эффективности перед другими, что улучшает соотношение «затраты-эффективность» лечебно-профилактических мероприятий. Это не означает, что другие методы терапии, в том числе давно используемые в клинической практике, неэффективны и не могут применяться. Отсутствие или низкий уровень рекомендации таких методов часто связан с недостатком или отсутствием исследований, проведенных в соответствии с современной методологией доказательной медицины.

Настоящие Рекомендации снабжены четырехуровневой системой оценки доказательств, согласно иерархии достоверности научных данных (при этом следует иметь в виду, что невысокий уровень доказательности - не всегда свидетельство ненадежности данных).

ТАКТИКА И ЭТАПЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ (ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ) ФАРМАКОТЕРАПИИ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА

В случае развития на первом этапе профилактической терапии очередной фазы или предрецидивных (субсиндромальных) расстройств проводится купирование острой симптоматики (см. алгоритм купирования мании на рис. 12.1 и алгоритм купирования биполярной депрессии на рис. 12.2) и попытка оптимизации профилактической терапии (увеличение дозы назначенного ранее нормотимика или АВП с последующей оценкой профилактической эффективности).

Если терапия вновь оказалась неэффективной, нормотимик заменяется. Если к концу периода оценки наблюдается частичный эффект терапии, т.е. фазообразование сохраняется с меньшей частотой и/или тяжестью симптоматики, рекомендуется введение в схему второго нормотимика или АВП (предпочтительно оланзапина или кветиапина). При этом подбор дозировок должен проводиться с учетом возможных лекарственных взаимодействий. Если подобранная на первом этапе терапии доза нормотимика оказывается эффективной, но наблюдаются побочные эффекты препарата, можно рекомендовать попытку снижения дозы до переносимой. Если в такой ситуации эффект терапии полностью утрачивается, следует заменить основной препарат на другой нормотимик (при частичном эффекте возможна комбинированная терапия нормотимиками или добавление АВП). В случае развития у пациента осложнений или сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению терапии назначенным препаратом, необходимо сменить нормотимик и сделать новую попытку налаживания профилактической терапии.

Второй этап осуществляется после полного подавлении фазообразования. Его целью является сохранение эутимного периода и контроль соматоневрологического состояния пациента. Следует учитывать, что на этом этапе терапии даже после нескольких лет устойчивой ремиссии возможна утрата эффективности первоначально назначенной терапии или развитие поздних побочных эффектов, осложнений или сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказанием к продолжению лечения в прежнем режиме. В этом случае коррекция терапии проводится с соблюдением подходов первого этапа.

При устойчивом эффекте лечение продолжается неопределенно долго. Попытка прекращения терапии возможна не ранее 5 лет стабильной ремиссии и только по инициативе пациента, при его настойчивом желании, либо в случае планируемой беременности у женщин, в случае, если потенциальный риск для плода превышает пользу от продолжения терапии. Нужно предупредить пациента о высоком риске обострения и постараться убедить в необходимости продолжения терапии неопределенно долго.

Успех профилактической терапии невозможен без регулярного систематического активного наблюдения пациента. В настоящее время не существует каких-либо точных рекомендаций по частоте проведения осмотров пациентов в период профилактики. Наиболее общими являются рекомендации проведения ежемесячных визитов в период подбора профилактической терапии. После достижения устойчивой ремиссии длительностью 2 года визиты могут проводиться с интервалом в 3 мес. Во время визита врачу необходимо выявить и оценить все детали возможных изменений психического статуса пациента за прошедший период времени и переносимость назначенных препаратов, а также наметить и обсудить с пациентом план дальнейшей терапии. В сжатые временные рамки визита такая задача трудно выполнима. Часто из-за дефицита времени пациент не успевает или забывает обсудить значимые для него вопросы и, уходя, испытывает неудовлетворенность, беспокойство и ищет возможности повторного визита или дополнительного телефонного контакта с врачом, что существенно осложняет и работу врача, и положение пациента. Для эффективного использования времени, отведенного для контакта с врачом, могут служить стандартизованные формы самоотчета пациента, которые выдаются ему на руки для заполнения дома в период между визитами и непосредственно перед визитом к врачу.

Такая оценка состояния, самостоятельно регулярно регистрируемая пациентом, способствует формированию у него опыта контроля собственного состояния. Кроме того, в периоды обострений, когда, например, в депрессии пациент утрачивает веру в возможность установления ремиссии, или напротив, в период мании утверждает, что никогда не испытывает проблем, заполненные ранее рукой пациента карты могут служить убедительным доводом в необходимости лечения.

Алгоритм проведения профилактической (противорецидивной) терапии БАР (альтернирующее течение) представлен на рис. 12.1.

