Фармакология. Ultra light

Когда я спал в саду,
Как то обычно делал пополудни,
Мой мирный час твой дядя подстерег
С проклятым соком белены^[1] в сосуде.
И тихо мне в преддверия ушей
Влил прокажающий настой, чье свойство
Так глубоко враждебно нашей крови,
Что быстрый, словно ртуть, он проникает
В природные врата и ходы тела
И свертывает круто и внезапно,
Как если кислым капнуть в молоко,
Живую кровь; так было и с моею;
И мерзостные струпья облепили
Как Лазарю, мгновенною коростой
Все тело мне.
В. Шекспир «Гамлет»

К препаратам этой группы относят:

М-холиноблокаторы блокируют м-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином.

Поскольку м-холинорецепторы располагаются главным образом в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, м-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения нервной парасимпатической системы:

Различают синтетические м-холиноблокаторы и препараты растительного происхождения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae):

Главный алкалоид этих растений - L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина - атропин. Атропин по химической структуре - сложный эфир тропи-на и D-, L-троповой кислоты, относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем.

В тех же растениях содержится другой алкалоид с м-холиноблокирующей активностью - скополамин (l-гиосцин) - сложный эфир скопина и троповой кислоты.

Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).

Атропин - наиболее известный м-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин - природный алкалоид растения Atropa belladonna (белладонна) - типичный антагонист мускариновых рецепторов. Белладонна в переводе с итальянского - «красивая женщина». Такое название растение получило в эпоху Ренессанса, когда для того чтобы вызвать расширение зрачков (что считалось признаком красоты) женщины в Италии закапывали в глаза или пили экстракт и сок ягод этого растения.

Фармакологические эффекты атропина

Побочные эффекты атропина, связанные с блокадой м-холинорецепторов в различных органах и тканях:

Приведенные выше эффекты объединяют термином «атропиноподобное действие», однако аналогичные эффекты возникают при использовании любых ЛВ, проявляющих м-холиноблокирующую активность.

Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление в пищу растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена).

Для отравления атропином характерны:

В больших дозах атропин также вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, нарушение памяти, координации, бред, галлюцинации.

Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин). При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия.

Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина^* (в том числе крепкого чая). При необходимости - искусственное дыхание.

Для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез.

Скополамин (l-гиосцин) - алкалоид, сложный эфир скопина и троповой кислоты. Близок по химической структуре к атропину и содержится в тех же растениях.

Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой м-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС, поскольку проникает через ГЭБ. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина, однако центральные эффекты существенно различаются.

Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости, возможна амнезия (ухудшение памяти). В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилактики морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток аэрон ^*, которые принимают перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные (чрескожные) терапевтические системы доставки - накожные пластыри, выделяющие препарат в течение 48-72 ч, которые приклеивают на здоровую кожу за ухом.

Платифиллин - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), третичный амин, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. М-холиноблокирующее действие у платифиллина выражено слабее, чем у атропина. Препарат обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (оказывает расслабляющее действие непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата^* при спазмах периферических сосудов (в том числе сосудов головного мозга) и гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пирензепин (гастроцепин*) блокирует преимущественно м₁-холинорецепторы и поэтому угнетает выделение гистамина энтерохро-маффиноподобными клетками желудка. При этом снижается стимулируемая гистамином секреция хлористо-водородной кислоты париетальными клетками.

Пирензепин применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. гл. 27 «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует м₂- и м₃-холинорецепторы, он практически не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, величину зрачка и аккомодацию, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько снижается секреция слюнных желез и возникает ощущение сухости во рту.

Ипратропия бромид (атровент*) неизбирательно блокирует разные подтипы м-холинорецепторов (м₁, м₂, м₃). Блокируя м₃-холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, что затрудняет ее отделение. Блокада м₂-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране нервных холинергических окончаний, усиливает выделение ацетилхолина, который конкурентно вытесняет ипратропий из связи с м₃-холинорецептором бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных заболеваниях дыхательных путей (в том числе при бронхиальной астме). Максимальный эффект развивается через 30 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется в течение 5-6 ч. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениям и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей (а также из кишечника в случае проглатывания препарата), поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов. Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез приводит к появлению сухости во рту и повышению вязкости мокроты.

