Нефрология

Нефрология : Национальное руководство. Краткое издание / гл. ред. Н. А. Мухин. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 608 с. - ISBN 978-5-9704-3788-9

Аннотация

Издание представляет собой сокращенную версию книги "Нефрология. Национальное руководство", вышедшей в 2009 г. под эгидой Российского общества нефрологов и Ассоциации медицинских обществ по качеству. Руководство полностью обновлено и переработано, содержит современную актуальную информацию о методах диагностики и лечения основных нефрологических заболеваний. В качестве авторов-составителей данного издания выступили ведущие специалисты-нефрологи Минздрава России, руководители профессиональных медицинских обществ, научно-исследовательских учреждений и медицинских вузов. Актуальность издания продиктована ограниченным выбором на рынке медицинской литературы отечественных компактных руководств такого уровня для повседневного использования врачами. Руководство предназначено нефрологам, врачам-терапевтам, врачам общей практики, интернам, ординаторам, аспирантам и студентам старших курсов медицинских вузов.

4.1. Протеинурия и нефротический синдром

В.В. Фомин, И.Н. Бобкова, Л.В. Лысенко

Определение

Нефротический синдром - симптомокомплекс, включающий протеинурию более 3,0 г/сут, гипоальбуминемию и отеки, нередко достигающие степени анасарки.

Протеинурия более 3,0 г/сут (у детей более 50 мг/кг в сутки, или более 1000 мг/м², отношение белка к креатинину мочи более 2,0 мг/мл).
Гипоальбуминемия.
Отеки (от латентных до анасарки).
Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия более 5,1 ммоль/л), гипертриглицеридемия.

Обязательные признаки нефротического синдрома - протеинурия и гипоальбуминемия, выраженность отеков может быть различной; гиперлипидемия очень характерна для нефротического синдрома, но не является его обязательным признаком.

Код по МКБ-10

N04. Нефротический синдром.

Эпидемиология

Распространенность нефротического синдрома определяется эпидемиологической характеристикой тех заболеваний, при которых он развивается. Так, у афроамериканцев в связи с наличием определенных генетических детерминант чаще развивается фокально-сегментарный гломерулосклероз, являющийся одной из ведущих причин нефротического синдрома. В свою очередь, при многих формах хронического гломерулонефрита, часто встречающихся в развитых странах, например для IgA-нефропатии, нефротический синдром менее характерен, и его наличие всегда указывает на существенное ухудшение почечного прогноза. Семейные варианты нефротического синдрома встречаются крайне редко; известна их ассоциация с определенными этническими группами.

Общепринятой классификации нефротического синдрома не разработано. Возможно выделение первичного (идиопатического) варианта, как правило, обусловленного носительством мутаций определенных генов (например, кодирующих мембранные белки подоцитов), нередко имеющих семейный характер, и вторичного, развивающегося при различных заболеваниях и составляющего подавляющее большинство всех случаев нефротического синдрома.

С клинической точки зрения необходимо выделение гипо-и гиперволемического варианта нефротического синдрома (табл. 4-1); гиповолемический вариант особенно опасен с точки зрения развития нефротического криза, который может быть спровоцирован, в частности, передозировкой петлевых диуретиков.

Таблица 4-1. Дифференциация гипо- и гиперволемического варианта нефротического синдрома
Критерий	Гиповолемический вариант	Гиперволемический вариант
Альбумин, г/л	<20 г/л	>20 г/л
Артериальное давление	Нормальное или тенденция к артериальной гипотензии	Нормальное или артериальная гипертензия
Ортостатическая гипотензия	Характерна	Нет
Диурез	Может быть снижен, вплоть до анурии	Нормальный

Неотложные мероприятия по диагностике и лечению

Пациент с впервые выявленным нефротическим синдромом подлежит обязательной госпитализации в профильное нефрологическое отделение;пребывание в стационаре оптимально также и для пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома.

Неотложные мероприятия при нефротическом синдроме необходимы при нефротическом кризе - специфическом варианте гиповолемического шока, проявляющемся трудноуправляемой артериальной гипотензией, олигоурией, а также характерным признаком - мигрирующей болезненной эритемой, нередко ошибочно интерпретируемой как дебют рожи. При нефротическом кризе необходимо:

восполнение объема циркулирующей крови плазмой, раствором альбумина (бессолевым), возможны инфузии декстранов, однако данные об их эффективности противоречивы;
антикининовые средства (пармидин и пирикарбат - в настоящее время в Российской Федерации не зарегистрированы);
антикоагулянты (нефракционированный и низкомолекулярный гепарины).

Основанием для применения неотложных мероприятий при нефротическом синдроме могут стать тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Лечение их проводится по общим правилам; обязательно применение антикоагулянтов.