Рис. 12.1. Алгоритм проведения профилактической (противорецидивной) терапии биполярного аффективного расстройства (альтернирующее течение)

Примечания к рис. 12.1

При выборе нормотимика для первого этапа профилактической терапии следует учитывать доминантную полярность заболевания. При наличии противопоказаний к терапии препаратами первого выбора возможно назначение любого из перечисленных нормотимиков. Исключением является ламотриджин, эффективность которого доказана только при БАР-II, и значит, он не может быть препаратом первого выбора у больных с преобладанием маниакальных фаз.

² Минимально необходимый срок для становления нормотимического действия препарата 1 год. Поэтому минимальный период оценки любой профилактической терапии составляет не менее одного года. В то же время он определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от особенностей течения заболевания, а именно от длины цикла, который включает в себя фазу или сдвоенную фазу и интермиссию. Индивидуальный период времени, необходимый для оценки эффективности профилактической терапии, должен быть эквивалентен троекратной длине последнего цикла. Оценка эффективности профилактической терапии всегда проводится путем сравнения частоты и тяжести аффективных фаз в равные по продолжительности периоды времени перед началом терапии нормотимиками и с момента ее начала.

³ Частичный эффект - сокращение суммарной длительности периодов болезни не менее чем на 1/3 за равные по продолжительности периоды времени до начала профилактики и после ее начала и/или уменьшение выраженности симптоматики сохраняющихся фаз.

⁴ Комбинировать между собой можно любые нормотимики, кроме карбамазепина и вальпроевой кислоты, из-за их интеркуррентного взаимодействия на уровне печеночных ферментов. Необходимо учитывать их взаимодействие на уровне печеночных ферментов (см. инструкцию к медицинскому применению препаратов). Например, индукторы микросомальных ферментов (карбамазепин) снижают концентрацию ламотриджина и вальпроата, в свою очередь, вальпроат повышает концентрацию ламотриджина. В связи с этим может требоваться коррекция дозировок указанных препаратов.

⁵ При неэффективности нормотимиков или при высоком удельном весе психотической симптоматики в периоды обострений возможно использование АВП.

⁶ Отмена только по инициативе пациента и при его настойчивом желании, либо в случае планируемой беременности у женщин, если потенциальный вред для плода при продолжении терапии превосходит пользу для матери. При отмене обязательным является обсуждение с пациентом пользы/риска принятого решения и других терапевтических стратегий.

ТАКТИКА И ЭТАПЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С КОНТИНУАЛЬНЫМ И БЫСТРОЦИКЛИЧЕСКИМ ТЕЧЕНИЕМ

При лечении больных БАР с быстроциклическим течением соблюдаются общие принципы проведения профилактической терапии БАР. При этом, однако, следует учитывать некоторые особенности терапии этих наиболее труднокурабельных больных БАР.

Первым шагом в терапии этого контингента больных является обнаружение и исключение возможных медикаментозных факторов, способствующих формированию и поддержанию аффективной неустойчивости с учащением фазообразования. Учитывая, что все антидепрессанты, особенно трициклические, могут вызывать инверсию фазы, попытка их отмены должна быть первым шагом при ведении больных с БЦ. Даже при преобладании депрессивной симптоматики предпочтение следует отдавать нормотимической терапии. Вопрос о назначении антидепрессантов в период депрессивной фазы должен решаться исходя из анализа неизбежности такого шага на основании оценки таких факторов, как суицидальный риск, длительность и тяжесть депрессивных фаз, степень привносимого ими нарушения социальной адаптации пациента, его семейного положения, наличие или отсутствие поддержки со стороны близких и т.п. Психосоциальная поддержка может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/ или сглаживать циркадианную ритмику.

При выборе нормотимика предпочтение должно отдаваться антиконвульсантам, учитывая их большую эффективность в сравнении с карбонатом лития при БЦ течении. При неэффективности первого назначенного нормотимика необходимо решить вопрос о дальнейшей терапевтической тактике, а именно - смене нормотимика или проведении ЭСТ с последующим назначением нормотимической терапии. Вероятно, при тяжелом течении заболевания с развернутыми аффективными фазами, короткими эутимными периодами или континуальным течением целесообразно проведение ЭСТ уже на ранних этапах терапии (Мосолов С.Н., Мощевитин С.Ю., 1990). Проведение поддерживающей ЭСТ возможно у пациентов с предшествующей эффективностью обрывающего курса ЭСТ и неэффективностью комбинированных схем нормотимических препаратов.

