Фармакология. Ultra light

Как указывалось выше, тонус периферических кровеносных сосудов - один из трех основных факторов, определяющих уровень АД.

Антигипертензивный эффект сосудорасширяющих средств миотропного действия обусловлен их спазмолитическим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Кровеносные сосуды расширяются, снижаются ОПСС и АД. При этом в качестве типичного побочного эффекта развивается рефлекторная тахикардия различной степени (рефлекс инициируется с барорецепторов дуги аорты и каротидного клубочка). Кроме того, снижение перфузии почечной паренхимы приводит к увеличению секреции ренина юкстагломерулярными клетками. При длительном применении этих препаратов в организме задерживаются натрий и вода.

В норме тонус кровеносных сосудов регулируется нервной и гуморальной системами. Нейрональная регуляция осуществляется нервной симпатической системой (стимуляция постсинаптических α₁-адренорецепторов повышает тонус сосудов).

Гуморальная регуляция тонуса сосудов осуществляется разнообразными медиаторами - вазоспастическим действием обладают циркулирующие моноамины (адреналин, норадреналин), ангиотензин II, вазопрессин; понижают тонус сосудов эндотелиальный релаксирующий фактор (NO), натрийуретические пептиды (А, В и С) и др. (табл. 19.1).

Таблица 19.1. Вазоактивные эндогенные вещества

В зависимости от механизмов снижения тонуса сосудов различают следующие группы антигипертензивных средств миотропного действия:

В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы кальциевых каналов II класса - призводные дигидропиридина.

К ним относят нифедипин, амлодипин (норваск^*), фелодипин, нитрендипин, исрадипин^¤, лацидипин (лаципил^*) и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. При деполяризации мембраны ангиомиоцитов ионизированный кальций поступает внутрь клетки через потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа. Внутри клетки кальций в комплексе с кальмодулином активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к фосфорилированию легких цепей, взаимодействию актина с миозином и сокращению гладких мышц.

Блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. При этом нарушается вход ионов кальция внутрь клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов, снижению ОПСС и АД.

Предпочтение отдают препаратам пролонгированного действия, поскольку при их применении наблюдаются продолжительное антигипертензивное действие и менее выраженные побочные эффекты со стороны гемодинамики.

Амлодипин (норваск^*) применяют для систематического лечения артериальной гипертензии и при стенокардии. Препарат хорошо переносится, в качестве побочных эффектов отмечаются рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек, головокружение, головная боль, сонливость, тошнота.

Аналогичными свойствами обладают фелодипин (плендил^*) и лацидипин (лаципил^*).

Нифедипин отличается быстрым и относительно непродолжительным (6-8 ч) антигипертензивным действием. При сублингвальном введении антигипертензивный эффект развивается уже через 15 мин. Именно поэтому короткодействующие формы нифедипина (коринфар^*, фенигидин^*) применяют сублингвально для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуют пролонгированные формы нифедипина (коринфар ретард^*, кордипин ретард^*, кордафлекс ретард^*, адалат СЛ^*), которые назначают внутрь 2 раза в сутки.

Активатор калиевых каналов - миноксидил.

Этот препарат способствует открытию калиевых каналов в мембранах ангиомиоцитов, что приводит к выходу ионов калия из клеток и развитию гиперполяризации мембраны. Гиперполяризация препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, вследствие чего уменьшается внутриклеточная концентрация ионов кальция. В результате снижаются тонус сосудов, ОПСС и АД.

Миноксидил эффективен при приеме внутрь, расширяет главным образом резистивные сосуды, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 ч. Препарат эффективен при тяжелых формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным средствам. Миноксидил назначают, как правило, в комбинации с β-адреноблокаторами и диуретиками.

Побочные эффекты - рефлекторная тахикардия, увеличение секреции ренина, задержка натрия и воды, головная боль. Кроме того, отмечается увеличение роста волос (гипертрихоз, гирсутизм). Последнее свойство препарата активно используется в медицинской практике. Так, в настоящее время препараты миноксидила (регейн^*) применяют не для лечения артериальной гипертензии, а для стимуляции роста волос при алопеции (облысении).