Тиотропия бромид (спирива*) преимущественно блокирует м₃-холинорецепторы дыхательных путей, а также м₁-холинорецепторы. Поскольку препарат не воздействует на м₂-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, он не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на активности препарата и продолжительности его действия (действует около 12 ч). Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при хронической обструктивной болезни легких для предупреждения обострения заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида.

Тиотропия бромид - полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

В офтальмологической практике применяют гоматропина метил-бромид, циклопентолат и тропикамид, оказывающие менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.

Тропикамид (мидриацил^*), блокируя м-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегию).

Расширение зрачков наступает быстро (через 5-10 мин) и продолжается до 6 ч.

Паралич аккомодации отмечается через 20-40 мин и длится 1-2 ч. Непродолжительная циклоплегия является преимуществом препарата, поэтому тропикамид применяют для исследования глазного дна.

Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может вызывать системные побочные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость во рту, гипертермию (в особенности у детей).

Циклопентолат (цикломед^*) вызывает мидриаз и паралич аккомодации продолжительностью 20-24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.

Гоматропина метилбромид - синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, третичный амин. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15-20 ч). В виде гоматропина метилбромида гоматропин применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков.

Толтеродин (детрузитол^*) блокирует м₃-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. Преимущественное действие на мочевой пузырь (м-холиноблокирующее и прямое миотропное) оказывает также оксибутинин (дриптан*). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.

К м-холиноблокаторам, недавно разрешенным для использования при лечении гиперактивного мочевого пузыря, относят пропантелина бромид¤, теродилин°, троспия хлорид, дарифенацин и солифенацин (не все препараты зарегистрированы в нашей стране). Пропантелина бромид¤ и троспия хлорид - неспецифические антагонисты мускариновых рецепторов, а дарифенасин и солифенацин - селективные антагонисты м₃-холинорецепторов.

По данным клинических исследований, по сравнению с оксибутинином толтеродин реже вызывает сухость во рту, а побочные эффекты (сухость во рту и запор) реже возникают при использовании селективных м₃-холиноблокаторов солифенацина и дарифенацина, чем при назначении неселективных препаратов.

Все м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани.

Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и снижают выделение адреналина и норадреналина, а также н-холинорецепторы каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

В связи с блокадой симпатических ганглиев ганглиоблокаторы уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате снижается ударный объем, расширяются артерии и вены - снижается артериальное и венозное давление. Снижению артериального давления способствует и уменьшение секреции адреналина и норадреналина надпочечниками.

Блокада ганглиоблокаторами парасимпатических ганглиев, как правило, вызывает тахикардию, а также снижает тонус гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус бронхов, однако, существенно не меняется) и уменьшает секрецию слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника.

В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов. При гипертензивных кризах (значительном повышении артериального давления) под кожу или внутримышечно вводят гексаметония бензосульфонат (бензогексоний*) или азаметония бромид (пентамин^* ). Действие этих препаратов проявляется через несколько минут и продолжается 2-3 ч.

Наиболее распространенные препараты - мекамиламин ° и триметафана камзилат¤ используют для ганглионарной блокады при лечении гипертензии у пациентов с острым расслоением аорты, поскольку они не только снижают АД, но и подавляют симпатические рефлексы, которые обычно служат причиной опасного подъема давления в месте разрыва.

Ганглиоблокатор ультракороткого действия триметафана камзилат¤ вводят внутривенно капельно для достижения эффекта управляемой гипотензии^[2].

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:

В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют оставаться в горизонтальном положении не менее 1,5-2 ч.

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называют также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия; см. «Бензодиазепины»).

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) и миорелаксанты деполяризующего действия.

Вещества этой группы блокируют н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином. В результате мышцы не сокращаются, поскольку не происходит деполяризации мембраны мышечных волокон и последующего открытия потенциалозависимых натриевых каналов. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с н-холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны - нервно-мышечная передача восстанавливается. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.

Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты, смазывая им наконечники стрел. Попав в организм животного, яд вызывал паралич скелетных мышц, и животное теряло способность двигаться. Однако его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Как было установлено впоследствии, это объясняется тем, что по химической структуре тубокурарин - четвертичное аммониевое соединение и не всасывается в ЖКТ.

Вещества, близкие тубокурарину по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относят к четвертичным аммониевым соединениям.

Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относят к двум химическим группам:

В зависимости от продолжительности вызываемого нервно-мышечного блока различают:

Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие. Исключение составляет рокуроний^*, который вызывает наиболее быстрый миопаралитический эффект (через 60-90 с).

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях.

Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в определенной последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем - мышцы конечностей и туловища, а в последнюю очередь - дыхательные мышцы (наступает остановка дыхания). При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Большинство курареподобных средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин¤, атракурий°, мивакурия хлорид¤) способствуют высвобождению гистамина. Наиболее выражена эта способность у тубокурарина^¤.

Высвобождение гистамина при применении приводит к развитию побочных эффектов курареподобных средств: покраснению кожи, гипотензии, бронхоспазму и других анафилактоидных реакций.

Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у цисатракурия° и препаратов из группы аминостероидов.

Однако некоторые из аминостероидных препаратов (панкуроний°, рокуроний°) оказывают умеренное м-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызывать тахикардию.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолин-эстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет курареподобные средства из связи с н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи.

Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для устранения нервно-мышечного блока или остаточных явлений после введения антидеполяризующих миорелаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина, вызываемых стимуляцией м-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина вводят атропин.

По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина. Суксаметоний взаимодействует с н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде фасцикуляций - отдельных подергиваний скелетных мышц. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и практически не разрушается в синаптической щели. Именно поэтому суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок), что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

Таким образом, антихолинэстеразные средства не только не устраняют действие суксаметония, но, подавляя активность ацетилхолин-эстеразы, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу плазмы крови, антихолинэстеразные средства препятствуют разрушению суксаметония и таким образом усиливают и удлиняют его действие.

Применяют суксаметония хлорид (листенон^*), суксаметония йодид (дитилин^*), суксаметония бромид.

Препараты суксаметония используют при:

После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30-60 с и продолжается до 10 мин. Кратковременность действия препарата обусловлена его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови до холина и янтарной кислоты. При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч. Миорелаксирующее действие препарата в этом случае можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.

Побочные эффекты суксаметония:

Применение суксаметония может также приводить к таким тяжелым осложнениям, как рабдомиолиз, миоглобинемия, злокачественная гипертермия. Злокачественная гипертермия проявляется быстрым повышением температуры тела (до 41-42 °С) и тоническим сокращением скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Для устранения этого эффекта вводят дантролен^¤. Развитию злокачественной гипертермии при введении суксаметония способствует одновременное применение таких средств для наркоза, как галотан или изофлуран.

Суксаметоний противопоказан:

Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяри-зующего и деполяризующего действия

Ботулинический нейротоксин типа А препятствует выделению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон.

Токсин состоит из двух пептидных цепей - тяжелой и легкой (различающихся молекулярной массой), объединенных дисульфидным мостиком.

Тяжелая цепь ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона.

В норме при взаимодействии белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксина) и белка мембраны везикул (синаптобревина) мембраны сливаются, и высвобождается ацетилхолин. По некоторым данным, легкая цепь ботулинического токсина обладает протеазной активностью, в результате энзиматического расщепления (протеолиза) белков слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной нарушается, и высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель не происходит (см. рис. 6.1).

Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах развивается паралич скелетных мышц. Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах (в том числе - с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы).

Ботулинический токсин типа А выпускается в комплексе с гемагглютинином в форме лиофилизированного порошка для инъекций (препараты ботокс^*, диспорт^*).

Ботулинический токсин применяют в офтальмологии при блефаро-спазме, для лечения косоглазия, а также для лечения других спастических состояний, включая локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет. Препараты вводят внутримышечно, действие их продолжается 4-6 мес. Длительность действия объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (расположенных в подмышечных впадинах, на ладонях, стопах). Препараты вводят внутрикожно, эффект сохраняется 6-8 мес.

Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, затем попадает в системный кровоток, и быстро метаболизируется. Через ГЭБ не проникает.