avatar

Нефрология. Клинические рекомендации / под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 816 с. - ISBN 978-5-9704-3714-8.

Аннотация

Первые национальные клинические рекомендации по нефрологии подготовлены коллективом экспертов, в который вошли не только специалисты-нефрологи ведущих нефрологических школ России, но и представители других медицинских специальностей, тесно сотрудничающие с нефрологами, - кардиологи, эндокринологи, инфекционисты, педиатры, генетики. Издание содержит информацию по наиболее распространенным нефрологическим заболеваниям и синдромам. Представленные в нем клинические рекомендации детально описывают действия врача по диагностике, лечению, профилактике и реабилитации пациентов. Соблюдение международной методологии при подготовке клинических рекомендаций гарантирует их современность, достоверность, обобщение лучшего мирового опыта и знаний, обеспечивает возможность практического применения. Именно поэтому клинические рекомендации обладают преимуществами по сравнению с традиционными источниками информации (учебники, руководства, монографии), что позволит врачу в короткие сроки принимать обоснованные решения в сложных клинических ситуациях. Клинические рекомендации по нефрологии предназначены не только практикующим врачам-нефрологам, но и терапевтам, педиатрам, представителям смежных дисциплин. Они также могут использоваться для обучения студентов старших курсов и клинических ординаторов терапевтических специальностей.

СИНДРОМ АЛЬПОРТА У ДЕТЕЙ

Раздел 1. Введение, генетика, эпидемиология, патогенез

Рекомендация 1.1. Синдром Альпорта (СА) (синоним: наследственный нефрит) - неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или ПУ, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения (НГ).

При СА так же редко наблюдается лейомиоматоз и измененные тромбоциты.

Коллаген IV типа состоит из гетеротримеров, составленных из комбинаций 6 α-цепей:

  • α3-, α4- и α5-цепи в ГБМ;

  • α1- и α5-цепи в базальной мембране (БМ) капсулы Боумена и дистальной тубулярной БМ.

Гены COL4A1 и COL4A2 расположены на 13-й хромосоме, COL4A3 и COL4A4 - на 2-й хромосоме, COL4A5 и COL4A6 - на X хромосоме.

Рекомендация 1.2. СА - этиологически гетерогенное наследственное заболевание моногенной природы. Причина заболевания лежит в мутации одного из генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3.

При классическом варианте СА мутация происходит в гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х-хромосомы (Xq22.2), который кодирует α5-цепь коллагена IV типа (НГ). Аутосомно-рецессивная форма СА обусловлена мутацией генов COL4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме 2 и кодирующих соответственно α3- и α4-цепи коллагена этого типа. Аутосомно-доминантная форма СА сцеплена с генным локусом COL4A3-COL4A4.

Частота СА в популяции составляет 1:5000. Он служит причиной 1% всех случаев ХПН в Европе. В 2,3% случаев почечная трансплантация проводится больным с СА. СА описан у представителей всех рас на всех континентах. Встречается СА очевидно чаще, чем о нем сообщается, в связи с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена, мутация которого его обуславливает. Частота различных вариантов СА (аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного) неодинакова в различных популяциях. По эпидемиологическим данным, в России частота СА среди детской популяции составляла 17:100000 населения. При длительном наблюдении за членами семьи с СА было отмечено, что у женщин пожилого возраста, как и у представителей мужского пола, отмечается снижение функции почек.

Рекомендация 1.3. Генетическая диагностика важна, так как от характера и типа мутации зависят клинические проявления заболевания, скорость прогрессирования заболевания и возраст формирования ТПН (1А).

Классификация СА в настоящее время проводится по типу наследования:

  • Х-сцепленный доминантный (классический);

  • аутосомно-рецессивный;

  • аутосомно-доминантный.

Около 80% в популяции составляют пациенты с Х-сцепленным доминантным вариантом СА, около 15% - с аутосомно-рецессивным СА и около 5% - с аутосомно-доминантным СА.

При мутации COL4A5 выделяют более тяжелые варианты: делеции, нонсенс- или сплайсинг-мутации и более легкий вариант - миссенс-мутация.

У лиц мужского пола с Х-сцепленным доминантным вариантом СА заболевание имеет прогрессирующее течение: ТХПН развивается у 50% в возрасте до 25 лет, у 90% - в возрасте до 40 лет и почти у 100% в возрасте до 60 лет. При делеции или нонсенс-мутации COL4A5 риск развития ТХПН в возрасте до 30 лет составляет 90%, при сплайсинг-мутации - 70%, а при миссенс-мутации - 50%. Важность определения типа мутации обосновывается выраженной фенотип-генотипической корреляцией, что важно для прогнозирования сроков оказания помощи (заместительная терапия) этим пациентам. В большинстве случаев сроки развития ТХПН у мальчиков с Х-сцепленным доминантным вариантом СА схожи с другими членами семьи мужского пола, что позволяет прогнозировать время наступления ТХПН даже без определения генотипа. У женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА такой взаимосвязи наступления сроков ТХПН не наблюдается, вероятно, из-за Х-инактивации. Решение вопроса об активной терапии у женщин с Х-сцепленным доминантным вариантом СА зависит от факторов риска прогрессирования: ПУ, макрогематурия и нейросенсорная тугоухость.