Натрия нитропруссид по механизму сосудорасширяющего действия сходен с нитроглицерином. Высвобождающийся из препарата оксид азота (NO) проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует цитозольную гуанилатциклазу и повышает содержание цГМФ, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в клетке и снижению тонуса сосудов.

При применении препарата расширяются как резистивные, так и емкостные сосуды. Расширение резистивных сосудов (артерий) приводит к снижению ОПСС и АД, расширение емкостных сосудов (вен) приводит к снижению венозного давления, венозного возврата и уменьшению преднагрузки на сердце.

Продолжительность действия натрия нитропруссида при внутривенном введении не превышает 1-2 мин, в связи с чем его вводят капельно. Применяют препарат для разгрузки сердца при острой сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии при хирургических операциях и при гипертензивном кризе. Выводится почками.

Побочные эффекты - рефлекторная тахикардия, головная боль, мышечные подергивания и др.

Механизм сосудорасширяющего действия гидралазина (апрессина^*) неясен. Препарат расширяет преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии) и поэтому снижает ОПСС и АД. Препарат принимают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, задержка натрия и воды, отеки, диарея, анорексия, тошнота, рвота, головная боль. При передозировке возможно развитие синдрома, подобного системной красной волчанке. Сходный с гидралазином дигидралазин входит в состав таблеток адельфан-эзидрекс^* гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин).

Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают также бендазол (дибазол^*) и магния сульфат. Препараты расширяют сосуды, снижают АД, но вызываемый ими гипотензивный эффект непродолжителен и выражен умеренно. Бендазол (дибазол^*) применяют обычно в комбинации с другими антигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышечного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении препарата существует риск угнетения дыхательного центра).

В настоящее время ведутся активные поиски новых миотропных сосудорасширяющих средств. К перспективным препаратам относят аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и антагонисты вазопрессина. В РФ препараты этих групп в настоящее время регистрацию не прошли и в клинической практике не применяются.

Натрийуретические пептиды вырабатываются в ответ на повышение АД или ОЦК. Предсердия вырабатывают натрийуретический пептид типа А, желудочки - натрийуретический пептид типа В, эндотелиоциты - натрийуретический пептид типа С. Кроме натрийуретического действия, указанные пептиды обладают сосудорасширяющим эффектом. При стимуляции специфических рецепторов типа А и В в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция цГМФ и тонус ангиомиоцитов уменьшается.

Незиритид° - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. В настоящее время в РФ не зарегистрирован.

Незиритид° относят к сбалансированным артериовенозным вазодилататорам. Препарат связывается с рецепторами натрийуретического пептида (типа А и типа В) в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах и расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды. Это приводит к снижению пред- и постнагрузки на сердце.

Применение незиритида° не сопровождается существенной рефлекторной тахикардией и повышением уровня норадреналина. Кроме расширения сосудов большого круга кровообращения, низеритид расширяет коронарные сосуды и повышает диурез (оказывает натрийуретическое действие).

К антагонистам вазопрессина относят толваптан° и кониваптан°.

Вазопрессин - гормон задней доли гипофиза. Стимулируя вазопрессиновые рецепторы (V-рецепторы) подтипа 1А ангиомиоцитов, он вызывает вазоконстрикцию, стимулируя V-рецепторы подтипа 2 собирательных трубочек, - увеличивает реабсорбцию воды.

Кониваптан° неизбирательно блокирует V_1A-рецепторы и V_1A-рецепторы вазопрессина. Толваптан° избирательно блокирует V_1A-рецепторы. Оба препарата проходят III фазу клинических испытаний.

Тезозентан° блокирует рецепторы эндотелина (ЕТ-А и ЕТ-В) в ангиомиоцитах и эндотелиоцитах. Препарат вводят внутривенно. Тезозентан^* характеризуется коротким периодом полувыведения, что обеспечивает легкую титрацию доз. Препарат также проходит III фазу клинических испытаний.