Нефрология

В.А. Добронравов, И.М. Кутырина

Определение

Поликистозная болезнь почек (ПБП) - генетически обусловленный патологический процесс, который связан с образованием и прогрессированием кист в почках, происходящих из эпителиоцитов канальцев и/или собирательных трубочек. ПБП исторически подразделяют на два варианта, по сути являющихся разными заболеваниями, - аутосомно-доминантный (АДПБП) и аутосомно-рецессивный (АРПБП).

Эпидемиология

АДПБП - одно из наиболее распространенных генетически детерминированных поражений почек в популяции, обнаруживается с частотой 1 случай на 400-1000 новорожденных. Половое и расовое распределение равномерное. АРПБП возникает значительно реже - 1 случай на 10 000-20 000 новорожденных, при частоте носительства мутантного гена 1:70.

Больные ПБП составляют 8-10% всех больных с ТПН, получающих лечение ЗПТ, это четвертая по распространенности причина ТПН.

Этиология. Генетика

АДПБП обусловлена мутациями генов PKD1 (хромосома 16р13.3) и PKD2 (хромосома 4q21) (аббревиатура от Polycystic Kidney Disease). Эти гены кодируют белки, называемые полицистинами 1 и 2 (PC1 и PC2). Мутация PKD1 ответственна за 85-90% случаев АДПБП; мутацию PKD2 находят у 10-15% больных. Небольшая доля семей с АДПБП могут иметь другую, пока не определенную генную мутацию (PKD3).

АРПБП обусловлена мутацией гена PKHD1 (хромосома 6р21) (аббревиатура от Polycystic Kidney and Hepatic Disease); риск заболевания у потомства составляет 25% . Белковый продукт гена PKHD1 - фиброцистин (полидуктин), находящийся в первичных цилиях и центросомах. Аллельная гетерогенность гена определяет существенные различия в фенотипической конкордантности как внутри одной семьи, так и между разными семьями. В этой связи ранние классификации АДПБП, основанные на сроках появления симптоматики после рождения, считаются устаревшими.

Патогенез

АДПБП. PC1 и PC2 - интегральные мембранные белки с внеклеточной и цитоплазматической частями, играющие важную роль в межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях. РС1 действует как механорецептор в первичных цилиях и участвует в адгезионных межклеточных контактах, десмосомах и фокальных соединительных контактах с БМ. РС2 функционально является неселективным катионным каналом транспорта Са. Оба протеина широко распространены в разных тканях и клеточных популяциях, включая эпителиоциты, ГМК, кардиальные миоциты. Полицистины колокализуются, формируя функциональный комплекс, регулирующий ключевые аспекты поведения клеток: пролиферацию, апоптоз, адгезию, морфогенез и трансэпителиальную секрецию жидкости. Центральным механизмом регуляции, по-видимому, является управление содержанием внутриклеточного Са с вовлечением вторичных и третичных сигнальных путей - cAMP, МАРК/ERK, Wnt/β-катенин, mTOR.

С одной стороны, формирование кист при ПБП связано с несколькими основными процессами: усиленной пролиферацией и апоптозом выстилающих полость кисты эпителиоцитов, потерей их планарной полярности, нарушениями связи с БМ и дедифференцировкой с трансформацией нормального реабсорбционного фенотипа клеток в секреторный. В значительной степени ПБП может быть отнесена к цилиопатиям, поскольку ее патогенез определяется первичными изменениями в цилиях. Цилии обращены в просвет канальца, они, по-видимому, являются механосенсорами тока мочи и через центросомы тесно связаны с клеточным циклом. Жидкость, протекая по апикальной поверхности эпителиоцитов, наклоняет цилии, что приводит к увеличению внуткриклеточного Са и активации сигнальных путей. Снижение PC1 и PC2 (и фиброцистина) в цилиях эпителия канальцев нарушает механорецепцию, приводит к снижению внутриклеточного Са, активации аденилатциклазы, увеличению сАМР. Последний при снижении внутриклеточного Са активирует метаболический путь МAРКyB-RafyERK и пролиферативные процессы. EGF, его рецептор и ТФР-α играют важную роль в пролиферации эпителия при ПБП.

С другой стороны, основой формирования кист является нарушение клеточно-клеточных и клеточно-матриксных соединений, планарной полярности клеток, которые в норме направляют деление клеток строго вдоль продольной оси канальца. При повышенной пролиферации эпителиоциты делятся в случайном направлении, образуя кисту, из-за потери контактов с БМ и соединительных межклеточных контактов (в формировании которых участвует РС1) при нормальных плотных контактах в апикальной части клеток.