Аутосомно-рецессивный СА связан с мутацией в обоих аллелях COL4A3 или COL4A4. Генофенотипические корреляции не так выражены, но характерно развитие ТХПН к 30-летнему возрасту.

Аутосомно-доминантный СА связан с мутацией в COL4A3 или COL4A4 и прогрессирует медленно, мало показаний для начала терапии в детском возрасте.

Раздел 2. Клиническая диагностика

Рекомендация 2.1. Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти признаков: гематурия или летальный исход от ХПН в семье; гематурия и/или ПУ в семье; специфические изменения БМ клубочков у больного при электронной микроскопии биоптата; снижение слуха по данным аудиометрического исследования; врожденная патология зрения. Эти критерии обосновывают необходимость тщательного сбора данных о наличии однотипной клинической картины и летальных исходов от ХПН у кровных родственников, проведение электронномикроскопического исследования нефробиоптатов, тщательное обследование пробанда и родственников для исключения нейросенсорной тугоухости и патологии зрения (наиболее характерно наличие лентиконуса) (НГ).

У всех больных имеется бессимптомная микрогематурия; у девочек и маленьких мальчиков она может возникать периодически. Примерно в 50% случаев через 1-2 дня после респираторной инфекции появляется макрогематурия. У мальчиков часто наблюдается ПУ, но у девочек она может быть слабой, преходящей или вообще отсутствовать. Ко второму десятилетию жизни ПУ обычно прогрессирует, преимущественно у лиц мужского пола, нередко превышает 1 г в сутки и может сопровождаться НС.

К внепочечным проявлениям СА относятся тугоухость и нарушения зрения. Двусторонняя нейросенсорная глухота, которая никогда не проявляется в ранние сроки после рождения, отмечается у 90% гемизиготных мальчиков с Х-сцепленным СА, у 10% гетерозиготных девочек с Х-сцепленным СА и у 67% больных с аутосомно-рецессивным синдромом. Вначале нарушается восприятие звуков высокой частоты, но постепенно больные перестают слышать обычную разговорную речь и им приходится пользоваться слуховым аппаратом. Глазные нарушения выявляются у 30-40% больных с Х-сцепленным СА и включают передний лентиконус (смещение центральной части хрусталика в переднюю камеру глаза), крапинки на желтом пятне и эрозии роговицы. В редких случаях наблюдается лейомиоматоз пищевода, трахеи, бронхов и женских наружных половых органов, а также изменение тромбоцитов. Лейомиоматозом называется патологический процесс, характеристиками которого являются пролиферация гладких волокон мышц, в тканях и органах, которые содержат в норме гладкомышечную ткань.

Рекомендация 2.2. При аутосомно-рецессивных формах СА, а также в части случаев аутосомно-доминантных, в том числе и при Х-сцепленных формах заболевания, этих признаков недостаточно, и необходимо проведение молекулярно-генетического исследования (НГ).

Рекомендация 2.3. Электронномикроскопическими критериями диагностики являются: истончение БМ, особенно ее средней пластинки lamina densa, одновременно наблюдается расщепление БМ и появление ее слоистости. При электронной микроскопии биоптата почки одновременно с тонкими ГБМ выявляются утолщенные ГБМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты. БМ теряют свою структуру, внутри них появляются скопления тонкогранулярного вещества. По мере дальнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая деструкция ГБМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией (НГ).

В норме моноклональные АТ к α3-цепи коллагена IV типа (MAB3) и моноклональные АТ к α5-цепи коллагена IV типа (MAB5) окрашивают всю толщину клубочковой базальной мембраны, а также базальную мембрану дистальных канальцев. В семьях с X-сцепленным СА окрашивание на MAB3 и MAB5 отсутствует у мужчин и носит прерывистый характер у женщин. Такую картину можно наблюдать у 60-70% семей. У больных при аутосомно-рецессивном типе СА окрашивание на MAB5 видно на базальной мембране Боуменовой капсулы и собирательных протоков, тогда как окрашивание на MAB3 отрицательное.

Окрашивание MAB3 в норме в коже не выявляется, тогда как MAB5 окрашивают эпидермальную базальную мембрану. Это окрашивание обычно отсутствует при X-сцепленном СА у мужчин, тогда как у женщин выявляется сегментарная локализация антигена. У больных при аутосомно-рецессивном типе наследования окрашивание MAB5 эпидермальной базальной мембраны является нормальным.

Рекомендация 2.4. Гематурия является наиболее ранним признаком СА. Микроальбуминурия, а в последующем ПУ, выявляется в более поздний период, и ее выраженность определяет скорость прогрессирования заболевания (НГ).

Рекомендация 2.5. Интерстициальный фиброз, как и при других гломерулопатиях, играет важную роль в прогрессировании СА. Поэтому меры, направленные на предупреждение формирования и прогрессирования интерстициального фиброза при СА, необходимо начинать в детском возрасте (НГ).

