Клиническая фармакология: национальное руководство

Основные направления современного лекарственного лечения злокачественных опухолей:

Первые три метода относят к категории противоопухолевого лечения; последний - позволяет уменьшить тягостные симптомы заболевания.

Лекарственное лечение может быть:

Первичное (или индуктивное) лечение применяют при местнораспространённом неоперабельном опухолевом процессе. Критерии эффективности первичной терапии:

По степени выраженности лечебного эффекта принято различать:

Первичная терапия может быть излечивающей (для взрослых - болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, герминогенные опухоли и хориокарцинома; для детей - острый лимфобластный лейкоз, лимфома Беркитта, опухоль Вильмса, эмбриональная рабдомиосаркома) или паллиативной - с улучшением качества жизни, увеличением времени до прогрессирования и общей выживаемости для большинства солидных опухолей.

Неоадъювантное лечение проводят при операбельных опухолях до выполнения оперативного вмешательства. Критерии эффективности: частота лечебных эффектов (полная или частичная регрессия) и частота морфологически полной регрессии. При этом первичная опухоль выступает в качестве биологического маркёра чувствительности к лекарственному лечению отдалённых микрометастазов, которые к этому времени могут иметь большинство пациентов в связи с высокой вероятностью системного характера заболевания. Проведение неоадъювантной терапии позволяет:

Адъювантное лечение проводят после оперативного лечения (в том числе циторедуктивного) при отсутствии клинических проявлений отдалённых метастазов. Цель адъювантной терапии - снижение частоты системных рецидивов заболевания путём уничтожения отдалённых микрометастазов. При этом критериями эффективности лечения служат безрецидивная (от начала лечения до появления прогрессирования заболевания) и общая выживаемость.

Проведение лекарственной терапии на ранней стадии теоретически должно быть более эффективным в силу:

Паллиативное лечение проводят при наличии отдалённых метастазов. Критерии эффективности: частота лечебных эффектов, время до прогрессирования, время продолжительности эффекта, общая выживаемость.

Различия в подходах к терапии операбельного и распространённого рака определяет цель лечения: при операбельных опухолях - излечение, при распространённых - продление жизни и улучшение её качества.

Различия касаются также требований к ожидаемой токсичности химиотерапии и к удобству её проведения. Высокая токсичность допустима при операбельных опухолях и не может быть оправдана при лечении распространённых процессов. Удобство проведения лечения не имеет большого значения при операбельных формах рака (так как терапия занимает непродолжительное время) и выступает важным фактором при распространённых поражениях, требующих длительного применения противоопухолевых препаратов.

Выбор лекарственного лечения можно проводить:

Чаще всего при планировании лечения используют следующие молекулярно-генетические маркёры: рецепторы стероидных гормонов, гиперэкспрессия HER2, экспрессия CD20, гиперэкспрессия или мутация c-kit (CD117), мутации EGFR.

Изучение эффективности противоопухолевых препаратов предполагает проведение предклинической и клинической фазы исследования. Предклиническую фазу можно проводить in vitro и in vivo; в последнем случае оценивают противоопухолевую активность и токсичность препарата. Клиническая фаза, в свою очередь, подразделена на три фазы:

Химиотерапия - лечение злокачественных опухолей с помощью цитостатических препаратов - широко используемый метод лекарственной терапии. Л. Гудман и А. Джилман в 1942 г. первыми с успехом использовали эмбихин^Ã при болезни Ходжкина и лимфоцитарной лимфоме. В настоящее время в арсенал цитостатиков входят десятки препаратов.

Классификация цитостатиков представлена ниже.

С учётом особенностей действия цитостатиков на клетку препараты классифицируют на циклоспецифичные (действующие на делящуюся клетку) и циклонеспецифичные (действующие на клетку независимо от того, делится она или нет). Циклоспецифичные препараты, в свою очередь, подразделяют на фазоспецифические (действующие на клетку в определённые фазы клеточного цикла) и фазонеспецифические.

Эффективность цитостатиков во многом зависит от особенностей их абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции в организме (то есть от фармакокинетики). Фармакокинетические показатели существенно варьируют у разных больных. При этом абсорбция зависит от предшествующих операций, химио- и лучевой терапии, от тошноты и рвоты, от диеты, от применения других препаратов, а также от генетических различий обмена веществ и транспортных систем кишечника. На распределение оказывают влияние количество жировой ткани, наличие экстраваскулярных скоплений жидкости (асцит), гипоальбуминемия, одновременное применение нескольких препаратов. Функциональное состояние печени и нарушения печёночного кровотока (в том числе и возрастные) в большей степени определяют характеристики метаболизма. В качестве факторов, влияющих на экскрецию выступают: нарушение функции печени, почечная недостаточность, pH мочи, генетические различия путей элиминации препарата и одновременное применение других лекарственных средств.

Возраст больных, генетические и этнические особенности - наиболее значимые факторы, оказывающие влияние на фармакокинетику цитостатиков.

Важнейшие параметры, характеризующие фармакокинетику цитостатика - AUC (площадь под кривой - изменение концентрации препарата в плазме во времени) и время полувыведения (время, необходимое для снижения концентрации препарата в плазме в 2 раза - функция элиминации).

Химиотерапию можно применять системно или местно. Системная терапия предполагает пероральное, подкожное, внутримышечное или внутрисосудистое (внутривенное или внутриартериальное) введение. Внутрисосудистое введение осуществляют болюсно или путём длительных инфузий. Местная химиотерапия может быть применена в виде перфузий (полости, конечности, органа), инфузий (внутриартериально), внутриопухолевого и внутриполостного введения препарата (в мочевой пузырь, брюшную и плевральную полости, в спинномозговой канал), а также в виде мазей, присыпок и растворов для наружного применения.

В связи с экспоненциальной зависимостью между дозой и эффектом для большинства цитостатиков одним из основных принципов химиотерапии выступает использование максимальной дозы в минимальный промежуток времени. Стандартный интервал между циклами введения цитостатиков - 21 день, что соответствует времени восстановления костного мозга. Эффективность терапии оценивают после каждых 2 циклов лечения при условии отсутствия явных признаков прогрессирования. Общее количество циклов определяют индивидуально, однако, обычно после достижения максимального эффекта проводят ещё 2 цикла.

В связи с тем, что большинство цитостатиков обладают неспецифической активностью, их использование неизбежно сопровождают побочные эффекты. Побочные эффекты могут быть как местными, так и системными.

К локальным побочным эффектам могут быть отнесены тромбофлебиты и экстравазация; к системным - миелосупрессия (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), желудочно-кишечные проявления (рвота, понос, запор), нейротоксичность (полиневриты, ототоксичность), гепато- и нефротоксичность, а также воздействие на репродуктивные органы (аменорея, стерильность).

Дозу цитостатиков при последующих циклах химиотерапии корригируют с учетом наличия и выраженности побочных токсических эффектов. При этом необходимо помнить, что снижение дозы на 20% сопровождает снижение ожидаемой эффективности лечения на 50%.

Гормонотерапия - метод лечения рака путём удаления источника гормонов, подавления их продукции или блокирования действия гормонов на органы-мишени. История метода берёт начало с работ Битсона, который в 1896 г. с успехом применил овариэктомию для лечения больных раком молочной железы.

Удаление источника гормонов предполагает выполнение овариэктомии, орхиэктомии, адреналэктомии или гипофизэктомии.

Блокирование продукции гормонов может быть достигнуто применением ингибиторов ароматазы или ингибиторов рилизинг-гормонов гипофиза.

Конкуренция с эндогенными гормонами на уровне органа-мишени лежит в основе действия антиандрогенов, антиэстрогенов, глюкокортикоидов, прогестинов, эстрогенов и андрогенов.

Гормонотерапию чаще всего применяют при раке молочной железы, раке предстательной железы и раке эндометрия.

Как правило, гормонотерапию проводят непрерывно до появления признаков прогрессирования. Необходимо учитывать, что в ряде случаев при использовании аналогов рилизинг-гормонов, тамоксифена, андрогенов и прогестинов в первые 2 нед лечения можно наблюдать усиление болевого синдрома в области метастазов, гиперемию и отёчность при кожных поражениях. Это может быть проявлением, так называемой, flare-реакции, которая постепенно исчезает при продолжении лечения в ближайшие 3-4 нед и расценивается как косвенный признак эффективности последующей гормонотерапии.

Гормонотерапию, как правило, переносят удовлетворительно; различные побочные эффекты развиваются при длительном применении в зависимости от особенностей препарата или метода. Наиболее типичны феминизация или маскулинизация, остеопороз, гиперплазия эндометрия, гиперкальциемия, надпочечниковая недостаточность, тромбоэмболические осложнения.

Биотерапия - метод лечения рака путём активизации естественных защитных механизмов или введения естественных полимерных молекул (цитокины, факторы роста). Впервые Бух в 1868 г. сообщил о регрессе опухоли на фоне рожистого воспаления и с успехом индуцировал его у другого пациента, страдающего раком. Биотерапия подразделяется на активную иммунотерапию, пассивную иммунотерапию и применение, так называемых, непрямых методов.

Активную иммунотерапию классифицируют на неспецифическую (интерферон альфа-2, интерферон гамма, интерлейкин-1,2) и специфическую (вакцинотерапия).

Пассивная иммунотерапия предусматривает применение антител (ритуксимаб, трастузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб и т.п.) или клеток (опухольинфильтрирующие лимфоциты, лимфокинактивированные киллеры).

Непрямые методы биотерапии предполагают воздействие посредством ингибиторов сигнальной трансдукции.

Показания для неспецифической активной иммунотерапии с использованием интерферона альфа, интерлейкина-2 - метастатический рак почки и диссеминированная меланома.

Вакцинотерапия до настоящего времени выступает экспериментальным методом лечения и может использоваться только в клинических исследованиях.

Применение моноклональных антител и ингибиторов сигнальной трансдукции относят к наиболее активно развивающимся способам лекарственного лечения злокачественных опухолей. Особенность их использования - необходимость подтверждения наличия соответствующей мишени в опухоли или организме пациента (HER2, EGFR, c-Kit).

Как правило, биотерапию проводят до прогрессирования опухоли или в течение ограниченного периода времени (1-2 г.) в случае адъювантного лечения.

Для биотерапии характерны как острые, так и хронические побочные эффекты; наиболее часто отмечают лихорадку, гриппоподобный синдром, местные реакции, обострение аутоиммунных заболеваний.

В настоящее время основанием для назначения большинства противоопухолевых препаратов считают статистическую вероятность получения положительного эффекта. Если при применении современных комбинаций цитостатиков на начальных этапах лечения относительно химиочувствительных опухолей (например, РМЖ) вероятность достигает 80%, то во многих ситуациях (например, при лечении карцином толстой кишки 5-фторурацилом) регресс новообразования наблюдают менее чем у 20% пациентов. Недостатки вероятностного подхода при выборе терапии особенно очевидны именно в онкологии.

При оценке вероятности положительного эффекта лечения онкологического заболевания, как правило, можно полагаться только на отдельные фенотипические характеристики (гистологический тип опухоли, степень её дифференцировки, общее состояние пациента и др.). Предполагают, что идентификация молекулярных маркёров химиочувствительности и химиорезистентности позволит существенно улучшить результаты противоопухолевой терапии.

Исследования, проводимые в данном направлении, ставят две задачи:

В первом случае объект изучения - унаследованные генные полиморфизмы, во втором - приобретённые мутационные и экспрессионные события, произошедшие непосредственно в опухолевой ткани (рис. 8-1, табл. 8-1).

Рис. 8-1. Молекулярные маркёры ответа на противоопухолевую терапию.

Таблица 8-1. Молекулярные маркёры эффективности и токсичности противоопухолевой терапии

Примечание: DPD - дигидропиримидин-дегидрогеназа; EGFR - эпидермальный фактор роста; MGMT - 6-O-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза; MTHFR - метилен-тетрагидрофолат-редуктаза; TOP2A - топоизомеразы II-a; TPMT - тиопурин-метилтрансфераза; TS - тимидилат-синтаза; UGT1A1 - уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1

Меркаптопурин принадлежит к семейству тиопуриновых антиметаболитов. Его применяют преимущественно для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Производный препарат - азатиоприн используют для иммуносупрессии у пациентов, перенёсших трансплантацию органов и тканей, а также при тяжёлых аутоиммунных заболеваниях. Оба препарата инактивируются ферментом тиопурин-метилтрансферазой (TPMT). Для активности TPMT характерна большая популяционная вариабельность. Порядка у 90% людей активность фермента нормальная; у примерно 10% - активность TPMT значительно снижена; а у 0,3% населения она полностью отсутствует. Инактивирующие полиморфизмы гена TPMT - причина всех нарушений продукции и активности фермента. Более 90% неактивных аллелей TPMT обусловлены тремя генными полиморфизмами. Эти аллели обозначают как TPMT*2 (нуклеотидная замена G238C; на уровне белка проявляется как Ala18Pro), TPMT*3A (нуклеотидные замены G460A и A719G; аминокислотные замены Ala154Thr и Tyr240Cys) и TMPT*3C (нуклеотидная замена A719G; аминокислотная замена Tyr240Cys). Присутствие вариантных аминокислот делает белок TPMT более чувствительным к деградации посредством убиквитилирования.

Таким образом, три достаточно простых ПЦР-теста позволяют с высокой степенью надёжности предсказать переносимость меркаптопурина. При назначении обычных доз препарата гетерозиготные носители вариантных аллелей могут страдать от серьёзных побочных действий. Эти эффекты могут представлять угрозу для жизни, если лечение проводят у гомозиготных носителей мутаций. Для предупреждения подобных осложнений перед применением меркаптопурина рекомендуют проводить молекулярный анализ TPMT. При выявлении гомозиготного носительства инактивирующих мутаций дозу препарата необходимо понизить в 10-15 раз. У гетерозиготных носителей вариантных аллелей TPMT наблюдают больший эффект лечения меркаптопурином. Подобные наблюдения позволяют поставить вопрос о целесообразности увеличения дозы меркаптопурина у пациентов с нормальным генотипом.

Иринотекан - полусинтетический аналог растительного алкалоида камптотецина. Механизм его противоопухолевого эффекта основан на ингибировании топоизомеразы I. Биологические эффекты иринотекана зависят от концентрации его активного метаболита - 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38). Физиологическую инактивацию SN-38 осуществляет фермент уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) посредством глюкуронидации. Один из полиморфизмов фермента UGT1A1 основан на вариабельности количества TA повторов в промоторной области гена. Большинство людей гомозиготны по аллелю (TA)6, ассоциированному с нормальной экспрессией UGT1A1. Некоторые индивидуумы гетеро- или гомозиготны по варианту (TA)7 (UGT1A1*28), который характеризует сниженная транскрипция гена. В то время как аллель UGT1A1*28 характерен преимущественно для представителей европеоидной расы, у людей монголоидной расы низкоактивный вариант UGT1A1 связан с полиморфизмом G211A (Gly71Arg). Поскольку UGT1A1 "отвечает" за конъюгацию билирубина, дефицит данного фермента может быть с ассоциирован с гипербилирубинемией (синдром Жильбера).

Большинство исследователей сходятся во мненнии, что присутствие вариантных аллелей гена, кодирущего UGT1A1, сопряжено с повышенной токсичностью иринотекана. Воспроизводимость подобных наблюдений привела к тому, что тест на полиморфизм UGT1A1 получил поддержку управления пищевых продуктов и лекарств США (FDA). Гомозиготным по аллелю UGT1A1*28 пациентам рекомендуют понижение начальной дозировки препарата. В то же время, многие специалисты обсуждают целесообразность увеличения дозы иринотекана у носителей нормального генотипа UGT1A1.

Механизм противоопухолевого действия 5-фторурацила основан на угнетении фермента тимидилат-синтазы (TS). Активный метаболит фторурацила - 5-фтор-2’-дезоксиуридин-монофосфат (FdUMP), взаимодействует с TS в присутствии ко-фактора - 5,10-метилен-тетрагидрофолата (CH2FH4). Концентрацию CH2FH4 регулирует фермент метилен-тетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR), который конвертирует CH2FH4 в 5-метилтетрагидрофолат (CH3FH4).

Наиболее драматические последствия применения фторурацила могут быть связаны с полиморфизмом гена, кодирующего дигидропиримидин-дегидрогеназу (DPD). Примерно 95% людей обладают нормальной активностью фермента DPD. Ещё у 3-5% функция фермента снижена, а у 0,1% - отсутствует полностью. Полный дефицит DPD может быть ассоциирован с церебральной дисфункцией. Пониженная активность DPD не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Однако при лечении фторурацилом у таких пациентов могут развиваться тяжелейшие токсические реакции. Многие случаи дефицита DPD можно объяснить инактивирующей мутацией в соответствующем гене. Мутации в гене DPD (в отличие от TPMT) могут располагаться в любой его части. Поэтому для проведения соответствующего молекулярного анализа необходимо полное секвенирование гена. Несмотря на то, что применение стандартных дозировок фторурацила при врождённом дефекте DPD может привести к летальному исходу, рутинный скрининг подобных аномалий пока не включён в стандарты клинической онкологии. Единственный фактор, ограничивающий внедрение данного молекулярного теста - высокая стоимость секвенирования ДНК.

Определённый интерес вызывают полиморфизмы, обнаруженные в гене фермента TS. Наиболее хорошо изучен 28-ми нуклеотидный повтор, расположенный в 5’-нетранслируемой области данного гена. Этот повтор состоит или из двух (аллель TSER*2), или из трёх (аллель TSER*3) фрагментов. Аллель TSER*3 характеризует более интенсивная экспрессия гена за счёт присутствия дополнительного сайта связывания для фактора транскрипции USF-1. Однако, этот эффект может нивелироваться другим полиморфизмом (G>C), который расположен внутри сайта распознавания USF-1. Геном некоторых пациентов содержит 6-ти нуклеотидную делецию внутри 3’-нетранслируемой последовательности гена. Эта делеция ассоциирована с пониженной экспрессией TS. Считают, что гомозиготность по низкоактивным аллелям TS ассоциирована с наибольшей эффективностью лечения фторпиримидинами. Однако присутствие хотя бы одного высокоактивного варианта гена может быть причиной потенциальной неэффективности подобного лечения. Поскольку полиморфизм гена TS влияет не только на опухолевую, но и на системную восприимчивость к воздействию фторпиримидинов, присутствие низкоэкспрессируемых аллелей гена TS зачастую сопряжено с повышенным риском возникновения побочных реакций на применение фторурацила. Следует отметить, что представление о предиктивной значимости гена TS разделяют далеко не все исследователи.

Полиморфизм C677T (Ala222Val) гена, кодирующего MTHFR, фенотипически выражается в пониженной активности фермента. Это приводит к снижению концентрации CH3FH4, и, как следствие, к усиленному связыванию TS 5-фтор-2’-дезоксиуридин-монофосфатом. Таким образом, у носителей валинового аллеля наблюдают тенденцию к возрастанию эффективности лечения фторурацилом.

К настоящему моменту лучше всего изучены молекулярные маркёры ответа опухоли на лечение фторпиримидинами. Во множестве работ продемонстрирована взаимосвязь между повышенным содержанием фермента TS и резистентностью новообразования к фторурацилу. Однако в данном контексте уместно сделать несколько комментариев.

Данные, демонстрирующие корреляцию между низким содержанием фермента DPD и чувствительностью опухоли к лечению фторпиримидинами, имеют хорошую воспроизводимость. Экспрессия DPD может понижаться в процессе злокачественной трансформации, что создаёт определённое "терапевтическое окно" для действия фторурацила и его производных. Вопрос о предиктивной значимости уровня тимидин-фосфорилазы - комплексная проблема. Этот фермент не только участвует в метаболизме азотистых оснований ДНК, но и способствует процессам сосудообразования. Его экспрессия повышена в большинстве опухолей, причём высокая степень гиперэкспрессии тимидин-фосфорилазы коррелирует с плохим прогнозом для пациента. Однако повышение содержания тимидин-фосфорилазы в опухолевой ткани создаёт определённые преимущества для применения пероральных предшественников фторурацила (капецитабина и доксифлюридина^Ã), поскольку их активация происходит посредством упомянутого фермента. Таким образом, высокая внутриопухолевая активность тимидин-фосфорилазы может с одной стороны способствовать прогрессии онкологического заболевания, а с другой - избирательности действия пероральных форм фторпиримидинов. Помимо тимидин-фосфорилазы, в активации фторпиримидинов участвует фермент оротат-фософорибозил-трансфераза. Его внутриопухолевая активация также ассоциирована с хорошим лечебным эффектом фторурацила. Комплексность метаболизма фторурацила позволяет предположить, что положительный эффект применения фторурацила зависит не столько от активности какого-либо ключевого фермента, сколько от комбинации функциональных характеристик нескольких ферментативных каскадов.

Недавно стали известны результаты первого проспективного исследования, в котором выбор терапии первой линии при раке толстой кишки был основан на молекулярном анализе опухоли. Пациентам с низкой экспрессией TS и DPD назначали фторпиримидины, в то время как при повышении уровня одного из этих ферментов применяли комбинацию оксалиплатина и иринотекана. Частота объективного ответа в первой группе составила 35%, что примерно в 2 раза выше показателей, получаемых при обычном неселективном использовании фторурацила.

Основной механизм устранения дефектов ДНК, возникающих в результате воздействия производных платины - эксцизионная репарация. Ключевую роль в данном процессе отводят ферменту ERCC1. Многочисленные исследования демонстрируют взаимосвязь между низким уровнем экспрессии ERCC1 и ответом опухоли на цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин. Подобная закономерность была отмечена для целого ряда карцином, включая новообразования пищевода, яичников, желудка, толстой кишки, лёгкого и др. Предварительные результаты проспективного клинического исследования указывают на целесообразность определения уровня ERCC1 для выбора между комбинациями доцетаксела с цисплатином и доцетаксела с гемцитабином при планировании лечения метастатического рака лёгкого.

Сходные рассуждения применимы в отношении фермента 6-O-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), котрый участвует в репарации алкилированной ДНК. Высокий уровень MGMT сопряжён с резистентностью опухоли к воздействию алкилирующих агентов (циклофосфамида, дакарбазина, темозоломида, производных нитрозомочевины), тогда как низкая активность фермента увеличивает вероятность ответа опухоли на лечение.

Опубликовано много работ, посвящённых анализу молекулярных маркёров ответа опухоли на соединения группы антрациклинов. Все подобные работы посвящены лечению РМЖ, в то время как другие разновидности новообразований практически не изучали в данном контексте. Классический пример молекулярного предиктора чувствительности к антрациклинам - амплификация или гиперэкспрессия онкогена HER2. Биологический смысл подобной закономерности остаётся предметом для дискуссий. Наиболее вероятно объяснение, в соответствии с которым амплификация HER2 отражает увеличение числа копий соседнего гена - гена топоизомеразы II-a (TOP2A). TOP2A - основная молекулярная мишень антрациклинов. Таким образом, представляется вполне логичным предположение о предпочтительном ответе на лечение антрациклинами опухолей, чей патогенез предусматривает активацию TOP2A. TOP2A амплифицируется в новообразованиях молочной железы несколько реже, чем онкоген HER2, однако увеличение числа копий TOP2A в отсутствие активации HER2 выявляют довольно редко. Многочисленные исследования подтверждают взаимосвязь между амплификацией TOP2A и эффектом антрациклинов как при лечении метастатической формы заболевания, так и при адъювантной терапии. Аналогичные наблюдения опубликованы для другого ингибитора топоизомеразы - этопозида.

В ряде исследований отмечают ассоциацию между гиперэкспрессией b-тубулина класса III и резистентностью опухолей к препаратам, воздействующим на микротрубочки. Клинические результаты согласуются с данными лабораторных экспериментов in vitro. Установлено, что увеличенное содержание b-тубулина класса III в опухолевой ткани оказывает негативное влияние на результаты лечения паклитакселом новообразований яичника и лёгкого. Сходная закономерность обнаружена для лечения опухолей молочной железы и желудка при помощи доцетаксела. Эффективность винорельбина^Ã при лечении немелкоклеточного рака лёгкого также выше, если опухоль содержит низкое количество b-тубулина класса III. Другой механизм резистентности карцином к лечению таксанами - увеличение содержания белка tau. Вероятно этот белок разрушает взаимодействие микротрубочек с доцетакселом или паклитакселом. Гиперэкспрессия фермента тиоредоксина также может быть негативным предиктором эффективности таксанов. Эти сведения были получены при изучении экспрессионных портретов опухолей молочной железы и впоследствии подтверждены иммуногистохимическими исследованиями патоморфологических препаратов.

Многие таргетные препараты можно применять только при наличии в опухолевой ткани "мишени" для их действия.

Однако использование других таргетных препаратов (например, новых ингибиторов ангиогенеза) пока не сопряжено с молекулярным анализом опухолевой ткани.

В большинстве случаев участие молекулярной мишени в патогенезе заболевания определяет предиктивное значение лабораторного теста. Классический пример - статус гормональных рецепторов при РМЖ. Многолетний опыт клинической практики показывает, что наибольший положительный эффект антиэстрогеновой терапии наблюдают при экспрессии опухолью и ER, и PR. Эффект трастузумаба в значительной степени зависит от уровня гиперэкспрессии онкогена HER2. Максимальный эффект лечения достигают при амплификации данного онкогена, поскольку это молекулярное событие сопряжено с наиболее стойкой активацией соответствующего рецептора. Предиктивная значимость статуса молекулы-мишени при назначении цетуксимаба остаётся под вопросом. Отбор пациентов на клинические испытания цетуксимаба ограничивался в основном теми больными, опухоли которых экспрессировали большое количество молекулярной мишени данного препарата - рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Однако дальнейший анализ результатов показал, что ответ опухоли на лечение не зависит от уровня EGFR и нередко его наблюдают даже в EGFR-негативных опухолях. Есть достаточно воспроизводимые данные, указывающие на предиктивную значимость не столько экспрессии EGFR, сколько его амплификации. Причины подобных противоречий остаются непонятными. Наиболее вероятное объяснение ("техническое") основывают на субъективности и недостаточной воспроизводимости иммуногистохимических методов оценки экспрессии EGFR.

Много вопросов возникло при использовании низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназной активности EGFR - препарата гефитиниб. Первоначально предполагали, что внедрение данного препарата кардинально изменит стандарты лечения новообразований лёгкого. Это предположение было основано на сведениях о частой гиперэкспрессии EGFR в немелкоклеточных опухолях данной локализации. Первые клинические испытания (IDEAL: Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) проводили у пациентов с раком лёгкого (опухоли развили резистентность на фоне нескольких предшествующих линий химиотерапии). Полученные данные продемонстрировали обнадёживающие результаты: в подобной бесперспективной ситуации противоопухолевый эффект наблюдали у 9-19% пациентов, что существенно превышало возможности альтернативных методов лечения. По аналогии с исключительно успешными испытаниями герцептина на больных с опухолями молочной железы, ожидалось, что гефитиниб повысит эффективность лечения новообразований лёгкого при комбинированном применении с цитостатическими препаратами. Однако, масштабные клинические испытания фазы III (INTACT: Iressa Non-Small Cell Lung Cancer Trial Assessing Combination Treatment) полностью опровергли подобные надежды (выяснили, что эффект гефитиниба не отличался от такового при назначении плацебо). Хотя результаты программы INTACT часто цитировали как пример неудачи в разработке нового противоопухолевого препарата, не оставалось никаких сомнений, что в отдельных достаточно редких случаях гефитиниб демонстрировал чётко выраженный эффект. Загадка данного препарата была раскрыта в середине 2004 г., когда три исследовательских коллектива независимо друг от друга установили, что ответ опухолей лёгкого на применение препарата ассоциирован с присутствием небольшой мутации, расположенной внутри гена EGFR, в опухолевой ДНК. Сходная закономерность была установлена и для другого тирозинкиназного ингибитора EGFR - эрлотиниба.

Мутации EGFR, ассоциированные с высокой чувствительностью опухоли к гефитинибу, достаточно редки (выявляют в 10% опухолей лёгкого у лиц европеоидной расы, и в 25% - у выходцев из стран Азии). Последняя закономерность объясняет неожиданные разногласия в результатах первых клинических испытаний, которые показали большую эффективность гефитиниба в Японии, чем в США. Мутации EGFR проявляют выраженную гистологическую специфичность - их выявляют исключительно в аденокарциномах лёгкого (особенно в бронхиолоальвеолярных карциномах). В опухолях других локализаций данные повреждения структуры EGFR практически не обнаруживают. Спектр сенситизирующих мутаций EGFR достаточно консервативен, что позволяет рутинно использовать соответствующий тест в условиях клиники. Для выявления мутации можно применять относительно доступный метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве источника ДНК допустимо использовать не только свежеудалённую опухоль, но и архивный гистологический материал. Использование данного теста в НИИ онкологии им. проф. Петрова Н.Н. подтвердило основные закономерности, установленные в первых работах. Существенно, что практически во всех случаях при наличии мутации EGFR происходило быстрое симптоматическое улучшение после применения гефитиниба с последующим объективным ответом опухоли на длительное лечение данным препаратом.