Терапия БЦ течения БАР требует систематического тщательного наблюдения за состоянием пациента. Для оценки эффективности назначенной терапии необходима оценка динамики фазообразования. Факт купирования текущего эпизода сам по себе не может расцениваться как проявление положительного эффекта терапии, так же как единичное обострение не должно быть основанием для смены нормотимика из-за его неэффективности. Хорошим подспорьем в оценке эффективности терапии и выработке решения о дальнейшей терапевтической тактике может служить ежедневно заполняемая пациентом карта самооценки состояния. Это особенно важно в психообразовательных целях, так как в карте наглядно прослеживается постепенное урежение, укорочение или уменьшение тяжести эпизодов. Даже в случае сохраняющихся рецидивов тяжелой депрессии или мании любые свидетельства уменьшения интенсивности фазообразования в течение первых трех месяцев оценки использованной терапевтической тактики могут являться предвестниками грядущего улучшения. Эффекты вновь назначенного нормотимика или отмены антидепрессантов могут не проявляться в течение нескольких месяцев. Поэтому результаты терапевтической тактики, которые регистрируются в период меньший, чем длительность трех циклов или четырех месяцев, являются лишь ориентировочными, но не показательными. В большинстве ситуаций для оценки эффективности вновь назначенной терапии требуется шесть месяцев и более.

Несмотря на то что клиническая необходимость подчас определяет невозможность откладывания интенсификации терапии более чем на четыре месяца, необходимо сделать все возможное для сохранения выжидательной тактики с учетом известных сроков становления эффекта любой нормотимической терапии. Только такая тактика дает возможность получить реальные представления об эффективности того или иного препарата. В этот период необходимо использовать максимально переносимые дозы препаратов, обеспечивающие оптимальную эффективность. Увеличение дозы нормотимика может способствовать как уменьшению фазообразования, так и купированию маниакальной или депрессивной симптоматики в период рецидива. Такая тактика наряду с использованием «терапии прикрытия» в ряде случаев позволяет избежать назначения АПП в периоды маний или антидепрессантов в периоды депрессий и, таким образом, снизить риск провокации усиления цикличности. Использование бензодиазепиновых транквилизаторов, которые доступны в инъекционных формах, позволяет в большинстве случаев контролировать психомоторное возбуждение при мании или выраженную тревогу при депрессии в условиях стационара. При необходимости использования антипсихотиков предпочтение должно отдаваться АВП.

При тяжелых депрессиях, особенно с суицидальными тенденциями, избежать назначения антидепрессантов не представляется возможным. В этих случаях используется тактика лечения БД, а после купирования симптоматики вновь возвращаются к методам, направленным на обрыв БЦ течения. При этом лечение острого эпизода проводится без отмены предшествующей нормотимической терапии.

В случае неэффективности подобранной на первом этапе нормотимической терапии на протяжении периода времени, равного трем циклам, или в течение шести месяцев рекомендуется смена препарата. В случае частичного эффекта в зависимости от клинической необходимости может быть рекомендовано продолжение периода наблюдения или присоединение второго нормотимика.

Противорецидивная терапия в режиме лечения БЦ в большинстве случаев сохраняется даже тогда, когда течение заболевания уже не отвечает этим критериям. Для пациентов с 1-3 эпизодами в год основные усилия должны быть направлены на достижение более длительной ремиссии с целью максимального улучшения качества их жизни. Алгоритм терапии при континуальном и быстроциклическом течении БАР представлен на рис. 12.2.

При купировании депрессивной и маниакальной симптоматики в периоды обострений препаратами первого выбора также являются нормотимики. В случае их недостаточной эффективности присоединяются антидепрессанты (при депрессии) или антипсихотики (при маниях и аффективно-бредовых состояниях), и дальнейшая купирующая терапия проводится на фоне нормотимиков. Назначение антидепрессантов и классических нейролептиков должно быть обоснованным и ограничиваться периодом купирующей терапии. При купировании маниакальных и смешанных состояний, а также при необходимости воздействовать на психотическую симптоматику в структуре депрессии или мании предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.

Проведение эффективной профилактической терапии требует использования адекватных дозировок назначенного препарата. Медикаментозная схема лечения должна быть подобрана с учетом индивидуальной переносимости пациентом препаратов таким образом, чтобы, с одной стороны, обеспечить максимальную их эффективность, с другой - нивелировать возможные побочные эффекты, которые часто сами по себе являются причиной отказа больного от какой-либо вообще профилактической терапии. Кроме того, на всем протяжении лечения необходимо придерживаться принципа гибкого динамичного подхода к выбору дозировок препарата с возможностью их коррекции при развитии рецидива или предрецидивных расстройств, а при невозможности такой коррекции своевременно переходить к смене терапии с использованием другого нормотимика или их комбинации.

При БАР психосоциальная поддержка может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/или сглаживать циркадианную ритмику.