Рост кист при АДПБП определяется темпами пролиферации эпителия и объемом жидкости внутри кисты. Жидкость внутри кист происходит из гломерулярного ультрафильтрата на ранних этапах болезни, пока формирующаяся киста сообщается с канальцем. По мере роста кисты сепарируются и их дальнейший рост связан с увеличением трансэпителиальной секреции Cl^-. Cl^- попадает в цитоплазму эпителиоцита через базолатеральный Na-K-Cl котранспортер и секретируется в полость кисты через хлоридный канал на апикальной мембране (CFTR), активируемый сАМР. Суммарный объем секретируемой жидкости определяется вторичным увеличением парацеллюлярного транспорта Na и транспорта воды через аквапорины.

Кисты формируются только в небольшой доле нефронов (<1%), несмотря на то что все клетки зародышевой линии несут соответствующую мутацию. В качестве объяснения фокального образования кист при АДПБП предполагают необходимость появления вторичных соматических мутаций.

АРПБП. Фиброцистин имеет связь с N-концом РС2 и, вероятно, участвует в основных функциях комплекса PC1/PC2, расположенного в первичных цилиях (см. выше). Очевидно, фиброцистин в значительной степени вовлечен в ключевые моменты развития, дифференцировки, регуляции клеточной пролиферации в собирательных трубочках почки и желчных протоках печени, поэтому проявления болезни касаются обоих органов. В образовании и росте кист, в отличие от АДПБП, главную роль играют нарушения планарной полярности клеток. При АРПБП кисты в почках не отделены от просвета собирательных трубочек, по-видимому, из-за того, что главным фактором роста кист является эпителиальная пролиферация. Кистозное перерождение касается коркового и мозгового слоя почек.

Естественное течение

АДПБП. Развитие заболевания характеризуется формированием и постепенным ростом в почечной ткани кист. При АДПБП кисты могут происходить из любого сегмента нефрона, при АРПБП - из собирательных трубочек. Кисты обнаруживают как в корковом, так и в мозговом веществе почек. Размеры и объем кист могут быть различны: от минимальных (<1 см) до гигантских. Рост кист приводит к значительному увеличению объема почек (многократному в развернутых стадиях болезни). Основными механизмами развития дисфункции органа и ТПН являются: увеличение кист с постепенным замещением функционирующей паренхимы органа, обструкция и компрессия канальцев и перитубулярных сосудов, инфицирование кист и воспаление интерстиция.

Клинические проявления АДПБП существенно варьируют даже в пределах одной семьи. В 2-5% случаев изменения в почках могут проявляться в детском возрасте, хотя в типичных случаях развиваются к 3-4-й декаде жизни. К 60 годам 50% больных с АДПБП нуждаются в проведении ЗПТ. Особенностью является медленное снижение функции почек, которая остается нормальной или околонормальной в течение многих лет, несмотря на выраженные изменения органа. Начиная со СКФ 60-70 мл/мин, темпы ее снижения почти линейны и составляют 5-6 мл/год. Факторами более быстрого прогрессирования являются: мужской пол, выявление ПБП и эпизоды гематурии в возрасте до 30 лет, негроидная раса, возраст до 30 лет, беременности, раннее развитие гипертензии (до 35 лет), гиперлипидемия, DD-генотип АПФ. Мутация гена PKD2 имеет более благоприятный клинический фенотип и более медленные темпы прогрессирования (средний возраст развития ТПН - более 70 лет).

АРПБП. В большинстве случаев АРПБП выявляют у плода, при рождении или вскоре после рождения. Фенотипически выделяют два варианта течения:

Перинатальная смертность составляет 30-50%, смертность к 1-му году жизни - 9-13%; у выживших 5-летняя выживаемость - 80-95%. Темпы развития ТПН при АРПБП определяются главным образом уровнем СКФ после рождения. Прогноз у женщин лучше, чем у мужчин.

Клиническая картина

АДПБП

Почечные проявления. Жалобы на боль в проекции увеличенных почек или болезненность при пальпации органа могут быть связаны с реакцией капсулы почки и паранефрия на разрыв субкапсулярных кист, инфекции, кровотечение в полость кисты и на сопутствующий нефролитиаз. Для ПБП уникальна выраженность увеличения почек в развернутой стадии болезни, что делает их легкодоступными для пальпации, а иногда и для инспекции. Большие поверхностные кисты дают ощущение бугристой поверхности органа. Несмотря на выраженное увеличение объема почек, их пальпация почти всегда безболезненна.

Гематурию наблюдают у многих пациентов (30-50% - рецидивы макрогематурии, 20-30% - постоянная микрогематурия). Случаи макрогематурии могут быть спровоцированы травмами, повышением внутрибрюшного давления, инфекцией, интенсивными физическими нагрузками и выраженными подъемами АД.