В литературе часто цитируют работы, посвящённые клиническим испытаниям эрлотиниба, в которых была продемонстрирована решающая роль амплификации гена EGFR в формировании чувствительности к тирозинкиназным ингибиторам соответствующего рецептора.

Идентификация мутаций, сенситизирующих новообразования лёгкого к действию ингибиторов тирозинкиназ, может принципиально изменить стратегию разработки новых таргетных препаратов. Длительное время в качестве предпочтительных опухолевых мишеней рассматривали молекулы, которые экспрессируются в больших количествах на клетках опухоли по сравнению с нормальными тканями. Развитию такого подхода отчасти способствовал значительный прогресс в области разработки методов систематического изучения экспрессии генов, в частности так называемых микрочиповых технологий, которые позволяют получить индивидуальный РНК-профиль практически для каждой опухоли. Клинический опыт первых лет XXI в. показывает, что мутированные онкобелки могут оказаться более предпочтительными мишенями по сравнению с молекулами, которые в процессе канцерогенеза претерпевают только изменения в степени экспрессии. В качестве примера (помимо ингибиторов EGFR) можно привести препарат иматиниб, действие которого также ассоциировано с мутантной тирозинкиназой. Не исключено, что "история" с гефитинибом повлияет на направление фундаментальных исследований в онкологии. Если до раньще многие коллективы учёных делали акцент на сопоставлении транскрипционных портретов опухолей и нормальных тканей, то в настоящее время всё больше внимания уделяют работам по систематическому поиску интрагенных мутаций. Однако выполнение подобных проектов сопряжено с методическими трудностями, поскольку технологии обнаружения новых мутаций пока отстают от поставленных задач.

Помимо статуса мишени как таковой, ответ на лечение таргетными препаратами может быть опосредован другими молекулярными характеристиками опухоли. Например, гиперэкспрессия онкогена HER2 ассоциирована с пониженным эффектом антиэстрогеновой терапии даже в тех новообразованиях молочной железы, которые имеют высокую представленность рецепторов эстрогенов и прогестерона. Один из наиболее явных примеров индивидуальных различий в ответе на таргетные препараты в зависимости от статуса молекул-модификаторов был продемонстрирован совсем недавно. На некоторые опухоли молочной железы тамоксифен производит парадоксальный эффект - до 15% ER-позитивных новообразований реагируют на назначение тамоксифена не замедлением роста, а ускоренным делением трансформированных клеток. В исследовании Jirstrom (2005) было показано, что негативный эффект тамоксифена на течение РМЖ строго коррелирует с наличием амплификации онкогена cyclin D1. Данное открытие может привести к коренному пересмотру стандартов назначения упомянутого препарата. Не вызывает сомнения, что пациентки с увеличенной копийностью гена cyclin D1 должны получать в качестве гормональной терапии антиэстрогеновые препараты альтернативного механизма действия (например, ингибиторы ароматазы) или полностью воздерживаться от применения антагонистов эстрогенового сигнального каскада.

Индивидуализация противоопухолевой терапии на основе молекулярных маркёров - не панацея. Низкая эффективность лекарственного лечения опухолей связана не столько с проблемой выбора соответствующих препаратов, сколько с трудностями в разработке истинно селективных агентов. В отличие от ситуации с антибактериальной терапией (существуют значительные биохимические отличия между клетками микро- и макроорганизма), при поиске мишеней для лечения опухолей возникают большие трудности, поскольку злокачественные новообразования практически по всем ключевым параметрам сохраняют молекулярные характеристики нормальных тканей. Однако первые попытки применения молекулярных тестов в химиотерапии опухолей уже показали перспективность подобного подхода как для улучшения результатов лечения, так и для повышения экономической эффективности использования дорогостоящих лекарственных препаратов.

Adlard J.W., Richman S.D., Seymour M.T., Quirke P. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 75-82.

Aschele C., Lonardi S., Monfardini S. Thymidylate Synthase expression as a predictor of clinical response to fluoropyrimidine-based chemotherapy in advanced colorectal cancer // Cancer Treat Rev. - 2002. - Vol. 28. - P. 27-47.

Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol. 95. - P. 8170-8174.

Braybrooke J.P., Levitt N.C., Joel S. et al. Pharmacokinetic study of cisplatin and infusional etoposide phosphate in advanced breast cancer with correlation of response to topoisomerase II alpha expression // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 4682-4688.

Burton, A. What went wrong with Iressa // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 708.

Cappuzzo F., Varella-Garcia M., Shigematsu H. et al. Increased HER2 gene copy number is associated with response to gefitinib therapy in epidermal growth factor receptor-positive non-small-cell lung cancer patients // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 5007-5018.

Chabner B.A., Roberts T.G. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer // Nat Rev Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 65-72.

Chan S.K., Gullick W.J., Hill M.E. Mutations of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer - search and destroy. Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 42. - P. 17-23.

Chiusolo P., Reddiconto G., Casorelli I. et al. Preponderance of methylenetetrahydrofolate reductase C677T homozygosity among leukemia patients intolerant to methotrexate // Ann Oncol. - 2002. - Vol. 13. - P. 1915-1918.

Chung K.Y., Shia J., Kemeny N.E. et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry // J Clin Onco. - 2005. - Vol. 23. - P. 1803-1810.

Ciardiello F., De Vita F., Orditura M., Tortora G. The role of EGFR inhibitors in nonsmall cell lung cancer // Curr. Opin. Oncol. - 2004. - Vol. 16. - P. 130-135.

Ciccolini J., Evrard A., Cuq P. Thymidine phosphorylase and fluoropyrimidines efficacy: a Jekyll and Hyde story // Curr Med Chem Anticancer Agents. - 2004. - Vol. 4. - P. 71-81.

Cohen V., Panet-Raymond V., Sabbaghian N. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in advanced colorectal cancer:a novel genomic predictor of clinical response to fluoropyrimidine-based chemotherapy // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 1611-1615.

Coon J.S., Marcus E., Gupta-Burt S. et al. Amplification and overexpression of topoisomerase IIalpha predict response to anthracycline-based therapy in locally advanced breast cancer // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 1061-1067.

Dabholkar M., Vionnet J., Bostick-Bruton F. et al. Messenger RNA levels of XPAC and ERCC1 in ovarian cancer tissue correlate with response to platinum-based chemotherapy // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 703-708.

De Laurentiis M., Arpino G., Massarelli E. et al. A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 4741-4748.

Dervieux T., Meshkin B., Neri B. Pharmacogenetic testing: proofs of principle and pharmacoeconomic implications // Mutat Res. - 2005. - Vol. 573. - P. 180-194.

Desai A.A., Innocenti F., Ratain M.J. Pharmacogenomics: road to anticancer therapeutics nirvana? // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 6621-6628.

Di Leo A., Gancberg D., Larsimont D. et al. HER-2 amplification and topoisomerase IIalpha gene aberrations as predictive markers in node-positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 1107-1116.

Di Leo A., Cardoso F., Durbecq V. et al. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002 // Int J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 7. - P. 245-253.

Doan T., Massarotti E. Rituximab // Drugs Today (Barc). - 2005. - Vol. 41. - P. 785-797.

Dotor E., Cuatrecases M., Martinez-Iniesta M. et al. Tumor thymidylate synthase 1494del6 genotype as a prognostic factor in colorectal cancer patients receiving fluorouracil-based adjuvant treatment // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 1603-1611.

Druker B.J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies // Adv Cancer Res. - 2004. - Vol. 91. - P. 1-30.

Duffy M.J. Predictive markers in breast and other cancers: a review // Clin Chem. - 2005. - Vol. 51. - P. 494-503.

Etienne M.C., Chazal M., Laurent-Puig P. et al. Prognostic value of tumoral thymidylate synthase and p53 in metastatic colorectal cancer patients receiving fluorouracil-based chemotherapy: phenotypic and genotypic analyses // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 2832-2843.

Ferrandina G., Zannoni G.F., Martinelli E. et al. Class III beta-tubulin overexpression is a marker of poor clinical outcome in advanced ovarian cancer patients // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 2774-2779.

Formentini A., Henne-Bruns D., Kornmann M. Thymidylate synthase expression and prognosis of patients with gastrointestinal cancers receiving adjuvant chemotherapy: a review // Langenbecks Arch Surg. - 2004. - Vol. 389. - P. 405-413.

Giaccone G., Rodriguez J.A. EGFR inhibitors: what have we learned from the treatment of lung cancer? // Nat Clin Pract Oncol. - 2005. - Vol. 2. - P. 554-561.

Gonen M., Hummer A., Zervoudakis A. et al. Thymidylate synthase expression in hepatic tumors is a predictor of survival and progression in patients with resectable metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P. 406-412.

Guilhot F. Indications for imatinib mesylate therapy and clinical management // Oncologist. - 2004. - Vol. 9. - P. 271-281.

Hasegawa S., Miyoshi Y., Egawa C. et al. Prediction of response to docetaxel by quantitative analysis of class I and III beta-tubulin isotype mRNA expression in human breast cancers // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 2992-2997.

Heinrich M.C., Corless C.L., Demetri G.D. et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P. 4342-4349.

Imyanitov E.N., Kuligina E.S., Belogubova E.V. et al. Mechanisms of lung cancer // Drug Discov. Today: Dis. Mech. - 2005. - Vol. 2. - P. 213-223.

Ichikawa W., Uetake H., Shirota Y. et al. Both gene expression for orotate phosphoribosyltransferase and its ratio to dihydropyrimidine dehydrogenase influence outcome following fluoropyrimidine-based chemotherapy for metastatic colorectal cancer // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 1486-1492.

Ichikawa W., Takahashi T., Suto K. et al. Thymidylate synthase predictive power is overcome by irinotecan combination therapy with S-1 for gastric cancer // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 91. - P. 1245-1250.

Innocenti F., Ratain M.J. Update on pharmacogenetics in cancer chemotherapy // Eur J Cancer. - 2002. - Vol. 38. - P. 639-644.

Innocenti F, Ratain M.J. "Irinogenetics" and UGT1A: from genotypes to haplotypes // Clin Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 75. - P. 495-500.

Innocenti F., Undevia S.D., Iyer L. et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 382-388.

Innocenti F., Vokes E.E., Ratain M.J. Irinogenetics: what is the right star? J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2221-2224.

Iwao-Koizumi K., Matoba R., Ueno N. et al. Prediction of docetaxel response in human breast cancer by gene expression profiling // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 422-431.

Jakobsen A., Nielsen J.N., Gyldenkerne N., Lindeberg J. Thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in normal tissue as predictors of fluorouracil sensitivity // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 1365-1369.

Jirstrom K., Stendahl M., Ryden L. et al. Adverse effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer with cyclin D1 gene amplification // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 8009-8016.

Joshi M.B., Shirota Y., Danenberg K.D. et al. High gene expression of TS1, GSTP1, and ERCC1 are risk factors for survival in patients treated with trimodality therapy for esophageal cancer // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 2215-2221.

Kamath K., Wilson L., Cabral F., Jordan M.A. BetaIII-tubulin induces paclitaxel resistance in association with reduced effects on microtubule dynamic instability // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 12902-12907.

Kawakami K., Graziano F., Watanabe G. et al. Prognostic role of thymidylate synthase polymorphisms in gastric cancer patients treated with surgery and adjuvant chemotherapy // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 3778-3783.

Kaye F.J. A curious link between epidermal growth factor receptor amplification and survival: effect of "allele dilution" on gefitinib sensitivity // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97. - P. 621-623.

Kidd E.A., Yu J., Li X. et al. Variance in the expression of 5-Fluorouracil pathway genes in colorectal cancer // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 2612-2619.

Kim S.J., Miyoshi Y., Taguchi T. High thioredoxin expression is associated with resistance to docetaxel in primary breast cancer // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 8425-8430.

Knoop A.S., Knudsen H., Balslev E. et al. Retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 7483-7490.

Lecomte T., Ferraz J.M., Zinzindohoue F. et al. Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 5880-5888.

Leo A., Cardoso F., Durbecq V. et al. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002 // Int J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 7. - P. 245-253.

Libra M., Navolanic P.M., Talamini R. Thymidylate synthetase mRNA levels are increased in liver metastases of colorectal cancer patients resistant to fluoropyrimidine-based chemotherapy // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 11.

Lievre A., Bachet J.B., Le Corre D. et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 3992-3995.

Liu L., Gerson S.L. Targeted modulation of MGMT: clinical implications // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 328-331.

Longley D.B., Harkin D.P., Johnston P.G. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 330-338.

Lord R.V., Brabender J., Gandara D. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 2286-2291.

Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 2129-2139.

Ma S., Egyhazi S., Ueno T. et al. O6-methylguanine-DNA-methyltransferase expression and gene polymorphisms in relation to chemotherapeutic response in metastatic melanoma // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 1517-1523.

MacGrogan G., Rudolph P., Mascarel Id. I et al. DNA topoisomerase IIalpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 666-671.

Mandola M.V., Stoehlmacher J., Muller-Weeks S. et al. A novel single nucleotide polymorphism within the 5' tandem repeat polymorphism of the thymidylate synthase gene abolishes USF-1 binding and alters transcriptional activity // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 2898-2904.

Mandola M.V., Stoehlmacher J., Zhang W. et al. A 6 bp polymorphism in the thymidylate synthase gene causes message instability and is associated with decreased intratumoral TS mRNA levels // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol. 14. - P. 319-327.

Marcuello E., Altes A., Menoyo A. et al. UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 91. - P. 678-682.

Marcuello E., Altes A., Del Rio E. et al. Single nucleotide polymorphism in the 5' tandem repeat sequences of thymidylate synthase gene predicts for response to fluorouracil-based chemotherapy in advanced colorectal cancer patients // Int J Cancer. - 2004. - Vol. 112. - P. 733-737.

Marsh S., McLeod H.L. Cancer pharmacogenetics // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 90. - P. 8-11.

Marsh S. Thymidylate synthase pharmacogenetics // Invest New Drugs. - 2005. - Vol. 23. - P. 533-537.

Massacesi C., Terrazzino S., Marcucci F. et al. Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 1007-1016.

McLeod H.L., Yu J. Cancer pharmacogenomics: SNPs, chips, and the individual patient // Cancer Invest. - 2003. - Vol. 21. - P. 630-640.

Metzger R., Leichman C.G., Danenberg K.D. et al. ERCC1 mRNA levels complement thymidylate synthase mRNA levels in predicting response and survival for gastric cancer patients receiving combination cisplatin and fluorouracil chemotherapy // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 309-316.

Molina R., Barak V., Van Dalen A. et al. Tumor markers in breast cancer- European Group on Tumor Markers recommendations // Tumour Biol. - 2005. - Vol. 26. - P. 281-293.

Monaghan G., Ryan M., Seddon R. et al. Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert’s syndrome // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 578-581.

Morganti M., Ciantelli M., Giglioni B. et al. Relationships between promoter polymorphisms in the thymidylate synthase gene and mRNA levels in colorectal cancers // Eur J Cancer. - 2005. - Vol. 41. - P. 2176-2183.

Moroni M., Veronese S., Benvenuti S. et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - P. 279-286.

Mozzetti S., Ferlini C., Concolino P. et al. Class III beta-tubulin overexpression is a prominent mechanism of paclitaxel resistance in ovarian cancer patients // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 298-305.

Ochiai T., Nishimura K., Noguchi H. et al. Prognostic impact of orotate phosphoribosyl transferase among 5-fluorouracil metabolic enzymes in resectable colorectal cancers treated by oral 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy // Int J Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 3084-3088.

Ohno T., Hiraga J., Ohashi H. et al. Loss of O6-methylguanine-DNA methyltransferase protein expression is a favorable prognostic marker in diffuse large B-cell lymphoma // Int J Hematol. - 2006. - Vol. 83. - P. 341-347.

Omura K. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity in 5-FU-based chemotherapy: mutations in the DPD gene, and DPD inhibitory fluoropyrimidines // Int J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 8. - P. 132-138.

Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy // Science. - 2004. - Vol. 304. - P. 1497-1500.

Pao W., Miller V., Zakowski M. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 13306-13311.

Park K., Kim J., Lim S., Han S. Topoisomerase II-alpha (topoII) and HER2 amplification in breast cancers and response to preoperative doxorubicin chemotherapy // Eur J Cancer. - 2003. - Vol. 39. - P. 631-634.

Piccart-Gebhart M.J. Anthracyclines and the tailoring of treatment for early breast cancer // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 2177-2179.

Pollack I.F., Hamilton R.L., Sobol R.W. et al. O6-methylguanine-DNA methyltransferase expression strongly correlates with outcome in childhood malignant gliomas: results from the CCG-945 Cohort // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 3431-3437.

Pusztai L., Rouzier R., Wagner P., Symmans W.F. Individualized chemotherapy treatment for breast cancer: is it necessary? Is it feasible? // Drug Resist Updat. - 2004. - Vol. 7. - P. 325-331.

Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M. et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 2817-23.

Robert J., Vekris A., Pourquier P., Bonnet J. Predicting drug response based on gene expression // Crit Rev Oncol Hematol. - 2004. - Vol. 51. - P. 205-227.

Robert J., Morvan V.L., Smith D. et al. Predicting drug response and toxicity based on gene polymorphisms // Crit Rev Oncol Hematol. - 2005. - Vol. 54. - P. 171-196.

Rosell R., Cobo M., Isla D. et al. Applications of genomics in NSCLC // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 50. - P. 33-40.

Ross J.S., Fletcher J.A., Linette G.P. et al. The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy // Oncologist. - 2003. - Vol. 8. - P. 307-325.

Rouits E., Boisdron-Celle M., Dumont A. et al. Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity: a molecular and clinical study of 75 patients // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 5151-5159.

Rouzier R., Rajan R., Wagner P. et al. Microtubule-associated protein tau: a marker of paclitaxel sensitivity in breast cancer // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102. - P. 8315-8320.

Salonga D., Danenberg K.D., Johnson M. et al. Colorectal tumors responding to 5-fluorouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphorylase // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 1322-1327.

Seve P., Isaac S., Tredan O. et al. Expression of class III beta-tubulin is predictive of patient outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving vinorelbine-based chemotherapy // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 5481-5486.

Seve P., Mackey J., Isaac S. et al. Class III beta-tubulin expression in tumor cells predicts response and outcome in patients with non-small cell lung cancer receiving paclitaxel // Mol Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4. - P. 2001-2007.

Shigematsu H., Lin L., Takahashi T. et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97 - P. 339-346.

Shirota Y., Stoehlmacher J., Brabender J. ERCC1 and thymidylate synthase mRNA levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 4298-4304.

Smorenburg C.H., Peters G.J., Van Groeningen C.J. et al. Phase II study of tailored chemotherapy for advanced colorectal cancer with either 5-fluouracil and leucovorin or oxaliplatin and irinotecan based on the expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P. 35-42.

Stohlmacher J. Pharmacogenetics in gastrointestinal tumors // Onkologie. - 2005. - Vol. 28. - P. 435-440.

Tai H.L., Fessing M.Y., Bonten E.J. et al. Enhanced proteasomal degradation of mutant human thiopurine S-methyltransferase (TPMT) in mammalian cells: mechanism for TPMT protein deficiency inherited by TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B or TPMT*3C // Pharmacogenetics. - 1999. - Vol. 9. - P. 641-650.

Takano T., Ohe Y., Sakamoto H. et al. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 6829-6837.

Toffoli G., Veronesi A., Boiocchi M., Crivellari D. MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF) // Ann Oncol. - 2000. - Vol. 11. - P. 373-374.

Toffoli G., Russo A., Innocenti F. et al. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C-→T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients // Int J Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 294-299.

Toi M., Atiqur Rahman M., Bando H., Chow L.W. Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - P. 158-166.

Tanner M., Isola J., Wiklund T. et al. Topoisomerase IIalpha gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu-amplified breast cancer: Scandinavian Breast Group Trial 9401 // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2428-2436.

Tsao M.S., Sakurada A., Cutz J.C. et al. Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome // N. Engl. J. Med. -., 2005. - Vol. 353. - P. 133-144.

Tsuji T., Hidaka S., Sawai T. et al. Polymorphism in the thymidylate synthase promoter enhancer region is not an efficacious marker for tumor sensitivity to 5-fluorouracil-based oral adjuvant chemotherapy in colorectal cancer // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 3700-3704.

Ulrich C.M., Bigler J., Velicer C.M. et al. Searching expressed sequence tag databases: discovery and confirmation of a common polymorphism in the thymidylate synthase gene // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 9. - P. 1381-1385.

Ulrich C.M., Yasui Y., Storb R. et al. Pharmacogenetics of methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 231-234.

Urano N., Fujiwara Y., Doki Y. et al. Clinical significance of class III beta-tubulin expression and its predictive value for resistance to docetaxel-based chemotherapy in gastric cancer // Int J Oncol. - 2006. - Vol. 28. - P. 375-381.

Van Kuilenburg A.B. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil // Eur J Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 939-950.

Vincenzi B., Cesa A.L., Santini D. et al. Predictive factors for response to chemotherapy in colorectal cancer patients // Crit Rev Oncol Hematol. - 2004. - Vol. 52. - P. 45-60.

Walgren R.A., Meucci M.A., McLeod H.L. Pharmacogenomic discovery approaches: will the real genes please stand up? // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 7342-7349.

Warnecke-Eberz U., Metzger R., Miyazono F et al. High specificity of quantitative excision repair cross-complementing 1 messenger RNA expression for prediction of minor histopathological response to neoadjuvant radiochemotherapy in esophageal cancer // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 3794-3799.

Watters J.W., McLeod H.L. Cancer pharmacogenomics: current and future applications // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1603. - P. 99-111.

N, 3-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Ифосфамид - алкилирующее лекарственное средство из группы азотистого иприта. Активированные метаболиты ифосфамида связываются со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитотоксическое действие обусловлено образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка.

После внутривенного введения активное вещество (основное пролекарство) метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидрооксиифосфамид, в ограниченной степени проникающий через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация происходит в печени (включая начальную активацию и последующий распад). Период полувыведения 7-15 ч. Выводится почками 70-86% (61% дозы в неизменённом виде).

Герминогенные опухоли, рак яичников, рак лёгкого, саркомы мягких тканей, РМЖ, рак поджелудочной железы, РШМ, остеогенные саркомы, саркома Юинга, неходжкинские лимфомы.

Режим дозирования: препарат применяют только внутривенно по 3,5-5 г/м² 1 раз в 3 нед или по 1,2-2 г/м² в течение 3-5 дней каждые 3 нед или по 10 г/м² 1 раз в 3-4 нед.

Система кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Пищеварительная система: тошнота, рвота; анорексия; редко - стоматит, фарингит, нарушение функции печени в виде повышения активности АЛТ и АСТ и/или уровня билирубина в сыворотке.

Мочевыделительная система: геморрагический цистит; дизурия (частое мочеиспускание); нарушение функций почек (повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке, снижение клиренса креатинина); протеинурия; метаболический ацидоз.

Нервная система: дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная утомляемость, ажитация, энцефалопатия, головокружение, сенсорная или моторная полиневропатия.

Прочие: кардиотоксическое действие, иммуносупрессия, инфекционные осложнения, кашель и одышка, лихорадка, аллергические реакции.

Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов (наиболее опасный - геморрагический цистит).

Лечение симптоматическое, с обязательным использованием антидота - месны.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду, тяжёлое угнетение функции костного мозга, выраженные нарушения функций почек, обструкция мочевыводящих путей, цистит, беременность и кормление грудью.

С осторожностью лекарственное средство применяют при гипопротеинемии (гипоальбуминемии), нарушении электролитного баланса, иммуносупрессии, хронической печёночной недостаточности, ветряной оспе (в том числе при недавнем контакте с больными), герпетической инфекции, в пожилом возрасте.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

В период лечение ифосфамидом рекомендуют использовать противозачаточные средства.

Ифосфамид проникает в грудное молоко. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание не рекомендуют из-за возможного риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Лекарственные средства, оказывающие миелотоксическое, нейротоксическое и нефротоксическое действие, - усиление побочных эффектов ифосфамида.

Индукторы микросомальных ферментов печени - повышенное образование алкилирующих метаболитов ифосфамида.

Противодиабетические лекарственные средства - усиление гипогликемического эффекта.

Аллопуринол - усиление миелосупрессии.

Месна - снижение нефротоксичности.

Варфарин - снижение свёртываемости крови и увеличение риска кровотечения.

Больным, получающим ифосфамид, необходимо наблюдение врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Дозу лекарственного средства подбирают с учётом индивидуальных особенностей больного, клинической эффективности ифосфамида, возникновения и выраженности побочных эффектов.

До назначения ифосфамида и в течение по крайней мере 72 ч после его применения с целью снижения риска развития геморрагического цистита необходимо обеспечить поступление адекватного количества жидкости в организм и поддерживать достаточный диурез. С целью профилактики геморрагического цистита также проводят одновременное введение месны. Кроме того, для предотвращения длительного контакта метаболитов ифосфамида (оказывающих раздражающее действие) со слизистой оболочкой мочевого пузыря больному следует чаще опорожнять мочевой пузырь.

В случае слабовыраженного раздражения слизистой оболочки мочевого пузыря (микрогематурия) необходимо скорректировать дозу месны. Несмотря на то что при одновременном применении месны риск развития геморрагического цистита значительно ниже, при первых признаках возникновения данного побочного эффекта применение ифосфамида следует прекратить.

Последующую дозу ифосфамида необходимо вводить только после прекращения микрогематурии (в поле зрения микроскопа с высоким разрешением >10 эритроцитов).

При выраженных побочных эффектах со стороны ЦНС применение ифосфамида необходимо прекратить.

При возникновении значительной лейкопении (в частности, гранулоцитопении) или тромбоцитопении применение ифосфамида следует отменить до восстановления числа лейкоцитов и тромбоцитов до допустимых значений.

L01AA06

Используемые в России торговые наименования ифосфамида: Холоксанª /Holoxan/ (Германия).

Формы выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе.

D, L-а-Амино-b-[пара-бис-(b -хлорэтил)-аминофенил] -пропионовой кислоты гидрохлорид.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Мелфалан - алкилирующий препарат группы азотистого иприта. Данное лекарственное средство циклонеспецифично, его относят к бифункциональным алкилирующим соединениям. Активность мелфалана связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, алкилирующего многие внутриклеточные молекулярные структуры, включая нуклеиновые кислоты. Цитотоксическое действие лекарственного средства обусловлено образованием поперечных сшивок между нитями ДНК, а также ингибированием синтеза белка, что приводит к нарушению деления клеток и их гибели. Мелфалан блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Иммунодепрессант.

Абсорбция мелфалана из ЖКТ вариабельна. Биодоступность варьирует от 25% до 89%. Степень связывания с белками плазмы низкая (30% и менее). Мелфалан сохраняется в крови в активной форме около 6 ч, метаболизируется в печени с образованием моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана. Конечный период полувыведения около 90 мин.

Выводится почками - 50% (10-15% в неизменённом виде), через кишечник - 20-50%.

При гемодиализе не удаляется.

Рак яичников, РМЖ, рак яичка, миеломная болезнь, неходжкинские лимфомы, саркома Юинга, локализованная саркома мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, нейробластома.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

При миеломной болезни - 150 мкг/кг в сутки в течение 4 дней; циклы повторяют с перерывами в 5-6 нед. Средняя продолжительность лечения - 12 мес.

При неходжкинских лимфомах мелфалан назначают в/в в дозе 140-240 мг/м² (с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток периферической крови).

Рак яичников - мелфалан принимают внутрь, 200 мкг/кг в сутки в течение 5 дней, с повторением курса каждые 5 нед.

Система кроветворения: нейтропения (обычно бессимптомная, реже - фебрильная); тромбоцитопения; анемия.

Миелосупрессивное действие отмечают в течение 2-3 нед после начала лечения, хотя у некоторых больных развитие лейкопении возможно в течение 5 дней. Наиболее низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов наблюдают на 3-5 нед, нормализация показателей крови происходит к 4-8 нед.

Пищеварительная система: тошнота и рвота (дозозависимые); диарея; стоматит (язвы в полости рта или на губах), крайне редко - нарушение функций печени.

Дыхательная система: пневмонит, пневмосклероз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Прочие: гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты (боль в суставах, боль в нижней части спины или в боку, отёчность стоп или лодыжек). Данный побочный эффект наиболее часто возникает в начальном периоде лечения больных лейкозом или лимфомой вследствие быстрого распада клеток и увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Следует соблюдать осторожность при назначении мелфалана больным, ранее получавшим цитотоксические препараты и лучевую терапию.

