Российские клинические рекомендации. Ревматология

Российские клинические рекомендации. Ревматология / Е. Л. Насонов - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. - ISBN 978-5-9704-4261-6

Аннотация

Издание содержит клинические рекомендации по наиболее распространенным ревматическим заболеваниям и синдромам, подготовленные Ассоциацией ревматологов России. Они детально описывают действия врача по диагностике, лечению, профилактике и реабилитации. Соблюдение международной методологии при подготовке клинических рекомендаций гарантирует их современность, достоверность, обобщение лучшего мирового опыта и знаний, применимость на практике. Поэтому клинические рекомендации имеют преимущества перед традиционными источниками информации (учебники, монографии, руководства) и позволяют врачу принимать обоснованные клинические решения. Клинические рекомендации по ревматологии предназначены практикующим врачам-ревматологам, терапевтам, врачам всех специальностей, студентам старших курсов медицинских вузов.

ВВЕДЕНИЕ

Нестероидные противовоспалительные препараты - одни из основных инструментов терапии острой и хронической боли при широком круге заболеваний и патологических состояний. Применение НПВП является неотъемлемой частью практики терапевтов, ревматологов, неврологов, анестезиологов, хирургов, травматологов, гинекологов и др. НПВП эффективны и удобны в использовании, но могут вызывать серьезные осложнения, прежде всего со стороны ЖКТ, ССС и почек. По данным российских и зарубежных исследований, не менее 40-50% случаев острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ, потребовавших эндоскопического или хирургического гемостаза, связаны с приемом НПВП. Прием НПВП существенно увеличивает риск развития кардиоваскулярных катастроф (ишемического инсульта, ИМ, внезапной кардиальной смерти), и эти осложнения возникают у 1% больных, регулярно принимающих НПВП. Использование НПВП при разных заболеваниях и патологических состояниях может иметь свои особенности. Это касается длительности применения, целесообразности комбинации с другими препаратами, оценки эффективности и др. Однако подходы к назначению НПВП, прежде всего рациональный выбор препарата с учетом необходимости профилактики осложнений, имеют общий характер и должны соответствовать основным стратегическим принципам применения этих препаратов в клинической медицине. Разработка методов эффективного контроля за этими осложнениями, учитывая чрезвычайно широкое использование НПВП, рассматривается ведущими мировыми экспертами и организаторами медицины как важная медицинская и социальная задача. Основным элементом национальных и международных рекомендаций является структурированный подход к назначению НПВП, учитывающий клинические особенности заболеваний у конкретных пациентов и фармакологические свойства каждого из препаратов этой группы.

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

НПВП - обширная группа различных по химической структуре препаратов, объединенных общим механизмом фармакологического действия: блокадой фермента ЦОГ-2 и снижением синтеза простагландинов в очаге воспаления или повреждения ткани и способностью оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВП подразделяют на селективные и неселективные. Последние в терапевтических дозах блокируют не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, играющую большую роль в поддержании ряда важных функций организма, в частности устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних агрессивных факторов. Эта особенность определяет существенное различие между селективными и неселективными НПВП по степени негативного влияния на ЖКТ. Основные НПВП, применяемые в России, представлены в табл. 19.1.

Таблица 19.1. Нестероидные противовоспалительные препараты, используемые в российской медицинской практике

МНН	Коммерческое наименование	Разовая доза, мг	Время действия, ч	Лекарственная форма	Максимальная суточная доза, мг
Амтолметин гуацил	Найзилат^♠	600	6-8	П/о	1800
Ацетилсалициловая кислота	Аспирин^♠	5001000	4-6	П/о	3000
Ацеклофенак	Аэртал^♠	100-200	12	П/о, местные	200
Декскетопрофен	Дексалгин^♠	12,5-25	4-6	П/о, в/м	75
Диклофенак	Вольтарен^♠, Диклонат П^♠, Ортофен^♠, Раптен дуо^♠, Раптен рапид^♠ и др.	50-100	8-12	П/о, в/м, местные	150
Ибупрофен	Долгит^♠, Нурофен^♠, МИГ 400^♠, Бруфен СР^♠, Солпафлекс^♠ и др.	200-400	6-8	П/о, местные	2400
Индометацин	Индометацин^♠, Метиндол ретард^♠	25-100	6-12	П/о, свечи	200
Кетопрофен	Аркетал Ромфарм^♠, Быструмкапс^♠, Кетонал^♠, Фламакс^♠, Флексен^♠ и др.	50-100	6-12	П/о, в/в, в/м, местные	200
Кетопрофен (лизиновая соль)	Артрозилен^♠	320	24	П/о, в/в, в/м, свечи, местные	320
Кеторолак	Кеторол^♠, Кетанов^♠, Долак^♠ и др.	10-30	4-6	П/о, в/в, в/м, местные	90
Лорноксикам	Ксефокам^♠	8-16	12	П/о, в/в, в/м	16
Мелоксикам	Мовалис^♠, Амелотекс^♠, Артрозан^♠, Мирлокс^♠, Лем^♠, Мелокс^♠, Мовасин^♠, Мелофлекс Ромфарм^♠ и др.	7,5-15	24	П/о, в/м, свечи	15
Метамизол натрия	Анальгин^♠, Баралгин М^♠	250-1000	4-6	П/о, в/в, в/м, свечи	2000
Напроксен	Напроксен^♠, напросин^♠3, Налгезин^♠	2501000	12	П/о	1250
Нимесулид	Апонил^♠, Найз^♠, Нимесил^♠, Нимулид^♠, Немулекс^♠, Нимика^♠ и др.	100-200	12	П/о, местные	400
Пироксикам	Пироксикам^♠	10-20	24	П/о	40
Теноксикам	Теноктил^♠, теникам^♠3, Тилкотил^♠, Тексамен^♠ и др.	20	24	П/о, в/м	40
Целекоксиб	Целебрекс^♠	100-400	12-24	П/о	400
Эторикоксиб	Аркоксиа^♠	60-90	24	П/о	120

Примечания: п/о - пероральные формы (таблетки, капсулы, суспензии, порошки для приготовления раствора); местные - препараты для накожного нанесения (мази, гели, спрей).