Раздел 3. Лечение

Рекомендация 3.1. Мальчикам с СА, связанным с мутацией COL4A5, которые имеют делецию, нонсенс- или сплайсинг-мутацию или в семье случаи развития ТХПН, до 30-летнего возраста должна проводиться более ранняя и активная терапия, снижающая ПУ, что позволяет предотвратить повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и их атрофию и предупреждает развитие интерстициального фиброза (НГ).

Рекомендация 3.2. Цель антипротеинурической терапии - снижение ПУ менее 0,5 мг/мг креатинина или на 50%, если начальное значение ПУ менее 1,0 мг/мг креатинина (НГ).

Рекомендация 3.3. Первой линией антипротеинурической терапии СА являются ИАПФ. Используют рамиприл в дозе 1-2 мг/м2/сут, эналаприл в дозировке вдвое выше (2-4 мг/м2/сут), лизиноприл, фозиноприл, квинаприл℘ в дозировке вчетверо выше (4-8 мг/м2/сут) (НГ).

Рекомендация 3.4. Второй линией антипротеинурической терапии СА являются БРА. Используют лозартан в дозе 12,5 мг/м2/сут, удваивая дозу каждые 3 мес до достижения максимальной дозы (при отсутствии побочных эффектов) 50 мг/м2/сут, ирбесартан - тройная доза лозартана (37,5 мг/м2/сут), валсартан - 1,5 доза лозартана (18,75 мг/м2/сут) (НГ).

Комментарии. Осложнения терапии. Лечение проводится под регулярным контролем уровня калия. Повышение его уровня может быть связано с действием ИАПФ или БРА и требует снижения дозы препарата на 50%, а при персистенции гиперкалиемии - полной отмены терапии.

В терминальной стадии ХПН выполняют ГД или ТП. Примерно у 5% больных, перенесших ТП, развивается нефрит, обусловленный АТ к базальной мембране клубочков, главным образом у лиц мужского пола с Х-сцепленным синдромом, у которых ХПН достигает терминальной стадии до 30-летнего возраста.

Раздел 4. Вторичная профилактика

В семьях с Х-сцепленной формой СА при известных мутациях возможна пренатальная диагностика, что крайне важно, если плод мужского пола.

Раздел 5. Перспективы в терапии синдрома Альпорта

Реальных перспектив разработки этиотропной терапии СА в настоящее время нет.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Фокеева В.В. Наследственный нефрит // Детская нефрология : руководство для врачей / под ред. М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтищева Л. : Медицина, 1989. С. 244-256.

  2. Atkin C.L., Gregory V.S., Border W.A. Alport syndrome // Diseases of the Kidney. 4th ed. / eds R.W. Schrier, C.M. Cottschalk. Boston : Little, 1989.

  3. Bekheimia M.R., Reed B., Gregory M.C. et al. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 876-883.

  4. Gross O., Netzer K.O., Lamberty R. et al. Meta-analysis of genotype-pheno-type correlation in X-linked Alport syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17. P. 1218-1227.

  5. Grunfield J.-P., Noel L.H., Hafez S., Droz D. Renal prognosis in women with hereditary nephritis // Clin. Nephrol. 1985. Vol. 23. P. 267-271.

  6. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 649-657.

  7. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and womans belonging to 195 families: a «European Community Alport Syndrome Concerted Action* study // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14. P. 2603-2610.

  8. Pochet J.M., Bobrie G., Landais P. et al. Renal prognosis in Alport’s and related syndromes: influence of the mode of inheritance // Nephrol. Dial. Transplant. 1989. Vol. 4. P. 1016-1021.

  9. Rheault M.N., Kren S.M., Hartich L.A. X-inactivation modifiesdisease severity in female carriers of murine X-linked Alport syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. Vol. 25. P. 764-769.

  10. Rheault M.N. Women and Alport syndrome // Pediatr. Nephrol. 2012. Vol. 27, N 1. P. 41-46.

ПОЛИКИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

Раздел 1. Введение, генетика, эпидемиология, патогенез

Рекомендация 1.1. Под поликистозной болезнью почек (ПБП) следует понимать генетически обусловленный патологический процесс, который связан с образованием и прогрессированием кист в почках, происходящих из эпителиоцитов канальцев и(или) собирательных трубочек, представленный двумя типами заболевания - аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным (НГ).

Рекомендация 1.2. Генетическия диагностика аутосомно-доминантного типа ПБП основана на определении мутаций генов PKD1 (хромосома 16р13.3) и PKD2 (хромосома 4q21), аутосомно-рецессивного - выявлении мутаций гена PKHD1 (хромосома 6р21) (1А).

ПБП исторически подразделяют на два варианта, по сути, являющихся разными заболеваниями - аутосомно-доминантный (АДПБП) и аутосомно-рецессивный (АРПБП).

АДПБП обусловлена мутациями генов PKD1 (хромосома 16р13.3) и PKD2 (хромосома 4q21) (аббревиатура от Polycystic Kidney Disease). Эти гены кодируют белки, называемые полицистинами 1 и 2 (PC1 и PC2). Мутация PKD1 ответственна за 85-90% случаев АДПБП; мутацию PKD2 находят у 10-15% больных. Небольшая доля семей с АДПБП могут иметь другую, пока не определенную, генную мутацию («PKD3»).