Риск и пользу от применения мелфалана необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; ветряной оспе (включая недавний контакт с больным) или опоясывающем герпесе; подагре или почечных конкрементах (ураты) в анамнезе (риск гиперурикемии).

В I триместре рекомендуют избегать назначения противоопухолевых препаратов. Несмотря на небольшое количество информации об использовании данного лекарственного средства во время беременности необходимо помнить о его возможном мутагенном, тератогенном и канцерогенном действии. При назначении мелфалана во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Вредное действие на плод оказывают также неблагоприятные изменения в организме матери.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Хотя информации о проникновении противоопухолевых препаратов в грудное молоко очень мало, грудное вскармливание во время применения мелфалана не рекомендуют из-за существующего риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие). При необходимости применения мелфалана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Циклоспорин - описаны случаи развития тяжёлых нарушений функций почек.

Налидиксовая кислота - возможно развития тяжёлого некротического геморрагического колита. Цисплатин - снижение клиренса мелфалана за счёт нарушения функции почек.

Лечение мелфаланом проводят под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт применения подобных лекарственных средств. Учитывая побочные действия мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить опытным специалистам в специализированном стационаре. Дозу лекарственного средства подбирают с учётом индивидуальных особенностей каждого больного на основании клинической эффективности и степени угнетения функции костного мозга. Необходимо помнить о неполном всасывании принимаемого внутрь мелфалана.

Не рекомендуют применение препарата у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом или другими инфекционными заболеваниями. Не следует проводить вакцинацию пациентов, получавших мелфалан.

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии. Эти побочные эффекты могут быть необратимыми, как правило, они зависят от дозы лекарственного средства и продолжительности лечения. Из-за частого применения комбинации нескольких противоопухолевых препаратов прогнозирование степени нарушения функции яичек или яичников затруднительно (сложно оценить эффект каждого лекарственного средства в отдельности).

Как и другие алкилирующие средства, мелфалан может оказывать лейкозогенное действие. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома, миеломная болезнь и рак яичников.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты (у больных лейкозом или лимфомой) можно предотвратить, обеспечив адекватное потребление жидкости и в ряде случаев назначив аллопуринол. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови необходимо применение средств, вызывающих подщелачивание мочи.

Во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга в период лечения необходимо проводить регулярный контроль гематологических показателей. При выраженной лейкопении (особенно нейтропении) или тромбоцитопении лечение мелфаланом рекомендуют прекратить. В случае удовлетворительных результатов клинических и лабораторных исследований лечение можно возобновить с использованием редуцированной дозы мелфалана.

При развитии у больного тромбоцитопении в результате применения мелфалана необходимо соблюдать особые меры предосторожности:

Больным с тромбоцитопенией могут потребоваться переливания тромбоконцентрата. Из-за риска желудочно-кишечных кровотечений данным пациентам необходимо избегать приёма аспирина и алкоголя.

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за пациентами для определения признаков возникновения инфекции. Следует избегать контактов с больными бактериальными инфекциями. При возникновении фебрильной нейтропении эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

L01AA03

Другие обычно используемые наименования L-PAM и phenylalanine mustard.

Используемые в России торговые наименования Melphalan: Алкеранª /Alkeran/ (Великобритания).

Формы выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Держать в хорошо закрытой, светонепроницаемой упаковке.

N-бис-(b -Хлорэтил)-N -О-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия; иммунодепрессант.

Циклофосфамид - алкилирующий препарат из группы азотистого иприта. Активированная форма циклофосфамида (фосфорамидное производное азотистого иприта) связывается со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитотоксическое действие циклофосфамида обусловлено образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка.

Циклофосфамид - сильный иммунодепрессант. Кроме того, он вызывает выраженное и длительное ингибирование активности холинэстеразы.

Лекарственное средство хорошо всасывается после приёма внутрь (биодоступность >75%). Проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени. Связывание с белками очень низкое (однако, для некоторых активных метаболитов - >60%).

Биотрансформация циклофосфамида происходит в печени (включая начальную активацию и последующий распад). Период полувыведения неизменённого препарата - 3-12 ч.

Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2-3 ч после внутривенного введения. Выводится почками, 5-25% в неизменённом виде.

Выводится при диализе.

Лимфобластный (недифференцированный) лейкоз у детей (в том числе и в период ремиссии для увеличения её продолжительности); миело- и монобластный лейкозы; хронический миелолейкоз (обычно препарат неэффективен при остром бластном кризе) и хронический лимфолейкоз; рак яичников; РМЖ; нейробластома; ретинобластома; РШМ; рак тела матки; РМП; РПЖ; рак яичка; опухоль Вильмса; болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы (включая лимфому нодулярного или диффузного типа, лимфому смешанно-клеточного варианта, гистиоцитарную лимфому, лимфому Беркитта); миеломная болезнь; грибовидный микоз; нефротический синдром (циклофосфамид применяют в качестве иммунодепрессанта для лечения устойчивого к стероидам или часто рецидивирующего чувствительного к стероидам незначительно выраженного нефротического синдрома); саркома Юинга, остеогенная саркома; саркомы мягких тканей; герминогенные опухоли яичника; отторжение трансплантата (циклофосфамид как иммунодепрессант применяют для предотвращения отторжения трансплантата при аллотрансплантации).

При длительном применении циклофосфамида для лечения неопухолевых заболеваний рекомендуют соблюдать осторожность из-за возможного канцерогенного действия.

Режим дозирования устанавливают в зависимости от показаний, состояния пациента, переносимости лечения и выбранной схемы противоопухолевой терапии. Лекарственное средство используют для парентерального введения (внутривенно, внутримышечно) и для приёма внутрь.

Схемы лечения:

Курсовая доза циклофосфамида при всех режимах лечения составляет 6-14 г.

Наиболее частые побочные эффекты:

Регулярные менструации обычно возобновляются в течение нескольких месяцев после окончания лечения циклофосфамидом.

Через 7-12 дней после введения препарата обычно отмечают наиболее низкий уровень лейкоцитов. Восстановление количества лейкоцитов происходит через 17-21 день.

Побочные эффекты при применении высоких доз циклофосфамида и/или длительном лечении:

Кардиотоксическое действие наиболее выражено при применении циклофосфамида в дозах 180-270 мг/кг в течение 4-6 дней. Описано несколько случаев тяжёлой застойной сердечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом), развившейся в течение нескольких дней после введения первой дозы циклофосфамида; при гистопатологическом исследовании был диагностирован геморрагический миокардит. Развитие гемоперикарда - следствие геморрагического миокардита и некроза миокарда. Также сообщалось о развитии перикардита, не связанного с гемоперикардом.

Геморрагический цистит может развиться как в течение нескольких часов, так и спустя несколько недель после введения препарата. Считают, что его возникновение связано с метаболитами циклофосфамида (хлоруксусной кислотой, акролеином), выделяемыми с мочой. После отмены циклофосфамида геморрагический цистит проходит в течение нескольких дней. Возможно развитие фиброза мочевого пузыря (в том числе обширного), сопровождающегося циститом или без него. В ряде случаев в моче обнаруживают атипичные клетки эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря. Сообщалось также о возникновении геморрагического уретрита и некроза почечных канальцев, проходивших после отмены циклофосфамида.

Гиперурикемия и нефропатия, связанные с повышенным образованием мочевой кислоты, наиболее часто возникают в начальном периоде лечения больных лейкозом или лимфомой. В результате быстрого распада клеток происходит увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Выпадение волос. После окончания лечения обычно происходит восстановление нормального роста волос, хотя волосы могут отличаться по цвету или структуре.

Потемнение кожи и ногтей на пальцах рук; потеря аппетита; тошнота или рвота (особенно при приёме препарата в высоких дозах).

Менее часто диагностируют анемию, тромбоцитопению (обычно бессимптомная, редко - кровотечения или кровоизлияния, чёрный дёгтеобразный стул, кровь в моче или кале, точечные красные пятна на коже), диарею, боль в желудке, приливы крови к лицу, покраснение лица, головную боль, повышенную потливость, микседему (отёчность губ), кожную сыпь, крапивницу или зуд.

Редкие побочные эффекты: анафилактическая реакция; чёрный дёгтеобразный стул; гепатит; гипергликемия; покраснение, отёчность или боль в месте инъекции; стоматит.

Риск и пользу от применения циклофосфамида необходимо сопоставлять при адреналэктомии (возможно усиление токсических эффектов циклофосфамида, в связи с этим необходима корректировка доз как стероидов для заместительной терапии, так и циклофосфамида); угнетении функции костного мозга; ветряной оспе в настоящее время или недавно перенесённой (включая контакт с больным), опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); наличии в анамнезе подагры или почечных конкрементов (уратов) - риск гиперурикемии; нарушениях функций печени (возможно снижение эффекта циклофосфамида); нарушениях функций почек - уменьшение выведения циклофосфамида (снижение дозы обычно не требуется); поражении костного мозга опухолевыми клетками (больным с угнетением функции костного мозга, обусловленным инфильтрацией его опухолевыми клетками, рекомендуют снижение начальной дозы циклофосфамида на 1/3 или 1/2); повышенной чувствительности к циклофосфамиду.

Циклофосфамид проникает через плаценту. Применение лекарственного средства приводит к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или пальцев ног, пороки развития сердца, грыжи). По-видимому, риск возикновения пороков более низкий во II и III триместрах беременности. Низкая масса тела при рождении также следствие действия противоопухолевых препаратов на плод. В I триместре рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Несмотря на небольшое количество информации об использовании циклофосфамида во время беременности необходимо помнить о его возможном мутагенном, тератогенном и канцерогенном действии.

Вредное действие на плод оказывают также неблагоприятные изменения в организме матери.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание рекомендуют прекратить из-за возможного риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Пробенецид или сульфинпиразон - при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз урикозурических противоподагрических средств, так как их применение увеличивает риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Антикоагулянты для приёма внутрь - циклофосфамид повышает антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза факторов свёртывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов, однако он может также снижать активность антикоагулянтов (механизм неизвестен).

Препараты, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными лекарственными средствами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие циклофосфамида может усиливаться. При необходимости корректировку дозы циклофосфамида следует проводить на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы циклофосфамида.

Индукторы ферментов печени - вследствие индукции микросомального метаболизма происходит повышенное образование алкилирующих метаболитов циклофосфамида, снижается его период полувыведения и возрастает активность.

Другие иммунодепрессанты [азатиоприн, хлорамбуцил (хлорбутинª), глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин] - повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей.

Ловастатин - у больных, перенесших трансплантацию сердца, повышен риск возникновения острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Суксаметония йодид (дитилинª) - циклофосфамид снижает в плазме активность псевдохолинэстеразы (фермента, метаболизирующего сукцинилхолин), усиливая тем самым блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи. Возможно сильное или длительное угнетение дыхания или его остановка (апноэ). Это не имеет существенной клинической значимости при проведении больному искусственной вентиляции лёгких. Однако, при одновременном или последовательном применении данных лекарственных средств рекомендуют соблюдать осторожность и тщательно наблюдать больных (особенно если существует вероятность неполного снятия блокады нервно-мышечной передачи после операции).

Больным, получающим циклофосфамид, необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт проведения химиотерапии или применения иммунодепрессантов.

Существует ряд схем и режимов применения циклофосфамида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Дозу лекарственного средства необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного, клинической эффективности циклофосфамида, а также выраженности его токсического действия.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить обеспечив адекватную водную нагрузку и назначив аллопуринол.

С целью снижения риска развития геморрагического цистита перед назначением циклофосфамида и в течение, по крайней мере, 72 ч после его применения необходимо обеспечить поступление в организм адекватного количества жидкости для достижения достаточного диуреза. Кроме того, для предотвращения длительного контакта метаболитов (оказывающих раздражающее действие) со слизистой оболочкой мочевого пузыря больному следует принимать циклофосфамид утром (чтобы основная часть метаболитов выводилась из организма до сна) и чаще опорожнять мочевой пузырь. При первых признаках геморрагического цистита циклофосфамид необходимо отменить. Для профилактики геморрагического цистита при назначении циклофосфамида в высоких дозах целесообразно назначение месны. При возобновлении лечения следует помнить о возможных рецидивах данного осложнения.

При выраженной лейкопении (в частности, гранулоцитопении) или тромбоцитопении применение циклофосфамида следует отменить до восстановления показателей крови. Затем лечение можно возобновить, назначив циклофосфамид в редуцированной дозе.

При остром лейкозе циклофосфамид назначают несмотря на наличие тромбоцитопении (кровотечения). Возможно прекращение кровотечения и повышение числа тромбоцитов в процессе лечения. В ряде случаев необходимо переливание тромбоконцентрата.

При развитии у больного тромбоцитопении в результате применения циклофосфамида необходимо соблюдать особые меры предосторожности:

Больным с тромбоцитопенией могут потребоваться переливания тромбоконцентрата. Из-за риска желудочно-кишечных кровотечений следует отказаться от приёма алкоголя и аспирина. Также необходимо избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияния или травмы.

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за больным для определения признаков возникновения инфекции. Следует избегать контактов с больными бактериальными инфекциями. При возникновении фебрильной нейтропении показано парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

При назначении циклофосфамида внутрь его следует принимать на пустой желудок; однако при наличии "желудочного расстройства" дозу можно разделить и принимать во время еды.

Фертильность. У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии. Эти эффекты могут быть необратимыми, как правило, они зависят от дозы препарата и продолжительности лечения. Прогнозирование степени нарушения функции яичек или яичников обычно осложняет применение комбинации нескольких противоопухолевых препаратов, что затрудняет оценку эффекта каждого из них в отдельности. Применение циклофосфамида до зачатия ребёнка у отца приводило к порокам развития сердца и конечностей плода.

У девочек, получавших циклофосфамид в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки развиваются нормально, менструальные циклы проходят регулярно, и впоследствии наступает беременность. Однако имеются сообщения о фиброзе яичников и полном исчезновении половых клеток после длительного лечения циклофосфамидом в позднем препубертатном возрасте.

У мальчиков, получавших циклофосфамид в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки обычно развиваются нормально, однако у них возможно возникновение олигоспермии или азооспермии, повышенной секреции ХГЧ и атрофии яичек. Азооспермия, как правило, обратима, хотя может сохраняться в течение нескольких лет после окончания лечения циклофосфамидом.

Канцерогенность. Отдалённые побочные эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли. Неизвестно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием лекарственных средств. Влияние дозы и продолжительности лечения также неясно, но, вероятно, риск их возникновения повышается при длительном применении препаратов. Несмотря на то что информации по данному вопросу немного, имеющиеся данные позволяют предположить, что риск канцерогенного действия наиболее высок при использовании алкилирующих препаратов. В опытах на животных циклофосфамид оказывал сильное канцерогенное действие. Использование его у человека приводило к развитию миело- и лимфопролиферативных заболеваний, а также РМП (особенно у больных с развившимся во время лечения циклофосфамидом геморрагическим циститом) в течение нескольких лет после его применения. Отмечен случай рака почечной лоханки у больного, длительно получающего циклофосфамид по поводу церебрального васкулита.

Используемые в России торговые наименования Cyclophosphamide: Ледоксинаª /Ledoxina/ (Мексика), Циклофосфамид-Теваª /Cyclophosphamide-Teva/ (Израиль), Циклофосфанª /Cyclophosphan/ (РФ), Цитоксанª /Cytoxan/ (США), Эндоксанª /Endoxan/ (Германия)

Формы выпуска:

Хранить при температуре 2-25 °С. Держать в плотной упаковке.

3-[пара-бис- b -Хлорэтил)-аминофенил] масляная кислота.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия; иммунодепрессант.

Хлорамбуцил - бифункциональное алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Хлорамбуцил - циклонеспецифичный препарат, хотя токсичен также для непролиферирующих клеток. Активность препарата связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, алкилирующего многие внутриклеточные молекулярные структуры, включая нуклеиновые кислоты. Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка.

Иммунодепрессант.

Лекарственное средство быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками очень высокое (99%). Биотрансформация полная и быстрая, осуществляется в печени. Основной метаболит - фенилацетатное производное иприта (производное аминофенилуксусной кислоты) - активное соединение, подвергающееся спонтанному распаду. Период полувыведения хлорамбуцила - около 1,5 ч, производного аминофенилуксусной кислоты - около 2,5 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови- 1 ч. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед. Выводится почками, <1% в виде хлорамбуцила или фенилацетатного производного иприта. Не выводится при диализе.

Хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак яичника, рак яичка, волосатоклеточный лейкоз, истинная полицитемия, нефротический синдром (хлорамбуцил применяли в качестве иммунодепрессанта в комбинации с преднизоном для лечения устойчивого к стероидам или незначительно выраженного часто рецидивирующего чувствительного к стероидам нефротического синдрома у детей и взрослых). Наиболее часто токсическое действие хлорамбуцила выражается в угнетении функции костного мозга, в связи с этим в ряде случаев необходимо снижение дозы препарата. Из-за возможных отдалённых токсических эффектов (бесплодие у мужчин, лейкоз) рекомендуют применять хлорамбуцил только у больных, не поддающихся лечению стероидами или обладающих их выраженной непереносимостью.

Режим дозирования для взрослых. При хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе или неходжкинских лимфомах (начальное лечение или короткий курс): внутрь, 100-200 мкг/кг (0,1-0,2 мг/кг) в сутки или 3-6 мг/м² однократно или в разделённых дозах. Общая доза на курс лечения 200-400 мг. При уменьшении количества лейкоцитов до 25-20x10⁹/л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2-6 мг в нед в течение года и более.

После прерывистого двухнедельного курса лечения угнетение функции костного мозга обычно менее выражено. Начальную дозу 400 мкг/кг (0,4 мг/кг) или 12 мг/м² увеличивают на 100 мкг/кг (0,1 мг/кг) или 3 мг/м² каждые 2 нед до достижения эффективной или токсической дозы, затем по мере необходимости дозу корректируют.

Режим дозирования для детей. При лимфогранулематозе или неходжкинских лимфомах: внутрь, 100-200 мкг/кг (0,1-0,2 мг/кг) или 4,5 мг/м² в сутки однократно или в разделённых дозах.

Наиболее частые дозозависимые побочные эффекты:

При коротком курсе терапии лейкопения и тромбоцитопения могут отсутствовать до третьей недели лечения, обычно они сохраняются в течение 1-2 нед (иногда до 3-4 нед) после отмены хлорамбуцила. Снижение числа нейтрофилов, как правило, продолжается до 10 дней после последнего применения лекарственного средства. После однократного приёма хлорамбуцила в высокой дозе наиболее низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов отмечают через 7-14 дней, восстановление показателей крови происходит в течение 2-3 нед.

Считают, что при коротких прерывистых курсах лечения хлорамбуцилом угнетение функции костного мозга менее выражено, чем при непрерывном лечении, так как функции костного мозга восстанавливаются между циклами.

Менее часто диагностируют медикаментозную лихорадку; аллергические реакции (кожная сыпь, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз); гиперурикемию или нефропатию (боль в суставах, боль в нижней части спины или в боку, отёчность стоп и лодыжек), наиболее часто возникающую в начальном периоде лечения больных лейкозом или лимфомой (результат быстрого распада клеток, приводящего к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови); стоматит; гепатотоксическое действие, некроз или цирроз печени (желтушность склер или кожи); нейротоксическое действие (возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, мышечные подёргивания, судорожные припадки, сильная слабость или паралич, тремор, затруднение при ходьбе); нарушения менструального цикла, аменорею, азооспермию; после длительного применения хлорамбуцила - пневмосклероз (кашель или одышка), обычно обратимый после отмены лекарственного средства.

Сообщалось о редких случаях очаговых и/или генерализованных судорожных припадков у детей и взрослых при назначении хлорамбуцила в терапевтических суточных дозах, при использовании ударных доз лекарственного средства и его острой передозировке. Риск данных побочных эффектов повышается у детей с нефротическим синдромом (судорожные припадки наблюдают через 6-90 дней после начала лечения) и у больных, получающих препарат в ударных дозах. Нейротоксическое действие обычно обратимо при отмене хлорамбуцила.

Симптомы: обратимая панцитопения; нейротоксическое действие (атаксия, возбуждение и судорожные припадки).

Специфический антидот отсутствует.

Лечение: немедленная эвакуация содержимого желудка; поддерживающая симптоматическая терапия; мониторирование числа форменных элементов крови не менее 3 раз в нед в течение не менее 3 нед или до восстановления функции костного мозга.

Риск и пользу от применения хлорамбуцила необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; ветряной оспе (включая недавний контакт с больным) или опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); наличии в анамнезе подагры или почечных конкрементов - уратов (риск гиперурикемии); травмах головы или судорожных расстройствах в анамнезе (повышенный риск судорог); повышенной чувствительности к хлорамбуцилу; инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками; проведении ранее цитотоксической или лучевой терапии.

Контролируемых исследований по применению хлорамбуцила в период беременности не проводилось. Несмотя на то, что сообщалось о ряде случаев благополучной беременности при применении хлорамбуцила, описаны два случая рождения детей без почки и мочеточника.

В I триместре обычно рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Несмотря на небольшое количество информации об использовании хлорамбуцила во время беременности необходимо помнить о его возможном мутагенном, тератогенном и канцерогенном действии.

Вредное действие на плод оказывают также неблагоприятные изменения в организме матери.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

В опытах на крысах получены данные о наличии врождённых пороков мочеполовой системы (отсутствие почки).

Данных о проникновении хлорамбуцила в грудное молоко нет. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание рекомендуют прекратить из-за возможного риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Аллопуринол; колхицин; сульфинпиразон - при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз урикозурических противоподагрических средств, так как их применение увеличивает риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты. Предпочтительное лекарственное средство для предотвращения или устранения вызванной применением хлорамбуцила гиперурикемии - аллопуринол.

Трициклические антидепрессанты и, возможно, структурно сходные с ними соединения (галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, ингибиторы моноаминоксидазы: фуразолидон, прокарбазин и селегилин, фенотиазины, пимозид или тиоксантены) - вследствие применения данных лекарственных средств снижается судорожный порог и возрастает риск судорожных припадков.

Лекарственные средства, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными препаратами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие хлорамбуцила может усиливаться. При необходимости корректировку дозы хлорамбуцила проводят на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы хлорамбуцила.

Другие иммунодепрессанты [азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин (АКТГ), циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин] - повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей.

Больным, получающим хлорамбуцил, необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт применения лекарственных средств алкилирующего действия. Существует ряд схем и режимов применения хлорамбуцила в отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Дозу хлорамбуцила необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного, клинической эффективности и выраженности токсического действия лекарственного средства.

При приёме хлорамбуцила важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза с целью обеспечения выведения мочевой кислоты. Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости и назначением аллопуринола.

При возникновении симптомов токсического действия на лёгкие или выраженных кожных реакциях хлорамбуцил следует отменить.

Из-за риска усиления токсического действия на костный мозг не рекомендуют применение хлорамбуцила в течение 4-6 нед после проведения лучевой терапии или химиотерапии с использованием препаратов, вызывающих угнетение функции костного мозга.

Поскольку снижение числа нейтрофилов может продолжаться в течение 10 дней после последнего применения хлорамбуцила, необходимо помнить о риске развития панцитопении по мере приближения общей дозы к 6,5 мг/кг.

При резком снижении числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов) требуется уменьшение дозы или отмена хлорамбуцила с последующим постоянным наблюдением до тех пор, пока их уровень не достигнет допустимых значений.

При развитии у больного тромбоцитопении в результате применения хлорамбуцила необходимо соблюдать особые меры предосторожности:

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за больным для определения признаков возникновения инфекции. При фебрильной нейтропении показано парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии. Эти эффекты могут быть необратимыми, как правило, они зависят от дозы препарата и продолжительности лечения.

Имеются многочисленные сообщения о длительной (необратимой) азооспермии или необратимом бесплодии при продолжительном применении хлорамбуцила у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста. У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин сообщалось о случаях аменореи. При патологоанатомическом исследовании яичников у женщин, получавших комбинированную терапию, включающую хлорамбуцил, диагностировали фиброз различной степени тяжести, васкулит и снижение числа примордиальных фолликулов.

L01AA02

Используемые в России торговые наименования Chlorambucil: Лейкеранª /Leukeran/ (Великобритания), Хлорбутинª /Chlorbutin/ (РФ).

Формы выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Держать в хорошо закрытой, светонепроницаемой упаковке.

N, N, N', N', N'', N''-гексаметил -1, 3, 5-триазин-2, 4, 6-триамин.

Противоопухолевое средство.

Точный механизм действия алтретамина неизвестен. Хотя алтретамин сходен по химической структуре с алкилирующими препаратами, обнаружено, что in vitro он не обладает алкилирующей активностью. Существует ряд доказательств того, что алтретамин ингибирует синтез ДНК и РНК.

После приёма внутрь лекарственное средство быстро и хорошо всасывается; однако из-за быстрого метаболизма в печени максимальные концентрации в плазме варьируют. В связи с высокой растворимостью в жирах алтретамин распределяется в тканях с высоким содержанием липидов (например, сальник и подкожная жировая клетчатка). Для проявления активности алтретамина необходимо его метаболическое превращение. Алтретамин подвергается быстрому и интенсивному деметилированию, катализируемому ферментами системы цитохрома Р-450. Максимальной концентрации в плазме достигает через 0,5-3 ч. Период полувыведения варьирует от 4,7 до 10,2 ч. Алтретамин выводится почками (в неизменённом виде <1%).

Рак яичников. Атретамин назначают в качестве монотерапии при лечении больных устойчивым к терапии или рецидивирующим раком яичников после применения препаратов первой линии (комбинации на основе препаратов платины).

Режим дозирования для взрослых. При раке яичников: внутрь, 260 мг/м² в сутки в 4 разделённых дозах (после еды и перед сном) в течение 14 или 21 дня подряд 28-дневного цикла.

При возникновении сильной тошноты и рвоты, лейкопении, тромбоцитопении или нейротоксического действия рекомендуют воздержаться от приёма алтретамина в течение по крайней мере 14 дней, а затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м² в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты:

При прерывистом применении (например, по 8-12 мг/кг в сутки в течение 21 дня) наиболее низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов отмечают примерно через 3-4 нед с восстановлением через 6 нед; при непрерывном применении наиболее низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов в среднем - через 6-8 нед.

При ежедневном применении атретамина в высоких дозах частота нейротоксического действия выше, чем при прерывистом курсе лечения в умеренных дозах.

Редкие побочные эффекты: гепатотоксическое действие; кожная сыпь или зуд.

Риск и пользу от применения атретамина необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; ветряной оспе (включая недавний контакт с больным) или опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); тяжёлом нарушении функций печени; нейротоксических побочных эффектах; нарушении функций почек; поражении костного мозга; повышенной чувствительности к алтретамину; проведении ранее цитотоксической или лучевой терапии.

Исследований по применению алтретамина в период беременности не проводилось. Обычно рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Несмотря на небольшое количество информации об использовании противоопухолевых лекарственных средств во время беременности необходимо помнить об их возможном мутагенном, тератогенном и канцерогенном действии.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Данных о проникновении алтретамина и его метаболитов в грудное молоко нет. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание рекомендуют прекратить из-за возможного риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Лекарственные средства, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными препаратами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие алтретамина может усиливаться. При необходимости корректировку дозы алтретамина проводят на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы алтретамина.

Циметидин - ингибирование циметидином ферментной системы цитохрома Р-450 вызывает снижение метаболизма алтретамина в печени, что приводит к замедлению его выведения и повышению концентрации в крови.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фуразолидон, прокарбазин и селегилин - при одновременном применении возможна тяжёлая ортостатическая гипотензия.

Больным, получающим альтретамин, необходимо наблюдение врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Существует ряд схем и режимов применения алтретамина в отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Дозу алтретамина необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного, клинической эффективности, выраженности неротоксического действия и степени угнетения функции костного мозга.

Следует временно воздержаться от применения алтретамина при:

Примерно через 14 дней терапию можно возобновить, редуцировав дозу алтретамина до 200 мг/м² в сутки.

Если нейротоксичность лекарственного средства сохраняется даже после снижения дозы, применение алтретамина рекомендуют прекратить.

При развитии у больного тромбоцитопении в результате применения алтретамина необходимо соблюдать особые меры предосторожности:

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за больным для определения признаков возникновения инфекции. При фебрильной нейтропении показано эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

Другое обычно используемое наименование - hexamethylmelamine (гексаметилмеламин).

Используемые в России торговые наименования Altretamine: Гексаленª /Hexalen/ (Израиль).