Селективными ЦОГ-2-ингибиторами (для которых в англоязычной литературе существует название «коксибы» от аббревиатуры COX-2 inhibitor) являются два препарата - целекоксиб и эторикоксиб. Ряд российских экспертов также рекомендуют выделение препаратов с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 - мелоксикама и нимесулида.

Остальные представители этой лекарственной группы относятся к неселективным НПВП.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Использование НПВП показано в качестве симптоматического обезболивающего средства при широком круге заболеваний и патологических состояний, к которым относятся следующие.

Острая или хроническая скелетно-мышечная боль, возникшая на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОА, РА, АС), неспецифическая боль в спине, подагра и другие метаболические артропатии, локальное воспаление мягких тканей ревматического характера (тендинит, тендовагинит, бурсит) и др.
Острые травмы и иные состояния, сопровождающиеся болью, связанной с повреждением или острым воспалением, в частности при стоматологических заболеваниях.
Боль в периоперационном периоде (как компонент анестезиологического пособия).
Почечная и билиарная колики.
Головная боль напряжения и мигрень.
Боль, связанная с онкологическими заболеваниями (как компонент паллиативной обезболивающей терапии).
Боль при гинекологических заболеваниях, дисменорее.

Основные положения, характеризующие эффективность НПВП.

Все НПВП в адекватных противовоспалительных дозах (средних и максимальных терапевтических) дают равный аналгетический эффект (уровень доказательности A).
Эффективность НПВП в целом зависит от дозы (уровень доказательности A).
Использование инъекционных форм НПВП (внутривенно и внутримышечно), а также водорастворимых препаратов для приема внутрь может иметь преимущество в скорости наступления обезболивающего эффекта в сравнении с приемом стандартных таблеток и капсул (уровень доказательности B). Нет однозначных данных, что применение НПВП в виде инъекций или водорастворимых форм для приема внутрь имеет преимущество перед пероральными формами по выраженности обезболивающего и противовоспалительного действия при проведении лечения более 1 дня (уровень доказательности A).
НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах более эффективны, чем максимальная терапевтическая доза парацетамола 4 г/сут (уровень доказательности A).
НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении боли при хронических неонкологических заболеваниях не уступают по эффективности слабым опиоидным препаратам, таким как трамадол (уровень доказательности A).
Использование НПВП в периоперационном периоде как компонента мультимодальной аналгезии и в качестве дополнительного средства для контроля за болью у онкологических больных позволяет повысить эффективность обезболивания, снизить потребность в наркотических анальгетиках и частоту НЛР, связанных с опиоидами (уровень доказательности A).
В некоторых ситуациях (в частности, при лечении ОА) длительное непрерывное использование НПВП обеспечивает лучший контроль за симптомами заболевания, чем прием НПВП в режиме «по требованию» (уровень доказательности B).
При лечении АС длительное применение НПВП способно замедлить прогрессирование болезни (уровень доказательности A).
Локальные формы НПВП обладают доказанной аналгетической и противовоспалительной эффективностью и меньшим риском системных осложнений в сравнении с пероральными формами НПВП (уровень доказательности A).

При интенсивной острой боли (травмы, хирургические вмешательства и др.) скорость обезболивания может иметь принципиальное значение. В таком случае оправдано использование внутривенных или внутримышечных инъекций НПВП, а также быстрорастворимых форм для приема внутрь. Однако преимущество таких методов введения сохраняется лишь на протяжении первых суток лечения. Следует иметь в виду, что инъекции, особенно множественные, могут вызывать серьезные осложнения, такие как воспаление и инфицирование мягких тканей в области введения препарата. Нет четких данных, свидетельствующих о более высокой эффективности внутримышечного и ректального приема НПВП в сравнении с их пероральным использованием.

НПВП превосходят по эффективности парацетамол, что подтверждается серией РКИ и соответствующим метаанализом. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата и боли, связанной с небольшими операциями, НПВП не уступают, а, по данным ряда РКИ, превосходят мягкие опиоидные препараты, такие как трамадол и кодеин.

Одной из наиболее важных областей применения НПВП является купирование острой или контроль хронической неспецифической боли в спине. По данным метаанализа, НПВП при этой патологии достоверно эффективнее плацебо (ПЛ) по таким показателям, как снижение интенсивности боли, время полного прекращения боли, потребность в дополнительной аналгезии и восстановление функциональной активности. Все НПВП в эквивалентной дозе одинаково эффективны для купирования острой неспецифической боли в спине. Однократный прием НПВП внутрь уменьшает боль как минимум на 50% на 4-6 ч у одного из двух или трех пациентов (индекс NNT^[13] - 2,0-3,0). Получены четкие доказательства равной эффективности селективных и неселективных НПВП, при этом селективные НПВП имеют существенное преимущество в плане безопасности, поскольку достоверно реже вызывают серьезные осложнения со стороны ЖКТ.

Обычно для купирования эпизода острой неспецифической боли в спине достаточно приема НПВП в течение 7-14 дней, однако если боль сохраняется дольше, курс лечения может быть продлен до 4-8 нед. При острой неспецифической боли в спине рационально использовать НПВП в комплексе с миорелаксантами, при хронической - с антидепрессантами и габапентиноидами.