ТАКТИКА И ЭТАПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ МАНИАКАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ И СМЕШАННЫХ СОСТОЯНИЙ

Современные стандарты терапии маниакальных состояний (МС) при БАР предполагают поэтапное купирование МС с учетом тяжести (легкая, средняя, тяжелая) и типа маниакального синдрома и учитывают необходимость последующего длительного приема профилактической терапии в зависимости от индивидуальной переносимости препаратов. На начальном этапе терапии МС или гипомании показана монотерапия одним из нормотимических препаратов: при веселой (эйфорической) мании - солями лития или вальпроатами, а при гневливой (или с чертами смешанного состояния) - вальпроатами или карбамазепином. В обоих случаях допустима также монотерапия АВП. При выборе нормотимика при терапии смешанного состояния вальпроаты предпочтительнее препаратов лития (вальпроаты не требуют регулярного мониторинга плазменной концентрации и обладают более благоприятным профилем побочных эффектов). Другие антиконвульсанты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, габапентин) и блокаторы кальциевых каналов могут применяться для альтернативной терапии. При недостаточном эффекте терапии, оценку которого целесообразно проводить не ранее 3-4-й недели лечения, следует присоединить к схеме антипсихотик (АВП или галоперидол) или использовать другой нормотимик. При проведении терапии солями лития необходим контроль за концентрацией лития в плазме крови. В РКИ показано, что антиманиакальный эффект лечения выше при концентрации 0,8-1,0 ммоль/л (уровень доказательности А), которую при титровании дозы следует проверять 1 раз в неделю. Поэтому неэффективность курса лития может быть зафиксирована только при достижении терапевтического интервала препарата в плазме крови. Кроме того, нужно иметь в виду, что эффект солей лития при МС достигается не ранее чем через 7-10 дней терапии.

Рис. 12.2. Алгоритм быcтpoцикличecкoй терапии при континуальном и быcтpoцикличecкoм течении БАР

Примечания к рис. 12.2

АД - антидепрессанты КВЕ - кветиапин ФЛУ - флуоксетин ОЛА - оланзапин

До начала терапии необходимо отменить терапию антидепрессантами (если они имеются в схеме лечения), исключить коморбидные расстройства (гипотиреоз и другие гормональные заболевания) и провоцирующие факторы (алкоголь, ПАВ, препараты, содержащие женские половые и тиреоидные гормоны), убедиться в соблюдении больным режима нормотимической терапии (при необходимости проверить концентрацию в плазме крови). Выбор нормотимика проводится с учетом большей эффективности антиконвульсантов по сравнению с литием при БЦ, исходя из особенностей течения заболевания и соматоневрологического состояния пациента. Если пациенту уже был назначен какой-либо нормотимик при купировании фазы, целесообразно продолжить его применение.

При БЦ течении БАР с преобладанием маниакальных фаз или при недостаточной эффективности первоначально назначенного нормотимика для контроля маниакальных фаз предпочтение должно отдаваться вальпроату натрия и карбонату лития. Учитывая недостаточную эффективность лития при БЦ течении, но в то же время его очевидную эффективность при купировании маниакальной симптоматики, в комбинированной схеме лития карбонат должен применяться с антиконвульсантами (вальпроат, топирамат). При недостаточной эффективности комбинированной терапии нормотимиками целесообразно введение в схему АВП (арипипразол, оланзапин, рисперидон, кветиапин) или блокаторов кальциевых каналов (нимодипин, дилтиазем). Наилучшая доказательная база среди этих препаратов имеется в отношении кветиапина (категория В).

При БЦ течении БАР с преобладанием депрессивных фаз или при БАР II типа предпочтение должно отдаваться карбамазепину и ламотриджину. При недостаточной эффективности нормотимиков возможно добавление в схему тиреоидного гормона (Т₄) или АВП. При развитии очередной депрессивной фазы и установленной неэффективности нормотимиков для ее купирования возможно дополнительное использование кветиапина или СИОЗС. После купирования депрессивной симптоматики антидепрессанты должны быть отменены.

^{2, 3, 4, 5, 6} см. комментарии (примечание) к рис 12.3. Алгоритм профилактической (противо-рецидивной) фармакотерапии БАР.

При тяжелой мании с сильным психомоторным возбуждением или при маниакально-бредовых состояниях (мании с психотическими чертами) терапию сразу следует начинать с комбинации нормотимик + антипсихотик (АВП или галоперидол). При этом в первые дни предпочтительным является в/м путь введения.

На данном этапе среди АВП внутримышечная инъекционная форма существует только у оланзапин и зипрасидон. При отсутствии эффекта следует присоединить бензодиазепины [инъекционные формы лоразепама, мидазолама, диазепама, бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (Феназепама^♠)] и/или применить седативные нейролептики (хлорпромазин, инъекционный «короткий» пролонг зукло-пентиксола, хлорпротиксен).

В случае недостаточной эффективности возможно присоединение второго нормотимика (предпочтительно литий и антиконвульсант) в сочетании с АВП или АПП. На стадии отсутствия эффекта в двух последовательно примененных курсах АВП или АПП назначается клозапин. Возможна также комбинация двух АВП и анти-конвульсанта (топирамат, ламотриджин). При неэффективности лекарственной терапии применяют немедикаментозные методы лечения: ЭСТ или специальные противорезистентные мероприятия (ПФ, иммуномодуляторы, блокаторы кальциевых каналов и др.). ЭСТ рекомендуют проводить 3 раза в неделю, пока не купируются симптомы мании. Обычно проводят от трех до шести сеансов ЭСТ. МС считают резистентным, если после 6-10 сеансов ЭСТ симптоматика не купировалась.