Формы выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Держать в хорошо закрытой, светонепроницаемой упаковке.

Дополнительная маркировка: принимать после еды.

N,N',N"-Три(этилен)-триамид тиофосфорной кислоты, или N,N',N"-Триэтилениминтиофосфамид.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Тиотепа - трифункциональный алкилирующий препарат группы азотистого иприта, обладающий циклонеспецифичной активностью. Активность лекарственного средства связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, алкилирующего многие внутриклеточные молекулярные структуры, включая нуклеиновые кислоты. Цитотоксическое действие лекарственного средства обусловлено образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка.

При местном применении часть лекарственного средства подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря вариабельна - 10-100% (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря), она повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии и при пузырно-мочеточниковом рефлюксе. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

РМЖ, рак яичника, РМП, рак лёгкого, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы. Экссудативный перикардит, плеврит и асцит при злокачественной опухоли (внутриполостные введения тиофосфамида для ликвидации выпота в различные серозные полости при диффузных или локализованных формах опухолей).

Режим дозирования для взрослых и подростков. При экссудативом перикардите, экссудативном перитоните, экссудативном плеврите, развившихся при злокачественной опухоли,: в полость вводят по 600-800 мкг/кг через 1-4 нед с поддерживающей дозой 70-800 мкг/кг. Дозу снижают при выраженном истощении или слабости, хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы или почек. Поддерживающую дозу подбирают на основании результата анализа крови и вводят 1 раз через 1-4 нед.

РМЖ, рак яичника, рак лёгкого, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы: лекарственное средство вводят внутривенно, по 300-400 мкг (0,3-0,4 мг)/кг через 1-4 нед или по 200 мкг (0,2 мг) в течение 4-5 дней через 2-4 нед. Поддерживающую дозу подбирают на основании результата анализа крови.

РМП: лекарственное средство вводят в мочевой пузырь путём инстилляции с помощью катетера по 30-60 мг в 30-60 мл дистиллированной воды 1 раз в неделю в течение 4 нед; при необходимости курс можно повторять ежемесячно. Больному следует ограничить потребление жидкости в течение 8-12 ч перед каждым введением, попытаться воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч после введения лекарственного средства. Для обеспечения максимального контакта лекарственного средства со слизистой оболочкой мочевого пузыря больному необходимо менять положение каждые 15 мин.

Наиболее частые побочные эффекты:

Менее часто диагностируют гиперурикемию или нефропатию, связанную с повышенным образованием мочевой кислоты (боль в суставах, боль в нижней части спины или в боку, отёчность стоп или лодыжек; боль в месте инъекции или инстилляции в мочевой пузырь).

Гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, наиболее часто возникает в начальном периоде лечения больных лейкозом или лимфомой вследствие быстрого распада клеток и увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Редкие побочные эффекты: анафилаксия (кожная сыпь, бронхоспазм); нефротоксическое действие после инстилляции в мочевой пузырь (болезненное или затруднённое мочеиспускание); стоматит; головокружение; потеря аппетита; тошнота и рвота; выпадение волос.

Риск и пользу от применения тиотепы необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; нарушении функций печени и почек (рекомендуют более низкие дозы и тщательное мониторирование клинико-биохимических показателей); ветряной оспе (включая недавний контакт с больным) или опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); наличии в анамнезе подагры или почечных конкрементов - уратов (риск гиперурикемии); повышенной чувствительности к тиотепе; проведении ранее цитотоксической или лучевой терапии.

Тиотепа тератогенно влияет на плод, хотя сообщалось о случаях рождения здоровых детей. Назначение препарата в период беременности противопоказано.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Данных о проникновении тиотепы и её метаболитов в грудное молоко нет. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание рекомендуют прекратить из-за возможного риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Аллопуринол; колхицин; сульфинпиразон - при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз урикозурических противоподагрических средств, так как их применение увеличивает риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты. Предпочтительное лекарственное средство для предотвращения или устранения вызванной применением тиотепы гиперурикемии - аллопуринол.

Лекарственные средства, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными препаратами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие может усиливаться. При необходимости корректировку дозы тиотепы проводят на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы тиотепы.

Суксаметония йодид (дитилинª) - тиотепа снижает в плазме активность псевдохолинэстеразы (фермента, метаболизирующего сукцинилхолин), усиливая тем самым блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи. У больных, получающих тиотепу, до применения дитилина рекомендуют определить активность псевдохолинэстеразы в плазме. Возможно сильное и длительное угнетение дыхания или его остановка (апноэ). Это не имеет существенной клинической значимости при проведении больному искусственной вентиляции лёгких. Однако при одновременном или последовательном применении этих препаратов рекомендуют соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за больными (особенно если существует вероятность неполного снятия блокады нервно-мышечной передачи).

Урокиназа - может усиливать эффективность тиотепы при лечении РМП, действуя в качестве активатора плазминогена и увеличивая концентрацию лекарственного средства в опухолевой ткани.

Инактивированные вирусные вакцины - в связи с тем, что при лечении тиотепой происходит подавление естественных защитных механизмов, выработка антител в организме больного в ответ на введение вакцины может снижаться. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности больного реагировать на вакцину зависит от дозы и типа используемого иммунодепрессанта, основного заболевания и других факторов; по разным оценкам, этот интервал варьирует от 3 до 12 мес.

Больным, получающим тиотепу, необходимо наблюдение врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Дозу тиотепы необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного, клинической эффективности, выраженности оксического действия лекарственного средства.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить обеспечив адекватное потребление жидкости и в ряде случаев назначив аллопуринол.

Тиотепу можно вводить внутривенно, внутриплеврально, внутрибрюшинно, в перикардиальную полость, в опухоль или путём инстилляции в мочевой пузырь.

Для предотвращения необратимого угнетения функции костного мозга при первых признаках значительного снижения числа лейкоцитов (в частности, гранулоцитов) или числа тромбоцитов лечение тиофосфамидом рекомендуют прекратить или уменьшить дозу лекарственного средства. Лечение можно возобновить при восстановлении числа лейкоцитов и тромбоцитов до допустимых значений.

Больным с тромбоцитопенией, развившейся в результате применения тиотепы, рекомендуют соблюдать особые меры предосторожности.

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за больным для определения признаков возникновения инфекции. При фебрильной нейтропении показано эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии.

Отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, неясно, их развитие связано с мутагенным или иммунодепрессивным действием лекарственных средств.

L01AC01

Используемые в России торговые наименования Thiotepa: Тиотепа-Тиоплексª /Thiotepa-Thioplex/ (Великобритания), Тиофосфамидª лиофилизированный/Thiphosphamide Lyophilized/ (РФ).

Форма выпуска:

Хранить при температуре 2-8 °С. Защищать от света.

Бис-метилсульфоновый эфир бутандиола-1, 4.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Бусульфан - бифункциональное алкилирующее соединение группы алкилсульфонатов, циклонеспецифичный препарат. Механизм действия препарата неясен, считают, что он связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.

Бусульфан полностью всасывается из ЖКТ. После приёма внутрь меченного радиоактивным изотопом бусульфана, в крови его обнаруживают через 0,5-2 ч. Быстрая биотрансформация препарата происходит в печени. Период полувыведения около 2,5 ч. Клинический эффект развивается через 1-2 нед после начала лечения. Медленно выводится почками, практически полностью в виде метаболитов. Минимальное выведение лекарственного средства при диализе вероятно связано с плохой растворимостью бусульфана в воде и длительной задержкой метаболитов.

Хронический миелолейкоз (в фазе бластного криза препарат не эффективен); миелобластный лейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Режим дозирования для взрослых. При хроническом миелолейкозе: начальная доза - внутрь, 1,8 мг/м² в сутки или 60 мкг (0,06 мг)/кг в сутки, до снижения уровня лейкоцитов <15x10⁹/л. Обычный диапазон доз - 4-8 мг в сутки, он может варьировать от 1 до 12 мг. В стадии ремиссии лечение возобновляют, когда ежемесячно определяемое число лейкоцитов достигает 50x10⁹/л.

Некоторые больные имеют необычно высокую чувствительность к бусульфану, в результате его применения у них развивается выраженое угнетение функции костного мозга, поэтому необходимо частое и тщательное мониторирование показателей крови.

Режим дозирования для детей. При хроническом миелолейкозе: начальная доза - внутрь, 60-120 мкг (0,06-0,12 мг)/кг в сутки или 1,8-4,6 мг/м² в сутки.

Дозу бусульфана подбирают таким образом, чтобы снизить число лейкоцитов и поддерживать их уровень около 20x10⁹/л.

Бусульфан может вызывать дисплазию клеток в лёгочной ткани, лимфатических узлах, поджелудочной и щитовидной железе, надпочечниках, печени, костном мозге, мочевом пузыре, молочной железе и шейке матки.

Наиболее частые побочные эффекты:

Лейкопения обычно диагностируют через 10-15 дней после начала лечения (перед этим число лейкоцитов обычно кратковременно повышается), причём наиболее низкие показатели - примерно через 11-30 дней; число лейкоцитов может снижаться в течение 1 мес и более после отмены лекарственного средства, но обычно восстанавливается к 12-20 недели.

Угнетение функции костного мозга может быть выраженным и в дальнейшем прогрессировать, приводя к панцитопении. Восстановление числа форменных элементов крови до уровня нормы после отмены бусульфана при панцитопении происходит в течение 1 мес. Симптомы угнетения функции костного мозга могут указывать на трансформацию хронического миелолейкоза в острую бластную форму.

Менее часто диагностируют бронхолёгочную дисплазию с пневмосклерозом (повышенная температура, кашель, одышка); гиперурикемию или нефропатию, связанную с повышенным образованием мочевой кислоты, (боль в суставах, боль в нижней части спины или в боку, отёчность стоп и лодыжек); стоматит. Данные побочные эффекты возникают при длительном применении бусульфана или использовании его в высокой дозе.

Бронхолёгочную дисплазию с пневмосклерозом обычно диагностируют в период от 8 мес до 10 лет (в среднем через 4 года) после начала лечения. Она сопровождается уменьшением жизненной ёмкости лёгких и эластичности лёгочной ткани, часто заканчивается смертельным исходом в течение 6 мес после постановки диагноза. При гистологическом исследовании картина изменений сходна с таковыми после облучения лёгких. Для постановки диагноза необходимо исследование биоптатов лёгких.

Гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, наиболее часто возникает в начальном периоде лечения больных лейкозом или лимфомой вследствие быстрого распада клеток и увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Редкие побочные эффекты: катаракта; аменорея или угнетение функции яичников; потемнение кожи (5-10%), спутанность сознания; диарея; гипотензия (головокружение); потеря аппетита; тошнота и рвота; необычная усталость или слабость; быстрое снижение массы тела.

Все вышеперечисленные неблагоприятные эффекты, включая потемнение кожи, развиваются при длительном лечении бусульфаном и могут быть сходными с симптомами недостаточности коры надпочечников, хотя у большинства больных угнетение функции коры надпочечников не отмечают. При отмене бусульфана симптомы иногда обратимы. Чувствительность надпочечников к экзогенному АКТГ обычно в пределах нормы, результаты теста на определение функции гипофиза с использованием метирапона показали уменьшение выведения 17-гидроксикортикостероидов с мочой у ряда больных с возвращением к нормальному уровню при прекращении применения бусульфана.

Симптомы: проявление острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека - миелосупрессия. Основные симптомы хронической передозировки препарата: угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путём диализа). При наличии признаков гематологической токсичности проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Риск и пользу от применения бусульфана необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; ветряной оспе (включая недавний контакт с больным) или опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); наличии в анамнезе подагры или почечных конкрементов - уратов (риск гиперурикемии); повышенной чувствительности к бусульфану; применении бусульфана в очень высоких дозах у больных с травмой головы или с судорожными расстройствами в анамнезе (иногда врачи применяют профилактическую противосудорожную терапию); проведении ранее цитотоксической или лучевой терапии; наличии симптомов мелофиброза.

Контролируемых исследований по применению бусульфана в период беременности не проводилось. Сообщалось о нескольких случаях благоприятного исхода беременности. Существуют данные об одном случае наличия пороков развития у новорождённого, развившихся в результате проведения матери облучения и комбинированной химиотерапию (включающей бусульфан). Кроме того, сообщалось о рождении грудных детей с низкой массой тела, особенно после применения бусульфана во время III триместра беременности. Также есть данные об умеренно выраженной анемии и нейтропении у новорождённого, при назначении матери бусульфана, начиная с 8-й недели беременности до родов.

Обычно рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов в течение беременности. Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Данных о проникновении бусульфана в грудное молоко нет. Препарат противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Аллопуринол; колхицин; сульфинпиразон - при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз урикозурических противоподагрических средств, так как их применение увеличивает риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты. Предпочтительное лекарственное средство для предотвращения или устранения вызванной применением тиотепы гиперурикемии - аллопуринол.

Лекарственные средства, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными препаратами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие может усиливаться. При необходимости корректировку дозы бусульфана проводят на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы бусульфана.

При длительном лечении бусульфаном и тиогуанином 330 больных у 12 из них отмечено варикозное расширение вен пищевода, изменения показателей функциональных проб печени и признаки её узелковой регенеративной гиперплазии (при биопсии после терапии в течение 6-45 мес).

Бусульфан - цитотоксическое средство. Его следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными лекарственными средствами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток бусульфана безопасно. Таблетки не следует делить на части. При назначении бусульфана в таблетках необходимо выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Как правило, бусульфан не назначаютв комбинации с лучевой терапией или вскоре после неё.

Бусульфан следует отменить при наличии признаков его токсического действия на лёгкие. Если пациентам с возможным токсическим поражением лёгких необходима общая анестезия, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне. В послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Не рекомендуют проводить иммунизацию живыми вакцинами иммунокомпрометированных пациентов.

Бусульфан применяют при наличии нормальных показателей мочевой кислоты в крови и/или моче (нередко повышены у пациентов с хроническим миелолейкозом). Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включающая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует помнить о канцерогенных свойствах бусульфана и соблюдать особую осторожность при назначении его для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. При указанных заболеваниях не рекомендуют применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть короткими.

При одновременном приёме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола необходимо тщательно наблюдать пациента для своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный приём метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуют. При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью, предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

У пациентов, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. У пациентов, длительно принимавших бусульфан, определяли распространённую эпителиальную дисплазию, причём некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, вероятно, - компонент естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Используемые в России торговые наименования Busulfan: Миелосанª /Myelosan/ (РФ), Милеранª /Myleran/ (Великобритания)

Форма выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Держать в хорошо закрытой, светонепроницаемой упаковке.

5-(3, 3-Диметил-1-триазено)-имидазол-4-карбоксамид.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Взаимодействует с SH-группами. Ингибирует синтез пуриновых оснований и ДНК.

Связывание с белками низкое. Проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченных количествах. Интенсивно метаболизируется в печени. Период полувыведения в начальной фазе - 19 мин, в конечной - 5 ч. При нарушениях функции почек и печени период полувыведения увеличивается. Выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов (40%) в течение 6 ч.

Злокачественная меланома, лимфогранулематоз, саркомы мягких тканей. В качестве лекарственного средства второго ряда дакарбазин применяют при тестикулярных опухолях, злокачественных новообразованиях ЖКТ и нейробластоме.

Режим дозирования: дакарбазин вводят только внутривенно. Содержимое флакона растворяют в 10 или 20 мл стерильной воды для инъекций. Обычная доза 200-250 мг на 1 м2 в течение 5 дней. Циклы лечения повторяют с промежутками 21-28 дней.

Система кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Пищеварительная система: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит; в отдельных случаях - нарушения функций печени, тромбоз печёночных вен, токсическая дистрофия печени.

Репродуктивная система: аменорея, азооспермия.

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь.

Прочие: гиперемия, гипестезия лица; в единичных случаях - нарушение функций почек.

После разового введения в высокой дозе возможно развитие гриппоподобного синдрома, сопровождающегося повышением температуры тела и миалгией.

Дакарбазин противопоказан при беременности. В случае необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста необходмо использовать надёжные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях определено токсическое действие дакарбазина на плод.

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин, фенитоином) - возможно усиление метаболизма дакарбазина.

При одновременном применении с фенобарбиталом, азатиоприном или меркаптопурином усиливается токсическое действие дакарбазина.

Не рекомендуют применять дакарбазин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесённой и после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

С осторожностью назначают пациентам, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Перед началом и в процессе лечения дакарбазином необходим контроль показателей периферической крови, уровня азота мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активности трансаминаз печени, ЛДГ и концентрации билирубина в плазме крови.

На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии дакарбазин применяют прежде всего в сочетании с блеомицином, цисплатином, фторурацилом, винкристином и преднизолоном.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие дакарбазина.

L01AX04

Используемые в России торговые наименования Dacarbazine: Дакарбазин Лахемаª/Dacarbazine Lachema (Словения)

Формы выпуска:

N-Изопропил-пара-(2-метилгидразино - метил)-бензамида гидрохлорид.

Противоопухолевое средство.

Прокарбазин - алкилирующий препарат, оказывающий слабое ингибирующее действие на моноаминоксидазу (МАО). Точный механизм противоопухолевого действия прокарбазина неизвестен, полагают, что он сходен с таковым у алкилирующих препаратов. Прокарбазин - S-фазовоспецифичное лекарственное средство. Считают, что он ингибирует синтез ДНК, РНК и белка.

Ингибиторы МАО препятствуют инактивации тирамина моноаминоксидазами печени и ЖКТ. Циркулирующий тирамин высвобождает норадреналин из окончаний симпатических нервов и вызывает резкое повышение артериального давления.

Лекарственное средство почти полностью всасывается из ЖКТ. Прокарбазин проникает через гематоэнцефалический барьер, биотрансформируется печени до активного метаболита.

Период полувыведения прокарбазина около 10 мин. Выводится почками - 70% (<5% в неизменённом виде) и через дыхательные пути (в виде метана и углерода диоксида).

Лимфогранулематоз; неходжкинские лимфомы (прокарбазин применяют в комбинации с другими препаратами для лечения III и IV стадий лимфогранулематоза и ряда неходжкинских лимфом), первичные опухоли мозга, рак лёгкого, миеломная болезнь, злокачественная тимома.

Режим дозирования для взрослых. При лимфогранулематозе: начальная доза - внутрь, 2-4 мг/кг (до 50 мг) в сутки в однократной или разделённых дозах в течение первой недели, а затем 4-6 мг/кг в сутки до возникновения лейкопении, тромбоцитопении или развития максимального терапевтического эффекта.

При возникновении гематологических осложнений препарат отменяют до прекращения токсического действия, при возобновлении лечения прокарбазин назначают в дозе 1-2 мг/кг (основание) в сутки.

Поддерживающая доза: внутрь, 1-2 мг/кг (основание) в сутки.

Режим дозирования для детей. При лимфогранулематозе: начальная доза - внутрь, 50 мг (основание) в сутки в течение первой недели, а затем 100 мг/м² (до 50 мг) в сутки до возникновения лейкопении, тромбоцитопении или развития максимального терапевтического эффекта.

При возникновении гематологических осложнений препарат отменяют до прекращения токсического действия, при возобновлении лечения прокарбазин назначают в дозе 50 мг (основание) в сутки.

Поддерживающая доза: внутрь, 50 мг (основание) в сутки.

Многие побочные эффекты противоопухолевой терапии - результат фармакологического действия лекарственного средства. Некоторые из них (например, лейкопению и тромбоцитопению) учитывают при индивидуальном подборе дозы лекарственного средства.

Неблагоприятные эффекты прокарбазина сходны с таковыми у ингибиторов МАО, за исключением токсического действия на кровь, лёгкие и ЖКТ. У больных с нарушением функций почек, печени или с угнетением функции костного мозга токсическое действие прокарбазина выражено более сильно.

Наиболее частые побочные эффекты:

Наиболее низкий уровень тромбоцитов отмечают примерно через 4 нед, после чего снижается число лейкоцитов; показатели крови полностью восстанавливаются примерно через 6 нед.

Менее часто диагностируют тошноту, рвоту, диарею, гепатотоксическое действие, анорексию, периферическую нейропатию (ощущение покалывания или онемения в пальцах рук или ног, неустойчивость или неловкость), стоматит, выпадение волос.

Редкие побочные эффекты: аллергические реакции, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия.

При передозировке прокарбазина симптомы могут отсутствовать или быть минимальными в течение примерно 12 ч после его приёма, медленно развиваясь, они достигают максимума через 24-48 ч. В этот период необходимы немедленная госпитализация и тщательное наблюдение за больным.

Лечение:

Патофизиологические эффекты массивной передозировки могут сохраняться в течение нескольких дней. При небольшой передозировке выздоровление возможно через 3-4 дня.

Хронический алкоголизм; застойная сердечная недостаточность; тяжёлые нарушения функции печени (прокарбазин может вызывать развитие печёночной прекомы); феохромоцитома (сосудосуживающие вещества, выделяемые такими опухолями, могут изменять артериальное давление во время лечения ингибиторами МАО); выраженные нарушения функций почек (из-за снижения почечного выведения возможно возникновение кумулятивных эффектов прокарбазина).

Риск и пользу от применения прокарбазина необходимо сопоставлять при угнетении функции костного мозга; аритмии; заболеваниях сердечно-сосудистой системы или коронарной недостаточности; сосудистых заболеваниях мозга; ветряной оспе, включая недавний контакт с больным или опоясывающем герпесе (риск тяжёлого генерализованного заболевания); сахарном диабете (прокарбазин может изменять потребность в инсулине или приёме пероральных гипогликемических средств); эпилепсии; гипертиреозе (чувствительность к сосудосуживающим аминам может повышаться); паркинсонизме (возможно обострение), повышенной чувствительности к прокарбазину. Следует также соблюдать осторожность при назначении прокарбазина больным, ранее получавшим цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.

Прокарбазин часто оказывает тератогенное действие у животных. Существуют сообщения о возникновении пороков развития у плода и преждевременных родах у женщин, при назначении прокарбазина в позднем периоде беременности.

В I триместре обычно рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Несмотря на небольшое количество информации об использовании противоопухолевых лекарственных средств во время беременности необходимо помнить об их возможном мутагенном, тератогенном и канцерогенном действии.

Вредное действие на плод оказывают также неблагоприятные изменения в организме матери.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

Хотя информации о проникновении противоопухолевых лекарственных средств в грудное молоко очень мало, грудное вскармливание во время применения прокарбазина не рекомендуют из-за существующего риска для ребёнка (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Алкоголь - возможна реакция, сходная с таковой при использовании дисульфирама (тетурамª) - усиление угнетения ЦНС и ортостатическая гипотензия; кроме того, наличие тирамина в алкогольных напитках, особенно в пиве, вине может вызывать гипертензивные реакции.

Местноанестезирующие средства, содержащие эпинефрин (адреналинª) или кокаин - при одновременном применении с прокарбазином возможна выраженная артериальная гипертензия.

Средства для спинномозговой анестезии - усиление гипотензивных эффектов.

Антихолинергические средства или другие препараты с антихолинергической активностью, антигистаминные средства - возможно усиление антихолинергических эффектов в связи с вторичной антихолинергической активностью ингибиторов МАО; кроме того, ингибиторы МАО могут блокировать обезвреживание антихолинергических средств, что усиливает их действие.

Антикоагулянты (производные кумарина и индандиона) - усиление антикоагулянтной активности.

Противосудорожные средства - усиление угнетающего действия на ЦНС, а также изменение типа эпилептиформных припадков.

Пероральные противодиабетические средства или инсулин - прокарбазин может усиливать гипогликемические эффекты; во время или после такой комбинированной терапии требуется снижение дозы гипогликемического средства.

Антигипертензивные средства, диуретические средства и другие лекарственные средства, вызывающие гипотензию - усиление гипотензивного эффекта.

Лекарственные средства, вызывающие патологические изменения показателей крови, - при одновременном или недавно проводившемся лечении данными препаратами лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие может усиливаться. При необходимости корректировку дозы прокарбазина проводят на основании результатов анализа крови.

Другие лекарственные средства, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких лекарственных средств, вызывающих угнетение функции костного мозга, а также лучевой терапии необходимо снижение дозы прокарбазина.

Бромокриптин (парлоделª) - повышение концентрации пролактина в сыворотке крови и снижение эффектов бромокриптина, необходима корректировка дозы бромокриптина.

Буспирон - одновременное применение прокарбазина с ингибиторами МАО не рекомендуют в связи с возможным повышением артериального давления.

Кофеинсодержащие вещества - при одновременном потреблении избыточного количества кофеина, содержащегося в шоколаде, кофе, чае или тонизирующих напитках, возможно развитие опасных аритмий или тяжёлой гипертензии из-за симпатомиметических эффектов кофеина.

Средства, вызывающие угнетение ЦНС - усиление угнетения ЦНС и ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с антигистаминными средствами не рекомендуют.

Флуоксетин - возможны спутанность сознания, ажитация, двигательное беспокойство и симптомы нарушения функций ЖКТ, периоды гиперпирексии, тяжёлые судороги и гипертонические кризы.

Гуанетидин или алкалоиды раувольфии - во время и в течение одной недели после терапии прокарбазином парентеральное применение данных лекарственных средств не рекомендуют из-за возможности резкого высвобождения накопившихся катехоламинов и гипертензивной реакции.

Галоперидол, локсапин, фенотиазины, пимозид или тиоксантены - увеличение продолжительности и усиление седативного, гипотензивного и антихолинергического эффектов данных лекарственных средств и прокарбазина.

Метилдопа - повышенная возбудимость, кроме того, имеются сообщения о возникновении головной боли, тяжёлой гипертензии и галлюцинаций.

Метилфенидат - усиление стимулирующего действия метилфенидата на ЦНС, приводящее к гипертоническому кризу. Метилфенидат не следует назначать во время или в течение 14 дней после использования прокарбазина.

Триптофан - при одновременном применении с ингибиторами МАО возможны гиперрефлексия, дрожание, гипервентиляция, гипертермия, маниакальное или гипоманиакальное состояния, дезориентация или спутанность сознания. При добавлении триптофана к уже применяемой схеме лечения ингибитором МАО, следует начинать с низких доз лекарственного средства и увеличивать дозу постепенно при тщательном мониторировании психического статуса и артериального давления.

Продукты питания и напитки, содержащие тирамин или другие амины с высокой сосудосуживающей активностью (например, выдержанный сыр, пиво, слабоалкогольное или безалкогольное пиво, красные и белые вина, ликёры; дрожжевые/белковые экстракты, фасоль или зелёные бобы, копчёное или маринованное мясо, ферментированное мясо и любые перезрелые фрукты, ферментированная колбаса: болонская, копчёная, салями), - внезапные и тяжёлые гипертензивные реакции, длящиеся в течение нескольких часов, легко поддающиеся лечению фентоламином. Тяжесть реакций зависит от дозы тирамина, скорости опорожнения желудка и длительности интервала между приёмом прокарбазина и потреблением тирамина. После прекращения применения прокарбазина необходимы ограничения в диете в течение, по крайней мере, ещё двух недель; другие тирамин- или аминсодержащие продукты питания с высокой сосудосуживающей активностью, такие как йогурт, сметана, сливочный сыр, прессованный творог, шоколад или соевый соус, при употреблении в свежем виде и в умеренном количестве не вызывают тяжёлых осложнений).

Больным, получающим прокарбазин, необходимо наблюдение врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Существует ряд схем и режимов применения прокарбазина в отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Дозу прокарбазина необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного, клинической эффективности, выраженности оксического действия лекарственного средства.

Лечение прокарбазином рекомендуют немедленно прекратить при возникновении любого из следующих неблагоприятных эффектов: аллергической реакции, диареи, тромбоцитопении и склонности к кровотечению или кровоизлиянию, выраженной лейкопении, стоматита.

При удовлетворительных результатах клинического обследования и лабораторных исследований лечение можно возобновить, используя прокарбазин в редуцированной дозе.

В связи с риском повышенного токсического действия на костный мозг прокарбазин рекомендуют назначать спустя месяц после проведения лучевой терапии или химиотерапии с использованием препаратов, вызывающих угнетение функции костного мозга,.

При развитии у больного тромбоцитопении в результате применения прокарбазина необходимо соблюдать особые меры предосторожности:

Больным с тромбоцитопенией могут потребоваться переливания тромбоконцентрата. Из-за риска желудочно-кишечных кровотечений им необходимо отказаться от приёма алкоголя и аспирина.

При развитии лейкопении необходимо тщательное наблюдение за пациентом для определения признаков возникновения инфекции. Следует избегать контактов с больными бактериальными инфекциями. При возникновении фебрильной нейтропении показано парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия (до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов).