Применение НПВП в периоперационном периоде как компонента мультимодальной аналгезии позволяет существенно повысить эффективность обезболивания, улучшить качество жизни пациентов, а также снизить потребность в опиоидных анальгетиках. Последний эффект особенно важен, поскольку дает возможность уменьшить частоту осложнений, вызываемых наркотическими препаратами, - тошноту, рвоту, избыточную седацию и нарушение перистальтики кишечника.

НПВП играют важную роль в паллиативной аналгетической терапии при онкологических заболеваниях. В ряде случаев (при умеренно выраженной боли) они могут использоваться как монотерапия, но наиболее часто их применяют в комплексе с опиоидными анальгетиками. По данным РКИ и соответствующего метаанализа, при онкологической боли НПВП достоверно превосходят ПЛ. Данные о повышении эффективности обезболивания при комбинации НПВП и опиоидов носят противоречивый характер.

Факт, что длительное непрерывное применение НПВП при ОА может обеспечить лучший контроль за симптомами болезни, чем их использование в режиме «по требованию», подтверждается данными как минимум двух хорошо организованных РКИ.

Применение НПВП при АС имеет особое значение. В настоящее время имеются веские доказательства, подтверждающие способность НПВП замедлять прогрессирование этого заболевания, связанного с формированием анкилоза осевого скелета. Именно поэтому НПВП являются основным патогенетическим средством для лечения АС, их рекомендуется использовать длительно, непрерывно, в средних и высоких дозах даже при отсутствии выраженной мышечно-скелетной боли.

Применение локальных форм НПВП (мазей, гелей, растворов для нанесения на кожу, спреев) следует рассматривать как важный и самостоятельный элемент аналгетической терапии. Эффективность локальных форм НПВП подтверждают результаты РКИ и соответствующий мета-анализ. Локальные формы НПВП показали статистически значимое преимущество в сравнении с ПЛ, при этом индекс NNT через 8-12 нед лечения для раствора диклофенака составил 6,4, геля диклофенака - 11,0. Локальные формы НПВП, в отличие от системного применения этих препаратов, практически не вызывают класс-специфических осложнений со стороны ЖКТ, ССС и почек и могут назначаться даже пациентам с выраженной коморбидной патологией.

БЕЗОПАСНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Использование НПВП ассоциируется с широким спектром НЛР, многие из которых представляют угрозу для здоровья и жизни пациентов. Проблема осложнений (табл. 19.2) особенно важна с учетом того, что большинство потребителей НПВП - люди пожилого возраста, имеющие многочисленные коморбидные заболевания.

Таблица 19.2. Основные осложнения, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Осложнение	Распространенность (на 100 больных в год)	Патогенез (основные механизмы)	Типичные клинические проявления	Диагностика
НПВП-гастропатия	0,5-1,0	Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, что уменьшает ее защитный потенциал и провоцирует повреждение под действием кислоты желудочного сока	Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация и стриктура верхних отделов ЖКТ	Эзофагогастродуоденоскопия
НПВП-ассоциированная диспепсия	10-40	Контактное действие НПВП, повышение проницаемости слизистой оболочки для Н+	Гастралгии, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема НПВП	Наличие жалоб при отсутствии эзофагогастродуоденоскопических изменений
НПВП-энтеропатия	0,5-1,0	Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке кишки, что повышает ее проницаемость и провоцирует воспаление, связанное с транслокацией бактерий	Сочетание железо-дефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии признаков НПВП-гастропатии, кишечное кровотечение или непроходимость	Видеокапсульная эндоскопия, маркеры проницаемости и воспаления кишки (кальпротектин и др.)
АГ	2-10	Блокада ЦОГ-2 в почках	Повышение АД, снижение эффективности антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангио-тензин-превращающего фермента и др.)	Суточное мониторирование АД
Острые тромботические нарушения	0,5-1,0	Усиление тромбо-образования из-за нарушения баланса между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления последнего	ИМ, ишемический инсульт, коронарная смерть	Ухудшение тече ния ИБС
Нефротоксические реакции	~1,0	Снижение ЦОГ-1/ ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в тканях почек	Задержка жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации, развитие острой почечной недостаточности и прогрессирование ХБП	Контроль скорости клубочковой фильтрации
Послеоперационное кровотечение	0,5-1,0	Антитромботическое действие из-за нарушения баланса между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления первого	Повышенная кровоточивость после операции	Увеличение времени свертывания крови, тщательный контроль крово потери

Осложнение

Распространенность (на 100 больных в год)

Патогенез (основные механизмы)

Типичные клинические проявления

Диагностика

НПВП-гастропатия

0,5-1,0

Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, что уменьшает ее защитный потенциал и провоцирует повреждение под действием кислоты желудочного сока

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация и стриктура верхних отделов ЖКТ

Эзофагогастродуоденоскопия

НПВП-ассоциированная диспепсия

10-40

Контактное действие НПВП, повышение проницаемости слизистой оболочки для Н+

Гастралгии, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема НПВП

Наличие жалоб при отсутствии эзофагогастродуоденоскопических изменений

НПВП-энтеропатия

0,5-1,0

Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке кишки, что повышает ее проницаемость и провоцирует воспаление, связанное с транслокацией бактерий

Сочетание железо-дефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии признаков НПВП-гастропатии, кишечное кровотечение или непроходимость

Видеокапсульная эндоскопия, маркеры проницаемости и воспаления кишки (кальпротектин и др.)

АГ

2-10

Блокада ЦОГ-2 в почках

Повышение АД, снижение эффективности антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангио-тензин-превращающего фермента и др.)