Протеинурия чаще небольшая (<1 г/сут), с увеличением по мере прогрессирования дисфункции почек. Нефролитиаз, мочекислый или смешанный (мочевая кислота + оксалат Са), наблюдают у 20-30% больных вследствие локального замедления тока мочи, снижения рН, экскреции NH₄ и цитрата.

Артериальную гипертензию (АГ) в 60-75% случаев обнаруживают задолго до развития существенной дисфункции почек, она может длительное время быть единственным заболеванием. Тяжесть АГ, вероятно, обусловленная локальной гипоперфузией почек, коррелирует с размерами почек и количеством кист.

Нарушения функции почек проявляются на ранних стадиях концентрационным дефектом, снижением экскреции NH₄, внутрипочечного кровотока. На поздних стадиях при снижении СКФ наблюдаются типичные проявления прогрессирующей ХБП: нарушения кальций-фосфатного баланса, анемия, метаболический ацидоз, азотемия/уремия, кардиоваскулярные осложнения.

Внепочечные проявления. ПБП может иметь системные проявления, поскольку гены PKD1, PKD2, фиброкистина и их продукты представлены во внепочечных клеточных популяциях. Возможно формирование кист и в других органах (печень, поджелудочная железа, яичник, селезенка, эпифиз), которые часто остаются бессимптомными.

Печеночные проявления. Образование кист в печени - наиболее частое экстраренальное проявление, редко приводящее к недостаточности органа. Другие находки в печени при ПБП могут касаться билиарных гамартом, фиброаденоматоза, расширения внутри- и внепеченочных желчевыводящих путей.

Кисты других локализаций включают: панкреас, паутинную оболочку мозга, эпифиз, яичники и яички.

Сердечно-сосудистые проявления. У 8-15% больных выявляют аневризмы внутричерепных артерий; их вероятность в 4 раза выше при позитивном семейном анамнезе. Разрыв аневризмы сосудов головного мозга - одна из самых частых причин смерти этой категории пациентов, а ее риск зависит от диаметра поражения (высокий - >1 см). Состояния, связанные с нарушением сосудистой стенки, нередки при ПБП: артериальные диссекции, включая аорту, шейные и интракраниальные сосуды, а также аневризмы коронарных артерий.

Аномалии клапанов сердца, из которых самым распространенным считают пролапс митрального клапана (25%), редко оказывают существенное влияние на системную гемодинамику.

АРПБП

Почечные проявления отличаются от таковых при АДПБП отсутствием явных кистозных изменений при раннем выявлении заболевания, меньшими размерами кист и их расположением в мозговом слое. Особенностью пренатальных проявлений болезни при первом варианте являются: большие, гиперэхогенные почки в сочетании с олигогидроамнионом и отсутствием мочи в пузыре плода (обычно к 20-й неделе). В случае умеренной АРПБП (второй вариант) внутриутробные изменения могут быть минимальными, а очевидные признаки роста объема почек и появление кист отмечают в первые годы жизни. При УЗИ почки гиперэхогенны, с неотчетливым разделением внутрипочечных структур и окружающих тканей; в большей степени увеличивается эхогенность медуллярного слоя с формированием округлых небольших (<2 см) кист. Часто кисты сочетаются с признаками нефрокальциноза. Нередкий симптом - гипонатриемия, как следствие дефекта экскреции свободной воды. Вследствие нарушения концентрации мочи может развиваться общая дегидратация.

Внепочечные проявления включают уменьшение грудной клетки и гипоплазию легких, развитие пневмоторакса и пневмомедиастинума, гепатомегалию с дилатацией желчных протоков с гиперэхогенностью органа за счет пролиферации в области протоков и формирования перипортального фиброза, спленомегалию при формировании портальной гипертензии.

Диагностика

АДПБП

Диагностика основана на сборе семейного анамнеза, проведении пальпации и сонографии почек. Следует обращать внимание на наличие у кровных родственников прямых указаний на множественные кисты в почках, ТПН неизвестной этиологии, нефролитиаз, артериальную гипертензию, дебютировавшую в молодом возрасте, а также на случаи смерти от разрыва аневризм внутричерепных артерий. Необследованным родственникам следует провести сонографию почек.

Семейные случаи заболевания являются основанием:

При 50% риске ПБП (ПБП у родителей) сонографические критерии болезни следующие: две кисты и более в одной или обеих почках в возрасте до 30 лет; две кисты и более в каждой почке в возрасте 30-59 лет; четыре кисты и более в каждой почке в возрасте старше 60 лет.

