Нефрология

А.Н. Цыгин, М.С. Игнатова

Определение

Тубулопатии - группа заболеваний, развившихся вследствие нарушений канальцевого транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций. В зависимости от вида вещества, реабсорбция или секреция которого нарушена, развиваются те или иные нарушения электролитного либо кислотно-основного гомеостаза или костной минерализации. Ряд тубулопатий сопровождается нефролитиазом или нефрокальцинозом. При всей полиморфности клинических проявлений тубулопатий для многих из них характерна генетическая природа, развитие в раннем детском возрасте с задержкой развития ребенка.

Классификация

Тубулопатии чаще всего классифицируют по отделу нефрона, в котором локализован транспортный дефект.

✧Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет).

✧Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз [ПРТА (II типа)].

✧Синдром Де Тони-Дебре-Фанкони.

✧Ренальная глюкозурия.

✧Болезнь Дента.

✧Синдром Бартера.

✧Псевдогипоальдостеронизм.

✧ Синдром Гительмана.

✧ Дистальный ренальный тубулярный ацидоз [ДРТА (I типа)].

✧Нефрогенный несахарный диабет.

✧Синдром Лиддла.

Дегидратация и потеря солей являются наиболее опасными проявлениями тубулопатий и наблюдаются при синдромах Де Тони-Дебре-Фанкони, Бартера, псевдогипоальдостеронизме, нефрогенном несахарном диабете. Рахит может отмечаться при синдроме Де Тони-Дебре-Фанкони, фосфат-диабете, ДРТА, болезни Дента, синдроме Бартера. Большинство вариантов синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони и тубулопатии с прогрессирующим нефрокальцинозом могут приводить к снижению СКФ и прогрессированию ХБП. Ниже рассмотрены отдельные формы тубулопатий.

Проксимальные тубулопатии

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (Х-ГФР) встречается с частотой на 20 000-50 000 новорожденных. Наследуется чаще доминантно. Причиной заболевания служит снижение проксимальной реабсорбции фосфата вследствие мутации фосфат-регулирующего гена, гомологичного эндопептидазе (PHEX) на Х-хромосоме. Данный ген стимулирует FGF-23, экспрессирующийся в костях. FGF-23 с участием гепарина и белка Клото связывается с клетками проксимальных канальцев, стимулируя фосфатурию. В крови больных Х-ГФР отмечено более чем пятикратное повышение уровня FGF-23. Уровень 1,25-ОН-витD нормальный в большинстве случаев, что оценивается как неадекватная продукция в присутствии костных изменений, не позволяющая скорригировать минеральный метаболизм. Нормальными остаются уровень кальция и ПТГ. По сравнению с Х-ГФР аутосомно-доминантный тип наследования встречается в 4 раза реже.

Заболевание чаще проявляется к концу первого года жизни и диагностируется на основании рахитических изменений, рефрактерных к обычным дозам витамина D, гипофосфатемии и фосфатурии с высокой фракционной экскрецией фосфата, повышения щелочной фосфатазы, клинических и рентгенологических признаков рахита. Для больных характерны низкорослость и типичная утиная походка.

Лечение заключается в назначении фосфатов в дозе 50-100 мг/кг в день, распределенных на 5-6 приемов, кальцитриола в дозе 1-3 мкг/сут. На фоне лечения необходимы контроль концентрации кальция в сыворотке во избежание эпизодов индуцированной кальцитриолом гиперкальциемии и ультразвуковое исследование для своевременного выявления связанного с этим нефрокальциноза. Несмотря на лечение фосфатами, уровень фосфора в сыворотке не всегда достигает нормы. При поздно начатом лечении часто возникает необходимость в ортопедической хирургии для устранения деформаций нижних конечностей.

Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (ПРТА II типа) является следствием нарушения реабсорбции бикарбоната. Поскольку при этом сохранена дистальная секреция водородных ионов, моча может иметь pH <5,3, в отличие от дистального ацидоза, когда моча всегда щелочная. Как самостоятельное расстройство ПРТА встречается редко, в основном наблюдается в симптомокомплексе синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони. Коррекция ПРТА заключается в пероральном восполнении бикарбонатов и воды.