Суточное мониторирование АД

Острые тромботические нарушения

0,5-1,0

Усиление тромбо-образования из-за нарушения баланса между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления последнего

ИМ, ишемический инсульт, коронарная смерть

Ухудшение тече ния ИБС

Нефротоксические реакции

~1,0

Снижение ЦОГ-1/ ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в тканях почек

Задержка жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации, развитие острой почечной недостаточности и прогрессирование ХБП

Контроль скорости клубочковой фильтрации

Послеоперационное кровотечение

0,5-1,0

Антитромботическое действие из-за нарушения баланса между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления первого

Повышенная кровоточивость после операции

Увеличение времени свертывания крови, тщательный контроль крово потери

Основные положения, касающиеся развития осложнений, связанных с приемом НПВП.

Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ЖКТ: диспепсию, язвы, кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, железодефицитную анемию вследствие поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатию), обострение и осложнения воспалительных заболеваний кишечника (уровень доказательности A).
Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ССС (дестабилизацию АГ и сердечной недостаточности), повышают риск кардиоваскулярных катастроф (ИМ, ишемического инсульта) и летальности, связанной с кардиоваскулярными осложнениями (уровень доказательности A).
Все НПВП могут оказывать негативное влияние на функции почек и печени (особенно при наличии заболеваний последних), а в ряде случаев вызывать серьезные нефро- и гепатотоксические реакции (уровень доказательности A).
НПВП могут повышать риск кровотечения после хирургических вмешательств и травматичных медицинских манипуляций (уровень доказательности A).
НПВП могут вызывать гематологические осложнения, кожные аллергические реакции и бронхоспазм (уровень доказательности A).
Риск развития осложнений со стороны указанных органов и систем существенно различается при использовании различных НПВП (уровень доказательности A).

Комментарии к основным положениям по безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт

Осложнения со стороны ЖКТ являются наиболее частой и хорошо изученной патологией, ассоциированной с приемом НПВП. Главными элементами патогенеза этих осложнений считаются блокада фермента ЦОГ-1 (характерно для неселективных НПВП) и уменьшение синтеза цитопротективных простагландинов. Снижение защитного потенциала слизистой оболочки приводит к ее повреждению под воздействием внешних факторов агрессии: соляной кислоты в верхних отделах ЖКТ, содержимого кишечника (ферментов, желчных кислот, бактерий и продуктов их разрушения в тонкой и толстой кишке).

Гастропатия, связанная с нестероидными противовоспалительными препаратами

Это наиболее известное осложнение НПВП, которое проявляется развитием эрозий слизистой оболочки и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше в сравнении с популяцией: она оценивается как 0,5-1 случай на 100 больных в течение года. Пациенты, получающие НПВП, погибают вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2-3 раза чаще, чем лица, не получающие препараты этой группы. В настоящее время в развитых странах на фоне снижения частоты H. pylori -ассоциированных язв именно прием НПВП определяет большинство эпизодов кровотечений в ЖКТ.

Энтеропатия, связанная с нестероидными противовоспалительными препаратами

Развитие этого осложнения связано с повышением проницаемости кишечной стенки, делающей ее менее устойчивой к внешним факторам, и перемещением бактерий и их компонентов с развитием хронического воспаления. Наиболее частым проявлением этой патологии является малозаметная кровопотеря, источником которой могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой оболочки тощей и подвздошной кишки, приводящие к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии. Однако в некоторых случаях НПВП-энтеропатия может проявляться профузными кровотечениями, перфорацией кишки и развитием характерных кольцевидных стриктур (мембраны). Четкой статистики этой патологии нет: по данным клинических исследований, частота кровотечений из нижних отделов ЖКТ составляет не менее 30-50% всех эпизодов кровотечений, ассоциированных с приемом НПВП. По данным РКИ, видеокапсульная эндоскопия позволяет выявить эрозии и язвы тонкой кишки у 30-50% лиц, на протяжении 2 нед принимавших неселективные НПВП (напроксен и ибупрофен).

Следует учесть, что железодефицитная анемия, развивающаяся как следствие НПВП-энтеропатии, представляет существенную угрозу для здоровья. Железодефицитная анемия ассоциируется со снижением кислородной емкости крови, уменьшением устойчивости к нагрузкам и в итоге - с повышением риска кардиоваскулярных катастроф. По данным метаанализа РКИ, в которых сравнивали безопасность целекоксиба и неселективных НПВП, наличие анемии достоверно повышало риск ССО.

Диспепсия, ассоциированная с нестероидными противовоспалительными препаратами

Это наиболее частое осложнение, связанное с приемом НПВП. Диспепсия (обычно этим термином обозначают все неприятные симптомы, возникающие со стороны верхних отделов ЖКТ, кроме изжоги и рефлюкса) возникает или усиливается у 20-30% больных, регулярно принимающих эти препараты. Диспепсия не угрожает жизни, но существенно влияет на ее качество и является основным субъективным критерием переносимости НПВП. Вследствие диспепсии более 10% больных прекращают прием назначенных НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты и сердечно-сосудистая система

Прием НПВП способен оказывать негативное влияние на ССС, причем эта патология имеет не меньшее медицинское и социальное значение, чем осложнения со стороны ЖКТ. Спектр возможных НЛР достаточно широк, различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, отягощая друг друга, например АГ и ИБС.

Дестабилизация артериальной гипертензии на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов

ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез простагландинов играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функций почек. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение выведения натрия за счет влияния на клубочковую фильтрацию и усиление его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов в результате подавления синтеза простагландина Е₂ и простациклина и/или усиления высвобождения норадреналина и увеличения чувствительности рецепторов сосудистой стенки к действию вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина-1; токсическое действие НПВП на почки. Почечная регуляция АД во многом определяется активностью ЦОГ-2. Именно поэтому прогипертензивное действие способны оказывать и неселективные, и селективные НПВП.

Результаты серии ретроспективных и проспективных эпидемиологических исследований показывают связь между приемом НПВП и развитием АГ. Частота развития или дестабилизации АГ, отмеченная в длительных РКИ, колеблется в широких пределах, однако не превышает 5-7%. По данным метаанализа серии РКИ, прием НПВП ассоциируется с достоверным увеличением риска развития АГ по сравнению с ПЛ (примерно на 50%).