При повышенной настороженности в отношении ПБП и отрицательных или сомнительных данных визуализирующих исследований диагностика базируется на проведении генетических исследований. В генетические исследования должны быть вовлечены все члены семьи, что позволяет выявить доклинические случаи.

В случае сомнительных данных УЗИ почек при отсутствии развернутой стадии болезни диагноз помогают подтвердить данные других визуализирующих методов исследования почек (МРТ, КТ, МСКТ).

Выраженность дисфункции почек устанавливается на основании критериев ХБП (см. соответствующую главу). Следует проводить скрининговые исследования у больных ПБП для диагностики основных внепочечных проявлений болезни (см. выше).

АРПБП

Пренатальная диагностика включает типичные находки в почках при сонографии, а также клинические критерии: отсутствие кист в почках у обоих родителей, признаки фиброза печени, морфологические (в том числе аутопсийные) доказательства АРПБП у сиблингов, браки между близкими родственниками (parenteral consanguinity). Сонография высокого разрешения позволяет обнаружить радиально направленные, расширенные собирательные трубочки. При постнатальной диагностике следует базироваться на данных визуализирующих методов исследования (см. выше).

Дифференциальную диагностику при ПБП следует проводить с АДПБП и АРПБП, а также с другими кистозными заболеваниями почек: туберозным склерозом, болезнью Гиппеля-Линдау, медуллярной кистозной болезнью почек, нефронофтизом.

Лечение

Методы этиологического лечения ПБП не разработаны.

Симптоматическая терапия

АГ ассоциирована с ухудшением почечного прогноза, поэтому необходим тщательный контроль АД. Пока нет убедительных данных о преимуществах определенного класса препаратов при ПБП. С учетом данных об активации почечной РААС предполагается, что иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II способны замедлять снижение функции почек. Эта гипотеза будет проверена по итогам исследования HALT-PKD.

Нарушения концентрирования мочи. Профилактика гипогидратации - существенный момент в ведении больных ПБП, склонных к полиурии. При выраженной полиурии целесообразно назначение тиазидов для снижения дистального выделения электролитов и воды.

Гипонатриемия может усугубляться при низком потреблении натрия, что надо учитывать при кормлении грудным молоком и заменителями.

Инфекции мочевых путей обычно вызываются бактериями кишечной группы. При подозрении на инфицирование кист/ кисты препараты выбора - фторхинолоны, триметоприм и клиндамицин, лучше других проникающие в полости кист. Возможно хирургическое дренирование крупной инфицированной кисты или паранефрального абсцесса; угрожающая жизни инфекция кистозной почки иногда приводит к нефрэктомии.

Макрогематурию испытывают до 50% больных ПБП. Она чаще бывает транзиторной и не требует специального лечения. При редко возникающих гемодинамически значимых кровотечениях требуются госпитализация, гемотрансфузия; при длительно персистирующей макрогематурии следует обсудить возможность селективной эмболизации сегментарной артерии или нефрэктомии.

Нефролитиаз и острая почечная колика требуют стандартного ведения.

Частые или хронические боли в проекции почек при ПБП могут быть следствием значительного увеличения почек и/или одной или нескольких крупных кист с компрессией паранефрия и соседних органов. При консервативном лечении применяют неопиоидные анальгетики, но избегая препараты с нефротоксическими эффектами (НПВП). При хронических болях обезболивающим действием могут обладать трициклические антидепрессанты. При отсутствии эффекта от фармакотерапии следует рассмотреть возможность механической декомпрессии, которая не оказывает влияния на почечный прогноз: введение этанола в полость, перкутанная пункция, лапароскопическая или хирургическая фенестрация крупных кист. Эффективной может быть также денервация почек, а у диализных больных - нефрэктомия. Показания к хирургическому лечению определяют индивидуально, четких рекомендаций не разработано.

При АРПБП у новорожденных с выраженными респираторными расстройствами или невозможностью проводить адекватное питание из-за компрессионных эффектов резко увеличенных почек может потребоваться одноили двусторонняя нефрэктомия.

ЗПТ при АРПБП и АДПБП не имеет существенных особенностей. Перед трансплантацией почки, которая является методом выбора лечения ТПН, иногда (чаще у новорожденных и детей раннего возраста) приходится проводить нефрэктомию, чтобы освободить пространство для аллографта.

Лечение осложнений прогрессирующей дисфункции почек следует проводить в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по ХБП. Патогенетическое лечение при АДПБП, скорее всего, вопрос недалекого будущего, касается возможности торможения роста кист, увеличения объема почек и темпов снижения СКФ. Несколько перспективных направлений находятся сейчас в стадии клинических разработок.