Синдром Де Тони-Дебре-Фанкони представляет собой комплексную проксимальную дисфункцию с потерей аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфата, бикарбоната, мочевой кислоты.

Причинами синдрома могут быть генетические болезни: цистиноз, синдром Лоу, болезнь Дента, тирозинемия, болезнь Вильсона-Коновалова, митохондриальная болезнь, галактоземия, непереносимость фруктозы. Приобретенные и вторичные формы синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони связаны с токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), свинца, развиваются при множественной миеломе, первичном амилоидозе, в трансплантированной почке.

В младенчестве и раннем детстве синдром Де Тони-Дебре-Фанкони вызывает существенную задержку роста и физического развития в сочетании с рахитом, появляющимся несколько позже. Обычно первые симптомы - полиурия с дегидратацией, мышечная слабость за счет гипокалиемии, плохая прибавка массы тела. Лабораторно выявляются гипокалиемия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз со снижением уровня стандартных бикарбонатов менее 18 ммоль/л, низкий уровень мочевой кислоты. Патогномоничны глюкозурия, небольшая или умеренная протеинурия, аминоацидурия, выявляемая специальными методами, фосфатурия.

Наиболее частой причиной синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони у детей является цистиноз, аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией гена CTNS на хромосоме 17, кодирующего белок, ответственный за транспорт цистина из лизосом. Неконтролируемое лизосомальное накопление цистина ведет к повреждению клеток. Наиболее чувствительны клетки почечных канальцев, роговицы, органов эндокринной системы, ЦНС. Повреждение почек носит прогрессирующий характер, и при естественном течении к 8-12 годам развивается терминальная хроническая почечная недостаточность. Как правило, к полутора годам жизни возникают характерные отложения кристаллов цистина в роговице, видимые в боковом проходящем свете. Прогрессирование этого процесса приводит к тяжелому кератоконъюнктивиту. У больных, переживших трансплантацию почки, на втором-третьем десятилетии жизни могут развиться признаки полинейропатии, диабета, гипогонадизм, гипотиреоз, диабет, потеря мышечной массы. Специфическим препаратом для лечения цистиноза является цистеамина битартрат (цистагон⁵). Применяются глазные капли цистеамина, карнитин, заместительная терапия эндокринных расстройств.

Синдром Лоу - Х-сцепленное заболевание, называемое также окулоцереброренальным синдромом, является следствием мутации гена OCRL, кодирующего энзим, дефицит которого ведет к нарушению функции клеточных протеинов и метаболизма фосфолипидов клеточных мембран.

Признаками заболевания являются врожденная катаракта, неонатальная гипотензия, судороги, выраженная задержка интеллектуального развития и синдром Де Тони-Дебре-Фанкони с развитием нефросклероза в подростковом возрасте. Глюкозурия как часть синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони у части больных может быть не выражена и непостоянна. Лечение заключается в коррекции ацидоза бикарбонатом и цитратами (цитрат калия), назначении фосфатов, кальция и витамина D. Проводится хирургическое лечение катаракты и часто выявляемого крипторхизма.

Болезнь Дента - Х-сцепленное рецессивное заболевание, сопровождаемое синдромом Де Тони-Дебре-Фанкони, иногда - неполным вариантом, низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и/или нефролитиазом с высокой вероятностью прогрессирующего течения. Болезнь вызывается мутациями гена CLCN5, кодирующего почечный вольтажзависимый хлоридный канал, ответственный за трансэпителиальный транспорт. У отдельных больных выявляется мутация гена OCRL-1, наблюдаемая при синдроме Лоу. Могут присутствовать все признаки синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони, в том числе и рахит, но отличительными симптомами являются нефрокальциноз и тубулярная протеинурия.

В лечении используют задерживающие кальций диуретики - тиазиды или амилорид, препараты витамина D при рахите. Для повышения растворимости солей кальция назначают цитраты. Для коррекции гипокалиемии, усугубляемой тиазидами, используют препараты калия с предпочтением цитрата. У многих больных наблюдается прогрессирование снижения скорости клубочковой фильтрации.

Ренальная глюкозурия имеет главным образом аутосомно-доминантный тип наследования, связанный с мутацией гена SLGT2 натрий-глюкозного транспортера 2-го типа, что ведет к снижению порога реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и появлению изолированной глюкозурии от 1 до 100 г/1,73 м² в сутки при отсутствии гипергликемии. Расстройство считается доброкачественным и не требует лечения.