Выбор терапии при купировании МС определяется не только особенностями действия различных групп препаратов, но и их переносимостью. Существенно повысить эффективность терапии возможно, следуя определенным методическим правилам ее проведения. Так, адекватная дозировка (с контролем концентрации в крови в случае лития и некоторых антиконвульсантов), динамичное и своевременное изменение терапии позволяют быстрее купировать симптоматику и препятствуют затягиванию эпизода. Следует также учитывать, что назначение препарата для поддерживающей нормотимической терапии (литий, антиконвульсанты, АВП) должно проводиться достаточно рано и «накладываться» на начальный этап купирующей терапии, так как профилактическое действие этих препаратов развивается относительно медленно. Применение АВП в большинстве случаев предпочтительнее АПП в первую очередь за счет их лучшей переносимости (менее выраженные седация, риск развития ЭПС, риск ГП, депрессогенное действие, риск инверсии фазы). Кроме того, известно, что у больных аффективными расстройствами ЭПС при применении АПП развиваются в несколько раз чаще, чем у больных шизофренией, что требует дополнительного присоединения антихолинергических препаратов.

После купирования острого МС следует переходить к этапу стабилизации состояния (долечиванию) с целью редукции остаточной симптоматики, недопущения развития инверсии фазы и достижения устойчивой ремиссии. При этом терапию эффективным нормотимиком или комбинацией препаратов продолжают, постепенно уменьшая или отменяя седативную антипсихотическую терапию (АПП) и бензодиазепины, постоянное применение которых не рекомендовано более 1-2 мес из-за их высокого аддиктивного потенциала. При продолжающейся литической редукции симптоматики предполагается дальнейшая терапия нормотимиком в сочетании с АВП. В случае удержания ремиссии в течение 3-4 мес больного постепенно переводят на длительную поддерживающую монотерапию тем препаратом, при лечении которым был достигнут наибольший эффект и отмечалась хорошая переносимость. В случае развития раннего рецидива в период снижения дозы или сразу после отмены АВП рекомендуется возобновление комбинированной терапии. Алгоритм биологической терапии маниакальных и смешанных состояний представлен на рис. 12.3.

Предпочтение следует отдавать бензодиазепинам с коротким периодом полувыведения (лоразепам, мидазолам) и учитывать возможность угнетения функции дыхания (особенно у диазепама), миорелаксирующее действие и эффект кумуляции у препаратов с длительным периодом полувыведения [бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам^♠), диазепам].

Рис. 12.3. Алгоритм биологической терапии маниакальных и смешанных состояний

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО С ПСИХОМОТОРНЫМ ВОЗБУЖДЕНИЕМ И АГРЕССИВНОСТЬЮ

Возбуждение, а также проявления агрессии достаточно часто являются отдельной проблемой при лечении пациентов с гневливой манией, манией со смешанными чертами и мании с психотическими симптомами. Агрессия у маниакальных больных обычно направлена на случайных лиц, может быть немотивированной либо спровоцированной малозначимыми факторами: высказанными замечаниями, ограничениями, недоброжелательными взглядами. Также провоцирующим фактором могут являться конфликты, связанные с отказом выполнения неадекватных требований пациента с маниакальным состоянием. При этом агрессия при психотической мании развивается в рамках дезорганизованного поведения и может быть обусловлена обманами восприятия либо бредовой симптоматикой. При мании, в отличие от больных шизофренией, высокий риск агрессии сохраняется в стационаре после госпитализации. Если в статусе пациента обнаруживается раздражительность, конфликтность при отсутствии выраженного психомоторного возбуждения, необходимо сделать попытку установления с ним терапевтического альянса и доверительных отношений, проявлять эмпатию, гибкость во время беседы и стараться фокусироваться на запросах больного. При этом не следует ставить больного в ситуацию выбора и вступать с ним в конфронтацию. Также повышает риск агрессии низкая толерантность и авторитарный стиль поведения медперсонала.

При тяжелых проявлениях агрессии, а также при их высоком риске необходимо незамедлительно использовать терапевтическую тактику, включающую применение БТ, фиксации или изоляции. Необходимость фиксации обусловливается неэффективностью других способов успокоения пациента, как вербальных, так и фармакологических, указанных выше при купировании тяжелых маниакальных и маниакально-бредовых состояний, включая внутримышечное применение АВП или галоперидола.

БТ для купирования возбуждения и дезорганизованного поведения используется при безуспешности применения стандартных фармакологических и нефармакогенных (поведенческая терапия) методов лечения в качестве терапии «последней линии выбора». Однако при проявлениях агрессии ввиду высоких рисков применение БТ предпочтительно уже на первых этапах оказания помощи. Для БТ могут использоваться как антипсихотики, так и бензодиазепины. При комбинировании препаратов (обычно это галоперидол и лоразепам или диазепам) эффективность существенно повышается. Кроме того, особенностью тактики купирования мании, сопровождающейся проявлениями возбуждения и агрессии, является обязательное назначение нормотимических препаратов (см. раздел «Терапия тяжелой мании»). Наиболее оптимальным при БТ является внутримышечный путь введения препаратов.