Исследований по применению прокарбазина у детей не проведено. Однако специфических педиатрических проблем, ограничивающих применение этого препарата у детей, не отмечают.

Несмотря на то что соответствующих исследований с использованием прокарбазина у пожилых людей не проведено, вероятность увеличения частоты острых сосудистых нарушений (особенно при внезапных приступах артериальной гипертензии), повышенная чувствительность к гипотензивным эффектам и снижение активности метаболизма препятствуют применению ингибиторов МАО в качестве препаратов первого ряда у больных старше 60 лет. При назначении ингибитора МАО больным пожилого возраста, необходимо принимать во внимание наличие депрессии в анамнезе, способность больного выполнять инструкции врача и возможные взаимодействия лекарственных средств. Кроме того, у пожилых больных более вероятны возрастные нарушения функций почек, что может потребовать использования более низкой дозы или, в тяжёлых случаях, отказа от применения прокарбазина.

L01XB01

Используемые в России торговые наименования Procarbazine: Натуланª /Natulan/ (Швеция).

Форма выпуска:

Хранить при температуре <40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Держать в хорошо закрытой, светонепроницаемой упаковке.

3,4-Дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение.

При попадании в системный кровоток темозоломид подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида. Считается, что цитотоксичность монометилтриазеноимидазолкарбоксамида обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

После приёма внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин). Приём темозоломида вместе с пищей вызывает снижение максимальной концентрации на 33% и уменьшение AUC на 9%. После перорального приёма темозоломида, меченного 14С, средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании лекарственного средства.

Темозоломид быстро проникает через гемато-энцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Связь с белками плазмы - 10-20%.

Период полувыведения из плазмы составляет около 1,8 ч. Выводится в основном почками. Через 24 ч после приёма внутрь темозоламида приблизительно 5-10% дозы определяют в неизменённом виде в моче; остальную часть - в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста пациента, наличия нарушений функций почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функций печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинакова - 1 г/м² на один цикл лечения.

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) - при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; метастатическая меланома (в качестве первой линии терапии).

Режим дозирования: темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приёма пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Больным, ранее не подвергавшимся химиотерапии, темозоломид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в сутки 5 дней подряд с последующим перерывом в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения - 28 дней).

Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза - 150 мг/м² 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5x10⁹/л, а число тромбоцитов не ниже 100x10⁹/л. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При возникновении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоламидом следует прекратить.

Перечисленные ниже побочные эффекты, отмеченные при приёме темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией:

Система кроветворения:

При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении III или IV степени у 19% и 17% при глиоме и у 20% и 22% при меланоме соответственно. Госпитализация больного или/и отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев при глиоме и в 3% и 1,3% при меланоме соответственно. Угнетение костного мозга диагностировали в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Пищеварительная система:

Нервная система:

Дерматологические реакции:

Иммунная система:

Прочие:

При использовании лекарственного средства в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность (наиболее выражена при высоких дозах темозоломида). Описан случай передозировки темозоломида (приём 2 г в сутки в течение 5 дней) с развитием панцитопении, пирексии, полиорганной недостаточности, приведшей к смерти пациента. При приёме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечают угнетение кроветворения, осложнённое или не осложнённое инфекцией, в некоторых случаях - длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуют проведение гематологического контроля и при необходимости - симптоматической терапии.

Выраженная миелосупрессия; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 лет; повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет.

При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших темозоломид в дозе 150 мг/м², отмечено тератогенное и токсическое действие лекарственного средства на плод. В связи с этим темозоломид не рекомендуют назначать при беременности.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения темозоломидом, и в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Данных о проникновении темозоломида в грудное молоко нет. Препарат противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом перед началом приёма лекарственного средства с пациентами мужского пола необходимо провести беседу о возможности криоконсервации спермы.

Приём темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и фенобарбитал - клиренс темозоломида не изменяется.

Вальпроевая кислота - слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими функции костного мозга, увеличивает вероятность миелосупрессии.

Лечение темозоломидом необходимо осуществлять только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном числе нейтрофилов ³1,5x10⁹/л и тромбоцитов ³100x10⁹/л. Полный клинический анализ крови необходимо выполнить на 22-й день (21-й день после приёма первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5x10⁹/л, а число тромбоцитов >100x10⁹/л. При абсолютном числе нейтрофилов <1x10⁹/л или тромбоцитов <50x10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза - 100 мг/м².

Если на фоне лечения темозоломидом возникает тошнота или рвота в дальнейшем рекомендуют проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты принимают как до, так и после темозоломида. Если рвота развилась в первые 2 ч после приёма темозоломида, повторять приём препарата в тот же день не следует.

Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функций печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по шкале Чайлда-Пью) или нарушением функции почек нет. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида маловероятно, что даже при наличии выраженных нарушений функций печени или почек может потребоваться снижение дозы лекарственного средства. При назначении темозоломида таким больным, а также пожилым пациентам следует проявлять осторожность. У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у молодых пациентов.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Клинического опыта применения темозоломида при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет нет. Существуют данные о применении темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет.

Побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

L01AX03

Используемые в России торговые наименования Temozolomide: Темодалª/Temodal (ШЕРИНГ-ПЛАУ, Германия).

Формы выпуска:

Условия и сроки хранения:

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 30°С.

1,3-бис-(2-Хлорметил)-1-нитрозомочевина.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Кармустин - алкилирующий препарат группы нитрозомочевины. Кармустин и/или его метаболиты оказывают алкилирующее действие на основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам её молекулы. Циклонеспецифичный препарат. Действие кармустина может быть также связано с модификацией белков.

Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (из-за высокой растворимости в жирах и относительно низкой ионизации при физиологических значениях рН). Быстрая биотрансформация осуществляется в печени с образованием активных метаболитов.

Период полувыведения: биологический - примерно 15-30 мин; химический - около 5 мин. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток, что может обусловливать замедленное токсическое действие препарата на кровь.

Выведение: главным образом почками - 60-70% (менее 1% в неизменённом виде); предполагают наличие некоторой кишечно-печёночной циркуляции; через кишечник - 1%; через дыхательные пути - 10% (в виде диоксида углерода).

Кармустин применяют для паллиативного лечения как средство монотерапии или в комбинации в следующих случаях:

Обычная доза для взрослых и подростков: первичные опухоли мозга, рак печени, лимфогранулёматоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь или меланома - внутривенно, 150-200 мг/м² однократно каждые 6-8 нед, или по 75-100 мг/м² 2 дня подряд каждые 6 нед или по 40 мг/м² 5 дней подряд каждые 6 нед. Дозу для повторного введения (не ранее чем через 6 нед) устанавливают с учётом количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Примечание: для кармустина характерна отсроченная лейкопения и тромбоцитопения - проявляются примерно через 4-5 нед после начала лечения. Восстановление показателей крови обычно происходит к 6-7 нед лечения. Степень тяжести угнетения функции костного мозга варьирует и определяет дозу кармустина при последующем применении. Жжение в месте инъекции связано с быстрой внутривенной инфузией; случаи истинного тромбоза редки.

Примечание: нефротоксическое действие и почечную недостаточность обычно отмечают у больных, получивших высокие кумулятивные дозы препарата при длительном лечении, но иногда о таких эффектах сообщали и при применении препарата в более низких кумулятивных дозах.

Проявление острой дозолимитирующей токсичности кармустина у человека - миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Антидот неизвестен. При наличии признаков гематологической токсичности проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Необходимо сопоставлять риск и пользу в следующих случаях:

Повышенная чувствительность к кармустину.

Следует также соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию, особенно при облучении области средостения, и у курящих больных из-за возможного повышенного риска токсического действия на лёгкие.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения кармустина при беременности у человека не проводили. Есть данные об эмбриотоксическом действии кармустина у человека.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуют применение противозачаточных средств.

В дозах, эквивалентных дозе для человека, кармустин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс и эмбриотоксическое действие у крыс и кроликов.

Проникает ли кармустин в грудное молоко, неизвестно. Хотя информации о проникновении противоопухолевых средств в грудное молоко очень мало, во время применения кармустина грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Взаимодействие лекарственных средств и/или связанные с ним проблемы отобраны на основе их потенциальной клинической значимости.

Больные, получающие кармустин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Используют ряд схем и режимов применения кармустина в отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Вследствие замедленного и кумулятивного угнетения функции костного мозга, связанного с применением кармустина, препарат следует назначать не чаще 1 раза в 6 нед.

Частоту и продолжительность тошноты и рвоты у некоторых больных можно снизить применением противорвотных средств перед введением кармустина.

Для предотвращения раздражающего действия препарата в месте инъекции растворы для внутривенной инфузии следует вводить в течение 1-2 ч. Кроме того, рекомендуется также до и после введения кармустина промывать систему для проведения инфузии 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.

У больных с развившейся в результате применения кармустина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с фебрильной нейтропенией парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

Если при внутривенном введении раствора происходит образование инфильтрата, возможно местное повреждение тканей и рубцевание.

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии.

Возможные отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств. Влияние дозы и продолжительности лечения также неизвестно, но, вероятно, риск повышается при длительном применении. Хотя информация ограничена, имеющиеся данные позволяют предположить, что риск канцерогенного действия наиболее высок при использовании алкилирующих препаратов. При введении в дозах, близких к клиническим, кармустин оказывает канцерогенное действие у крыс и мышей, а его применение у человека сопровождалось развитием вторичных злокачественных опухолей, включая острый лейкоз.

Используемые в России торговые наименования Carmustine:

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,1 г в комплекте с растворителем (3 мл).

Хранить при температуре 2-8 °С, если производителем не указано иначе. При температуре 30,5-32,0 °С или выше происходит разложение и расплавление препарата с образованием масляной пленки на дне флакона; при этом флакон следует ликвидировать.

Примечание. Избегать попадания приготовленного раствора на кожу или в глаза, это может вызывать ожог или окрашивание кожи в коричневый цвет. При случайном попадании раствора на кожу или слизистую оболочку повреждённый участок следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

1-(2-Хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия.

Ломустин - алкилирующий препарат группы нитрозомочевины. Ломустин (и/или его метаболиты) нарушает функции ДНК и РНК за счёт ингибирования синтеза ДНК путём подавления ключевых ферментативных процессов. Циклонеспецифичный препарат.

После приёма внутрь ломустин хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками умеренное - около 50%. Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Период полувыведения: биологический - около 94 мин, химический - примерно 15 мин, метаболиты: длительный - 16-48 ч.

Выведение: почками (полностью в виде метаболитов), предполагают некоторую кишечно-печёночную циркуляцию, через кишечник (менее 5%), через дыхательные пути (10%).

Обычная доза для взрослых и подростков: в монорежиме - внутрь, 100-130 мг/м² однократно каждые 6 нед; в комбинации с другими препаратами ломустин применяют в более низкой дозе.

Примечание: У больных с угнетением функции костного мозга дозу снижают до 100 мг/м², назначают однократно с повторением через 6 нед.

Примечание: развитие лейкопении и тромбоцитопении отмечается примерно через 4 недели после приёма и сохраняется в течение 1-2 нед. Восстановление показателей периферической крови обычно происходит в течение 6-7 нед после приёма препарата. Степень тяжести угнетения функции костного мозга варьирует и определяет дозу ломустина при последующем приёме. Тошнота и рвота возникают через 3-6 ч после применения ЛС и обычно продолжаются менее 24 ч.

Примечание: токсическое действие на лёгкие отмечают при кумулятивных дозах 600-1240 мг или лечении в течение 6 мес и более.

Проявление острой дозолимитирующей токсичности ломустина у человека - миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Антидот неизвестен. При наличии признаков гематологической токсичности проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Необходимо сопоставлять риск и пользу в следующих случаях:

Следует также соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Повышенная чувствительность к ломустину.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности в период беременности у человека не проведено. Рекомендуется избегать применения препарата в период беременности.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуется применение противозачаточных средств.

Ломустин проникает в грудное молоко. Во время проведения химиотерапии грудное вскармливание следует прекратить из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Примечание. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности больного реагировать на вакцину зависит от дозы и типа используемого иммунодепрессанта, основного заболевания и других факторов. По оценкам, этот интервал варьирует от 3 мес до 1 г; кроме того, иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Больные, получающие ломустин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Лечение ломустином продолжают, пока препарат оказывает терапевтическое действие. При отсутствии эффекта после 2 циклов терапии эффективность препарата маловероятна.

Частоту и продолжительность тошноты и рвоты у некоторых больных можно снизить назначением противорвотных средств до применения ломустина.

Вследствие замедленного и кумулятивного угнетения функции костного мозга, связанного с применением препарата, ломустин следует назначать не чаще 1 раза в 6 нед.

У больных с развившейся в результате применения ломустина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с фебрильной нейтропенией парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

Возможные отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств. Влияние дозы и продолжительности лечения также неизвестно, но, вероятно, риск повышается при длительном применении. Хотя информация ограничена, имеющиеся данные позволяют предположить, что риск канцерогенного действия наиболее высок при использовании алкилирующих препаратов. Сообщалось, что длительное применение производных нитрозомочевины у человека, возможно, связано с развитием вторичных злокачественных заболеваний (острый лейкоз) и дисплазии костного мозга.

Используемые в России торговые наименования Lomustine:

Форма выпуска: таблетки по 0,04 г (40 мг) (№ 50); капсулы по 0,01; 0,04 и 0,1 г (№ 20).

Хранить при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, в хорошо закрытой упаковке, если производителем не указано иначе.

(±)-Диэтил-[1-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]этил]фосфонат.

Противоопухолевый препарат.

Цитостатический противоопухолевый препарат из группы производных нитрозомочевины с алкилирующим и карбамилирующим действием. Химическая структура ЛС включает биоизомер аланина (амино-1-этилфосфоновая кислота), который облегчает проникновение препарата в клетки и через гематоэнцефалический барьер.

После внутривенного введения фармакокинетика фотемустина носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким периодом полувыведения. Связывание с белками плазмы невелико (25-30%).

Фотемустин проникает через гематоэнцефалический барьер.

Режим дозирования: фотемустин вводят внутривенно. Лечение больного можно начинать, если количество тромбоцитов ³100x10⁹/л и гранулоцитов ³2x10⁹/л (табл. 8-2).

Между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии рекомендуется интервал 5 нед, между двумя циклами поддерживающей терапии - 3 нед.

Монотерапия: препарат вводят в дозе 100 мг/м².

Индукционная терапия: 3 последовательных инъекции с интервалом в 1 нед (1, 8 и 15 день) и последующим перерывом в 4-5 нед.

Поддерживающая терапия: 1 инъекция в 3 нед.

В процессе лечения фотемустином необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности доза мюстофоранаª может быть уменьшена, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Таблица 8-2. Дозирование фотемустина в зависимости от данных общего анализа крови

Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат, назначить поддерживающую терапию и усилить контроль гематологических показателей.

Препарат не следует назначать ранее чем через 3 нед после введения дакарбазина из-за риска развития респираторного дистресс-синдрома взрослых.

Фотемустин противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения ЛС в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При одновременном применении (в один день) фотемустина и дакарбазина в высоких дозах отмечены отдельные случаи респираторного дистресс-синдрома взрослых. При необходимости применения комбинированной терапии этими препаратами следует точно соблюдать рекомендуемый режим дозирования.

Во время и после лечения (не менее 3 мес) фотемустином следует избегать вакцинации живыми и ослабленными вакцинами.

При одновременном применении фотемустина и фенитоина концентрация последнего в сыворотке крови может снижаться.

Способность препарата угнетать кроветворение усиливается, если одновременно или ранее применяли вещества, угнетающие гемопоэз. Не рекомендуется назначать препарат, если после предшествующего лечения химиотерапевтическими средствами прошло менее 4 нед (а в случае лечения препаратами нитрозомочевины - 6 нед).

Мужчины и женщины во время и не менее 6 мес после окончания терапии должны использовать надёжные методы контрацепции.

Следует избегать попадания препарата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании на кожу и слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой с мылом, при попадании в глаза - большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.

Во время приготовления раствора фотемустина рекомендуется работать в маске и латексных перчатках. Беременным женщинам запрещено работать с фотемустином.

При работе с фотемустином следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитотоксических препаратов.

Контроль лабораторных показателей:

Эффективность и безопасность применения фотемустина у детей не изучена.

L01AD05

Используемые в России торговые наименования Fotemustine:

Форма выпуска: порошок для приготовления раствора для инфузий по 208 мг во флаконе.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре 2-8°C. Срок годности - 2 г.

Готовый раствор следует использовать сразу же после приготовления.

Противоопухолевый препарат.

Пеметрексед - антифолат, ингибирующий ключевые в биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов фолат-зависимые ферменты: тимидилатсинтетазу, дигидрофолатредуктазу, глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ). Препарат поступает в клетки посредством белковых фолат-связывающих транспортных систем и переносчика восстановленных фолатов. Попав в клетку, быстро и эффективно с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы превращается в полиглутаматные формы (более мощными ингибиторы тимидилатсинтетазы и ГАРФТ), которые задерживаются в клетках. Полиглутамация - процесс, зависимый от времени и концентрации, встречающийся в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2, поэтому препарат действует продолжительно.

Около 81% препарата связывается с белками плазмы крови. Пеметрексед незначительно метаболизируется печенью, 70-90% выводится почками в неизменённом виде в течение первых 24 ч. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 составляет 3,5 ч (у пациентов с нормальной функцией почек).

При почечной недостаточности тяжёлой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания.

Препарат вводят внутривенно, капельно в течение 10 мин.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза пеметрекседа - 500 мг/м² (расчёт на площадь поверхности тела) в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 2 ч на фоне гидратации (в соответствии с инструкцией по применению) приблизительно через 30 мин после пеметрекседа, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендованная доза пеметрекседа - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Для снижения частоты и выраженности кожных реакций за день до начала лечения пеметрекседом назначают дексаметазон в дозе 4 мг 2 раза в сутки.

Для уменьшения токсичности пеметрекседа назначают препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В течение недели до начала терапии пациентам необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1 мг, внутримышечно и затем повторять процедуру через каждые 3 цикла лечения. В последующем применять витамин В₁₂ в той же дозе можно в день введения пеметрекседа.

Дозу препарата перед повторными курсами корректируют с учётом минимальных пороговых значений гематологических показателей или на основе максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

При ухудшении состояния здоровья, обусловленного токсичностью препарата, лечение может быть отсрочено. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в табл. 8-3.

В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция доз пеметрекседа и цисплатина представлена в табл. 8-3.

Таблица 8-3. Коррекция доз препаратов в случае гематологической токсичности

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥III степени (за исключением повышения уровня трансаминаз III степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню "до лечения". Далее терапию продолжают в соответствии с рекомендациями, приведёнными в табл. 8-4.

Таблица 8-4. Режим дозирования препаратов пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.

^a NCI CTC (Критерий Общей Токсичности);

^b исключая нейротоксичность;

^с за исключением повышения уровня трансаминаз III степени.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция доз пеметрекседа и цисплатина представлена в табл. 8-5. При нейротоксичности III или IV степени лечение отменяют.

Таблица 8-5. Коррекция доз препаратов в случае нейротоксичности

Пеметрексед отменяют, если у пациента после двух снижений доз отмечены проявления гематологической и негематологической токсичности III-IV степени (за исключением повышения уровня трансаминаз III степени) или при наличии нейротоксичности III-IV степени.

Нет данных о риске побочных эффектов у пациентов от 65 лет и старше. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 45 мл/мин корректировать дозу и режим введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (недостаточно данных о его влиянии на эту категорию пациентов).

Недостаточно данных об эффективности препарата у пациентов с нарушением функции печени при увеличении содержания билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышении активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂ª, изложены в соответствии со следующей частотой:

В скобках указана частота токсичности (в процентах) всех степеней/III-IV степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто:

Часто - тромбоцитопения (7,0-8,3%/1,9-2,3%).

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто:

Часто - запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции

Очень часто - сыпь/шелушение (14-15,9%/0-0,2%).

Часто - кожный зуд, алопеция.

Редко - мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы

Часто - сенсорная или моторная невропатии.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко - наджелудочковая тахикардия.

Прочие

Очень часто - повышенная утомляемость (34%/4,7-5,3%).

Часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Симптомы

Угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут развиться диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь и вторичная инфекция.

Лечение

Симптоматическое, включая немедленное применение лейковоринаª или тимидина^Ã.

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам в составе препарата.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Пеметрексед может угнетать костномозговое кроветворение, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (обычно вызывает миелодепрессию, что требует ограничения дозы).

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо делать общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени периодически берут кровь на биохимический анализ.

Перед началом лечения абсолютное количество нейтрофилов должно быть не меньше 1,5x10⁹/л, а тромбоцитов - не менее100x10⁹/л.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ª снижает токсичность пеметрекседа, и уменьшает необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности III-IV степени (нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III-IV степени).

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита перед началом терапии пеметрекседом необходимо дренирование полостей.

Пеметрексед не рекомендуется применять у детей (нет данных о безопасности и эффективности).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ª внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином (in vitro наблюдали синергизм противоопухолевого действия).

У больных с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеномª (по 400 мг 4 раза в сут), однако при почечной недостаточности лёгкой или средней степеней тяжести (КК 45-79 мл/мин) следует соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и срёдней степеней тяжести не рекомендуют в течение двух дней перед введением пеметрекседа, в день введения и в течение двух дней после него применять нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) с коротким периодом полувыведения (T_1/2).

НПВС с большим T_1/2 отменяют минимум за 5 дней до приёма пеметрекседа, в день приёма и в течение двух дней после него (нет данных о возможном взаимодействии между препаратами). Если требуется совместное назначение с НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности (особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ).

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактатаª и раствором Рингераª. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

L01BA04

Используемые в России торговые наименования Pemetrexedi

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг во флаконе.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15 до 25 °С. Готовый раствор хранить при температуре от 2 до 8 °C или от 15 до 25 °С не более 24 ч.

4-Амино-N 10-метилптероилглутаминовая кислота или (дезокси-4-амино-N метилфолиевая кислота).

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов.

Метотрексат - антиметаболит из группы аналогов фолиевой кислоты; S-фазоспецифичный препарат. В основе механизма действия лежит ингибирование синтеза пуриновых нуклеотидов, тимидилата и белка в результате относительно необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Метотрексат в основном действует на быстро пролиферирующие клетки (злокачественные клетки, клетки костного мозга; клетки плода; сперматогонии; клетки слизистых оболочек полости рта, кишечника и мочевого пузыря).

Препарат также обладает слабовыраженной иммунодепрессивной активностью.

Физико-химические свойства

Молекулярная масса - 454,44.

Всасывание препарата вариабельно. Ограниченно (дозозависимо) проникает через гематоэнцефалический барьер, однако после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Связывание с белками умеренное (примерно 50%), в основном с альбуминами. Биотрансформируется в печени, внутриклеточно, с образованием задерживающихся в клетках полиглутаматов.

Конечный T_1/2:

Примечание

Существует широкая вариабельность скорости клиренса препарата: малые количества метотрексата и его метаболитов могут удерживаться тканями (почками, печенью) от нескольких недель до нескольких месяцев; наличие жидкости (асцит или выпот в плевральной полости при опухоли) будет также замедлять клиренс. При приёме внутрь концентрации препарата в сыворотке крови достигает максимума через 1-2 ч, а при внутримышечном введении - через 30-60 мин. В течение 24 ч после введения первой дозы 80-90% препарата выводиться почками в неизменённом виде и до 10% - с желчью. При повторном введении отмечают накопление полиглутаматов в тканях.

Показания

Хорионаденома или пузырный занос (в том числе деструирующий)

Внутрь 15-30 мг в сутки, в течение пяти дней. Повторные циклы с интервалом 1-2 нед. Обычно после нормализации концентрации ХГЧ в моче проводят ещё 1-2 цикла.

Лимфобластный лейкоз

Начальная доза - 3,3 мг/м² в сутки, внутрь, в комбинации с преднизоном или другими препаратами. Поддерживающая доза - 30 мг/м² в неделю, внутрь или внутривенно, по 2,5 мг/кг каждые 14 дней.

Лимфома

Внутрь всего 625 мкг/кг (по 2,5 мг/кг в сутки).

Грибовидный микоз

Внутрь по 2,5-10 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев.

Остеогенная саркома

Внутривенная инфузия (в течение 6 ч) в дозе 12 г/м², с последующим введением лейковоринаª в качестве антидота каждые 6 ч в течение суток после инфузии метотрексата (до 10 введений, доза зависит от концентрации метотрексата в сыворотке крови).

Обычная доза для детей

Как противоопухолевое средство - внутримышечно, 20-40 мг/м² раз в неделю.

Лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (лечение до тех пор, пока число клеток в спинномозговой жидкости не достигнет нормального уровня):

Противопоказан при беременности! Метотрексат способен стимулировать аборт; проходя через плаценту, оказывает неблагоприятное воздействие на плод.

В период лечения метотрексатом женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции.

Препарат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание из-за риска для детей (мутагенное и канцерогенное действие).

Встречаются чаще:

Встречаются более часто:

Примечание

Гиперурикемия и нефропатия, связанные с повышенным образованием мочевой кислоты, чаще возникают в начальный период лечения больных лейкозом или лимфомой. В результате быстрого распада клеток концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышается. При терапии высокими дозами симптомы, сходные с таковыми вышеописанной нефропатии, могут быть обусловлены повреждением почечных канальцев вследствие осаждения препарата или его метаболитов в моче.

Встречаются реже (в основном при длительном ежедневном применении):

Встречаются реже (в основном при интратекальном введении или длительном применении в высоких дозах):

При наличии следующих медицинских проблем необходимо сопоставлять риск и пользу.

Применение метотрексата у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию, даже в низких дозах может приводить к выраженной миелосупрессии и воспалению слизистых оболочек. Наряду с тщательным мониторированием концентрации препарата могут быть необходимы более высокие дозы и/или увеличение продолжительности применения кальция фолината (лейковоринаª).

Ацикловир для парентерального применения

Применять с осторожностью, одновременное введение метотрексата (интратекально) и ацикловира может вызвать неврологические нарушения.

Алкоголь или другие препараты, обладающие гепатотоксическим действием

При одновременном применении возможен риск гепатотоксического действия.

Аллопуринол, колхицин, пробенецид_Ã или сульфинпиразон

Метотрексат вызвает повышение концентрации мочевой кислоты в крови, поэтому:

Предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с использованием метотрексата, может быть аллопуринол.

Антикоагулянты - производные кумарина или индандиона

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность этой группы препаратов и/или риск кровотечений, так как снижает синтез в печени факторов свёртывания крови и нарушает образование тромбоцитов.

Нестероидные противовоспалительные аналгезирующие средства

Не рекомендуется одновременное применение фенилбутазона (бутадионª) с метотрексатом, так как при этом возможно повышение риска агранулоцитоза или угнетения функции костного мозга. Кроме того, фенилбутазон может вытеснять метотрексат из участков связывания с белками, снижая его почечный клиренс, повышая концентрацию в плазме крови и увеличивая риск токсического действия, особенно при инфузионном введении высоких доз метотрексата.

Если одновременного применения двух препаратов избежать невозможно, рекомендуется особенно тщательное мониторирование концентрации метотрексата в плазме крови и усиленное наблюдение за больным для своевременного выявления признаков токсического действия и/или оценки адекватности выделительной функции почек.

Лечение фенилбутазоном следует прекратить за 7-12 дней до и в течение, по крайней мере, 12 ч после инфузионного введения метотрексата в высокой дозе.

Введение высоких доз путём инфузии больным, получающим дифлунисал или кетопрофен, приводило к выраженному токсическому действию метотрексата, иногда со смертельным исходом, возможно, вследствие длительного повышения концентрации метотрексата в плазме крови из-за уменьшения его выведения. Рекомендуется прекратить лечение НПВС за 24-48 ч (для дифлунисала) или за 12-24 ч (для кетопрофена) до и в течение, по крайней мере, 12 ч после инфузии метотрексата.

Введение индометацина следует прекратить за 24-48 ч до и в течение 12 ч после инфузии метотрексата.

Известны случаи выраженного токсического действия метотрексата, иногда со смертельным исходом, при его использовании в дозах от низких до умеренных у больных, принимающих диклофенак (ортофенª), индометацин, напроксен или фенилбутазон, поэтому требуется корректировать дозу, основываясь на данных мониторирования концентрации метотрексата в плазме крови и/или адекватности выделительной функции почек.

Аспарагиназа

При одновременном применении возможно блокирование действия метотрексата путём ингибирования репликации клеток (по-видимому, коррелирует со снижением концентрации аспарагина).

Препараты, вызывающие патологические изменения крови

Если препараты оказывают лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие, они могут усиливать аналогичные эффекты метотрексата (при одновременном или недавнем применении). При необходимости дозу метотрексата корректируют, основываясь на результатах анализа крови.