В отличие от этого мутации гена SLGT1 вызывают в младенчестве глюкозогалактозную мальабсорбцию, крайне редкое заболевание, сопровождаемое глюкозурией, кальциурией и нефрокальцинозом на фоне многократного водянистого стула. Для лечения из диеты исключают продукты, содержащие галактозу, минимизируют потребление глюкозы с заменой на фруктозу.

Тубулопатии петли Генле

Синдром Бартера - обобщающий термин для врожденных первичных петлевых сольтеряющих расстройств. Все известные варианты заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу и имеют общие клинические характеристики:

Поскольку натрий необходим для поддержания внутрисосудистого объема, важно, чтобы почти все его профильтровавшееся количество было реабсорбировано в почечных канальцах. Поэтому при синдромах Бартера и Гительмана вслед за потерей натрия активируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание внутрисосудистого объема и артериального давления. К ним относится активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (гиперальдостеронизм), что усиливает дистальную реабсорбцию натрия в обмен на калий и протоны (H⁺).

На основании генетических и патофизиологических особенностей выделяют три основных варианта синдрома Бартера.

В период новорожденности обычны критические состояния с дегидратацией, гипокалиемией, гипонатриемией, гипокалиемическим алкалозом, гипохлоремией и системными проявлениями в виде лихорадки, рвоты, диареи и задержки роста. Выраженная гиперкальциурия ведет к формированию нефрокальциноза, часто в течение всего нескольких недель. Генерализованные симптомы обусловлены повышенной системной и почечной продукцией простагландинов, и лечение индометацином, ингибитором синтеза простагландинов, является эффективным терапевтическим выбором.

Дифференцировать синдром Бартера приходится от избыточного применения диуретиков, а также потери солей при муковисцидозе, длительной рвоте и хлоридной диарее, при которых содержание натрия и калия в моче не повышено, хотя также развивается гипокалиемический гипохлоремический алкалоз.

Лечение синдрома Бартера в первую очередь требует регидратации физиологическим раствором или раствором Рингера^♠ с последующим восполнением почечных потерь натрия и калия их хлористыми солями, вводимыми преимущественно перорально, причем хлорида калия может потребоваться от 1 до 3 г уже на первом году жизни. Для подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой и простагландиновой систем назначается индометацин в начальной дозе 1-2 мг/кг с последующим повышением до 2-3 мг/кг с тщательным наблюдением для недопущения язвенных осложнений со стороны ЖКТ.

В зависимости от подтипа болезни могут наблюдаться различные симптомы (табл. 4-12).

^* PGE2 - простагландин Е2.

Дистальные тубулопатии

Синдром Гительмана (СГ) - гипокальциурически-гипомагнеземический вариант тубулопатии с гипокалиемическим алкалозом, наиболее частое наследственное сольтеряющее заболевание. СГ обусловлен мутациями в гене тиазидчувствительного хлоридного котранспортера NCCT (SLC12A2) дистального извитого канальца. Течение зобалевания в детском и подростковом возрасте часто бессимптомное. Частыми клиническими симптомами являются транзиторная мышечная слабость, карпопедальные спазмы, эпизоды тетанических судорог, боли в животе. В качестве раннего признака СГ может быть отмечена задержка роста, но это наблюдается нечасто.

Для лечения СГ необходимо назначение хлорида калия и хлорида магния или других его солей. Лечение должно быть пожизненным для предотвращения эпизодов тетанических судорог. Больным рекомендуется диета с высоким содержанием соли.

При гипокалиемических и гипомагнеземических болезнях отмечают повышенный риск удлинения интервала Q-T. Поэтому препараты, которые могут удлинять интервал Q-T (макролиды, вальпроаты и др.), следует назначать с повышенной осторожностью.

Дистальный ренальный тубулярный ацидоз

Наиболее частые признаки дистального ренального тубулярного ацидоза (ДРТА) - задержка развития, рвота, анорексия и различной степени выраженности мышечная слабость, нередки гипокалиемия, нефрокальциноз, почечные камни и тугоухость. Поскольку кость является основным кислотным буфером в организме, хронический метаболический ацидоз любого происхождения оказывает выраженное действие на развивающегося ребенка, последствием чего оказываются задержка роста и рахит за счет костной резорбции. Таким образом, коррекция ацидоза необходима для восстановления роста.