Результаты РКИ показывают, что НПВП способны снижать эффективность β-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, но в существенно меньшей степени влияют на антигипертензивное действие антагонистов кальция.

Тромбоэмболические осложнения, связанные с нестероидными противовоспалительными препаратами

Протромбогенный потенциал селективных НПВП определяется их способностью подавлять ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, не оказывая влияния на синтез тромбоксана A₂, который контролируется ЦОГ-1. Возникающее нарушение баланса «простациклин-тромбоксан A₂ » при неблагоприятных обстоятельствах может приводить к усиленной активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Кроме того, риск развития кардиоваскулярных катастроф может возрастать из-за прогипертензивного действия НПВП и их негативного влияния на профилактический эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ).

Тромбоэмболические осложнения считаются класс-специфическим осложнением, характерным как для неселективных, так и для селективных НПВП. По данным длительных РКИ, острые кардиоваскулярные и цереброваскулярные нарушения возникают более чем у 1-2% больных в течение 6-12 мес непрерывного приема высоких доз НПВП. Суммарно более 10% больных с подобными осложнениями погибают.

Взаимодействие нестероидных противовоспалительных препаратов с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином^♠) и риск развития сердечнососудистых осложнений

По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином^♠) за связывание с активным центром ЦОГ-1 и подавлять его антиагрегантный эффект. Однако взаимодействия кетопрофена, целекоксиба и мелоксикама с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином^♠) не отмечено. Данные эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих ибупрофен и ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠), противоречивы.

Нестероидные противовоспалительные препараты и хроническая сердечная недостаточность

Регулярный прием НПВП ассоциируется с повышением риска декомпенсации ХСН у пациентов с исходной патологией ССС, что подтверждается метаанализом серии популяционных («случай-контроль») и когортных исследований. Патогенез этого осложнения в основном связан с негативным влиянием НПВП на функции почек, что приводит к задержке воды и натрия, повышению тонуса периферических сосудов и нарастанию постнагрузки.

ХСН чаще развивается на фоне приема неселективных НПВП у больных, уже имеющих данную патологию, а также у страдающих АГ, патологией почек и СД. Риск повышается при использовании высоких доз НПВП.

Нефротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов

Осложнения, связанные с нарушением функций почек, отмечаются у 1-4% больных, регулярно принимающих НПВП. Развитие этого осложнения определяется влиянием на синтез простагландина Е₂ и простациклина, регулирующих тонус почечных артериол, а также экскрецию соли и воды в почечных канальцах. На фоне приема НПВП описано развитие мембранозной нефропатии, интерстициального нефрита с нефротическим синдромом и острого папиллярного некроза. Данные популяционных исследований подтверждают связь между развитием острой почечной недостаточности и приемом НПВП. Острая почечная недостаточность, возникающая на фоне приема НПВП, обычно обратима после отмены этих лекарственных средств. По данным ряда исследований, важнейшими факторами, способствующими развитию этого осложнения на фоне приема НПВП, являются АГ, ХСН, ХБП и прием ряда препаратов: диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, аминогликозидов и др.

Длительный прием НПВП способствует прогрессированию ХБП в том случае, когда исходно имелось выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации, но мало влияет на развитие ХБП у лиц с исходно нормальными функциями почек.

Нестероидные противовоспалительные препараты и риск послеоперационного кровотечения

НПВП могут оказывать антитромботическое действие и повышать риск развития послеоперационного кровотечения, что связано с подавлением синтеза тромбоксана А₂ . Частота кровотечений из области операционной раны у больных, получавших НПВП, превышает 1%, однако большинство кровотечений имеют низкую интенсивность и не требуют повторного хирургического вмешательства или гемотрансфузии.

Факторами риска являются большой объем хирургического вмешательства, наличие исходных гемокоагуляционных нарушений и применение антикоагулянтов, которое увеличивает опасность кровотечения в 2-3 раза. По данным РКИ, у пациентов, получающих НПВП, использование в периоперационном периоде пероральных ингибиторов тромбина (таких как дабигатрана этексилат) более безопасно, чем применение низкомолекулярных гепаринов.

Серия РКИ и соответствующий метаанализ показывают, что при использовании селективных НПВП хирургические кровотечения возникают реже, чем при назначении неселективных НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты и гепатотоксические реакции

Все НПВП могут вызывать нарушения функции печени, однако тяжелые гепатотоксические реакции, сопровождающиеся клинически выраженным холестазом или развитием острой почечной недостаточности, наблюдаются крайне редко (не более 1 случая на 10 000 пациенто-лет). Большинство сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях связано с использованием нимесулида и диклофенака. Риск осложнений со стороны печени стал причиной запрещения нимесулида в ряде стран мира. При этом в двух популяционных исследованиях не было показано существенных различий в гепатотоксичности нимесулида и ряда других препаратов этой группы, например диклофенака и ибупрофена.

Поскольку тяжелые гепатотоксические реакции при использовании НПВП возникают редко и считаются проявлением метаболической идиосинкразии, факторы риска этой патологии точно не определены. Однако считается, что риск выше у пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания печени и принимающих, кроме НПВП, другие гепатотоксические препараты и алкоголь.

По данным РКИ, мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб существенно реже вызывают повышение уровня АЛТ и АСТ, чем неселективные НПВП.

Иные осложнения нестероидных противовоспалительных препаратов

При использовании НПВП могут возникать гематологические осложнения (наиболее часто при приеме метамизола натрия и индометацина), тяжелые кожные аллергические реакции и бронхоспазм (у страдающих бронхиальной астмой).