Используются две стратегии Бт - высокопотентных (инцизивных) и низко-потентных (седативных) нейролептиков и две тактики режима дозирования препаратов - в низких и высоких дозах (табл. 12.11). В качестве высокопотентного нейролептика используется галоперидол, а низкопотентного - хлорпромазин. Наличие психотической симптоматики предопределяет выбор в пользу высоко-потентных нейролептиков. При высоком риске развития ЭПС выбор должен останавливаться на седативных нейролептиках, а при чувствительности к ортостатическим реакциям несколько более предпочтительно назначение галоперидола.

Наиболее частым противопоказанием для БТ при купировании агрессии и резкого психомоторного возбуждения у больных БАР является наличие алкогольной интоксикации или интоксикации другими ПАВ ввиду возможного развития спутанности. В состоянии алкогольной абстиненции БТ повышает риск развития судорог, снижая судорожный порог. Бензодиазепиновые производные не следует применять у больных с признаками дыхательной недостаточности.

Таблица 12.11. Быстрая транквилизация: методики применения

Критерием завершения БТ является снижение риска агрессии, проявляющееся купированием возбуждения и дезорганизованного поведения. При этом пациент переводится на эквивалентные суточные дозы того же антипсихотика с пероральным путем введения (таблетированные либо жидкие формы при проблемном комплаенсе).

ТАКТИКА И ЭТАПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНОЙ ФАЗЫ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА (рис. 12.4)

Терапевтическая тактика при депрессивных фазах в рамках БАР-I и БАР-II существенно не различается, однако выбор препарата должен осуществляться с учетом преобладающей полярности аффекта в течении заболевания, тяжести состояния и клинического варианта депрессии, наличия/отсутствия смешанных черт, эффективности того или иного препарата при купировании предшествующих депрессий, а также риска инверсии фазы.

Препаратами первой линии в купирующей терапии БД легкой и умеренной тяжести являются нормотимики и кветиапин. В связи с ограниченной эффективностью солей лития для купирующей терапии БД более обосновано применение антиконвульсантов. С учетом последующего профилактического этапа терапии в случае преобладания в течении заболевания маниакальных фаз предпочтение следует отдавать вальпроату, а депрессивных - ламотриджину. Доказательная база для карбамазепина хуже, его применение при БД оправданно только, если пациент уже принимает данный препарат в качестве профилактической терапии. Если пациент уже получает нормотимик, рекомендуется попытка увеличения его дозы, присоединение кветиапина, добавление второго нормотимика или комбинации ОЛЗ + ФЛУ. Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и другие виды психотерапии (см. ниже) и социально-реабилитационные мероприятия назначаются при легкой и умеренной депрессии на первом этапе терапии в комбинации с увеличением дозы нормотимиков. При легких депрессиях такой коррекции терапии часто бывает достаточно для достижения эффекта. Важнейшим фактором для достижения успеха при ведении больных с легкой и умеренной депрессией является также быстрая нормализация нарушений сна и коррекция хронобиологических нарушений. С этой целью по сравнению с антидепрессантами с седативным действием и снотворных препаратов лучше применять некоторые нормотимические средства (прежде всего литий) и агомелатин (уровень доказательности С).

Рис. 12.4. Алгоритм биологической терапии депрессивных состояний при биполярном аффективном расстройстве (АД - антидепрессанты; КВЕ - кветиапин; ФЛУ - флуоксетин; ОЛА - оланзапин)

При неэффективности этих терапевтических мероприятий возможно использование комбинированной терапии нормотимиком и антидепрессантом. При выборе антидепрессанта предпочтение следует отдавать СИОЗС. Присоединение антидепрессантов к нормотимической терапии может быть обоснованным при депрессии в рамках БАР-I и БАР-II у пациентов с положительным эффектом терапии антидепрессантами в анамнезе. В случае наличия в структуре депрессии смешанных черт (2 и более маниакальных симптомов) присоединение антидепрессантов противопоказано. Монотерапии антидепрессантами следует избегать в связи с высоким риском инверсии фазы и усиления фазообразования и утяжеления течения заболевания в целом. Она не рекомендована при депрессии в рамках БАР-I, а также при БАР-II при наличии черт смешанности (см. выше). При отсутствии в анамнезе указаний на инверсию фазы при лечении антидепрессантами в отдельных клинических случаях (например, при непереносимости нормотимиков) возможна монотерапия антидепрессантами, которая, однако, не всегда бывает эффективной. В случае назначения АД необходимо тщательно отслеживать появление признаков гипомании/мании или психомоторного возбуждения, в случае их появления АД необходимо отменить. Если у пациента в анамнезе имелись инверсии фазы при применении АД, их назначения следует избегать. Также не рекомендуется назначение АД больным c большим числом аффективных эпизодов или при наличии БЦ в анамнезе. Присоединение гетероциклических антидепрессантов, а также СИОЗСН, обратимых ИМАО и мелатонинергического антидепрессанта агомелатина возможно только при неэффективности СИОЗС и при тщательном мониторинге симптомов мании в связи с повышенным риском инверсии фазы и последующей дестабилизации течения заболевания. При неэффективности второго курса терапии возможна смена антидепрессанта и/или нормотимика.