Клиническая картина

Жалобы на отеки, снижение диуреза, нарушение аппетита, недомогание, боль в грудной клетке, животе.

Симптомы. Отеки (от умеренных до анасарки, с одно-или двусторонним гидротораксом, асцитом и гидроперикардом) развиваются либо постепенно, либо быстро - менее чем за сутки. При асците возможны поносы, вздутие живота, тошнота, рвота. При гидротораксе и гидроперикарде - одышка. Кожа сухая, шелушится. Величина АД определяется патогенетическими особенностями заболевания, при котором развился нефротический синдром; тенденция к артериальной гипотензии характерна для гиповолемических вариантов нефротического синдрома, а также для амилоидоза почек.

Лабораторные данные. Повышена СОЭ, лейкоцитоз, умеренная анемия. Общий анализ мочи: высокая относительная плотность, рН щелочная. Протеинурия нефротического уровня (при длительном нефротическом синдроме может быть ниже).

Этиология

Основные причины нефротического синдрома: гломерулонефриты - первичный и при системных заболеваниях, диабетическая нефропатия, амилоидоз почек.

Нефротический синдром может быть ассоциирован со злокачественными опухолями (паранеопластический нефротический синдром, возможный как при солидных опухолях, так и при лимфопролиферативных заболеваниях), приемом некоторых лекарственных препаратов (соли золота, D-пеницилламин), наркотиков (героин), аллергическими реакциями (пищевые аллергены, укусы насекомых, змей).

Патогенез

Нарастание протеинурии, вплоть до нефротического уровня, определяется прежде всего утратой селективности гломерулярной базальной мембраной и прогрессирующей подоцитарной дисфункцией. Потери альбумина с мочой определяют также и снижение онкотического давления крови, обусловливающее нарастание отеков. Неадекватная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, типичная для многих вариантов нефротического синдрома и приводящая к усугубляющей отек ретенции натрия и осмотически связанной воды, дополняется резистентностью соответствующих сегментов нефрона к натрийуретическим пептидам. Типичная для нефротического синдрома гиперкоагуляция, определяемая активацией, в первую очередь сывороточного и эндотелиального звена гемостаза, обусловливает увеличение риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Диагностика

Диагностический алгоритм

Нефротический синдром чаще развивается у больных ХБП и проявляется нарастанием отеков. Реже нефротический синдром возникает внезапно, без видимой причины. Нефротический синдром может быть первым проявлением следующих заболеваний: постстрептококковый гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, диспротеинемия, системный васкулит, лекарственные и токсические поражения почек, инволютивные нарушения. Подозревать нефротический синдром следует у всех пациентов c отеками. Назначают исследования, позволяющие диагностировать нефротический синдром.

Анамнез

Предполагать нефротический синдром следует у всех пациентов с впервые выявленными отеками и протеинурией, прежде всего у тех, кто страдает заболеваниями, являющимися потенциальными причинами нефротического синдрома.

Физикальное обследование

При обследовании уточняют распространенность и выраженность отеков (нижние конечности, лицо, спина, живот, полости); при осмотре кожи целенаправленно выявляют возможные местные признаки венозных тромбозов и эритему - признак нефротического криза. При измерении АД необходимо учитывать его динамику при переходе в ортостатическое положение.

Лабораторные исследования

Общий анализ мочи: суточная протеинурия (>3,0 г/сут), цилиндры - гиалиновые, жировые, восковидные и эпителиальные, лейкоцитурия.

Общий анализ крови: при нефротическом синдроме - повышена СОЭ, возможны анемия, лейкоцитоз.

Биохимический анализ крови

Общий белок и протеинограмма (гипоальбуминемия, снижение концентрации γ-глобулинов).
Глюкоза крови (гипергликемия при сахарном диабете), тест на толерантность к глюкозе, гликозилированный гемоглобин.
Нарушения электролитного состава (гипонатриемия, ги покалиемия, гипокальциемия).
Холестерин крови или липидограмма (гиперлипидемия); гиперкоагуляция; снижение концентрации железа, кобальта, цинка.
Креатинин крови (может быть нормальным и повышенным).
Иммунологические исследования: LE-клетки и антинуклеарные антитела, антитела к ДНК, АНЦА, криоглобулины.
Сывороточные маркеры HBV- и HCV-инфекции, ВИЧ.
При предположении об амилоидозе - иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи, определение в крови белков острофазового ответа (С-реактивный белок).

Коагулограмма

Инструментальные исследования

УЗИ для выявления структурных нарушений почек и мочевых путей (уточнение размеров, эхогенность, симметричность изменений).
Биопсия почки (позволяет уточнить этиологию нефротического синдрома и определить тактику ведения).