Стратификация риска осложнений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Подавляющее большинство эпизодов серьезных осложнений, связанных с приемом НПВП, возникает у лиц, имеющих определенные факторы риска. Определение факторов риска составляет основу для планирования рациональной профилактики.

Факторы риска неравноценны: одни ассоциируются с умеренной, другие - с высокой вероятностью развития осложнений; именно последние имеют наибольшее значение при планировании стратегии применения НПВП в каждом конкретном случае. Наименьшая опасность лекарственной патологии должна быть признана для пациентов, у которых отсутствуют факторы риска (табл. 19.3).

Таблица 19.3. Основные факторы риска осложнений, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Риск осложнений	ЖКТ	ССС
Высокий	Язвенный анамнез (включая язвы, осложненные кровотечением или перфорацией); ЖКТ-кровотечение или перфорация в анамнезе; прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠), используемых для профилактики тромбоза (<250 мг/ сут), или других антитромботических средств и/или антикоагулянтов	Без подсчета SCORE: ИБС, ИМ, ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе, ХСН, СД 2-го типа, ХБП. С подсчетом SCORE: SCORE ≥5%
Умеренный	Пожилой возраст (≥65 лет), диспепсия, курение, прием ГК, инфицированность H. pylori	SCORE 1-4%
Низкий	Отсутствие факторов риска	SCORE <1% и отсутствие заболеваний ССС

Риск осложнений

ЖКТ

ССС

Высокий

Язвенный анамнез (включая язвы, осложненные кровотечением или перфорацией); ЖКТ-кровотечение или перфорация в анамнезе; прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠), используемых для профилактики тромбоза (<250 мг/ сут), или других антитромботических средств и/или антикоагулянтов

Без подсчета SCORE: ИБС, ИМ, ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе, ХСН, СД 2-го типа, ХБП. С подсчетом SCORE: SCORE ≥5%

Умеренный

Пожилой возраст (≥65 лет), диспепсия, курение, прием ГК, инфицированность H. pylori

SCORE 1-4%

Низкий

Отсутствие факторов риска

SCORE <1% и отсутствие заболеваний ССС

Комментарий к стратификации факторов риска

Наиболее важными факторами риска ЖКТ-осложнений являются язвенный анамнез, под которым понимается наличие клинически выраженной язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, выявленной с помощью объективных методов (эндоскопического исследования, рентгенографии, визуального обнаружения в ходе хирургической операции), наличие в анамнезе ЖКТ-кровотечения (включая случаи, когда источник кровотечения не выявлен) и сопутствующий прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Все другие факторы риска ассоциируются с меньшей вероятностью развития осложнений.

Инфицирование H. pylori является этиологическим фактором хронического гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также ЖКТ-кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Наличие H. pylori может способствовать развитию НПВП-гастропатии. При развитии на фоне приема НПВП язвы и/или кровотечения из верхних отделов ЖКТ показано тестирование на наличие этой инфекции, при ее выявлении - проведение курса эрадикационной терапии в соответствии со стандартами Маастрихтского консенсуса 2012 г. Однако эрадикация H. pylori не снижает полностью риск рецидива НПВП-гастропатии, поэтому при необходимости продолжения приема НПВП следует использовать дополнительные методы профилактики.

Определение кардиоваскулярного риска, в отличие от практики определения вероятности ЖКТ-осложнений по качественным параметрам, основывается на использовании прогрессивной количественной оценки по таблице SCORE. Главными достоинствами этого метода являются комплексный учет нескольких традиционных факторов риска кардио-васкулярных осложнений и использование общепризнанного стандартного индекса. При этом, если у пациента имеется серьезная патология ССС - ИБС и пережитые ИМ и/или ишемический инсульт, а также СД 2-го типа, уровень риска автоматически оценивается как высокий. АГ, наличие которой ранее рассматривалось как самостоятельный фактор риска, теперь предлагается учитывать лишь как один из компонентов в оценке SCORE.

При невозможности оценить SCORE (необходимость назначения НПВП на первичном приеме, когда неизвестен уровень ХС) врач при оценке кардиоваскулярного риска должен ориентироваться на наличие клинически выраженной патологии ССС.

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННЫХ С ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Основные положения по профилактике осложнений, связанных с приемом НПВП.

Основа профилактики - учет факторов риска и назначение более безопасных НПВП (уровень доказательности A).
Дополнительным методом профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является назначение ИПП (уровень доказательности A).
Не следует назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠), используемые для профилактики тромбоза (<250 мг/сут), или другие антитромботические/антикоагулянтные средства для профилактики кардиоваскулярных осложнений, связанных с приемом НПВП, пациентам, не имевшим в анамнезе ИМ или ишемический инсульт (уровень доказательности B).
Не существует эффективных медикаментозных методов нефро- и гепатопротекции для снижения риска НПВП-ассоциированных осложнений.

Основные положения, характеризующие безопасность отдельных НПВП.

Целекоксиб имеет наименьший риск развития ЖКТ-кровотечений, язв, диспепсии и железодефицитной анемии, в том числе у больных с факторами риска (уровень доказательности A).
Эторикоксиб снижает риск развития диспепсии и бессимптомных язв, но не ЖКТ-кровотечений, в том числе из дистальных отделов ЖКТ (уровень доказательности A).
Ацеклофенак, мелоксикам и нимесулид реже вызывают диспепсию (уровень доказательности A) и бессимптомные язвы (уровень доказательности C). Риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании мелоксикама в дозе 15 мг/сут сопоставим с таковым диклофенака (уровень доказательности A). Риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании нимесулида не изучен.
Амтолметил гуацин реже вызывает диспепсию, чем неселективные НПВП (уровень доказательности С).
Напроксен и целекоксиб в меньшей степени способствуют дестабилизации АГ (уровень доказательности A).
Напроксен и целекоксиб не повышают риск летальности от кардио-васкулярных причин (уровень доказательности A).