Аутосомно-рецессивная ПБП обусловлена мутацией гена PKHD1 (хромосома 6р21) (аббревиатура от Polycystic Kidney and Hepatic Disease), с 25%-м риском заболевания у потомства. Белковый продукт гена PKHD1 - фиброцистин (полидуктин), находящийся в первичных цилиях и центросомах. Аллельная гетерогенность гена определяет существенные различия в фенотипической конкордантности как внутри одной семьи, так и между разными семьями. В этой связи ранние классификации АДПБП, основанные на сроках появления симптоматики после рождения, считаются устаревшими.

АДПБП - одно из наиболее распространенных генетически детерминированных поражений почек в популяции, обнаруживаемое с частотой от 1:400 до 1:1000 новорожденных. Половое и расовое распределение равномерное. АРПБП возникает значительно реже - 1:10000-1:20000 новорожденных, при частоте носительства мутантного гена 1:70.

Больные ПБП составляют 8-10% всех больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), получающих лечение заместительной почечной терапией (ЗПТ), и является четвертой по распространенности причиной ТПН.

АДПБП. PC1- и PC2-интегральные мембранные белки с внеклеточной и цитоплазматической частями, играющие важную роль в межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях. РС1 действует как механорецептор в первичных цилиях и участвует в адгезионных межклеточных контактах, десмосомах и фокальных соединительных контактах с базальной мембраной. РС2 функционально является неселективным катионным каналом транспорта кальция (Са). Оба протеина широко распространены в разных тканях и клеточных популяциях, включая эпителиоциты, гладкомышечные клетки, кардиальные миоциты. Полицистины колокализуются, формируя функциональный комплекс, регулирующий ключевые аспекты поведения клеток: пролиферацию, апоптоз, адгезию, морфогенез и трансэпителиальную секрецию жидкости. Центральным механизмом регуляции, по-видимому, является управление содержанием внутриклеточного Са с вовлечением вторичных и третичных сигнальных путей.

Формирование кист при ПБП связано с несколькими основными процессами: усиленной пролиферацией и апоптозом выстилающих полость кисты эпителиоцитов, потере их планарной полярности, нарушениями связи с базальной мембраной и дедифференцировке с трансформацией нормального реабсорбционного фенотипа клеток в секреторный. В значительной степени, ПБП может быть отнесен к цилиопатиям, поскольку ее патогенез определяется первичными изменениями в цилиях. Цилии обращены в просвет канальца и, по-видимому, являются механосенсорами тока мочи и через центросомы тесно связаны с клеточным циклом.

Жидкость, протекая по апикальной поверхности эпителиоцитов, наклоняет цилии, что приводит к увеличению внутриклеточного Са и активации сигнальных путей. Снижение PC1 и PC2 (и фиброцистин) в цилиях эпителия канальцев нарушает механорецепцию, приводит к снижению внутриклеточного Са, активации аденилатциклазы, увеличению сАМР. Последний при снижении внутриклеточного Са активирует пролиферативные процессы эпителия при ПБП.

С другой стороны, основой формирования кист являются нарушение клеточно-клеточных и клеточно-матриксных соединений, планарной полярности клеток, которые в норме направляют деление клеток строго вдоль продольной оси канальца. При повышенной пролиферации эпителиоциты делятся в случайном направлении, образуя кисту, из-за потери контактов с базальной мембраной и соединительных межклеточных контактов (в формировании которых участвует РС1) при нормальных плотных контактах в апикальной части клеток.

Рост кист при АДПБП определяется темпами пролиферации эпителия и объемом жидкости внутри кисты. Жидкость внутри кист происходит из гломерулярного ультрафильтрата на ранних этапах болезни, пока формирующаяся киста сообщается с канальцем. По мере роста кисты сепарируются и их дальнейший рост связан с увеличением трансэпителиальной секрецией хлора, который попадает в цитоплазму эпителиоцита через базолатеральный Na-K-Cl котранспортер и секретируется в полость кисты через хлоридный канал на апикальной мембране (CFTR), активируемый циклическим аденозинмонофосфатом. Суммарный объем секретируемой жидкости определяется вторичным увеличением парацеллюлярного транспорта натрия и транспорта воды через аквапорины.

Кисты формируются только в небольшой доле нефронов (<1%), несмотря на то, что все клетки зародышевой линии несут соответствующую мутацию. В качестве объяснения фокального образования кист при АДПБП предполагают необходимость появления вторичных соматических мутаций.

АРПБП. Фиброцистин имеет связь с N-концом РС2 и, вероятно, участвует в основных функциях комплекса PC1/PC2, расположенного в первичных цилиях (см. выше). Очевидно, фиброцистин в значительной степени вовлечен в ключевые моменты развития, дифференцировки, регуляции клеточной пролиферации в собирательных трубочках почки и желчных протоках печени, поэтому проявления болезни касаются обоих органов. В образовании и росте кист в отличие от АДПБП главную роль играют нарушения планарной полярности клеток. При АРПБП кисты в почках не отделены от просвета собирательных трубочек, по-видимому, из-за того, что главным фактором роста кист является эпителиальная пролиферация. Кистозное перерождение касается коркового и мозгового слоя почек.