ДРТА характеризуется гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, вызванным снижением экскреции кислых валентностей (H⁺) в дистальных канальцах. Это может быть следствием изолированных первичных нарушений при спорадических или наследственных (аутосомно-доминантных или рецессивных, иногда сочетающихся с нейросенсорной тугоухостью) формах заболевания. Первичный дефект поражает апикальную H+-АТФазу (рецессивный тип с тугоухостью), базолатеральную H+-,K+-АТФазу (рецессивный тип) или базолатеральный HCO₃/Cl обменник (при доминантном типе). При всех трех формах общей является неспособность снижать pH мочи ниже 6 при наличии спонтанного ацидоза.

Вторичный ДРТА может развиться на фоне течения таких почечных недугов, как нефрокальциноз, различные аутоиммунные болезни, или при воздействии токсинов либо препаратов, поражающих дистальный каналец или собирательные канальцы.

Лечение. Основной терапевтической целью является коррекция ацидоза. Она может быть достигнута назначением ощелачивающих препаратов в дозе, эквивалентной ежедневной продукции кислотных субстанций, обычно 1-3 ммоль/кг (в 1 мл 4,2% раствора бикарбоната натрия содержится 0,5 ммоль). Обычно это приводит к полной коррекции ацидоза, ликвидации ренальной остеопатии и гиперкальциурии. Потребность в витамине D возникает редко, только при выраженных костных поражениях, однако его следует применять с осторожностью, так как он может усилить гиперкальциурию. У маленьких детей потребность в замещении бикарбонатом может быть существенно выше (4-15 ммоль/кг в день). Нефрокальциноз и тугоухость персистируют или даже прогрессируют в ходе заболевания, и нефрокальциноз может сопровождаться продолжительной полиурией. С течением времени гипокалиемия корригируется использованием щелочей, однако в начале коррекции ацидоза она может нарастать. Это происходит за счет перемещения внеклеточного калия внутрь клеток при падении внутриклеточного H⁺ в результате уменьшения ацидоза. Таким образом, перед коррекцией ацидоза возникает необходимость восполнения калия. Предпочтительно применение цитрата калия.

Нефрогенный несахарный диабет

Нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется нечувствительностью канальцев к антидиуретическому гормону [аргинин-вазопрессин (АВП)], что приводит к выделению больших количеств разведенной мочи. Наиболее частой генетической формой является X-сцепленная c мутацией в гене, кодирующем рецептор к АВП в клетках собирательных канальцев (V2R). Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2R вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул, содержащих водные каналы аквапорина 2 (AQ-2), что повышает проницаемость канальцев для воды. Некоторые мутации прерывают функцию рецепторов полностью, тогда как другие лишь снижают аффинность рецепторов к АВП, что сопровождается более легкими фенотипическими проявлениями (частичный ННД).

У женщин - носительниц мутации V2R в семьях с ННД болезнь обычно бессимптомна. Редко женщины из семей с X-сцепленным ННД имеют инактивированную вторую Х-хромосому, что приводит к псевдодоминантному наследованию болезни. В редких случаях НДД может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. Пораженные пациенты имеют мутации в гене, кодирующем протеин аквапорина 2.

При полном и нелеченом ННД осмоляльность мочи обычно находится в пределах 50-100 мОсм/кг. Общий объем экскретируемой мочи зависит от осмотической нагрузки (осмотически активных веществ в питании), которая должна быть экскретирована почками. При обычной диете нагрузка на почки составляет около 500 мОсм в день. При осмоляльности мочи 50 мОсм/кг для экскреции осмотической нагрузки потребуется 10 л воды. Лишний грамм соли (по 18 ммоль натрия и хлорида каждого - 36 мОсм) в диете приведет к увеличению продукции мочи примерно на 700 мл.

