Нефрология

И.Г. Рехтина, Л.С. Бирюкова

Синонимы

Наиболее частым вариантом поражения почек при множественной миеломе (ММ) является цилиндр-нефропатия (ЦН), или миеломная нефропатия, или каст-нефропатия.

Наряду с ЦН при ММ возможно развитие более редких вариантов поражения почек, в том числе AL/AH-амилоидоза, болезни депозитов легких и/или тяжелых цепей, иммунотактоидной нефропатии, тубулоинтерстициального нефрита, криоглобулинемического нефрита, кристаллического гистиоцитоза.

Определение

Парапротеинемические нефропатии - поражение структур нефрона моноклональным иммуноглобулином или его фрагментами с большой вариабельностью патоморфологических и клинических проявлений.

Цилиндр-нефропатия - наиболее частый вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза.

Код по МКБ-10

Эпидемиология

Среди различных вариантов поражений почек при ММ цилиндр-нефропатию выявляют в 30-60% случаях, AL-амилоидоз - у 5-20% больных, болезнь депозитов легких цепей - у 5-10% больных. Редко обнаруживают кристаллические депозиты, специфическую плазмоклеточную инфильтрацию. Существуют единичные описания иммунотактоидной нефропатии при ММ.

Профилактика

Способы первичной профилактики отсутствуют. При секреции моноклональных легких цепей следует избегать дегидратации, применения НПВП, иАПФ, нефротоксичных антибиотиков, рентгеноконтрастных веществ.

Скрининг

Скрининг секреции моноклонального иммуноглобулина следует проводить во всех случаях:

Рекомендуемые методы скрининга: исследование сыворотки крови и мочи (иммуноэлектрофорез, иммунофиксация). У больных с нефропатией при отрицательных результатах целесообразно определение содержания свободных легких цепей в сыворотке крови.

Классификация

В зависимости от типа секретируемого иммуноглобулина можно выделить болезни легких цепей (при секреции белка Бенс-Джонса) и гломерулопатии при секреции других типов иммуноглобулинов. Нередко выявляют сочетание различных вариантов поражения почек (табл. 11-1).

Патогенез

Причиной парапротеинемии является моноклональная пролиферация плазматических клеток в костном мозге. Моноклональные иммуноглобулины и/или их фрагменты могут вызвать повреждения различных структур нефрона.

Цилиндр-нефропатия

Цилиндр-нефропатия - самый частый вариант поражения почек при ММ. Главным звеном в патогенезе ЦН является секреция опухолевыми плазматическими клетками большого количества моноклональных легких цепей (ЛЦ), которые экскретируются в просвет канальцев почек. Из-за чрезмерно высокой концентрации белок Бенс-Джонса не может полностью реабсорбироваться клетками проксимального отдела канальцев. Достигая дистального отдела канальцев, ЛЦ связываются с белком Тамма-Хорсфалла, образуя белковые цилиндры. Внутриканальцевая обструкция приводит к проникновению содержимого канальцев в интерстиций. Этот процесс сопровождается миграцией Т-лимфоцитов и макрофагов в интерстиций, выбросом цитокинов (трансформирующего фактора роста-β, интерлейкина-4, туморнекротического фактора α), индуцирующих тубулоинтерстициальное воспаление и фиброз.

Наряду с образованием цилиндров моноклональные ЛЦ могут оказывать прямое токсическое действие на клетки проксимального отдела канальцев. Эндоцитоз свободных ЛЦ клетками проксимального канальца сопровождается активацией нуклеарного фактора κβ и митогенактивированных протеинкиназ, что приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и -8, туморнекротического фактора α, моноцитарного хемоаттрактивного протеина 1). Развиваются интерстициальное воспаление и фиброз. Помимо этого воздействие ЛЦ может привести к разрыву мембран лизосом, выбросу ферментов внутрь клеток кубического эпителия почечных канальцев и развитию острого канальцевого некроза. Острый канальцевый некроз, являющийся морфологической основой ОПН, наблюдается при ММ в 26-58% всех случаев ПН. Причем, как правило, острый канальцевый некроз сочетается с ЦН, возможно, является ее следствием.

ЦН может приводить как к острой, так и к хронической ПН. Заболевание характеризуется быстрым (в течение 1-3 мес) формированием интерстициального фиброза. При редукции ЛЦ в результате химиотерапии белковые цилиндры могут подвергаться обратному развитию. Обратимость ПН определяется наличием и выраженностью тубулоинтерстициального фиброза, являющегося морфологической основой ХПН при ЦН.