Комментарии к основным положениям по профилактике осложнений, связанных с приемом НПВП.

Наименьший риск осложнений со стороны всех отделов ЖКТ связан с приемом целекоксиба. Это подтверждает метаанализ 52 РКИ (n=51 048), в которых безопасность целекоксиба сравнивали с таковой неселективных НПВП и ПЛ с помощью суммарного индекса негативного влияния на ЖКТ. Частота кровотечений и перфораций верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки, клинически выраженных язв и анемии (снижение уровня гемоглобина >20 г/л), связанной с кишечной кровопотерей, составили 1,0; 2,3 и 0,9 эпизода на 100 пациенто-лет.

Метаанализ 28 эпидемиологических исследований показал наименьший риск развития ЖКТ-кровотечений при приеме целекоксиба и ацеклофенака.

Эторикоксиб существенно реже вызывает диспепсию и язвы желудка/двенадцатиперстной кишки. Однако частота кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ при использовании этого препарата не отличается от таковой диклофенака, что подтверждают данные РКИ MEDAL (n=34 700). Суммарная частота ЖКТ-осложнений при использовании мелоксикама меньше, чем при приеме неселективных НПВП, однако риск ЖКТ-кровотечений на фоне применения этого лекарственного средства в дозе 15 мг не отличается от такового диклофенака, что подтверждают метаанализ 28 РКИ и данные популяционных исследований. Нет хорошо организованных РКИ, которые подтверждали бы преимущество ацеклофенака и нимесулида в сравнении с неселективными НПВП в отношении развития ЖКТ-кровотечений и перфораций.

По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований, наименьший кардиоваскулярный риск имеет напроксен. Это подтверждают данные метаанализа 31 РКИ (n=116 429), в которых изучали кардиоваскулярную безопасность неселективных НПВП (напроксена, диклофенака, ибупрофена) и селективных НПВП (целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба и рофекоксиба).

Аналогичные данные получены при метаанализе 25 популяционных исследований, в которых оценивалась частота фатального и нефатального ИМ.

Риск НПВП-индуцированных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ может быть снижен при использовании ИПП. Эффективность ИПП для профилактики развития ЖКТ-кровотечения, язв и диспепсии доказана в ходе серии РКИ и соответствующего мета-анализа. Однако ИПП следует использовать лишь при наличии четких показаний, поскольку они имеют собственные класс-специфические НЛР: повышение риска кишечных инфекций, пневмонии, прогрессирования ОП и т.д.

Возможности медикаментозной профилактики кардиоваскулярных осложнений, связанных с приемом НПВП, ограничены. Как показывают данные последних исследований, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠), используемые для профилактики тромбоза (<250 мг/сут), недостаточно эффективны для первичной профилактики кардиоваскулярных катастроф, но при этом существенно повышают риск кровотечений. Именно поэтому назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠) пациентам с умеренным или относительно высоким кардиоваскулярным риском для снижения дополнительной опасности, связанной с приемом НПВП, нецелесообразно.

У лиц, нуждающихся в приеме НПВП и имеющих очень высокий риск ЖКТ-осложнений, селективные НПВП необходимо комбинировать с ИПП. По данным серии РКИ, такая комбинация является более безопасной, чем комбинация неселективных НПВП и ИПП.

ОСНОВНЫЕ МОДЕЛИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Низкая вероятность развития осложнений - отсутствие факторов риска со стороны ЖКТ и SCORE=0. Можно использовать любые НПВП.
Умеренная вероятность развития осложнений - наличие второстепенных факторов риска ЖКТ-осложнений и SCORE=1-4. Показано использование наиболее безопасных НПВП без дополнительной профилактики или других НПВП на фоне медикаментозной профилактики осложнений.
Высокая вероятность осложнений - наличие основных факторов риска ЖКТ-осложнений и уровень SCORE >5. Рекомендуется применение наиболее безопасных для ЖКТ или ССС препаратов, обязательно в сочетании с активной медикаментозной профилактикой.

Подходы к профилактике НПВП-ассоциированных осложнений должны быть дифференцированными. Очень высокий риск кардиоваскулярных осложнений (наличие ИБС, перенесенный ИМ или инсульт, ХСН >2 по NYHA) следует рассматривать как противопоказание для любых НПВП. В этой ситуации обезболивающая терапия должна основываться на применении альтернативных анальгетиков, таких как комбинация парацетамола и опиоидов, локальное применение НПВП и ГК (последних в виде внутри- и околосуставных инъекций). При умеренном риске, например наличии диспепсии и уровне SCORE=1-4, имеются широкие возможности для выбора более мягких НПВП, которые в этом случае предпочтительнее неселективных НПВП. Выбор НПВП в зависимости от стратификации риска может быть представлен в виде следующего алгоритма (табл. 19.4 и рис. 19.1).

Таблица 19.4. Алгоритм назначения нестероидных противовоспалительных препаратов

ССС, риск осложнений

низкий

от умеренного до высокого

очень высокий*

ЖКТ, риск осложнений

Низкий

Любые НПВП

НПВП с наименьшим кардиоваскулярным риском: напроксен, целекоксиб, кетопрофен, низкие дозы ибупрофена (≤1200 мг/сут)

Избегать назначения любых НПВП

Умеренный

Неселективные НПВП + ИПП, селективные НПВП

Напроксен + ИПП или целекоксиб

Высокий

Целекоксиб или эторикоксиб + ИПП

Целекоксиб + ИПП

^* ИМ или ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе, ИБС, СД 2-го типа с поражением органов-мишеней, ХСН >2 по NYHA.