Показания к консультации других специалистов

Офтальмолог. При нефротическом синдроме у больных сахарным диабетом - выявление и лечение ретинопатии.
Ревматолог. Подозрение на системное заболевание (СКВ, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева), при наличии экстраренальных поражений.
Гепатолог. Обнаружение вирусных гепатитов. Назначение антивирусной терапии.
Онколог. Подозрение на онкологические заболевания.
Хирург. Острая сосудистая патология.
Гематолог. Подозрение на заболевания крови.

Лечение

Показания к госпитализации

Больных госпитализируют при впервые выявленном нефротическом синдроме, рецидиве и осложнениях нефротического синдрома.

Немедикаментозное лечение

Режим: дозированная двигательная активность (полное обездвиживание способствует развитию тромбозов), санация очагов инфекции, профилактика запоров. При выраженном отечном синдроме показан постельный режим.
Диета: стол № 7 с ограничением соли до 3,5-4,0 г/сут или бессолевая диета, богатая калием. Ограничение жидкости при снижении диуреза и массивных отеках (объем потребляемой жидкости, включая инфузии, не должен превышать диурез). Потребление белка 0,8-1,0 г/кг (малобелковая диета нежелательна из-за гипоальбуминемии, высокобелковая диета может усиливать протеинурию), прием кетостерила^♠ улучшает белковый обмен

Медикаментозное лечение

Контроль гликемии у больных диабетической нефропатией.
При первичных и вторичных гломерулонефритах ремиссии нефротического синдрома способствует иммуносупрессивная терапия: глюкокортикоиды, цитостатики - циклофосфамид, циклоспорин, микофенолата мофетил и их комбинации.
С целью достижения антипротеинурического эффекта рекомендуются препараты, блокирующие РААС - ингибиторы АПФ (иАПФ), и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).
Монотерапия иАПФ или БРА с индивидуальным подбором дозы, начиная с малой или средней и постепенно повышая до максимальной при хорошей переносимости. Противопоказания для назначения/увеличения дозы - гипотония (систолическое АД ниже 110 мм рт.ст.), неконтролируемая гиперкалиемия. При росте креатинина более чем на 30% исходного уровня в ответ на увеличение дозы рекомендуется вернуться к прежней. При росте креатинина более чем на 50% препарат следует отменить. При гиперкалиемии, не контролируемой диетой и салуретиками, также рекомендована отмена препарата. При гиперкалиемии сартаны предпочтительнее, чем иАПФ.
Коррекцию нефротической гиперлипидемии целесообразно начинать с патогенетической терапии нефротического синдрома. При ее неэффективности и сохраняющейся гиперлипидемии оправданно назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), которые показаны и с позиции нефропротекции (снижают протеинурию, тормозят развитие фиброза).
Парентеральное введение белковых растворов (альбумин, желательно бессолевой), плазмы крови.
Диуретические препараты: тиазидные диуретики эффективны при СКФ в дозе не менее 25-30 мл/мин; препараты выбора - петлевые диуретики (фуросемид, торасемид, сохраняющий эффективность при гипоальбуминемии), дозу которых подбирают с особой осторожностью для пациентов с тенденцией к гиповолемии; присоединение антагонистов альдостерона (спиронолактон) возможно только при строгом мониторинге динамики калиемии.
Ультрафильтрация плазмы при гипергидратации или отсутствии эффекта от диуретиков.
При нефротическом синдроме со снижением сывороточного альбумина менее 2,5 г/дл и при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (иммобилизация, обезвоживание, интеркуррентные инфекции и др.) предлагается профилактическая антикоагулянтная терапия (варфарин, гепарины). Гепарины предпочтительны для лечения пациентов с выраженными отеками (особенно рефрактерными к стандартной терапии) и гипертонией, поскольку помимо антикоагулянтного действия обладают диуретическим и антигипертензивным эффектом за счет способности подавлять альдостерон:

✧ гепарин натрия по 5 тыс. ЕД 4 раза в сутки подкожно;

✧ надропарин кальция (например, фраксипарин^♠) по 0,30,6 мл 1-2 раза в сутки подкожно;

✧ далтепарин натрия (например, фрагмин^♠) по 0,2 мл (по 2500 и 5000 МЕ) 1-2 раза в сутки подкожно;

✧ эноксапарин натрия по 20-100 мг (0,2-1,0 мл) 1-2 раза в сутки подкожно.

Роль протеинурии в прогрессировании хронической болезни почек

В настоящее время установлена роль протеинурии не только как маркёра активности, но и как независимого фактора прогрессирования ХБП. Показан более быстрый темп развития терминальной почечной недостаточности у больных ХБП с высокой (особенно нефротического уровня) персистирующей протеинурией.