Раздел 2. Клиническая диагностика

Рекомендация 2.1. Клиническая диагностика АДПБП должна включать сбор данных о наличии кистозных изменений в почках у кровных родственников или ТПН неизвестной этиологии; наличие семейных случаев болезни является основанием для выполнения сонографического исследования и генетического исследования (НГ).

Рекомендация 2.2. Для пренатального скрининга АРПБП следует выполнять сонографию почек плода; скрининговая диагностика АРПБП в постнатальном периоде базируется на динамической сонографии почек (НГ).

Рекомендация 2.3. Сонографическими критериями АДПБП болезни при наличии ПБП у родителей следует считать: ≥2 кист в одной или обеих почках в возрасте <30 лет; ≥2 кист в каждой почке в возрасте 30-59 лет; ≥4 кист в каждой почке в возрасте старше 60 лет (НГ).

Рекомендация 2.4. При сомнительных данных УЗИ почек в отсутствие развернутой стадии болезни для диагностики следует применить другие визуализирующие исследования почек (МРТ, мультиспиральная компьютерная томография, КТ) (НГ).

Рекомендация 2.5. Генетическую диагностику следует считать целесообразной в случае отрицательных или сомнительных данных визуализирующих исследований; генетические исследования следует назначить всем членам семьи, что позволяет выявить доклинические случаи заболевания; проведение популяционного генетического скрининга нецелесообразно (НГ).

Рекомендация 2.6. У больных с ПБП следует проводить скрининговые исследования для диагностики основных экстраренальных проявлений болезни, включая кисты в других органах и сосудистые аневризмы (НГ).

Рекомендация 2.7. При диагностике у больных АДПБП следует провести скрининг на наличие конкрементов в мочевыделительной системе и гематурии (НГ).

КОММЕНТАРИИ

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек

Развитие заболевания характеризуется формированием и постепенным ростом в почечной ткани кист. Кисты обнаруживают как в корковом, так и в мозговом веществе почек. Размеры и объем кист могут быть различны: от минимальных (<1 см) до гигантских. Рост кист приводит к значительному увеличению объема почек (многократному в развернутых стадиях болезни). Основными механизмами развития дисфункции органа и ТПН являются: увеличение кист с постепенным замещением функционирующей паренхимы органа, обструкция и компрессия канальцев и перитубулярных сосудов, инфицирование кист и воспаление интерстиция.

АДПБП имеет существенную гетерогенность выраженности клинических проявлений даже в пределах одной семьи. В 2-5% случаев изменения в почках могут проявляться в детском возрасте, хотя в типичных случаях развиваются к 3-4 декаде жизни. К 60 годам 50% больных АДПБП нуждаются в проведении ЗПТ. Особенностью является медленное снижение функции почек, которая остается нормальной или околонормальной в течение многих лет, несмотря на выраженные изменения органа. Начиная от СКФ до 60-70 мл/мин, темпы ее снижения почти линейны и составляют 5-6 мл/год. Факторами более быстрого прогрессирования являются: мужской пол, выявление ПБП и эпизоды гематурии в возрасте до 30 лет, негроидная раса, до 30 лет, беременности, раннее развитие гипертензии (<35 лет), гиперлипидемия, DD-генотип ангиотензинконвертазы. Мутация PKD2 имеет более благоприятный клинический фенотип и более медленные темпы прогрессирования (средний возраст развития ТПН >70 лет).

Почечные проявления. Жалобы на боль в проекции увеличенных почек или болезненность при пальпации органа могут быть связаны с реакцией капсулы почки и паранефрия при разрыве субкапсулярных кист и инфекции, кровотечении в полость кисты, сопутствующем нефролитиазе. Для ПБП уникальна выраженность увеличение почек в развернутой стадии болезни, что делает их легко доступными для пальпации, а иногда и для инспекции. Большие поверхностные кисты дают ощущение бугристой поверхности органа. Несмотря не выраженное увеличение объема почек, их пальпация почти всегда безболезненна.

Гематурию наблюдают у многих пациентов (30-50% рецидивы макрогематурия; 20-30% постоянная микрогематурия). Случаи макрогематурии могут быть спровоцированы травмами, повышением внутрибрюшного давления, инфекцией, интенсивными физическими нагрузками и выраженными подъемами АД.

Протеинурия (ПУ) чаще небольшая (<1 г/сут), с увеличением по мере прогрессирования дисфункции почек.

Нефролитиаз, мочекислый или смешанный (мочевая кислота + оксалат кальция), наблюдают у 20-30% больных вследствие локального замедления тока мочи, снижения рН, экскреции NH4 + и цитрата.

АГ в 60-75% случаев обнаруживают задолго до развития существенной дисфункции почек и может длительное время быть единственным симптомом заболевания. Тяжесть АГ, вероятно обусловленной локальной гипоперфузией почек, коррелирует с размерами почек и количеством кист.

Нарушения функции почек проявляются на ранних стадиях концентрационным дефектом, снижением экскреции NH4 +, внутрипочечного кровотока. На поздних стадиях при снижении СКФ наблюдаются типичные проявления прогрессирующей ХБП: нарушения кальций-фосфатного баланса, анемия, метаболический ацидоз, азотемия/уремия, кардиоваскулярное осложнения.