Диагностика

Диагноз ЦН устанавливается на основании:

Для ЦН характерна, как правило, высокая секреция моноклональных ЛЦ, которую выявляют при исследовании сыворотки и мочи методом иммуноэлектрофореза или иммунофиксации. Если указанными методами белок Бенс-Джонса в сыворотке не выявляется и содержание его в моче составляет менее 200 мг/сут, то целесообразно использовать количественное определение свободных ЛЦ сыворотки и их соотношение. Нормальными значениями является соотношение κ:λ ЛЦ 0,26:1,65. При ПН рекомендуют считать нормальным диапазон значений 0,37-3,1.

Диагноз ЦН подтверждают световой и иммунофлюоресцентной микроскопией биоптата почки. При окраске гематоксилинэозином выявляют большие плотные, окрашиваемые в розовый цвет слепки канальцев с характерной многослойной структурой. Цилиндры окружены эпителиальными клетками, лимфоцитами, нейтрофилами, гигантскими клетками моноцитарной или макрофагальной природы, часто с включениями белковых фрагментов. Характерны атрофия канальцев, фиброз интерстиция. Поражение клубочков не характерно. Важно, что цилиндры при ЦН негативны при PAS-окрашивании. При иммуногистохимическом или иммунофлюоресцентном исследовании в цилиндрах обнаруживают, в зависимости от типа секреции, фиксацию ЛЦ типа каппа или лямбда. Наряду с белком Бенс-Джонса в слепках присутствуют белок Тамма-Хорсфалла, иногда альбумин, С3-фракция комплемента, поликлональные легкие и тяжелые цепи и др. Процесс образования цилиндров усиливается при дегидратации, которая может развиться вследствие синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони, а также применения диуретиков.

Клинически ЦН характеризуется быстропрогрессирующей ПН.

Лечение

Лечение больных ММ с ЦН и ПН следует проводить в условиях гематологического стационара. Необходима коррекция водно-электролитных нарушений. Гиперкальциемию корригируют введением кальцитонина бифосфонатов с редукцией дозы в зависимости от СКФ. При тяжелой уремии применяют гемоили перитонеальный диализ. Следует исключить применение диуретиков, НПВП, иАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II, аминогликозидов внутривенного введения, рентгеноконтрастных веществ. При гипервискозном синдроме показано проведение плазмафереза.

Основой лечения ММ с ЦН является химиотерапия, цель которой - быстрая и максимальная редукция секреции моноклональных ЛЦ. В настоящее время наилучшие результаты получены при использовании трехкомпонентных бортезомибсодержащих программ химиотерапии, включающих бортезомиб, дексаметазон и циклофосфан или доксорубицин. Подобное лечение позволяет получить ремиссию у 75-83% больных ММ. Наряду с высоким противоопухолевым эффектом бортезомиб также оказывает нефропротективное действие за счет ингиби-рования нуклеарного фактора κΒ, важнейшего цитокина в развитии почечного интерстициального воспаления и фиброза. В процессе лечения у 70-80% больных наблюдается улучшение функции почек. Важное преимущество подобного подхода к терапии - отсутствие миелосупрессии, что важно для пациентов, которые являются кандидатами для последующей высокодозной консолидации.

Больным ЦН, которым необходимо проведение гемодиализа, в период индукции ремиссии целесообразно использовать специальные фильтры, проницаемые для средних молекул. Подобные фильтры для ГД позволяют элиминировать из сыворотки белок Бенс-Джонса, что обеспечивает дополнительный терапевтический эффект в купировании ПН.

Наряду со стандартной химиотерапией в лечении больных ММ, в том числе с ПН, применяется трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток. Аутотрансплантация периферических стволовых клеток позволяет повысить противоопухолевый эффект и увеличить общую и безрецидивную выживаемость.

Дальнейшее ведение

После достижения ремиссии больные находятся под диспансерным наблюдением гематолога. При развитии рецидива ММ необходимо возобновление химиотерапии. Если у больного сохраняется ПН, то необходимо также наблюдение нефролога. При необходимости проводят ЗПТ (гемоили перитонеальный диализ).

Информация для пациентов

Следует избегать применения препаратов, которые могут оказать нефротоксическое действие. Прием всех препаратов, в том числе для лечения сопутствующих заболеваний и осложнений, должен быть согласован с лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение, своевременная диагностика и лечение рецидивов.

Прогноз

Прогноз при ММ зависит от многих факторов, в том числе биологических свойств опухолевых клеток, возраста больного, методов терапии. Общепризнано, что ПН является важным неблагоприятным прогностическим признаком. В зависимости от тяжести ПН медиана выживаемости больных ММ составляет 6-34 мес. Наименьшая продолжительность жизни (3,5-20 мес) наблюдается у больных ММ на гемодиализе. У больных ММ с ЦН, у которых восстановилась функция почек, общая выживаемость существенно выше (медиана 43 мес) и не отличается от таковой в группе больных ММ без ПН.