Лучевая терапия или препараты, угнетающие функцию костного мозга

Возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких препаратов, а также лучевой терапии может потребоваться снижение дозы метотрексата.

Цитарабин

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может повлечь синергический цитотоксический эффект.

Фолиевая кислота

Может препятствовать антифолиевому действию метотрексата.

Неомицин для приёма внутрь

Может снижать всасывание метотрексата для приёма внутрь.

Пробенецид^Ã

При одновременном применении возможно уменьшение выведения метотрексата почками (нарастает концентрация препарата в плазме крови, вплоть до токсической), поэтому дозу метотрексата следует снизить и наблюдать за больным (для своевременного выявления признаков токсического действия) и/или мониторировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Салицилаты и другие слабые органические кислоты

Салицилаты могут повышать концентрацию метотрексата в плазме крови, подавляя его выведения почками или вытесняя из участков связывания с белками.

При одновременном применении следует наблюдать за больным для выявления признаков токсического действия и/или мониторировать концентрацию метотрексата в плазме крови. Кроме того, рекомендуют прекратить введение салицилатов за 24-48 ч до и в течение, по крайней мере, 12 ч после проведения инфузии метотрексата.

Сульфаниламиды

При одновременном применении помимо повышения риска гепатотоксического действия, сульфаниламиды способны вытеснять метотрексат из участков связывания с белками плазмы крови, в результате концентрация последнего в плазме возрастает, вплоть до токсической.

Больные, получающие метотрексат, должны наблюдаться у врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

При интратекальном введении значительное количество метотрексата поступает в системный кровоток. Одновременное применение с метотрексатом системного действия приводит к превышению концентрации препарата в плазме крови до токсической и требует корректировки дозы.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём потребления адекватного количества жидкости и, в некоторых случаях, назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно воспользоваться препаратами, вызывающими подщелачивание мочи.

При выраженном угнетении функции костного мозга метотрексат отменяют. Однако у некоторых больных острым лейкозом метотрексат можно применять несмотря на наличие тромбоцитопении и кровотечений. Иногда прекращение кровотечения и повышение числа тромбоцитов отмечают во время лечения, в остальных случаях целесообразно переливание тромбоцитарной массы.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуют соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для своевременной диагностики присоединившейся инфекции. Может возникнуть необходимость применения антибиотиков. Больным с фебрильной нейтропенией до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов назначают эмпирическую антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия (парентеральное введение).

При развитиии диареи или язвенного стоматита лечение метотрексатом прекращают из-за риска геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом.

При развитии клинической симптоматики поражения дыхательной системы (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом так же прекращают из-за риска возможно необратимого токсического действия на лёгкие.

Для предотвращения токсического воздействия высоких доз метотрексата на ЖКТ и гематологические показатели в качестве антидота применяют кальция фолинат (лейковоринª).

Не следует начинать терапию метотрексатом, если КК и уровень креатинина в сыворотке крови отличаются от значений нормы. При нарушении функций почек в период лечения метотрексат следует отменить, пока показатели функции почек не будут находиться в пределах допустимых значений. Кроме того, для предотвращения нефротоксического действия препарата и/или его метаболитов применяют подщелачивание мочи (при помощи гидрокарбоната натрия) и внутривенную гидратацию (1000 мг/м² в течение 6 ч до начала инфузии метотрексата и 3000 мг/м² в сут в течение двух дней после неё).

Лейковоринª применяют после введения метотрексата, чтобы не препятствовать противоопухолевому эффекту последнего. Первое введение лейковоринаª рекомендуется через 24 ч от начала инфузии метотрексата в высокой дозе. Продолжительность применения лейковоринаª варьирует в зависимости от дозы метотрексата и концентрации, достигаемой в плазме крови (включая скорость выведения). Больным с ацидурией, обезвоживанием, непроходимостью кишечника, выпотом в плевральной или брюшной полостях, нарушением функции почек могут потребоваться более высокая доза и/или более длительное применение лейковоринаª, поскольку метотрексат выводится медленно и увеличивается время снижения его концентрации в плазме крови до нетоксического уровня. Временные рамки терапии лейковориномª у этих больных определяют, основываясь на данных о концентрации метотрексата в плазме.

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии. Возможны отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, - хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств.

Исследования с применением метотрексата у пожилых людей не проводились. Из-за возможного снижения функций почек и печени и уменьшения запасов фолиевой кислоты у данной категории больных препарат следует применять с осторожностью. Может понадобиться корректировка дозы, главным образом на основании оценки функций почек.

L01BA01

Используемые в России торговые наименования Methotrexate

Формы выпуска

Метотрексат для парентерального применения можно вводить внутримышечно, внутривенно (быстрая или непрерывная инфузия), интратекально, внутриартериально или в желудочки мозга.

Хранить в закрытой упаковке при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иные условия. Защищать от света.

6-Меркаптопурин (моногидрат).

Противоопухолевое средство. Иммунодепрессант.

Меркаптопурин - антиметаболит; аналог пуриновых оснований (аденина, гуанина, гипоксантина), входящих в состав нуклеиновых кислот. Это S-фазоспецифичный препарат. Активируясь в тканях и включаясь в процессы превращения пуринов, меркаптопурин нарушает синтез нуклеотидов, что приводит к ингибированию синтеза ДНК в пролиферирующих клетках.

Физико-химические свойства

Молекулярная масса - 170,19.

рК_а - 7,6.

Всасывание вариабельно, препарат неполностью (до 50%) всасывается из ЖКТ, незначительное количество проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками слабое (20%). Биотрансфармируется в печени (активация и катаболизм); распад происходит при участии ксантиноксидазы.

T_1/2 препарата трёхфазный: 45 мин; 2,5 ч и 10 ч. 7-39% выводится почками в неизменённом виде. В процессе диализа удаляется полностью.

Показания

При использовании меркаптопурина для лечения неопухолевых заболеваний рекомендуется особая осторожность из-за возможного канцерогенного действия препарата при длительном применении.

Обычная доза для взрослых

Лимфобластный, миелобластный или миеломонобластный лейкоз.

Обычная доза для детей

Лимфобластный, миелобластный или миеломонобластный лейкоз - внутрь, 2,5 мг/кг или 75 мг/м² в сутки, однократно или в разделённых дозах.

Чаще встречаются:

Реже встречаются:

Примечание

Гиперурикемия или нефропатия, связанные с повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток) чаще возникают в начальный период лечения больных лейкозом или лимфомой. Потеря аппетита, тошнота и/или рвота могут быть симптомами передозировки.

Встречаются редко:

Примечание

При использовании препарата в высоких дозах стоматит - обычное явление.

При наличии следующих медицинских проблем необходимо сопоставлять риск и пользу.

Следует соблюдать осторожность также у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Препарат не рекомендован к применению. Вызывает патологические изменения у эмбрионов крыс; его применение у беременных сопровождалось повышенным риском выкидыша или преждевременных родов. Риск тератогенного действия у выжившего потомства не изучен.

В период лечения цитотоксическими препаратами женщинам следует использовать надёжные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли меркаптопурин в грудное молоко, но грудное вскармливание на период лечения не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Аллопуринол, колхицин, пробенецид^Ã или сульфинпиразон

При одновременном применении с аллопуринолом может значительно увеличиваться активность меркаптопурина и усиливаться его токсическое действие вследствие замедления метаболизма; рекомендуется тщательное наблюдение. Больным, получающим 300-600 мг аллопуринола в сутки, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина до 1/3-1/4 обычной с целью уменьшения (или предотвращения) гиперурикемии или снижения метаболизма меркаптопурина. Кроме того, меркаптопурин может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка дозы противоподагрических средств. Следует избегать одновременного применения урикозурических противоподагрических препаратов из-за риска нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Антикоагулянты - производные кумарина или индандиона

Меркаптопурин может повышать антикоагулянтную активность и/или риск кровотечений (снижая синтез в печени факторов свёртывания крови и нарушая образование тромбоцитов), либо снижать антикоагулянтную активность посредством стимуляции синтеза или активации протромбина.

Препараты, вызывающие патологические изменения крови

Если препараты оказывают лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие, они могут усиливать аналогичные эффекты меркаптопурина (при одновременном или недавнем применении). При необходимости дозу меркаптопурина корректируют, основываясь на результатах анализа крови.

Другие препараты, угнетающие функции костного мозга, или лучевая терапия

Возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении нескольких препаратов, а также лучевой терапии может потребоваться снижение дозы меркаптопурина.

Другие препараты, оказывающие гепатотоксическое действие

Следует избегать одновременного применения из-за значительного повышения риска гепатотоксического действия.

Другие иммунодепрессанты

Такие как глюкокортикоиды, а также азатиоприн^Ã, хлорамбуцил, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин при одновременном с меркаптопурином применении могут повышать риск развития инфекции и вторичных опухолей.

Больные, получающие меркаптопурин, должны наблюдаться у врача, имеющего опыт проведения химиотерапии с использованием иммунодепрессантов и антиметаболитов.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём потребления адекватного количества жидкости. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно воспользоваться препаратами, вызывающими подщелачивание мочи. Аллопуринол следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда концентрация мочевой кислоты резко превышает допустимые значения. Больным, получающим одновременно 300-600 мг аллопуринола в сутки, рекомендуется назначать 1/3-1/4 обычной дозы меркаптопурина с целью уменьшения (или предотвращения) гиперурикемии и замедления метаболизма последнего.

В связи с тем, что действие меркаптопурина может быть замедленным, при первых признаках выраженной лейкопении (в частности, гранулоцитопении) или тромбоцитопении, склонности к кровотечениям и кровоизлияниям или желтухи препарат следует немедленно отменить.

При остром лейкозе меркаптопурин можно применять, несмотря на наличие тромбоцитопении и кровотечений. Иногда прекращение кровотечения и повышение числа тромбоцитов отмечают во время лечения, в других случаях целесообразно переливание тромбоцитарной массы.

У больных с развившейся в результате применения меркаптопурина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для своевременной диагностики присоединившейся инфекции. Может возникнуть необходимость применения антибиотиков. Больным с фебрильной нейтропенией до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов назначают эмпирическую антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия (парентеральное введение).

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии Возможны отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, - хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств. Меркаптопурин вызывает хромосомные аберрации в клетках животных и человека и доминантно-летальные мутации у самцов мышей.

L01BB02

Другое используемое наименование - 6-МР (6-МП).

Используемые в России торговые наименования Mercaptopurine

Форма выпуска

Таблетки по 0,05 г.

Упаковка и хранение

Хранить в хорошо закрытой упаковке при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указаны иные условия.

2-Амино-6-меркаптопурин.

Противоопухолевое средство.

Тиогуанин - антиметаболит, аналогов пуринов и S-фазовоспецифичный препарат. Активируясь в тканях, способен ингибировать синтез ДНК и блокировать митотический процесс в опухолевой клетке. Препарат избирательно влияет на клетки костного мозга.

Молекулярная масса - 167,19 (безводный).

рК_а - 8,1.

Преперат частично (около 30% принятой дозы) всасывается из ЖКТ. В значительных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени (активация и катаболизм). T_1/2 составляет в среднем 80 мин (25-240 мин). Практически полностью выводится почками в виде метаболитов.

Показания

Обычная доза для взрослых и подростков

Лимфобластный, миелобластный лейкоз или хронический миелолейкоз.

Чаще встречаются:

Реже встречаются:

Примечание

Гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты и увеличением её концентрации в сыворотке крови (результата быстрого распада клеток) чаще возникают в начальный период лечения больных лейкозом или лимфомой. Потерю аппетита, тошноту и/или рвоту чаще отмечают при передозировке.

Встречаются редко:

При наличии следующих медицинских проблем, необходимо сопоставлять риск и пользу.

Следует соблюдать осторожность у больных, ранее (в течение 4-6 нед) получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Противопоказан при беременности (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Женщины детородного возраста в период применения тиогуанина и в течение последующих 6 мес должны применять надёжные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли тиогуанин в грудное молоко, но грудное вскармливание на период лечения не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

При одновременном применении тиогуанина с бусульфаном возможно развитие варикозного расширения вен пищевода, узловатой регенеративной гиперплазии печени и симптомов портальной гипертензии.

При одновременном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии.

Препараты, вызывающие патологические изменения крови

Если эти препараты дают лейкопенический и/или тромбоцитопенический эффект, они могут усиливать аналогичные эффекты тиогуанина (при одновременном или недавнем применении). При необходимости дозу тиогуанина корректируют, основываясь на результатах анализа крови.

Другие препараты, угнетающие функции костного мозга, или лучевая терапия

Возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении препаратов, а также лучевой терапии может потребоваться снижение дозы тиогуанина.

Больные, получающие тиогуанин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём потребления адекватного количества жидкости и, в некоторых случаях, назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применить вещества, вызывающие подщелачивание мочи.

При одновременном назначении больным аллопуринола с целью снижения образования мочевой кислоты тиогуанин можно продолжать принимать в обычной дозе (в отличие от меркаптопурина и азатиоприна), так как ксантиноксидаза не участвует в его метаболизме.

Если эффект от лечения меркаптопурином отсутствует, маловероятно, что применение тиогуанина будет эффективным.

В связи с тем, что действие тиогуанина может быть замедленным, при первых признаках выраженной лейкопении (особенно гранулоцитопении), тромбоцитопении, желтухи или склонности к кровотечениям или кровоизлияниям препарат следует немедленно отменить. При возвращении лабораторных показателей картины крови к допустимому уровню терапию можно возобновить, используя более низкую дозу препарата.

При остром лейкозе тиогуанин можно применять, несмотря на наличие тромбоцитопении или кровотечений. Иногда прекращение кровотечений и повышение числа тромбоцитов отмечают во время лечения, в других случаях может быть целесообразным переливание тромбоцитарной массы.

У больных с развившейся в результате применения тиогуанина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для своевременной диагностики присоединившейся инфекции. Может возникнуть необходимость применения антибиотиков. Больным с фебрильной нейтропенией до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов назначают эмпирическую антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия (парентеральное введение).

Возможны отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, - хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств.

Используемые в России торговые наименования Thioguanine (Tioguanine)

Форма выпуска

Таблетки по 0,04 г (40 мг) в банках тёмного стекла по 50 шт. или в поливинилхлоридной плёнке.

Упаковка и хранение

Хранить в плотной упаковке при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указаны иные условия.

2, 4-Диоксо-5-фторпиримидин, или 5-фторурацил.

Противоопухолевое средство.

Фторурацил - антиметаболит, структурный аналог пиримидина; считается S-фазоспецифичным препаратом. Превращаясь в тканях в активный метаболит, препарат ингибирует синтез ДНК (угнетает активность тимидилатсинтетазы) и РНК (внедряется в структуру нуклеиновой кислоты).

Молекулярная масса - 130,08.

рК_а - 8,0 и 13,0.

Проходит через гематоэнцефалический барьер, активные метаболиты локализуются в клетке. Биотрансформация в тканях быстрая (в течение часа) по сложному пути превращений с образованием активного метаболита - фторуридинмонофосфата. Катаболическое расщепление происходит в печени.

При внутривенном введении T_1/2 в начальной фазе составляет 10-20 мин (для фторурацила). В конечной фазе T_1/2 длительный, примерно 20 ч, из-за депонирования в тканях (метаболиты).

Выводится в основном через дыхательные пути (60-80% в виде диоксида углерода, CO₂), а также почками (примерно 7-20% в неизменённом виде, из них 90% - в течение первого часа).

Препарат показан при раке:

Обычная доза для взрослых и подростков

Рак толстой и прямой кишки, РМЖ, рак желудка, рак поджелудочной железы, РМП или рак яичников.

Примечание

Дозы препарата рассчитывают, исходя из истинной массы тела. Однако, у тучных больных и пациентов с приростом массы тела вследствие задержки жидкости в организме (например, отёки, асцит) истинную массу оценивают без учёта жировой ткани ("сухая" масса тела).

Неблагоприятные эффекты, связанные с длительной внутривенной катетеризацией:

Чаще встречаются:

Примечание

Воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки может привести к отторжению струпа и изъязвлению.

Лейкопения обычно возникает через 9-14 дней после введения препарата; примерно через 4 нед число лейкоцитов восстанавливается. Расстройство ЖКТ обычно возникает на 4-й день лечения и проходит через 2-3 дня после отмены препарата. Слабость отмечают сразу после введения препарата и в следующие 12-36 ч.

Реже встречаются:

Встречаются редко:

Примечание

Ишемия миокарда развивается в течение нескольких часов после введения препарата (чаще повторного).

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии начинается с ощущения покалывания в ладонях и стопах и может усиливаться в течение следующих нескольких дней (до появления боли при держании предметов или ходьбе). Отмечают симметричное припухание ладоней и подошв и эритему с болезненностью в дистальных фалангах пальцев, что иногда сопровождается десквамацией эпителия. Симптомы постепенно проходят в течение 5-7 дней после отмены фторурацила. Для лечения данного синдрома можно назначить 100-150 мг пиридоксина в сутки, внутрь.

С особой осторожностью применяют при наличии:

Рекомендуется снижать дозу больным, ранее получавшим цитотоксические препараты (алкилирующие средства) или лучевую терапию (особенно облучение органов таза в высоких дозах).

Противопоказан при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие фторурацила.

Неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

При одновременном применении с другими препаратами, вызывающими миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. С интерфероном альфа-2b возможно уменьшение клиренса фторурацила и увеличение его начальной концентрации в плазме.

У пациентов с КРР при одновременном применении с метронидазолом возможно повышение токсичности фторурацила.

Фторурацил способен ингибировать цитотоксическое действие паклитаксела.

На фоне терапии циметидином возможно повышение концентрации фторурацила в плазме крови.

При одновременном применении с аллопуринолом, метотрексатом возможно изменение противоопухолевого действия; с кальция фолинатом - возможно усиление противоопухолевого и токсического действия фторурацила, особенно на ЖКТ.

Больные, получающие фторурацил, должны проходить лечение в стационаре (по крайней мере, во время первого цикла) и наблюдаться у врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

При подборе следующей после начальной дозы учитывают индивидуальные особенности больного и гематологические показатели после предыдущего применения препарата.

Фторурацил рекомендуется только для парентерального применения, его не следует вводить интратекально из-за опасности нейротоксического действия. Медленная внутривенная инфузия в течение 2-24 ч, по-видимому, оказывает менее выраженное токсическое действие, хотя быстрые инъекции (в течение 1-2 мин) могут быть терапевтически более эффективными. При внутриартериальном введении рекомендуется использовать соответствующий инфузионный насос для обеспечения постоянной скорости инфузии.

Фторурацил - крайне токсичный препарат; его следует немедленно отменить при первых признаках следующих осложнений:

При изменении выраженности побочных эффектов лечение можно возобновить в редуцированной дозе.

L01BC02

Другое используемое наименование - 5-FU (5-ФУ).

Используемые в России торговые наименования Fluorouracil

Форма выпуска

5%-й раствор в ампулах по 5 мл (250 мг), 10 ампул в упаковке.

Упаковка и хранение

Хранить при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указаны иные условия. Защищать от света. Не допускать замораживания.

4-амино-1-бета-D-арабинофуранозил-пиримидинон

Противоопухолевый препарат. Иммунодепрессант.

Цитарабин - антиметаболит, аналог пиримидина; S-фазоспецифичный препарат. В результате фосфорилирования превращается в арабинозилцитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу, что ведёт к торможению синтеза ДНК. Имеются данные, что цитарабин способен также встраиваться в молекулы ДНК и РНК. Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с:

Цитотоксический эффект достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Молекулярная масса - 243,22.

рК_а - 4,35 в 60% водном этаноле (C₂H₅OH).

При непрерывной внутривенной инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м² поверхности тела) в крови достигаются концентрации 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном введении концентрация в плазме достигает максимума в течение 20-60 мин. Цитарабин лишь в умеренных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя после непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% плазменной. Связывание с белками плазмы слабое - около 15%. После внутривенного введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболит (Ара-У). Незначительная часть препарата подвергается внутриклеточному фосфорилированию под действием киназ, с образованием активного метаболита Ара-ЦТФ.

Концентрация препарата в плазме снижается двухфазно: T_1/2 в a-фазе (начальной) составляет 10 мин, в b-фазе (конечной) - примерно 1-3 ч.

Из спинномозговой жидкости цитарабин выводится медленно из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС (T_1/2 составляет 2-11 ч). Около 4-10% дозы выводится почками в неизменном виде; в первые 24 ч 71-96% введённого препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

Показания

Высокие дозы показаны при:

Схема и метод применения цитарабина варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Цитарабин можно вводить внутривенно струйно или капельно, подкожно, внутримышечно, а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м²; для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м².

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м² в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м² внутривенно каждые 12 ч (7 дней подряд). Всего проводят 4-7 циклов терапии. Интервалы между циклами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов цитарабин назначают в дозе 2-3 г/м² в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 ч (с 12-часовым интервалом) в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза препарата составляет 5-75 мг/м². Частота введения может колебаться от 1 раза в сутки в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Чаще назначают по 30 мг/м² каждые 4 дня до нормализации гематологических показателей, далее следует ещё одно дополнительное введение.

При почечной и печёночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения

Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер.

К 5-ому дню терапии падает число тромбоцитов, минимум отмечают между 12-15 днями. В последующие 10 дней количества тромбоцитов быстро достигает исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы

Чаще встречаются:

Тошнота и рвота чаще возникают вслед за быстрым внутривенным введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжёлый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы

Чаще отмечают нарушение функции печени и желтуху. При терапии высокими дозами - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Есть сообщения об отдельных случаях развития тромбоза печёночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы

Препарат обладает нейротоксичностью, возможно появление головной боли, головокружений. Нарушения со стороны ЦНС возникают чаще при проведении высокодозной терапии и носят обратимый характер. Преимущественно это расстройства функции головного мозга и мозжечка:

Сообщалось о случаях развития периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. Иногда после интратекального введения возникали тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением спинномозговой пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями препарата. Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты после интратекального введения.

Со стороны органов чувств

Чаще возникают конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение) и кератит. При высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы

При высокодозной терапии развиваются миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей.

Со стороны дыхательной системы

Чаще отмечают:

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиомиопатия (в том числе фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции

Чаще возникают:

Редко - тяжёлая кожная сыпь, приводящая к десквамации эпителия.

Аллергические реакции

Крапивница, анафилаксия, отёк.

Местные реакции

Воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в том числе сепсис), обычно лёгкой или средней степеней тяжести, но могут быть тяжёлыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие

Лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата может развиться цитарабиновый синдром (лихорадка; боли в мышцах, костях, иногда в области грудной клетки; пятнисто-папулёзная сыпь, конъюнктивит, общее недомогание). Для лечения этого осложнения применяют глюкокортикоиды.

Симптомы

Хроническая передозировка может привести к тяжёлому угнетению функции костного мозга, что сопровождается массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также тяжёлым проявлениям нейротоксического действия препарата.

Лечение

Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, вводить препарат следует с осторожностью. При передозировке показана вспомогательная терапия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжёлой передозировки, возникшей во время интратекального введения, следует провести повторные люмбальные пункции для обеспечения дренажа спинномозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако нет данных об эффективности гемодиализа при передозировке.

Цитарабин противопоказан в период беременности и грудного вскармливания, а также при повышенной чувствительности к препарату и его компонентам.

С осторожностью следует назначать препарат при:

Препарат противопоказан. Во время терапии цитарабином, а также в течение 6 мес после неё женщины и мужчины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли цитарабин в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Взаимодействие лекарственных средств и/или связанные с ним проблемы отобраны в соответствии с их потенциальной клинической значимостью.

При одновременном применении цитарабин усиливает цитостатическую и иммуносупрессивную активность других противоопухолевых препаратов и лучевой терапии.

Проводят полихимиотерапию (ПХТ) с включением цитарабина.

Отмечают обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина за счёт уменьшения его всасывания в кишечнике (токсическое воздействие на слизистую оболочку кишечника) и экскреции с мочой. В качестве альтернативы у таких больных применяют дигитоксин, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие чего возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении цитарабина и фторцитозина_Ã возможно снижение эффективности последнего.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) при одновременном с цитарабином применении повышают риск развития инфекционных осложнений.

При одновременном применении с убитыми вирусными вакцинами цитарабин снижает выработку антител.

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител, потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов за счёт подавления цитарабином нормальных механизмов иммунной защиты.

Нельзя смешивать цитарабин в одном шприце или капельнице с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с гепарином натрия, инсулином, метотрексатом, 5-фторурациломª, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

L01BC01

Другие обычно используемые наименования - ага-С (ара-Ц) и cytosine arabinoside (цитозинарабинозид).

Используемые в России торговые наименования Cytarabine

Раствор для инъекций прозрачный бесцветный, во флаконах по 100 мг/5 мл; 500 мг/10 мл; 1 г/20 мл.

Хранить при температуре ниже 40 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указаны иные услвия.

2´-2´-Дифторцитидин.

Противоопухолевое средство.

Гемцитабин - антиметаболит из группы аналогов пиримидина (дезоксицитидин). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S периода деления.

Внутриклеточный метаболизм под действием нуклеозидкиназ с образованием двух активных метаболитов: дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов.

Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу - единственный катализатор реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК.

Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Гемцитабин - сильное радиосенсибилизирующее средство. В опытах in vitro препарат оказывал значительное радиосенсибилизирующее действие даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Молекулярная масса гемцитабина гидрохлорида - 299,66.

рН - 2,7-3,3 (после растворения).

рК_а - 3,6.

Практически не растворим в этаноле или полярных органических растворителях; растворим в воде.

Объём распределения препарата существенно зависит от продолжительности инфузии и пола больного. При кратковременной инфузии (<70 мин) объём распределения 50 л/м² указывает, что гемцитабин не проникает в ткани в больших количествах.

При длительной инфузии (70-285 мин) объём распределения 370 л/м² свидетельствует о медленном достижении равновесия в тканях. У женщин клиренс препарата примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Связывание с белками очень слабое (<10%). В результате внутриклеточного метаболизма с участием нуклеозидкиназ образуется два активных метаболита (гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат), а дезаминирование гемцитабина ведёт образованию неактивного метаболита урацила. 92-98% однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гемцитабина (доза 1000 мг/м², введённая в течение 30 мин пяти больным) выводится почками в течение недели, главным образом в виде неактивного метаболита урацила (примерно 89% выделенной дозы) и неизменённого гемцитабина (менее 10% выделенной дозы). Почечная недостаточность лёгкой или средней степеней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Обычная доза для взрослых

Рак поджелудочной железы: внутривенная инфузия (в течение 30 мин), 1000 мг/м² раз в неделю 6-8 введений с последующим недельным перерывом. Каждый следующий цикл терапии включает введение препарата 1 раз в неделю в течение трёх недель с последующим недельным перерывом.

Немелкоклеточный рак лёгкого: внутривенная инфузия (в течение 30 мин), 1000 мг/м² раз в неделю в течение трёх недель с последующим недельным перерывом.

При применении в составе комбинированной терапии: рекомендованная доза - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м² в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

РМЖ: в виде монотерапии при прогрессировании заболевания (после терапии первой линии, включавшей антрациклины), рекомендованная доза - 1000-1200 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При РМП (местнораспространённом, метастатическом и поверхностном):

Для внутрипузырного введения рекомендованная доза препарата - 2000 мг. При получении раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл (Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.). Экспозиция препарата составляет 60 мин. Вводят один раз в неделю в течение шести недель.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространённом или метастатическом):

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Если абсолютное число гранулоцитов и тромбоцитов перед введением каждой дозы составляет 0,6-1x10⁹/л и 50-99x10⁹/л соответственно, то дозу гемцитабина следует снизить на 25%.

Если менее 0,5x10⁹/л и 50x10⁹/л соответственно, препарат отменяют до восстановления числа гранулоцитов и тромбоцитов.

Побочные реакции перечислены соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); иногда (>0,1%, <1%); редко (>0,01%, <0,1%); крайне редко (<0,01%).

Со стороны системы кроветворения

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, повышение уровня печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Часто: анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение уровня билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто: лёгкая протеинурия и гематурия.

Редко: почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Дерматологические реакции

Часто: сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: одышка.

Часто: кашель, ринит.

Иногда: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отёк лёгкого.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны ЦНС

Часто: головная боль, сонливость, бессонница.

Прочие

Очень часто: гриппоподобный синдром, периферические отёки.

Часто: повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия.

Иногда: отёчность лица.

Очень редко: анафилактические реакции.