Внепочечные проявления. ПБП может иметь системные проявления, поскольку гены PKD1, PKD2 и фиброкистина и их продукты представлены во внепочечных клеточных популяциях. Возможно формирование кист и в других органах (печень, поджелудочная железа, яичник, селезенка эпифиз), которые часто остаются бессимптомными.

Печеночные. Образование кист в печени наиболее частое экстраренальное проявление и редко приводят к недостаточности органа. Другие находки в печени при ПБП могут касаться билиарных гамартом, фибро-аденоматоза, расширения внутри- и внепеченочных желчевыводящих путей. Кисты других локализаций включают: панкреас, паутинную оболочку мозга, эпифиз, яичники и яички.

Сердечно-сосудистые. У 8-15% больных выявляют аневризмы внутричерепных артерий; их вероятность в 4 раза выше при позитивном семейном анамнезе. Разрыв аневризмы сосудов головного мозга - одна из самых частых причин смерти этой категории пациентов, а ее риск зависит от диаметра поражения (высокий >1 см). Состояния связанные с нарушением сосудистой стенки нередки при ПБП: артериальные диссекции, включая аорту, шейные и интракраниальные сосуды, а также аневризмы коронарных артерий.

Аномалии клапанов сердца, из которых самым распространенным считают пролапс митрального клапана (25% пациентов), редко оказывают существенное влияние на системную гемодинамику.

Другие проявления могут включать: дивертикулез толстой кишки, паховые грыжи, нарушения подвижности сперматозоидов, некроспермия, кисты эякуляторного тракта и кисты семенных пузырьков.

Первичная диагностика включает сбор семейного анамнеза, пальпация и сонографию почек. Следует обращать внимание на наличие у кровных родственников прямых указаний на наличие множественных кист в почках, ТПН неизвестной этиологии, нефролитиаза, АГ, дебютировавшей в молодом возрасте, а также, случаи смерти от разрыва аневризм внутричерепных артерий. Необследованным родственникам следует провести сонографию почек. Наличии семейных случаев является основанием для:

  • оценки сонографических критериев;

  • генетического исследования.

При 50% риске ПБП (ПБП у родителей) сонографическими критериями болезни следующие: ≥2 кист в одной или обеих почках в возрасте <30 лет; ≥2 кист в каждой почке в возрасте 30-59 лет; ≥4 кист в каждой почке в возрасте старше 60 лет.

При повышенной настороженности в отношении ПБП и отрицательных или сомнительных данных визуализирующих исследований диагностика базируется на проведении генетических исследований. В генетические исследования должны быть вовлечены все члены семьи, что позволяет выявить доклинические случаи.

При сомнительных данных УЗИ почек в отсутствие развернутой стадии болезни диагноз помогают подтвердить данные других визуализирующих методов исследования почек (МРТ, мультиспиральная компьютерная томография), которые имеют большую разрешающую способность.

Выраженность дисфункции почек устанавливается на основании критериев ХБП.

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек

В большинстве случаев АРПБП выявляют у плода, при рождении или вскоре после рождения. Фенотипически выделяют 2 варианта течения:

  • тип 1 - ранние (в утробе/при рождении) проявления ПБП, с высокой частотой развития ТПН и смертностью, причиной которой часто является гипоплазия сдавленных увеличенными почками легких (13-75%);

  • тип 2 - умеренные проявления ПБП с развитием фиброза печени (1147%), портальной гипертензии в течение нескольких лет.

Перинатальная смертность - 30-50%; смертность к 1 году жизни - 9-13%; у выживших 5-летняя выживаемость - 80-95%. Темпы развития ТПН при АРПБП определяются, главным образом, уровнем СКФ после рождения. Прогноз у женщин лучше.

Почечные проявления отличаются от таковых при АДПБП отсутствием явных кистозных изменений при раннем выявлении заболевания, меньшими размерами кист и их расположением в мозговом слое. Особенностью пренатальных проявлений болезни при типе 1 являются большие гиперэхогенные почки в сочетании с олигогидроамнионом и отсутствием мочи в пузыре плода (обычно к 20-й неделе). В случае умеренной АРПБП (тип 2) внутриутробные изменения могут быть минимальными, а очевидные признаки роста объема почек и появление кист появляются в первые годы жизни. При УЗИ почки гиперэхогенны с неотчетливым разделением внутрипочечных структур и окружающих тканей; в большей степени увеличивается эхогенность медуллярного слоя с формированием округлых небольших (<2 см) кист. Часто кисты сочетаются с признаками нефрокальциноза. Нередкий симптом - гипонатриемия, как следствие дефекта экскреции свободной воды. Вследствие нарушения концентрации мочи может развиваться общая дегидратация.

Внепочечные проявления включают уменьшение грудной клетки и гипоплазию легких, развитие пневмоторакса и пневмомедиастинума; гепатомегалию с дилатацией желчных протоков с гиперэхогенностью органа за счет пролиферации в области протоков и формирования перипортального фиброза и спленомегалию при формировании портальной гипертензии.