В случае затяжных состояний, нарастающей социальной дезадаптации следует рассмотреть вопрос о применении ЭСТ. При неэффективности 8-10 сеансов курса ЭСТ проводят противорезистентные мероприятия, аналогичные тем, которые используются при резистентной депрессии при рекуррентном депрессивном расстройстве.

При тяжелой БД уже на первом этапе лечения рекомендуется комбинированная терапия нормотимиком в сочетании с АД или комбинация ОЛЗ + ФЛУ. Монотерапия КВЕ также эффективна при тяжелой депрессии.

При депрессии с психотическими чертами терапию следует начинать с комбинации нормотимика с АД из группы СИОЗС и АВП или с комбинации нормотимика с ОЛЗ и ФЛУ. В отдельных клинических случаях возможно назначение АПП, однако в связи с предрасположенностью больных с БАР, особенно в период депрессии, к развитию неврологических побочных эффектов предпочтение следует отдавать АВП.

После купирования депрессивной симптоматики у большинства пациентов рекомендуется продолжать прием антидепрессанта в комбинации с нормотимиком не менее 6-12 нед вплоть до полной редукции резидуальных симптомов и достижения устойчивой ремиссии. Если в анамнезе имели место БЦ или настоящему эпизоду депрессии непосредственно предшествовало маниакальное состояние, рекомендуется отменять антидепрессанты как можно раньше - на второй неделе после достижения клинической ремиссии. При всех обстоятельствах желательно проводить постепенное снижение дозы (25-33% каждые 2-4 дня). В случае рецидива депрессии в период снижения дозы или сразу после отмены антидепрессанта рекомендуется возобновление схемы купирующей терапии.

Несмотря на необходимость ограничения периода использования антидепрессантов, приблизительно 20% больных БАР нуждаются в поддерживающей терапии антидепрессантами. Для больных с частыми рецидивами депрессии, развивающимися вследствие отмены антидепрессантов, они могут быть рекомендованы на длительный срок как часть программы профилактической терапии.

Во всех случаях при лечении БД следует избегать назначения ТЦА и классических нейролептиков.

При комбинации антиконвульсантов необходимо учитывать лекарственные взаимодействия на уровне ферментов печени. Так, вальпроат повышает сывороточную концентрацию ламотриджина, поэтому необходимо корректировать дозировки последнего и использовать более медленную титрацию. Карбамазепин ускоряет клиренс, снижает концентрацию вальпроата в крови и потенцирует токсическое воздействие на печень, в связи с чем эта комбинация является нежелательной.

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО С СУИЦИДАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ

Ургентные терапевтические мероприятия проводятся трем категориям больных:

Больные после совершенной суицидальной попытки требуют тщательного обследования, мониторирования жизненно важных функций и скрининга лекарственных препаратов в моче.

Первоочередным терапевтическим мероприятием является оценка уровня риска суицида (оценка индивидуальных факторов риска и протекции) и разработка плана по его минимизации. Одновременно осуществляют выбор условий для проведения терапевтических мероприятий. Абсолютные показания для госпитализации и состояния, когда госпитализация возможна или целесообразна, указаны в табл. 12.12. В других случаях лечение может оказываться в режиме дневного стационара либо в других формах активной амбулаторной терапии. Наконец, в отдельных случаях помощь может оказываться в обычных амбулаторных условиях.

Таблица 12.12. Показания для госпитализации при суицидоопасных состояниях

Таким образом, неотложные терапевтические мероприятия при суициде включают в себя два основных аспекта: обеспечение безопасности пациента и его клиническая оценка. Клиническая оценка должна быть направлена как на определение возможного психиатрического диагноза, так и на установление рисков и других факторов, влияющих на суицидальное поведение. Раннее выявление индивидуальных факторов, способных предупредить повторные попытки, позволяет обеспечить успех кризисной интервенции и психотерапии.