Механизмы нефротоксического действия протеинурии

Повреждение почек, вызванное компонентами протеинурии, реализуется через интерстициальное воспаление, заканчивающееся формированием тубулоинтерстициального фиброза. Многочисленными исследованиями подтверждена роль тубулоинтерстициального фиброза как патоморфологической основы прогрессирования почечной недостаточности.

Центральную роль в развитии интерстициального воспаления и фиброза в почке играют эпителиальные клетки проксимальных канальцев, активация которых может осуществляться несколькими путями. Один из них - стимулирующее действие на эпителиоциты медиаторов (ангиотензина II, ИЛ-1, ТФР-β1 и др.), продуцируемых в клубочках при воспалении. Их поступление в гломерулярный ультрафильтрат, а также в перитубулярную микроциркуляцию по v. efferens приводит к активации эпителиальных и эндотелиальных клеток. В некоторых случаях (в частности, при нефрите с полулуниями) провоспалительный гломерулярный ультрафильтрат может попадать в интерстиций непосредственно из клубочка через разрывы боуменовой капсулы и вызывать перигломерулярное интерстициальное воспаление и фиброз. Другой путь активации эпителиальных клеток (возможно, основной) - воздействие на них профильтровавшихся из клубочков белков.

Среди компонентов протеинурии с нефротоксическим действием установлена роль альбумина (в первую очередь в составе липидсодержащих комплексов), трансферрина в ассоциации с железом, белков комплементарного каскада. Под влиянием протеинурии эпителиоциты меняют свой фенотип, трансформируясь из реабсорбирующей клетки в воспалительную. Воздействие на канальцевый эпителий альбумина и других компонентов протеинурии приводит к активации ядерного фактора транскрипции NFkB. NFkB транслоцируется в ядро эпителиоцита, где связывается с генами-мишенями и усиливает экспрессию медиаторов (адгезивных молекул, цитокинов, хемокинов, факторов роста, вазоактивных пептидов и др.), что приводит к ремоделированию тубулоинтерстиция. Наиболее важную роль в реализации нефротоксического действия протеинурии играют моноцитарный хемотаксический белок (МСР-1), фактор регуляции экспрессии и секреции нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), а также ТФР-β1 MCP-1 и RANTES, синтезируемые канальцевым эпителием под влиянием протеинурии, диффундируют в интерстиций почки и обеспечивают накопление в нем моноцитов/макрофагов и лимфоцитов с формированием воспалительного инфильтрата. Данные хемокины стимулируют продукцию клетками инфильтрата медиаторов, способствующих прогрессированию воспаления и развитию фиброза в интерстициальной ткани почки.

Профиброгенное действие MCP-1 объясняют его активирующим влиянием на синтез макрофагами ТФР-β1 - одного из ведущих регуляторов фиброгенеза в почке. В условиях повышенной продукции ТФР-β1 происходит трансдифференциация резидентных фибробластов в миофибробласты - основные профиброгенные клетки, обладающие способностью продуцировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса, такие как фибронектин, ламинин, коллаген I, III, IV типов, гепарансульфат-протеогликаны. Пул миофибробластов в интерстиции пополняют и тубулярные эпителиальные клетки, которые трансдифференцируются в миофибробласты также под действием ТФР-β1. Помимо усиленного синтеза экстрацеллюлярного матрикса его накоплению в интерстиции почки способствует нарушение процессов деградации вследствие активируемой ТФР-β1 продукции ингибиторов протеолиза: PAI-I и ингибиторов матриксных протеиназ (TIMP). Кроме вышеназванных эффектов ТФР-β1 участвует в механизмах фиброгенеза, усиливая апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, что ведет к канальцевой атрофии и потере перитубулярных капилляров.

Ключевая роль в ремоделировании почечного тубулоинтерстиция принадлежит ангиотензину II. Установлено, что эпителиальные клетки канальцев при протеинурии вырабатывают большое количество ангиотензина II, который оказывает профиброгенный эффект благодаря своей способности активировать тубулярный NFkB и стимулировать высвобождение этими клетками и интерстициальными фибробластами медиаторов воспаления и фиброза, усиливать продукцию профиброгенных ТФР-β1 и PAI-I.

Интегрирующая функция ангиотензина II на всех этапах формирования фиброза в почке обосновывает признание лекарственных средств, нивелирующих его действие, в качестве основного компонента нефропротективной стратегии. В ряде клинических исследований, в том числе крупных контролируемых (REIN, RENAAL, AIPRI), подтвержден нефропротективный эффект иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, в том числе благодаря их антипротеинурическому действию.

1. KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes.

2. ACORD - Anemia Correction in Diabetes Study.

3. IRIDIEM - Individualized Risk-profiling in Diabetes Mellitus Study.

4. TREAT - Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy.

5. EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) - оценка терапии препаратом цинакалцет для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.