Пренатальная диагностика включает типичные находки в почках при сонографии, а также клинические критерии: отсутствие кист в почках у обоих родителей, признаки фиброза печени, морфологические (в том числе аутопсийные) доказательства АРПБП у сиблингов, браки между близкими родственниками (parenteral consanguinity). Сонография высокого разрешения позволяет обнаруживать радиально направленные, расширенные собирательные трубочки. При постнатальной диагностики следует базироваться на данных визуализирующих методов исследования (см. выше).

Раздел 3. Лечение

Рекомендация 3.1. Методы этиологического и патогенетического лечения ПБП не разработаны; основой лечения ПБП является симптоматическая терапия, направленная на:

  • замедление прогрессирования дисфункции почек, контроль гипертензии, снижение ПУ;

  • профилактике и лечению ССО, связанных с проявлениями заболевания, как такового, и с прогрессированием дисфункции почек;

  • симптоматическое лечение связанных с заболеванием изменений мочевыделительного тракта - болевого синдрома, гематурии, обструкции (НГ).

Рекомендация 3.1.1. Лечение осложнений прогрессирующей дисфункции почек следует проводить в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по ХБП (НГ).

Рекомендация 3.1.2. Ингибиторы ангиотензинконвертазы и блокаторы рецептора ангиотензина имеют преимущества перед мочегонными и БКК в отношении снижения экскреции альбумина с мочой и прогрессирования дисфункции почек и могут рассматриваться как препараты выбора для лечения АГ у больных ПБП (1В).

Рекомендация 3.1.3. Декомпрессию кист почек, включая аспирацию содержимого, криоаблацию, лапароскопическую или открытую хирургию, следует рассматривать как лечебную опцию при резистентном к терапии анальгетиками болевом синдроме или нарушении дыхания; показанием к хирургическому лечению также является малигнизация кист (НГ).

Рекомендация 3.1.4. При развитии ТПН следует проводить стандартную ЗПТ, которая при ПБП не имеет существенных особенностей; ТП является методом выбора ЗПТ; перед проведением трансплантации следует решить вопрос о необходимости выполнении нефрэктомии кистозно-перерожденного органа (2В).

КОММЕНТАРИИ

Симптоматическая терапия

Гипертензия ассоциирована с ухудшением почечного прогноза, поэтому необходим тщательный контроль АД. Пока нет убедительных данных о преимуществах определенного класса препаратов при ПБП. С учетом данных об активации почечной РАС предполагается, что ингибиторы ангиотензинконвертазы и БРА способны замедлять падение функции почек. Эта гипотеза будет вскоре проверена в продолжающемся в настоящее время исследовании HALT-PKD.

Нарушения концентрирования мочи. Профилактика гипогидратации существенный момент в ведении больных с ПБП, склонных к полиурии. При выраженной полиурии целесообразно назначение тиазидов для снижение дистального выделения электролитов и воды. Гипонатриемия может усугубляться при низком потреблении натрия, что надо учитывать при кормлении грудным молоком и заменителями.

Инфекции мочевых путей обычно вызываются бактериями кишечной группы. При подозрении на инфицирование кист(ы) препараты выбора - фторхинолоны, триметоприм и клиндамицин, лучше других проникающие в их полости. Может понадобиться хирургическое дренирование крупной инфицированной кисты или паранефрального абсцесса; угрожающая жизни инфекция кистозной почки иногда приводит к нефрэктомии.

Макрогематурию испытывают до 50% больных ПБП. Она чаще бывает транзиторной и не требует специального лечения. Редко возникающие гемодинамически значимые кровотечения требуют госпитализации, гемотрансфузий; при длительно персистирующей макрогематурия следует обсудить возможность селективной эмболизации сегментарной артерии или нефрэктомии.

Нефролитиаз и острая почечная колика требует стандартного ведения.

Частые или хронические боли в проекции почек при ПБП могут быть следствием значительного их увеличения и(или) одной или нескольких крупных кист с компрессией паранефрия и соседних органов. При консервативном лечении применяют неопиоидные анальгетики; стараясь избегать препаратов с нефротоксическими эффектами. При хронических болях обезболивающим действием могут обладать трициклические антидепрессанты. При отсутствии эффекта от фармакотерапии рассмотреть возможность механической декомпрессии, которая не оказывает влияния на почечный прогноз: введения этанола в полость, перкутанной пункции, лапароскопической или хирургической фенестрации крупных кист. Также может быть эффективной денервация почек, а у диализных больных - нефрэктомия. Показания к хирургическому лечению, определяют индивидуально, четких рекомендаций не разработано.

При АРПБП у новорожденных с выраженными респираторными расстройствами или невозможностью проводить адекватное питание из-за компрессионных эффектов резко увеличенных почек может требуется одно- или двухсторонняя нефрэктомия.

Заместительная почечная терапия

ЗПТ при АРПБП и АДПБП не имеет существенных особенностей. Перед ТП, которая является методом выбора лечения ТПН, иногда (чаще у новорожденных и детей раннего возраста) приходится проводить нефрэктомию, чтобы освободить пространство для аллографта.