БАР представляет собой распространенное хроническое рецидивирующее заболевание, сопровождающееся повышенной смертностью, существенным снижением трудоспособности и качества жизни больных. В отличие от других психических расстройств БАР характеризуется выраженной клинической динамичностью и крайним разнообразием психопатологической симптоматики, затрагивающих все сферы психической деятельности, включая полярные колебания настроения и речедвигательной активности, изменения циркадианных ритмов и цикла «сон-бодрствование», когнитивные расстройства, тревогу, психотическую симптоматику, нарушения влечений и поведения, в том числе импульсивность, агрессию и аутоагрессию. Cо времен классической французской и немецкой психиатрии конца XIX в. циркулярные аффективные расстройства являлись ключевой диагностической парадигмой для отграничения от невротических расстройств и прогредиентных ослабоумливающих психозов. Но и в настоящее время БАР представляет собой одно из наиболее интригующих заболеваний в психиатрии и по-прежнему вызывает множество споров в отношении диагностики, классификационной принадлежности, биологической природы и терапевтических подходов. Нельзя не отметить прозорливость Эмиля Крепелина, который писал, что «истинные, скрытые пока от нас причины маниакально-депрессивного помешательства следует искать в некоем постоянном болезненном (морбидном) нарушении, которое существует и в межфазовых промежутках, а мания и депрессия представляют собой крайние формы выражения этого процесса (эпифеномены) или даже осложнения» (Kraepelin E., 1921). Эта простая мысль представляется крайне актуальной и сегодня и, в частности, перекликается с современными воззрениями поиска новых промежуточных эндофенотипов заболевания, которые бы могли объяснить высокий уровень его наследуемости (Hranov L. et al., 2013; Balarman Y. et al., 2015). Одним из таких эндофенотипов могут быть перманентные когнитивные нарушения, выявляющиеся уже на доманифестном этапе и нередко наблюдающиеся у ближайших родственников больных (Clark L. et al., 2002; Martinez-Aran A. et al., 2004; Christensen M.V. et al., 2006 и др.). К сожалению, объективных биологических маркеров БАР пока не обнаружено, и диагностика опирается исключительно на феноменологические критерии, причем преимущественно используется характеристика текущего состояния больного и редко анализируются анамнез и особенности течения самого заболевания. Вместе с тем предлагаемые для диагностики симптомы современных операциональных критериев не являются специфичными и встречаются при многих других психических расстройствах. Кроме того, диагностика на критериях тяжести (например, БАР-II) или продолжительности аффективной симптоматики при наличии, например, не конгруэнтных аффекту галлюцинаторно-бредовых расстройств представляется весьма условной.

Поэтому диагностика БАР вызывает значительные затруднения, что отражается и в серьезных различиях в цифрах распространенности заболевания по всему миру. В частности, до 40-50% первичных диагнозов рекуррентной (униполярной) депрессии, спустя 5-10 лет и более, пересматриваются в сторону расстройств биполярного спектра, особенно биполярного расстройства II типа, протекающего преимущественно депрессивными фазами. Другими частыми ошибочными диагнозами у больных БАР являются приступообразные формы шизофрении, алкоголизм и другие зависимости, тревожные расстройства и пограничное РЛ. В частности, хронический алкоголизм у больных БАР встречается в 2 раза чаще у мужчин и в 6 раз чаще у женщин, чем в популяции. Общая коморбидность БАР с различными соматическими и психическими заболеваниями составляет около 70%, что существенно затрудняет правильную диагностику. Заболевание сопряжено с высоким уровнем суицидального риска: от 40 до 50% пациентов, страдающих БАР, в течение жизни совершают суицидальную попытку, что выше, чем при рекуррентной депрессии. Риск завершенного суицида в течение жизни у больных БАР составляет 20%, что в 20-30 раз выше, чем в общей популяции. В среднем повторные фазы (рецидивы) заболевания наблюдаются раз в 1,5-2 года и длятся несколько месяцев (Angst J., 2000). БАР является, по существу, пожизненным заболеванием и признано ВОЗ одной из 10 ведущих причин инвалидизации населения среди заболеваний неинфекционного генеза. В целом здоровая полноценная жизнь у больных БАР меньше в среднем на 12 лет, трудоспособность - на 14 лет, продолжительность жизни - на 9 лет, семейные проблемы (жизнь в одиночестве), делинквентное поведение (совершение правонарушений, проблемы с законом, дорожно-транспортные происшествия и др.) и безработица встречаются в 2 раза чаще, чем в популяции.

Распространенность БАР в России, по отчетным статистическим данным, составляет всего 0,009%, что в сотни раз меньше, чем в мировой популяции.

В связи с этим необходима разработка, валидизация и внедрение диагностических инструментов (шкал, структурированных диагностических интервью, самоопросников), позволяющих выявлять БАР уже на ранних стадиях заболевания. Своевременная диагностика БАР позволила бы существенно сократить количество суицидальных попыток и избежать неадекватного лечения. Современные фармако-эпидемиологические исследования показывают, что применение мер вторичной профилактики, включая психообразование и противорецидивную нормотимическую фармакотерапию, позволяет существенно снизить смертность, сохранить трудоспособность, полноценную социальную адаптацию и качество жизни этого относительно сохранного контингента психически больных, а также снизить общее социальное бремя и экономические затраты общества.

Список литературы