Рис. 19.1. Графическое представление выбора нестероидных противовоспалительных препаратов с учетом факторов риска

Список литературы

Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (ч. I) // Клин. мед. 2000. № 3. С. 4-10.
Каратеев А.Е., Попкова Т.В., Новикова Д.С. и др. Оценка риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов в популяции СНГ // Науч.-практ. ревматология. 2014. Т. 52, № 6. С. 600-606.
Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P. et al. Cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. 2008 Apr. Vol. 12, N 11. P. 1-278, iii.
Bjordal J., Klovning A., Ljunggren A., Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials // Eur. J. Pain. 2007 Feb. Vol. 11, N 2. P. 125- 138. Epub 2006 May 8.
Roelofs P.D., Deyo R.A., Koes B.W. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain // Cochrane Database Syst. Rev. 2008 Jan 23. Vol. 1. CD000396. doi: 10.1002/ 14651858.CD000396.pub3.
McDaid C., Maund E., Rice S. et al. Paracetamol and selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the reduction of morphine-related side effects after major surgery: a systematic review // Health Technol. Assess. 2010 Mar. Vol. 14, N 17. P. 1-153, iii-iv. doi: 10.3310/hta14170.
McNicol E., Strassels S.A., Goudas L. et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain // Cochrane Database Syst. Rev. 2005 Jan 25. Vol. 1. CD005180.
Derry S., Moore R.A., Rabbie R. Topical NSAIDs for chronic muscoloskeletal pain in adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2012 Sep 12. Vol. 9. CD007400. doi: 10.1002/14651858.CD007400.pub2.
Sostres C., Gargallo C.J., Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage // Arthritis Res. Ther. 2013. Vol. 15, suppl. 3. P. S3. doi: 10.1186/ar4175. Epub 2013 Jul 24.
Chan C.C., Reid C.M., Aw T.J. et al. Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated metaanalysis // J. Hypertens. 2009 Dec. Vol. 27, N 12. P. 2332-2341. doi: 10.1097/ HJH.0b013e3283310dc9.
Scott P.A., Kingsley G.H., Scott D.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials // Eur. J. Heart Fail. 2008 Nov. Vol. 10, N 11. P. 1102-1107. doi: 10.1016/j.ejheart.2008.07.013. Epub 2008 Aug 29.
Huerta C., Castellsague J., Varas-Lorenzo C., Garcia Rodriguez L.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population // Am. J. Kidney Dis. 2005 Mar. Vol. 45, N 3. P. 531-539.
Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013 Aug 31. Vol. 382, N 9894. P. 769-779. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. Epub 2013 May 30.
Moore A., Makinson G., Li C. Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials: meta-analysis of 51,000 patients enrolled in 52 randomized trials // Arthritis Res. Ther. 2013 Jan 8. Vol. 15, N 1. P. R6. doi: 10.1186/ar4134.
Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project) // Drug Saf. 2012 Dec 1. Vol. 35, N 12. P. 1127-1146. doi: 10.2165/11633470-000000000-00000.
Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ. 2011 Jan 11. Vol. 342. Article ID c7086. doi: 10.1136/bmj.c7086.
Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013. Vol. 22. P. 559-570. doi: 10.1002/pds Published online 25 April 2013 in Wiley Online Library (wileyonlineli-brary.com).
Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotec-tion: benefits versus risks // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29. P. 481-496.
Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel // Ann. Rheum. Dis. 2011 May. Vol. 70, N 5. P. 818-822. doi: 10.1136/ard.2010.128660. Epub 2010 Sep 10.
Scarpignato C., Lanas A., Blandizzi C. et al. Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritisan expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks // BMC Med. 2015 Mar 19. Vol. 13. P. 55. doi: 10.1186/s12916-015-0285-8.

1. Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation - инструмент оценки качества клинических рекомендаций, http://www.agreecollaboration.org

2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network - Шотландская межколлегиальная организация по разработке клинических рекомендаций.

3. Фокус - скопление не менее 50 лимфоидных клеток в 4 мм² поверхности слюнной железы. Средний фокус оценивается по четырем малым слюнным железам

4. Эпизоды бывших когда-либо симптомов, которые включают припухлость, боль, болезненность при пальпации в периферическом суставе или бурсе.

5. Если сывороточный уровень мочевой кислоты <4 мг/дл (0,24 ммоль/л), следует вычесть 4 балла; если сывороточный уровень мочевой кислоты >4-6 мг/дл (>0,24-<0,36 ммоль/л), считать этот пункт как 0 баллов.

6. Если проведенная обученным специалистом поляризационная микроскопия синовиальной жидкости, полученной из когда-либо пораженного сустава, не выявила кристаллов МУН, следует вычесть 2 балла. Если синовиальная жидкость не была оценена, считать этот пункт как 0 баллов.

7. Если методы недоступны, считать этот пункт как 0 баллов.

8. Гиперэхогенная прерывистая полоска по поверхности гиалинового хряща, не зависящая от угла осмотра (ложноположительный признак двойного контура может появиться на поверхности хряща, но должен исчезнуть при изменении угла осмотра).

9. Наличие соответствующих цвету кодировки уратов в области суставов или периартикулярно.

10. Эрозия определена как кортикальный дефект со склеротической каймой и нависающими краями, исключая дистальные межфаланговые суставы и признак «крыла чайки».

11. Низкий уровень тестостерона у мужчин с соответствующей симптоматикой и ранняя менопауза у женщин (<45 лет).

12. Вследствие отсутствия РКИ по ССЗ при РА предложены целевые уровни ХС ЛПНП в соответствии с рекомендациями для общей популяции.

13. NNT (Number Needed to Treat) - число больных, которых надо пролечить для получения одного эпизода улучшения.

14. Только для здоровых доношенных младенцев.

15. Фертильность может быть повышена отменой ССЗ за 3 мес до предполагаемой даты зачатия.

16. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Применение препарата Аденурик^® следует начинать только после купирования острого приступа подагры.