Патогенетическое лечение при АДПБП - возможно, вопрос недалекого будущего - касается возможности торможения роста кист, увеличения объема почек и темпов снижения СКФ.

Раздел 4. Перспективы в терапии поликистозной болезни почек

Несколько перспективных направлений находятся сейчас в стадии клинических разработок, которые, возможно, приведут к формулировке соответствующих рекомендаций:

  • Антагонисты V2-рецептора вазопрессина. cAMP имеет существенное значение в цистогенезе и транспорте хлорида в кистах при АДПБП Антагонисты V2-рецептора вазопрессина могут быть эффективны, поскольку V2-рецептор вазопрессина - основной агонист cAMP. В 2 небольших исследованиях толваптана (CRISP, MDRD) получены обнадеживающие результаты в виде снижение темпов роста кист и СКФ.

  • Соматостатин. В предварительных исследованиях показана возможная эффективность соматостатина, ингибитора аденилатциклазы, и его аналогов в замедлении роста объема почек. Ожидаются результаты плацебо-контролируемых следований для этих двух препаратов.

  • Ингибиторы mTOR. Попытки применения этих препаратов основаны на данных о взаимодействии цитоплазматической части PC1 и туберина, а также выраженной активации mTOR сигнального пути в эпителии, выстилающем кисты. Ингибиторы mTOR, в частности эверолимус, приводят к некоторому снижению роста объема почек, однако не оказывая существенного позитивного влияния на СКФ при 2-летнем наблюдении. Ограничивает применение этих препаратов выраженность побочных эффектов (в частности, рост ПУ). Реальных перспектив патогенетической терапии при АРПБП в настоящее время нет.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Harris P.C., Bae K.T., Rossetti S., et al. Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in autosomal dominant polycystic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. P. 3013-3019.

  2. Grantham J.J., Torres V.E., Chapman A.B. et al. Volume progression in polycystic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 2122-2130.

  3. Roy S., Dillon M.J., Trompeter R.S., Barratt T.M. Autosomal recessive polycystic kidney disease: Long-term outcome of neonatal survivors // Pediatr. Nephrol. 1997. Vol. 11. P. 302-306.

  4. Grantham J.J. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1477-1485.

  5. Grantham J.J., Torres V.E., Chapman A.B. et al. Volume progression in polycystic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 2122-2130.

  6. Torres V.E., Grantham J.J., Chapman A.B. et al. Potentially modifiable factors affecting the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 6, N 3. P. 640-647.

  7. MacRae Dell K. The spectrum of polycystic kidney disease in children // Adv. Chronic Kidney Dis. 2011. Vol. 18, N 5. P. 339-347.

  8. Rossetti S., Harris P.C. Genotype-phenotype correlations in autosomal dominant and autosomal recessive polycystic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. P. 1374-1380.

  9. Polycystic Disease Foundation. URL: http://www.pkdcure.org.

  10. Ecder T., Chapman A.B., Brosnahan G.M., Edelstein C.L. et al. Effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35. P. 427-432.

  11. Ecder T., Edelstein C.L., Fick-Brosnahan G.M. et al. Diuretics versus an-giotensin-converting enzyme inhibitors in autosomal dominant polycystic kidney disease // Am. J. Nephrol. 2001. Vol. 21. P. 98-103.

  12. Nutahara K., Higashihara E., Horie S. et al. Calcium channel blocker versus angiotensin II receptor blocker in autosomal dominant polycystic kidney disease // Nephron Clin. Pract. 2005. Vol. 99. P. c18-c23.

  13. Kramer A., Sausville J., Haririan A., Bartlett S. et al. Simultaneous bilateral native nephrectomy and living donor renal transplantation are successful for polycystic kidney disease: the University of Maryland experience // J. Urol. 2009. Vol. 181. P. 724-728.

1. Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation - инструмент оценки качества клинических рекомендаций, http://www.agreecollaboration.org.
2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network - Шотландская межколлегиальная организация по разработке клинических рекомендаций.
3. KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) - Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек.
4. 1PLCE1 - фосфолипаза С эпсилон 1.
5. 2TRPC-6 - потенциалзависимый временный рецептор катионов 6.
6. NEPH1 - нефриноподобный белок 1.
7. CD2AP - CD2-ассоциированный протеин.
8. ZO-1 (zonula occludens 1) - белок плотных контактов.
9. NMMHC-IIA - тяжелая цепь IIA немышечного миозина.
10. Ahgap24 - протеин 24, активирующий ро-ГТФазу.
11. Myo1E - миозин IE.
12. WT-1 - белок опухоли Вильмса 1.
13. LMX1B - LIM гомеобокс фактор транскрипции 1β (LIM homeobox transcription factor 1, beta).
14. SMARCAL1 - hHARP - SW/SNF2-подобный, ассоциированный с матриксом; актин-зависимый регулятор хроматина, белок 1 подсемейства α.
15. INF2 - инвертированный формин 2.
16. Преднизолон является синтетическим ГК, активным метаболитом преднизона. Преднизолон и преднизон являются эквивалентами, используемыми в тех же дозах.
17. HCV-RNA - РНК вируса гепатита С.
18. ДИ - доверительный интервал.