Симптомы острой и хронической передозировки

Лечение

Антидот не известен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 мин каждые 2 нед. В случае подозрения на передозировку необходим постоянный врачебный контроль, включая мониторинг показателей крови. При необходимости проводят симптоматическое лечение.

Гемцитабин противопоказан во время беременности, грудного вскармливания и при повышенной чувствительности к препарату или его компонентам.

С осторожностью назначают препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной этиологий.

Препарат противопоказан. Обычно избегают применения противоопухолевых средств во время беременности, учитывая возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие данных препаратов. Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии следует использовать надёжные способы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие).

Взаимодействие лекарственных средств и/или связанные с ним проблемы отобраны в соответствии с их потенциальной клинической значимостью.

Препараты, угнетающие функцию костного мозга или лучевая терапия:

Возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При одновременном или последовательном применении препаратов, а также лучевой терапии может потребоваться снижение дозы гемцитабина.

Гемцитабин - сильное радиосенсибилизирующее средство. В зависимости от участка облучения одновременное применение гемцитабина может вызывать тяжёлый, угрожающий жизни эзофагит или пневмонию. Сочетанное использование гемцитабина и лучевой терапии приводило к тяжёлому стоматиту и поражению глотки.

Больные, получающие гемцитабин, должны наблюдаться у врача, имеющего опыт проведения химиотерапии рака.

Гемцитабин следует вводить только путем внутривенной инфузии.

Перед началом лечения абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1,5x10⁹/л, тромбоцитов - не менее 100x10⁹/л.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсичности.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома гемцитабин следует отменить.

У больных раком лёгкого или с метастазами в лёгких повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в лёгких гемцитабин следует отменить.

При применении гемцитабина чаще раза в неделю или проведении инфузии длительностью более 60 мин неблагоприятные эффекты могут отмечаться чаще и быть более выраженными.

В случае подтверждения или при подозрении на пневмонит, вызванный гемцитабином, лечение следует немедленно прекратить.

У больных с развившейся в результате применения гемцитабина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для своевременной диагностики присоединившейся инфекции. Может возникнуть необходимость применения антибиотиков. Больным с фебрильной нейтропенией до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов назначают эмпирическую антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия (парентеральное введение).

L01BC05

Используемые в России торговые наименования Gemcitabine

Формы выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий:

Упаковка и хранение

Хранить при температуре 20-25 °С, если производителем не указаны иные условия.

Не хранить в холодном месте!

9-β-D-[Арабинофуранозил-2-фтораденин 5´-(дигидрофосфат)].

Противоопухолевое средство. Иммунодепрессант.

Активное вещество препарата - фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфатª быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата - 2-фтор-ара-АТФ. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (a,d и u), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу, угнетая синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

К настоящему времени некоторые аспекты действия 2-фтор-ара-АТФ остаются неясными, однако, предполагают, что его ингибирующее влияние на синтез нуклеиновых кислот и белка способствует угнетению клеточного роста (в основном за счёт торможения синтеза ДНК). Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом активируют механизм фрагментации ДНК и апоптоза.

Флударабин оказывает иммунодепрессивное действие, ингибируя созревание лимфоцитов.

Молекулярная масса - 365,21.

Фармакокинетика 2-фтор-ара-А исследовалась после внутривенного введения в виде болюсной инъекции, кратковременной или длительной инфузии, а также после приёма внутрь флударабина фосфатаª. Исследования с 2-фтор-ара-А продемонстрировали одинаковую фармакокинетическую картину у больных хроническим лимфолейкозом и низкозлокачественными неходжкинскими лимфомами. Нет чёткой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных, но частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности.

После приёма внутрь максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме достигается через 1-2 ч и составляет примерно 20-30% уровня, определяемого к концу внутривенной инфузии. Будучи водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Другой метаболит - 2-фтор-ара-гипоксантин обнаруживается в человеческом организме в минимальных количествах.

Фармакокинетические процессы после достижения максимальной концентрации описываются трёхфазной моделью с Т_1/2 в a-фазе - около 5 мин, в b-фазе - 1-2 ч и в терминальной фазе - около 20 ч.

После внутривенного введения и приёма внутрь флударабина фосфатаª концентрации 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T_1/2, плазменный клиренс и уровни распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы и носят линейный характер.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% дозы, введённой внутривенно).

У лиц со сниженной функцией почек уменьшен общий клиренс препарата, поэтому дозу необходимо снижать.

Флударабин применяют для лечения больных хроническим В-клеточным лимфолейкозом в случае неэффективности по крайней мере одной стандартной схемы терапии (включающей алкилирующий препарат) или прогрессирования заболевания во время лечения.

Рекомендуемая доза для взрослых

Внутривенно инфузионно (в течение примерно 30 мин), 25 мг/м² в сутки, ежедневно в течение 5 дней через каждые 28 дней.

Примечание

Доза необходимо снизить или отсрочить её введение, если проявляется токсическое действие препарата на кровь и другие системы и органы. Пациентам с нарушениями функций почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин флударабин противопоказан.

Частота побочных эффектов (типичные ≥1%; редкие <1%, ≥0,1%) определена на основании клинических исследований.

Со стороны организма в целом

Типичные явления: лихорадка, ознобы, присоединение инфекции, недомогание, слабость, утомляемость.

Со стороны системы кроветворения

Типичные явления: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение уровня нейтрофилов наблюдают на 13-е сут от начала лечения, тромбоцитов - на 16-е сут. Миелосупрессия может быть выраженной и носить кумулятивный характер. Длительный эффект флударабина в виде снижения числа Т-лимфоцитов может привести к увеличению частоты оппортунистических инфекций (включая реактивацию латентной вирусной инфекции), например прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Со стороны обмена веществ

Типичное явление- синдром лизиса опухоли, включающий гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гематурию, уратную кристаллурию и нарушение функции почек. Первыми признаками синдрома могут быть острая боль в поясничной области и гематурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы

Типичные явления: периферическая невропатия, нарушения зрения.

Редко: коматозное или возбуждённое состояние, спутанность сознания.

Очень редко: неврит зрительного нерва, зрительная невропатия, слепота.

Со стороны дыхательной системы

Типичные явления: пневмонии.

Редко: лёгочные инфильтраты, пневмониты, фиброзы, сопровождающиеся одышкой и кашлем.

Со стороны пищеварительной системы

Типичные явления: тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит.

Редко: изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко: сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочеполовой системы

Очень редко: геморрагический цистит.

Дерматологические реакции

Типичные: кожная сыпь.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Прочие

Вне зависимости от наличия аутоиммунных процессов в анамнезе и результатов пробы Кумбса были описаны угрожающие жизни, в некоторых случаях смертельные аутоиммунные реакции (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, трмобоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время и по окончании лечения.

Симптомы

Лечение

При необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Флударабин противопоказан при выраженных нарушениях выделительной функции почек (КК менее 30 мл/мин); декомпенсированной гемолитической анемии; в период беременности и лактация; при повышенной чувствительности к препарату или его компонентам.

Препарат противопоказан. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата. Доклинические данные показали проникновение флударабина фосфатаª и/или метаболитов через фетоплацентарный барьер (у крыс).

Женщинам детородного возраста и мужчинам во время лечения флударабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии следует использовать надёжные способы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли флударабин в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие).

При применении флударабина пациенты должны тщательно наблюдаться для раннего выявления симптомов нейротоксичности. В период лечения следует тщательно контролировать гематологические показатели для ранней диагностики анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Ослабленным пациентам, пациентам с выраженными нарушениями кроветворения (тромбоцитопения, анемия, гранулоцитопения), с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Данные о безопасности препарата у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. Этой категории пациентов препарат назначают с осторожностью и только, когда вероятность успешного результата превосходит потенциальный риск.

Синдром лизиса опухоли наблюдался у больных с большой опухолевой массой. Так как препарат может оказать лечебный эффект уже на первой неделе терапии, следует соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития данного осложнения.

У большинства больных с гемолитической анемией развивался повторный гемолитический процесс после возобновления лечения флударабином. Больные, получающие препарат, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). При развитии гемолиза терапию следует прекратить, и при необходимости начать трансфузию облучённой крови и ведение глюкокортикидов.

Пациентам пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью, в связи с недостаточностью клинических данных о его безопасности.

У детей безопасность и эффективность применения препарата не установлены.

L01BB05

Используемые в России торговые наименования Fludarabine

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконах по 50 мг.

Упаковка и хранение

Хранить при температуре 2-8 СС, если производителем не указаны иные условия.

Пентил-1-(5-деокси-β-D-рибофуранозил)-5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-4пиримидинкарбамат.

Противоопухолевый препарат.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата; цитостатик для приёма внутрь. Активируясь в опухолевой ткани, оказывает на неё селективное цитотоксическое влияние. in vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo в опухолевой ткани под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы - превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (благодаря последовательной тканевой трансформации). Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной раковой опухоли толстой кишки так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В ткани опухолей человека, таких как РМЖ, рак желудка, толстой кишки, РШМ и рак яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат - необходимый предшественник тимидина трифосфата, крайне важного для синтеза ДНК вещества (его недостаток может привести к угнетению клеточного деления). Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата, что нарушает образование РНК и синтез белка.

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ и метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

Одновременный приём пищи уменьшает скорость всасывания, однако незначительно влияет на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-ФУ. Концентрация капецитабина в плазме достигает максимума через 1,5 ч, а его метаболитов - через 2 ч после приёма препарата.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), на 54%, 10%, 62% и 10% соответственно.

Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и его анаболиты. Далее 5-ФУ катаболизируется под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы, активность которой ограничивает скорость реакции с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила, 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и a-фтор-b-аланина (ФБАЛ).

T_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не растёт (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

Препарат выводится с мочой - 95,5% и с калом - 2,6%. Основной метаболит в моче - ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

У пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данных о фармакокинетике препарата у больных с тяжёлым нарушением функции печени нет.

При различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности фармакокинетика неизменённого препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Последний влияет только на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%).

Возраст на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ не влияет. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функций почек.

Показания

Режимы дозирования

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования: при проведении монотерапии препарат назначают в дозе 2500 мг/м² в сутки (по 1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером), в течение двух недель с последующим недельным перерывом.

При комбинированной терапии назначают по 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м² раз в 3 нед.

Явления токсичности можно устранить симптоматической терапией, прервав лечение или уменьшив дозу. При токсичности I степени корректировать дозу не следует. При токсичности II и III степеней препарат следует отменить. После того как выраженность нежелательных явлений уменьшится до I степени приём можно возобновить в полной дозе. При повторном развитии токсичности II и III степени дозу препарата уменьшают на 20%.

При развитии признаков токсичности IV степени лечение либо прекращают, либо прерывают до купирования или уменьшения симптоматики (до I степени), после приём возобновляют - 50% прежней дозы.

Следует немедленно прекратить приём капецитабина при возникновении токсичности тяжёлой или средней степеней тяжести. Если было пропущено несколько приёмов, то эти дозы не восполняют, а продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать её впоследствии нельзя.

При наличии метастазов в печени, лёгких или умеренных нарушений функции печени изменять начальную дозу не требуется, но этих больных следует тщательно наблюдать. Нет данных о влиянии препарата на пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% стандартной, у больных с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, но им рекомендуется тщательный мониторинг состояния (у больных старше 80 лет токсичность III и IV степени развивалась чаще, чем у более молодых). У пациентов старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75%.

Наиболее частые побочные эффекты (≥10%):

Со стороны пищеварительной системы

Чаще встречаются:

Менее чем в 5% случаев:

Описаны случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Дерматологические реакции

Чаще встречаются:

Менее чем в 5% случаев:

Cо стороны организма в целом

Повышенная утомляемость;

Менее чем в 5% случаев:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы

Чаще встречаются:

Менее чем в 5% случаев:

Со стороны органов чувств

Со стороны дыхательной системы:

Со стороны костно-мышечной системы:

Артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Чаще всего: отёки нижних конечностей.

Менее чем в 5% случаев:

Со стороны системы кроветворения

Чаще всего: анемия, нейтропения.

Менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, кровотечения из ЖКТ, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение

Антидот отсутствует. Проводят симптоматическую терапию.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной или печёночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам старше 60 лет.

Препарат противопоказан. Обычно избегают применения противоопухолевых средств во время беременности, учитывая возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие данных препаратов. Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии следует использовать надёжные способы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие).

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свёртывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии (а в одном случае - через месяц после её завершения).

Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, так как исследования по их взаимодействию не проводились.

Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме, предположительно, подавляя активность изофермента CYP2C9. У больных, принимающих оба препарата, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, немного повышают концентрации капецитабина и его метаболита - 5'-ДФЦТ - в плазме (на остальные метаболиты не влияют).

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Соривудин и его аналоги потенциально усиливают токсичность фторпиримидинов из-за подавления активности дигидропиримидиндегидрогеназы.

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость коррекции дозы или временной отмены препарата.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных ИБС.

В редких случаях отмечают тяжёлые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ - стоматит, диарею, нейтропению и нейротоксичность, - обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы. Нельзя исключить связь между сниженной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) при лечении капецитабином, как и при терапия 5-ФУ, частота нежелательных явлений III и IV степеней тяжести выше.

Лечение капецитабином может вызвать диарею. При монотерапии капецитабином диарея II-IV степеней тяжести длится, в среднем, 4-5 дней. Больных с тяжёлой диареей следует госпитализировать, и в случае дегидратации возместить потери жидкости и электролитов. При появлении диареи II, III и IV степеней приём капецитабина следует прервать до исчезновения или уменьшения её интенсивности (до I степени). При диарее III и IV степеней лечение возобновляют в редуцированной дозе. По показаниям, как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

У пациентов 80 лет и старше часто развивались обратимые желудочно-кишечные расстройства III и IV степеней, такие как диарея, тошнота и стоматит. У пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты нежелательных явлений III и IV степеней тяжести.

Проявление кожной токсичности - развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III степени тяжести (пальмарно-плантарная эритродизестезия). При возникновении ладонно-подошвенного синдрома II или III степеней применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при рецидиве синдрома III степени тяжести дозу капецитабина нужно уменьшить на 20%.

Если в связи с лечением отмечена гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы, или повышение активности печёночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), более чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печёночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжёлой печёночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно мониторировать показатели свёртываемости крови (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались.

L01BC06

Используемые в России торговые наименования Сapecitabine

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой по 0,15 г (60 шт. в упаковке) и 0,5 г (120 шт. в упаковке).

Упаковка и хранение

Хранить при температуре до 30 °С, если производителем не указаны иные условия.

N-[5-[[(3-Дигидро-2-метил-4-оксо-6-хиназолинил)-метил]метиламино]-2-теноил]-L-глютаминовая кислота.

Противоопухолевое средство.

Ралтитрексид - аналог фолата, прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы - ключевого фермента синтеза тимидинтрифосфата (нуклеотид, необходимый для синтеза ДНК). Ингибирование тимидилатсинтетазы ведёт к фрагментации ДНК и гибели клетки. Препарат с помощью восстановленного переносчика фолатов транспортируется в клетку, где подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к тимидилатсинтетазе и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки в нормальных тканях.

После внутривенного введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трёхфазный характер:

При повторных введениях с трёхнедельным интервалом не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Ралтитрексид выводится преимущественно почками в неизменённом виде (приблизительно 40-50%), около 15% выводится с калом. Плазменный клиренс препарата - 51,6 мл/мин; почечный клиренс - 25,1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1,79 ч.

Предполагается, что часть дозы удерживается в тканях, вероятно, в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29-й день исследования.

Фармакокинетика не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика препарата у детей не изучалась.

Лёгкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Лёгкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (КК 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида.

Паллиативное лечение распространённых форм рака толстой и прямой кишки.

Ралтитрексид вводят внутривенно (15-минутная инфузия).

Рекомендованная доза для взрослых 3 мг/м² поверхности тела, раз в 21 день. Доза свыше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), предыдущей дозы препарата, для повторных введений рекомендуется следующий алгоритм:

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата проводят в этой уменьшенной дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек при уровне КК ниже или равном 65 мл/мин необходимо изначально уменьшить дозу ралтитрексида на 25-50%, а в дальнейшем постоянно контролировать этот показатель.

У пациентов пожилого возраста применяют с осторожностью, хотя коррекции режима дозирования не требуется. Препарат не рекомендован к применению у детей, поскольку его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

Со стороны пищеварительной системы

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%) а также:

Обычно эти явления носят лёгкий или умеренный характер (I-II степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжёлой диареи в сочетании с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения

Чаще наблюдают лейкопению, нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Угнетение костномозгового кроветворения обычно отмечают в первые 2 нед после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (IV степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжёлыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы - артралгия.

Со стороны ЦНС - повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения - конъюнктивит.

Дерматологические реакции

Чаще всего:

Прочие

Часто: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром.

Реже: боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, снижение массы тела, дегидратация, периферические отёки.

Симптомы

Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение

Антидота с доказанной клинической эффективностью не существует. По некоторым данным, лейковоринª уменьшает токсическое действие препарата. При передозировке как можно раньше рекомендуется начать внутривенное введение фолината кальция в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности применяют стандартную поддерживающее и симптоматическую терапию.

При наличии следующих медицинских проблем необходимо сопоставлять риск и пользу:

Нельзя применять при беременности и лактации.

Не рекомендуется использовать у детей.

Препарат противопоказан. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период лечения ралтитрексидом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надёжные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли ралтитрексид в грудное молоко, но грудное вскармливание во время проведения химиотерапии не рекомендуется из-за риска для детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие).

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность ралтитрексида, поэтому их не следует использовать одновременно.

Клинически значимого взаимодействия ралтитрексида с НПВС или варфарином не выявлено.

Препарат не следует смешивать в шприцах с другими лекарственными средствами.

Терапию ралтитрексидом проводят под тщательным контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием после предшествующего лечения (с включением 5-ФУ) распространённым опухолевым процессом могут также оказаться нечувствительными к действию ралтитрексида.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печёночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови:

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития IV степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания III степени желудочно-кишечной с IV степенью гематологической токсичности лечение ралтитрексидом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую внутривенное введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержания костномозгового кроветворения. Возможно внутривенное введение фолиниевой кислоты (лейковоринаª) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптоматики. Дальнейшее применение ралтитрексида у таких пациентов не рекомендуется.

Некоторые побочные эффекты ралтитрексида, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

L01BA03

Используемые в России торговые непатентованное наименование ралтитрексида

Формы выпуска

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконах по 2 мг на 5 мл.

Условия и сроки хранения

Лиофилизированный порошок для инфузий следует хранить в защищённом от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Срок годности 3 года.

Растворённый препарат следует хранить при температуре от 2до 8 °С не более 24 ч.

5-Фтор-1(тетрагидро-2-Фурaнил)-2,4 (1Н,3Н)-пиримидиндион (в виде натриевой соли).

Противоопухолевый препарат.

Действие обусловленно нарушением синтеза ДНК и РНК. Образующийся в результате гидролиза фторурацил ингибирует фермент тимидилатсинтетазу и синтез ДНК; внедряется в структуру РНК вместо урацила, делая её дефектной, и ингибирует клеточную пролиферацию.

В клетках опухоли превращается в 5-фтор-дезоксиуридин-5-монофосфат (фосфорилируется в трифосфат и включается в структуру РНК), и флоксуридина монофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу. Менее токсичен и лучше переносится пациентами, чем 5-ФУ.

При приёме внутрь тегафур быстро абсорбируется из ЖКТ и обнаруживается в крови, по крайней мере, в течение 24 ч после однократного применения. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 4-6 ч после введения. Биодоступность практически полная.

Обладает высокой липофильностью (в 200 раз выше, чем фторурацил), оставаясь при этом водорастворимым соединением. Высокая липофильность обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распределение в организме и проникновение через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного 5-ФУ (концентрация значительно ниже, но более стабильная). Биоактивация происходит не только в печени, но и в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Препарат показан при раке желудка, толстой и прямой кишки; РМЖ; кожной лимфоме.

Применяют внутрь. Суточная доза составляет 800-1000 мг/м² поверхности тела (20-30 мг/кг массы тела) в 2-4 приёма, но не более 2 г в сутки. Интервал между курсами составляет 4 нед. Доза тегафура может быть уменьшена у пациентов пожилого возраста и у ослабленных больных.

Со стороны системы кроветворения - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы

Чаще всего:

Редко:

Со стороны ЦНС:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Со стороны органов чувств:

Дерматологические реакции

Прочие

Симптомы

Усиление токсических эффектов со стороны ЖКТ и ЦНС, угнетение гемопоэза.

Лечение

Контроль функции кроветворения в течение не менее чем 4 нед, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот неизвестен.

Препарат противопоказан при:

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением кроветворения, функций печени и почек, метаболизма глюкозы; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к кровотечениям, с инфекционными заболеваниями (ветряная оспа, герпес и другие инфекции).

Препарат противопоказан.

При необходимости назначения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

При необходимости назначения тегафура пациентам с нарушениями кроветворения, функций печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагиям, с инфекционными заболеваниями следует учитывать потенциальный риск развития тяжёлых побочных реакций. В период лечения следует регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении препарата побочное действие усиливается.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы.

При развитии серьёзных побочных эффектов препарат следует отменить.

Тегафур угнетает репродуктивную функцию.

Безопасность применения у детей не установлена.

При одновременном применении тегафур способен усиливать действие фенитоина.

Тегафур повышает эффективность других химиотерапевтических средств и лучевой терапии (усиливается также и побочное действие).

Токсичность тегафура повышается при одновременном применении с ингибиторами микросомального окисления в печени.

L01BC03

Используемые в России торговые непатентованное наименование Tegafura

Форма выпуска

Капсулы по 400 мг (100 шт. в упаковке).

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, тёмном месте, при температуре не выше 25 °С. Срок годности 4 года.

Цис-Диаминдихлорплатина (II)

Системное, противоопухолевое действие.

Цисплатин сходен с алкилирующими препаратами. Хотя точный механизм его действия неизвестен, полагают, что оно подобно действию бифункциональных алкилирующих препаратов, которое заключается в возможном образовании поперечных сшивок и нарушении функции ДНК, а также некотором действии на РНК. Цисплатин - циклонеспецифичным препаратом.

Возможен его иммуностимулирующий эффект.

Препарат плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками (в виде метаболитов) очень высокое - более 90%. Биотрансформация происходит путём быстрого неферментативного превращения в неактивные метаболиты.

Период полувыведения: в начальной фазе составляет 25-49 мин; в конечной при нормальной выделительной функции - 58-73 ч, а при анурии до 240 ч.

Выведение: почками (27-43% через 5 дней); платину можно обнаружить в тканях в течение 4 мес и более после введения. При проведении диализа цисплатин удаляется из крови, но только в течение 3 ч после введения.

Длительность действия препарата: ингибирование ДНК сохраняется в течение нескольких дней после введения.

Обычная доза для взрослых и подростков: вводят раствор цисплатина препарат внутривенно; при монохимиотерапии - по 20 мг/м² в сутки в течение 5 дней или по 100-120 мг/м² каждые 3 нед. Больным, ранее получавшим в больших дозах лучевую терапию или химиотерапию, рекомендуют меньшую из доз указанного диапазона.

Общая доза для одного цикла цисплатина (вводимая в виде однократной инфузии в сутки или в виде непрерывной инфузии в течение нескольких дней, с повторением каждые 3 нед) не должна превышать 120 мг/м². Использование более высоких доз в течение одного цикла может приводить к потенциально смертельной передозировке.

Одно из наиболее грозных осложнений терапии цисплатином - нефротоксичность, сопровождается повреждением почечных канальцев, что проявляется повышением уровня креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Нефротоксичность носит кумулятивный характер и относится к основным токсическим факторам, ограничивающим дозу препарата.

С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия проводят плановую гидратацию.

Цисплатин относится к группе высокоэметогенных препаратов. Тошноту и рвоту, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 ч и более, наблюдают более чем у 70% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных ЛС.

Многие побочные эффекты противоопухолевой терапии - неизбежное проявление фармакологического действия препарата. Некоторые из них (например, лейкопению и тромбоцитопению) используют в качестве параметров при индивидуальном подборе дозы. Побочные эффекты более выражены при дозах цисплатина, превышающих 50 мг/м².

Сообщалось о редких случаях токсического действия на сосуды при использовании цисплатина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, хотя неизвестно, было ли токсическое действие связано с применением цисплатина или с другими факторами. Описанные случаи токсического действия на сосуды включали инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромботическую микроангиопатию, церебральный артериит и синдром Рейно.

Следующие побочные/неблагоприятные эффекты отобраны на основе их потенциальной клинической значимости:

Примечание: экстравазат может в редких случаях оказывать местное токсическое действие на мягкие ткани, тяжесть которого зависит от концентрации раствора. При инфузии растворов с концентрацией цисплатина выше 500 мкг/мл (0,5 мг/мл) могут возникать целлюлит, фиброз и некроз тканей. Нейротоксическое действие, обычно проявляющееся периферической нейропатией, может возникать после однократной дозы или длительного лечения (4-7 мес) и может быть тяжёлым и необратимым. Признаки и симптомы нейропатии обычно развиваются во время лечения, но в редких случаях могут появляться через 3-8 нед после введения последней дозы и могут усиливаться даже после отмены цисплатина.

Примечание: ретробулъбарный неврит, отёк диска зрительного нерва или корковая слепота обычно обратимы после отмены препарата. При офтальмоскопии, как правило, обнаруживают только неравномерную пигментацию сетчатки в области пятна.

В случае передозировки отмечают усиление описанных побочных симптомов. Для лечения: необходим тщательный контроль состояния пациента, в том числе гематологических показателей; проводят симптоматическую терапию; антидот неизвестен.

Необходимо сопоставлять риск и пользу в следующих случаях:

Следует также соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Цисплатин может оказывать токсическое действие на органы мочеполовой системы плода.

Первый триместр: обычно рекомендуют избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Хотя информация ограниченна из-за относительно малого числа случаев использования противоопухолевых средств во время беременности, необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие данных ЛС. Другие факторы, оказывающие вредное действие на плод, включают неблагоприятные реакции, отмечаемые у взрослых.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуется применение противозачаточных средств.

Хотя информация о проникновении противоопухолевых препаратов в грудное молоко ограниченна, во время проведения химиотерапии грудное вскармливание не рекомендуется из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Взаимодействие лекарственных средств и/или связанные с ним проблемы отобраны на основе их потенциальной клинической значимости. Комбинации, содержащие любое из перечисленных веществ, в зависимости от имеющегося количества, могут также взаимодействовать с данным ЛС.

Цисплатин может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови; при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения связанной с использованием цисплатина гиперурикемии может быть аллопуринол.

Одновременное применение с цисплатином может маскировать симптомы ототоксического действия, такие как шум в ушах или головокружение.

Вызываемое цисплатином нарушение функции почек может приводить к токсическому действию блеомицина даже при низких дозах; в связи с частым применением комбинации этих двух препаратов рекомендуется осторожность.

Лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие цисплатина может усиливаться при одновременном или недавно проводившемся лечении, если эти препараты дают такой же эффект; корректировку дозы цисплатина при необходимости следует проводить на основании результатов анализа крови.

При одновременном применении возможно усиление суммарных эффектов этих препаратов и лучевой терапии; рекомендуется снижение дозы.

Одновременного и/или последовательного применения следует избегать, так как возможно повышение вероятности нефро- и ототоксического действия, особенно при уже имеющемся нарушении функции почек.

Цисплатин следует вводить в соответствующих условиях под наблюдением врача или медицинской сестры, имеющих опыт проведения химиотерапии рака. Рекомендуется также, чтобы при каждом введении цисплатина были наготове оборудование и лекарственные средства, необходимые для устранения возможной анафилактической реакции (включая адреналин, кислород, антигистаминные средства и кортикостероиды для внутривенного введения).

Используют ряд схем и режимов применения цисплатина в отдельности или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Цисплатин рекомендуется вводить вместе с интенсивной парентеральной инфузией для повышения содержания жидкости в организме; это необходимо для поддержания диуреза и ослабления нефро- и ототоксического действия, что не всегда достигается.

Рекомендуют предварительное интенсивное внутривенное введение жидкости с последующим обильным потреблением жидкости и поддержанием диуреза в течение 24 ч. Для обеспечения интенсивного диуреза, не сопровождающегося избыточным обезвоживанием и потерей солей, можно также использовать маннитол (маннит) и фуросемид.

Цисплатин вводили также путём непрерывной внутривенной инфузии в течение 24-120 ч. Данный способ введения ослабляет тошноту и рвоту, но не нефро- или ототоксическое действие. Развитие нефропатии связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости и, в некоторых случаях, применением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может быть необходимо подщелачивание мочи.