У мальчиков начало болезни на первом году жизни проявляется полиурией, полидипсией с эпизодами гипернатриемической дегидратации с гиперосмоляльностью плазмы крови, лихорадкой, раздражительностью и рвотой. В дополнение отмечается задержка развития (больные заинтересованы только в питье, но не в еде). Выраженная полиурия может привести к развитию гидронефроза, а тяжелая дегидратация - к кортикальному некрозу.

У девочек болезнь дебютирует в более позднем возрасте легкими симптомами или остается бессимптомной. Редко наблюдаются достаточно выраженные симптомы (при Х-инактивации).

Описаны случаи приобретенного ННД вследствие применения препаратов лития.

Дифференциальная диагностика проводится с центральным НД (чувствительным к вазопрессину), первичной полидипсией и полиурией, вторичной по отношению к уропатии. Наиболее значимы точный общий и семейный анамнезы (особенно в отношении матерей).

Наряду с исследованием электролитов и осмоляльности могут потребоваться тест с водной депривацией и тест с ДДАВП, десмопрессином. Никогда не следует проводить тест с водной депривацией при гипернатриемии и/или повышенной осмоляльности плазмы крови. В этой ситуации, а также в ряде случаев и у младенцев достаточно парного анализа осмоляльности мочи и плазмы крови. Тест с ДДАВП может быть проведен, если есть сомнения, является НД центральным или нефрогенным. Ребенок должен быть способным сконцентрировать мочу до >600 мОсм/кг, что говорит в пользу центрального несахарного диабета. Если в ходе теста развиваются гиперосмолярность и гипернатриемия, исследование прекращают и делается вывод о наличии ННД.

Лечение ННД должно включать диетические ограничения натрия и белка для снижения осмотической нагрузки, адекватное восполнение воды и калорийное питание. Воду дают каждые 1-2 ч и не менее 2-3 раз ночью. В критических ситуациях регидратация проводится 5% раствором глюкозы.

Назначают гидрохлоротиазид^♠ 1-2 мг/кг в сутки или другой тиазидный диуретик. Изначально он снижает реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах, что ведет к повышению его экскреции и снижению внутрисосудистого объема. Вслед за этим повышается реабсорбция натрия и воды в проксимальных извитых канальцах и снижается их доставка к дистальным отделам, где и локализован патологический дефект. Следует следить за возможным развитием гипокалиемии и использовать препараты калия только при необходимости, так как они создают дополнительную осмотическую нагрузку. Иногда в сочетании с гидрохлоротиазидом может быть использован калийсберегающий диуретик амилорид в дозе 0,3 мг/кг в сутки.

При неэффективности диеты и тиазидов назначают индометацин 0,75-2,0 мг/кг в сутки в 2-3 приема для ингибиции синтеза простагландинов, оказывающих в дистальных отделах эффект, противоположный действию АДГ, под контролем возможных гастроинтестинальных побочных эффектов.

Псевдогипоальдостеронизм (ПГА) представлен гетерогенной группой клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода. Исходя из этого ПГА характеризуется тремя основными признаками:

Лечение. При I типе ПГА иногда требуется восполнение хлорида натрия в дозах до 50 ммоль/кг в сутки. Адекватное восполнение натрия восстанавливает циркулирующий объем и повышает экскрецию калия с мочой.

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) - крайне редкое расстройство с ранним развитием артериальной гипертензии, сопровождаемой гипокалиемией с низкими уровнями активности ренина плазмы крови и альдостерона. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с мутацией генов

Примечание. АР - аутосомно-рецессивный; АД - аутосомно-доминантный; АП - альдостерон плазмы; АРП - активность ренина плазмы.

SCNN1B и SCNN1G, кодирующих эпителиальный натриевый канал (ENaC), участвующий в реабсорбции натрия в дистальном канальце. Дисфункция эпителиального натриевого канала приводит к увеличению реабсорбции натрия, не зависящей от альдостерона, секреции калия и гипертензии. Вторично к гипокалиемии развивается метаболический алкалоз. При этом увеличение внутрисосудистого объема ведет к подавлению ренина и альдостерона, хотя клинически ситуация сходна с гиперальдостеронизмом.

Лечение заключается в ограничении потребления соли и назначении калийсберегающих диуретиков - амилорида и триамтерена. Спиронолактон неэффективен, равно как и основные группы антигипертензивных препаратов.