Для снижения риска кумулятивного нефротоксического действия последующие циклы лечения цисплатином рекомендуется проводить не чаще 1 раза в 3-4 нед.

Очередние дозы цисплатина нельзя вводить до нормализации показателей функции почек (уровень азота мочевины в крови, клиренс креатинина и уровень креатинина в сыворотке крови). Введение последующих доз цисплатина также не рекомендуется до тех пор, пока уровень тромбоцитов не достигнет, по крайней мере, 100x10⁹/л, а нейтрофилов - по крайней мере, 1,5x10⁹/л или пока не будет подтверждено, что острота слуха находится в пределах нормы. Ототоксическое действие цисплатина может быть более сильным у детей.

При появлении первых признаков нейротоксического действия, которое может быть необратимым, лечение цисплатином следует прекратить.

У больных с развившейся в результате применения цисплатина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности. Эти меры могут включать чрезвычайную осторожность при выполнении инвазивных процедур:

Таким больным следует избегать употребления алкоголя и приёма аспиринаª из-за риска желудочно-кишечных кровотечений. Могут потребоваться переливания тромбоцитов.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с фебрильной нейтропенией парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

Информация о зависимости эффекта цисплатина от возраста у пожилых людей отсутствует. Однако у пожилых больных более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы у больных, получающих цисплатин.

Возможные отдалённые эффекты многих противоопухолевых препаратов - вторичные злокачественные опухоли, хотя неясно, связано ли их развитие с мутагенным или иммунодепрессивным действием этих средств. Влияние дозы и продолжительности лечения также неизвестно, но, вероятно, риск повышается при длительном применении. Хотя информация ограничена, имеющиеся данные позволяют предположить, что риск канцерогенного действия наиболее высок при использовании алкилирующих препаратов.

Сообщалось о редких случаях развития острого лейкоза у больных, которых лечили цисплатином, обычно в комбинации с другими препаратами, обладающими способностью вызывать лейкоз.

L01XA01

Используемые в России торговые наименования Cisplatin:

Форма выпуска: концентрированный раствор для приготовления инфузий во флаконах тёмного стекла по 10 мг/20 мл, 25 мг/50 мл, 50 мг/100 мл. По одному флакону в картонной коробке.

Хранить при температуре 15-25 °С, если производителем не указано иначе. Не допускать замораживания.

цис-Диамино (1,1-циклобутандикарбоксилат) платина.

Системное, противоопухолевое cредство, содержащее платину

Карбоплатин сходен с алкилирующими препаратами. Хотя точный механизм его действия неизвестен, полагают, что оно подобно действию бифункциональных алкилирующих препаратов, которое заключается в возможном образовании поперечных сшивок и нарушении функции ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Карбоплатин - циклонеспецифичный препарат.

Молекулярная масса - 371,25.

Связывание с белками очень низкое. Однако платина, образующаяся из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы крови и медленно выводится с минимальным периодом полувыведения 5 дней. Метаболизируется путём гидролиза в растворе (гидратация) с более низкой скоростью, чем цисплатин, до активных соединений, которые взаимодействуют с ДНК.

Период полувыведения: начальная фаза - 1,1-2,0 ч, конечная фаза - 2,6-5,9 ч. Выводится почками, 71% в течение 24 ч при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше.

Карбоплатин применяют как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Препарат вводят в дозе 300-400 мг/м² внутривенно в течение 60 мин или в виде 24 часовой инфузии, однократно каждые 3-4 нед (в 1-й день).

Примечание: больным с клиренсом креатинина 41-59 мл/мин рекомендуется начальная доза препарата 250 мг/м², больным с клиренсом креатинина 16-40 мл/мин - 200 мг/м². Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значения скорости гломерулярной фильтрпации (СГФ в мл/мин) и желаемой концентрации препарата от времени [AUC в мг/(мл x мин)]:

Общая доза (мг) = AUC x (СГФ+25).

Больным пожилого возраста могут требоваться более низкие дозы.

Многие побочные эффекты противоопухолевой терапии - неизбежное проявление фармакологического действия препарата. Некоторые из них (например, лейкопению и тромбоцитопению) используют в качестве параметров при индивидуальном подборе дозы.

В редких случаях карбоплатин оказывает слабое нефротоксическое действие, которое может обнаруживаться на начальных стадиях только при проведении функциональных почечных тестов.

Следующие побочные/неблагоприятные эффекты отобраны на основе их потенциальной клинической значимости.

Примечание: анемия может быть следствием накопления препарата; часто требуются переливания крови. При лейкопении и тромбоцитопении: наиболее низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов отмечают через 14 дней, он обычно восстанавливается к 21-му дню после введения дозы. Лейкопения и тромбоцитопения дозозависимы и возникают вследствие накопления препарата; у небольшой части больных (менее 10%) эти эффекты непрогнозируемы. Астения бывает менее часто и может быть связана с анемией. Тошноту и рвоту отмечают примерно у 65% больных; тяжёлые формы выявляют примерно у трети больных. Только тошноту отмечают примерно у 10-15% больных. Обычно тошнота и рвота возникают через 6-12 ч после введения препарата, рвота может продолжаться в течение 24 ч.

Примечание: аллергическую реакцию обычно отмечают в течение нескольких минут после введения препарата. Нейротоксическое действие может быть следствием накопления препарата. При ототоксическом действии потеря слуха обычно начинается с высоких частот (выше тонов речи) и может быть односторонней или двусторонней.

В случае передозировки происходит усиление описанных побочных симптомов. Для лечения необходим тщательный контроль состояния пациента, в том числе гематологических показателей; проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен.

Включённые медицинские проблемы/противопоказания отобраны на основе их потенциальной клинической значимости.

Необходимо сопоставлять риск и пользу в следующих случаях:

Больным с нарушением функции почек рекомендуются более низкие дозы карбоплатина и тщательный контроль картины крови между циклами терапии.

Повышенная чувствительность к карбоплатину.

Следует также соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Карбоплатин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс.

Первый триместр: желательно избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии. Хотя информация ограниченна из-за относительно малого числа случаев использования противоопухолевых средств во время беременности, необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие данных препаратов.

Другие факторы, оказывающие вредное действие на плод, включают неблагоприятные реакции, отмечаемые у взрослых.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуется применение противозачаточных средств.

Хотя информация о проникновении противоопухолевых препаратов в грудное молоко ограничена, во время применения карбоплатина грудное вскармливание не рекомендуют из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие). Проникает ли карбоплатин в грудное молоко, неизвестно.

Больные, обладающие повышенной чувствительностью к цисплатину и другим содержащим платину соединениям, могут иметь повышенную чувствительность и к карбоплатину.

Взаимодействие ЛС и/или связанные с ним проблемы отобраны на основе их потенциальной клинической значимости: комбинации, содержащие любое из перечисленных веществ, в зависимости от имеющегося количества, могут также взаимодействовать с данным препаратом.

Лейкопеническое и/или тромбоцитопеническое действие карбоплатина может усиливаться при одновременном или недавно проводившемся лечении, если эти препараты дают такой же эффект. Корректировку дозы карбоплатина при необходимости следует проводить на основании результатов анализа крови.

При одновременном применении возможно усиление суммарных эффектов этих препаратов и лучевой терапии, рекомендуется снижение дозы.

У больных, которых ранее лечили цисплатином, частота вызываемых карбоплатином нейротоксических или ототоксических эффектов повышена; применение карбоплатина усиливает вызванное ранее цисплатином нейротоксическое (примерно у 30% таких больных) или ототоксическое действие.

При одновременном и/или последовательном применении возможно повышение вероятности нефро- и ототоксического действия.

Больные, получающие карбоплатин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии рака. Рекомендуется также, чтобы при каждом введении карбоплатина на готове были оборудование и лекарственные средства, необходимые для устранения возможной анафилактической реакции (включая адреналин, кислород, антигистаминные средства и адренокортикоиды для внутритвенного введения).

Дозу необходимо корректировать на основании клинического эффекта и появления или степени тяжести токсического действия с учётом индивидуальных особенностей каждого больного.

Карбоплатин можно применять в комбинации с другими препаратами в различных схемах. В результате этого возможно изменение частоты и/или тяжести побочных эффектов и использование различных доз (обычно сниженных).

Карбоплатин рекомендуется вводить путём внутривенной инфузии, обычно в течение 60 мин. Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

Карбоплатин вводят, также, путём непрерывной внутривенной инфузии в течение более 24 ч или путём деления общей дозы на 6 последовательных суточных доз. Данный способ введения ослабляет тошноту и рвоту, но не нефро- или ототоксическое действие.

Циклы лечения карбоплатином рекомендуется проводить не чаще 1 раза в 3-4 нед для полного восстановления функции костного мозга.

Последующие дозы карбоплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока уровень тромбоцитов не достигнет, по крайней мере, 100x10⁹/л, а нейтрофилов - по крайней мере 1,5x10⁹/л.

У больных с развившейся в результате применения карбоплатина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности. Эти меры могут включать:

Таким больным следует избегать употребления алкоголя и приёма аспирина из-за риска желудочно-кишечных кровотечений. Могут потребоваться переливания тромбоцитов.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с фебрильной нейтропенией парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

У больных, получающих противоопухолевую терапию, особенно с использованием алкилирующих препаратов, возможно угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии. Как правило, эти эффекты зависят от дозы и продолжительности лечения и могут быть необратимыми. Прогнозирование степени нарушения функции яичек или яичников осложняется обычным применением комбинаций нескольких противоопухолевых препаратов, что затрудняет оценку эффекта каждого из них в отдельности.

Информация о зависимости эффекта карбоплатина от возраста у детей отсутствует.

У больных старше 65 лет частота периферического нейротоксического действия повышена, а токсическое действие на костный мозг может быть более тяжёлым. Кроме того, у пожилых больных более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может требовать снижения дозы и тщательного контроля картины крови у больных, получающих карбоплатин.

L01XA2

Используемые в России торговые наименования Carboplatin:

Формы выпуска: раствор для инфузий концентрированный во флаконах по 50 мг/5 мл, 150 мг/15 мл, 450 мг/45 мл; по одному флакону в картонной коробке.

Хранить при температуре 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Защищать от света. Не допускать замораживания.

Несовместимость: не использовать иглы, системы для внутривенного введения или оборудование, содержащие алюминий, так как карбоплатин несовместим с алюминием.

[(1R,2R)-1,2-Циклогександиамин-N,N´][оксалато(2)-О,О´]платина.

Противоопухолевый препарат, производное платины.

Биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путём образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведёт к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Препарат относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу двухчасового введения в дозе 85 мг/м². При этом 15% выведенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживают в моче и менее 3% - в кале.

При почечной недостаточности наблюдают значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6±2,18 л/час до 9,95±1,91 л/час. Влияние тяжёлой почечной недостаточности на клиренс платины ещё не изучено.

Оксалиплатин применяют только у взрослых. Препарат вводят внутривенно капельно в виде 2-6 часовых инфузий. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила.

Рекомендованная доза составляет 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. В адьювантном режиме рекомендовано проведение 12 циклов химиотерапии (6 мес).

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1,5x10⁹/л и тромбоцитов >50x10⁹/л

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1,5x10⁹/л и/или тромбоцитов <50x10⁹/л) назначение следующего цикла откладывается до восстановления лабораторных показателей.

Доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения при

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

При симптомах нейтротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%. При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменён. При уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Больные с почечной недостаточностью: данных по применению препарата у больных с тяжёлой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение риска и пользы для больного. Терапия данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При лёгкой степени нарушения функции почек коррекции дозы оксалипалтина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени: изменения дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжёлыми нарушениями нет.

Примечание: нейротоксичность дозолимитирующий фактор. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцирует холод. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутках между циклами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений возможные последствия сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг (10 циклов) составляет приблизительно 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или полностью купируется.

У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдали устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности. На фоне терапии оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизетезией или гипостезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии: чувство дисфагии или одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома, или же спазмом гортани или бронхоспазмом. Также наблюдали такие проявления как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия. Обычно все эти симптомы быстро купировали как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических препаратов. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

В случае передозировки происходит усиление описанных побочных симптомов. Для лечения: необходим тщательный контроль состояния пациента, в том числе гематологических показателей; проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен.

Включенные медицинские проблемы/противопоказания отобраны на основе их потенциальной клинической значимости.

Необходимо сопоставлять риск и пользу в следующих случаях:

Следует также соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Первый триместр: желательно избегать применения противоопухолевых препаратов, главным образом комбинированной химиотерапии, когда это возможно, особенно в течение первого триместра беременности. Хотя информация ограниченна из-за относительно малого числа случаев использования противоопухолевых средств во время беременности, необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие данных препаратов.

Другие факторы, оказывающие вредное действие на плод, включают неблагоприятные реакции, отмечаемые у взрослых.

Как правило, в период лечения цитотоксическими препаратами рекомендуется применение противозачаточных средств.

Хотя информация о проникновении противоопухолевых препаратов в грудное молоко ограниченна, во время применения оксалиплатина грудное вскармливание не рекомендуется из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие). Проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, неизвестно.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не отмечалось.

Препарат не совместим с щелочными растворами или растворами, содержащие хлориды. При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

В комбинации с 5-фторурацилом оказывает синергическое цитотоксическое действие.

Больные, получающие оксалиплатин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии рака.

Оксалиплатин рекомендуется вводить путём внутривенной инфузии, обычно в течение 2-6 часов. Введения жидкости до или после применения оксалиплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

Дозу необходимо корректировать на основании клинического эффекта и появления или степени тяжести токсического действия с учётом индивидуальных особенностей каждого больного.

Оксалиплатин можно применять в комбинации с другими препаратами в различных схемах. В результате этого возможно изменение частоты и/или тяжести побочных эффектов и использование различных доз (обычно сниженных).

Еженедельно, а также перед каждым введением препарата следует проводить исследование периферической крови, показателей функции печени и почек. Последующие дозы оксалиплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока уровень тромбоцитов не достигнет, по крайней мере - 75x10⁹/л, а нейтрофилов, по крайней мере - 1,5x10⁹/л.

В ходе лечения следует проводить неврологическое обследование. При появлении респираторных симптомов: сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление лёгочной инфильтрации при рентгенологическом исследовании, лечение оксалиплатином следует приостановить для исключения развития интерстициального пневмонита.

Диареей и рвотой могут быть обусловлены такие симптомы как

В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прекратить и назначить соответствующую симптоматическую терапию. Дальнейшее лечение оксалиплатином в случае развития аллергических реакций противопоказано.

У больных с развившейся в результате применения оксалиплатина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности. Эти меры могут включать

Таким больным следует избегать употребления алкоголя и приёма аспирина из-за риска желудочно-кишечных кровотечений. Могут потребоваться переливания тромбоцитов.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с фебрильной нейтропенией парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

У больных старше 65 лет частота периферического нейротоксического действия повышена, а токсическое действие на костный мозг может быть более тяжёлым.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионой системе с другими препаратами в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

L01XA03

Используемые в России торговые наименования Охаliptatin:

Элоксатин^Ã /Еloxatin/(Sanofi-Aventis).

Формы выпуска: лиофилизированый порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,05 и 0,1 г. по одному флакону в картонной коробке.

Хранить при температуре 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Защищать от света. Не допускать замораживания.

Несовместимость: не использовать иглы, системы для внутривенного введения или оборудование, содержащие алюминий, так как оксалиплатин несовместим с алюминием.

Акриноцинил-ди-(L-треонил-D-валинил-L-пролинилсаркозил-N-метил-L-валинил)-лактон.

Основной компонент смеси актиномицинов, продуцируемой Streptomyces parvullus.

Противоопухолевое средство.

Вследствие высокой токсичности дактиномицин в качестве противомикробного средства не применяется, относится к циклонеспецифичным препаратам. Противоопухолевая активность дактиномицина обусловлена способностью связываться с ДНК (встраивается между парами оснований) и ингибировать ДНК-зависимый синтез РНК.

Оказывает ингибирующее влияние на топоизомеразу II.

Обладает антибактериальным эффектом в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и противогрибковым действием. Имеет иммунодепрессивную активность.

В исследованиях на самках крыс, кроликов и хомяков установлено эмбриотоксическое действие. В тестах in vitro и in vivo (фибробласты и лейкоциты человека, клетки HELA) проявляет мутагенные свойства, в опытах на мышах и крысах канцерогенное действие.

Не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках, не проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает через плаценту. В значительной степени связывается с белками тканей. Период полувыведения из плазмы 36 ч. Медленно выводится из организма с жёлчью (30% дозы в течение 1 нед), калом (50% в неизменённом виде) и с мочой (10% в неизменённом виде).

Показания к применению и режим дозирования

Внутривенно, предварительно развести стерильной водой для инъекций (без консервантов). Для инфузии приготовленный раствор дополнительно разбавить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Максимальная суточная доза для взрослых и детей - 15 мкг/кг или по 400-600 мкг/м² поверхности тела в течение 5 дней. Альтернативный цикл для детей - общая доза 2,5 мг/м² за 1 нед. Повторный цикл, как для детей, так и для взрослых может быть проведён не ранее чем через 3 нед (при условии исчезновения всех признаков токсических эффектов).

При опухоли Вильмса используют комбинацию низких доз дактиномицина и лучевой терапии, возможно применение комбинированной терапии с винкристином (в течение 7 циклов, продолжительность поддерживающей терапии 15 мес) вместе с хирургическим лечением и лучевой терапией.

При рабдомиосаркоме рекомендуются следующие комбинации: винкристин и дактиномицин; винкристин, дактиномицин и циклофосфамид (VAC-терапия).

При метастатической хориокарциноме применяют последовательно дактиномицин и метотрексат, при неметастатической - дактиномицин и метотрексат (вместе и раздельно) в сочетании с хирургическим вмешательством или без него.

При метастатической карциноме яичек назначают циклами по 0,5 мг/сут 5 дней подряд каждые 6-8 нед в течение 4 мес и более.

При саркоме Юинга используют последовательное назначение дактиномицина 45 мкг/м² и циклофосфамида 1200 мг/м² совместно с лучевой терапией в течение 18 нед.

При гроздевидной саркоме дактиномицин назначают в комбинации с лучевой терапией.

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес, нарушения функции печени, возраст до 6-12 мес.

Ограничения к применению: подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, беременность, кормление грудью.

Не рекомендуется применение препарата во время беременности из-за потенциального риска для плода (дактиномицин проникает через плаценту, оказывает мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие). На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): анемия (вплоть до апластической), лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз и ретикулопения, необычные кровотечения или кровоизлияния.

Мочеполовая система: гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты).

Кожные покровы: алопеция (начинается через 7-10 дней после введения), акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Аллергические реакции: кожная сыпь, анафилаксия.

Прочие: необычная усталость, лихорадка, миалгии, гипокальциемия, экстравазат, целлюлит, флебит в месте введения, некроз мягких тканей (при попадании под кожу).

Другие противоопухолевые препараты и лучевая терапия потенцируют эффект дактиномицина. Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина, ослаблять эффект витамина К.

Дактиномицин следует применять под строгим контролем показателей крови. Угнетение функции костного мозга наблюдается примерно через 7-10 дней после начала лечения с наиболее низким уровнем форменных элементов крови через 3 нед. При заметном уменьшении числа тромбоцитов и лейкоцитов лечение прекращают до восстановления функции костного мозга. Следует систематически определять активность печёночных ферментов, уровень билирубина, проводить общий анализ мочи. При расчёте дозы для пациентов, страдающих ожирением или отёками, необходимо учитывать идеальную массу тела. В ходе лечения рекомендуется избегать контакта с инфекционными больными, использовать адекватные меры контрацепции и соблюдать осторожность при использовании зубных щёток, нитей или зубочисток. Появление необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дегтеобразного кала, крови в моче, кале или точечных красных пятен на коже, а также признаков инфекции требуют немедленной консультации врача. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин - уменьшение выработки противовирусных антител). Тошноту и рвоту, которые развиваются в течение первых часов после введения, можно купировать противорвотными средствами. В случае попадания дактиномицина под кожу или в ткани необходимо прервать инфузию, разъединить систему для внутривенного введения, но оставить канюлю/иглу на месте. После извлечения через канюлю/иглу излившегося препарата, её можно удалить. Конечности следует придать возвышенное положение и наложить холодный компресс на 45 мин. При приготовлении раствора следует избегать вдыхания порошка и паров, контакта с кожей и слизистыми оболочками (особенно глазами). В случае попадания препарата в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды и проконсультироваться с офтальмологом. При попадании на кожу необходимо промыть загрязнённую поверхность большим количеством воды в течение 15 мин. Если препарат вводят непосредственно в вену без инфузионной системы, должна применяться "двухигольная" методика: развести и извлечь расчётную дозу из флакона с помощью одной стерильной иглы, а вводить препарат другой. Следует помнить, что при совместном проведении лучевой терапии увеличивается риск развития токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетения костного мозга. С особой осторожностью назначают во время двухмесячной терапии правосторонней опухоли Вильмса, так как при этом отмечается гепатомегалия и повышение активности ACT.

Применение дактиномицина должно проводиться с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении и разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок), необходимо уничтожение игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата. Для профилактики гиперурикемии возможно назначение аллопуринола. Дактиномицин искажает результаты биологических проб, используемых для определения эффективности антибактериальных препаратов.

Используемые в России торговые наименования:

Форма выпуска - раствор для инъекций (Solutio Dactinomycini pro injectionibus) по 1 мл (в реополиглюкине) с содержанием 0,5 мг препарата.

В защищённом от света месте при температуре не выше +10 °С.

Противоопухолевый антибиотик, выделенный из Streptomyces caespitosus.

Противоопухолевое средство.

В качестве противомикробного средства митомицин не применяют из-за токсического действия. Митомицин - циклонеспецифичный препарат, хотя наиболее активен в фазах G и S. После ферментативной активации в тканях действует как бифункциональный или трифункциональный алкилирующий препарат. Митомицин вызывает образование поперечных сшивок между нитями ДНК, ингибирует синтез ДНК, в меньшей степени РНК и белка.

Обладает некоторой иммунодепрессивной активностью.

Не проходит через гематоэнцефалический барьер. Трансформация происходит преимущественно в печени; а также в других тканях, включая почки. Период полувыведения: начальная фаза - 5-15 мин., конечная фаза - 50 мин.

Выводиться почками (10 % в неизменённом виде); небольшие количества выводятся с жёлчью и калом.

Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой и прямой кишки, РМЖ, рак головы и шеи, рак жёлчных протоков, рак легкого, РШМ, толстой кишки, некоторые опухоли головы и шеи, РМП, хронический миелолейкоз.

Препарат вводят внутривенно 10-20 мг/м² 1 раз каждые 6-8 нед.

Система кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, возможен гемолитикоуремический синдром

Дыхательная система: пневмопатия.

Мочевыделительная система: нефротоксическое действие.

ЖКТ: стоматит, рвота, тошнота, анорексия.

Аллергические реакции: кожные реакции замедленного типа.

Прочие: ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног; багровые полосы на ногтях, выпадение волос, тромбофлебит.

Угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, включая недавний контакт с больным, опоясывающий герпес, нарушения свёртывающей системы крови, функции почек; повышенная чувствительность к митомицину.

Следует соблюдать осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Применение препарата в период беременности противопоказано из-за возможного мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия. Целесообразна контрацепция.

Грудное вскармливание во время применения митомицина не рекомендуется из-за риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

При применении с препаратами, вызывающими угнетение функции костного мозга возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При одновременном применении с доксорубицином возможно усиление токсического действия.

Больные, получающие митомицин, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Используется ряд схем и режимов применения митомицина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Митомицин вводят внутривенно (через внутривенный катетер). Из-за риска сильного изъязвления и некроза в месте внутривенного введения необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения образования экстравазата. При возникновении экстравазата, на что указывает ощущение местного жжения или острая боль (эти ощущения могут отсутствовать), введение препарата следует немедленно прекратить, а затем возобновить в другую вену до введения полной дозы. Может потребоваться хирургическое иссечение повреждённого участка.

Вводить митомицин внутримышечно и подкожно нельзя. Для лечения некоторых опухолей митомицин вводится внутриартериально (например, в печёночную артерию).

L01DC03

Используемые в России торговые наименования:

Флаконы по 5 мг, 20 мг, 40 мг (кристаллы сине-фиолетового цвета, растворимые в воде).

Хранить при температуре ниже +4 °С, предпочтительно при 15-30 °С, если производителем не указано иначе. Защищать от света.

Смесь гликопептидных антибиотиков (А2, В2 и другие фракции), выделенных из штамма Streptomyces verticillus (в виде гидрохлорида или сульфата).

Противоопухолевое средство.

Подавляет синтез нуклеиновых кислот, преимущественно ДНК, и белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности её молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК - следствие окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причина хромосомных аберраций. Активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, проявляет большую активность в фазе G2. Этот эффект дозозависим, наиболее эффективная схема применения - постоянное введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Оказывает токсическое действие на лёгкие (наиболее ранние признаки - уменьшение диффузионной способности, незначительные хрипы, при рентгеноскопии выявляется пневмонит, характеризующийся неспецифическими пятнами затемнений, обычно в нижних полях лёгких, наиболее сильное проявление - фиброз лёгких, вплоть до смертельного исхода). Высоко эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса. Метастазы злокачественных опухолей значительно менее чувствительны к действию препарата. Улучшение состояния при лимфогранулематозе и опухолях яичка наступает через 2 нед, плоскоклеточных карциномах через 3 нед. При интраплевральном введении больным со злокачественным плевральным выпотом проявляет склерозирующие свойства, при инстилляции через торакальный зонд в дозах до 100 мл/сут (без предварительного интраплеврального или системного введения, лучевой терапии) вызывает позитивную динамику клеточного состава плеврального выпота, улучшает статус больных. Длительная инстилляция (в течение 30 дней) снижает частоту рецидивов плеврального выпота на 64%.

В высоких дозах у мышей вызывает хромосомные аберрации в клетках костного мозга и сперматогониях.

При парентеральном введении накапливается главным образом в опухолевых клетках кожи и лёгких, в меньшей степени в почках, брюшине, лимфатических узлах, совсем незначительно - в гемопоэтической ткани. Связывание с белками крови очень низкое (1%). Биотрансформация, по данным экспериментов на животных, осуществляется путём расщепления блеомицина ферментами в тканях. Различие в активности тканевых ферментов (высокая в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, низкая в коже и лёгких) определяет токсическое действие и противоопухолевый эффект. При клиренсе креатинина более 35 мл/мин период полувыведения из плазмы составляет около 115 мин, менее 35 мл/мин - экспоненциально возрастает в соответствии со снижением клиренса креатинина. У больных с нормальной функцией почек 60-70% дозы выводится с мочой в неизменённом виде. При умеренно выраженной почечной недостаточности почками экскретируется менее 20% дозы.

Плоскоклеточный рак кожи, опухоли головы и шеи (включая слизистые оболочки полости рта, надгортанную область, гортань, миндалины, рото- и носоглотку, придаточные пазухи), рак полового члена, вульвы, шейки матки, лёгкого, щитовидной железы, пищевода, герминогенные опухоли яичка и яичника, в т. ч. эмбрионально-клеточная, хорио- и тератокарцинома I и II стадии (преимущественно в комбинации, в том числе с винбластином), злокачественные лимфомы (ходжкинская, неходжкинская), ретикулосаркома, глиома; плевральный выпот, сопровождающий злокачественные опухоли.

Способ применения - внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, подкожно, в полость.

Внутривенно медленно в течение 5-10 мин в дозе15-30 мг (в 5-20 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы), что соответствует 15-30 ME, внутримышечно и подкожно - 15-30 мг (в 1-5 мл стерильной воды для инъекций, 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы), внутриартериально - 5-15 мг (в 5-20 мл оптимального растворителя).

Взрослым вводят обычно в дозе 15 мг через день или 30 мг 2 раза в нед. Кумулятивная доза не более 5-6 мг/кг (до 300-400 мг). Повторные циклы проводят с осторожностью, снижая разовую и общую дозу, интервал между курсами 1,5-2 мес. Поддерживающая терапия - 15 мг 1 раз в 7-10 дней. Людям старческого возраста 15 мг 2 раза в нед (на курс не более 200 мг/м²), детям дозу снижают в соответствии с массой тела.

Для внутриплеврального введения 45-60 мг блеомицина разводят в 20 мл 0,9% раствора хлорида натрия, вводят после эвакуации максимально возможного количества плевральной жидкости.

Гиперчувствительность, лёгочная недостаточность с выраженным нарушением дыхания, фиброз лёгких, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, почечная недостаточность, беременность, грудное вскармливание.

Ограничения к применению: нарушение функции лёгких, печени, выраженное нарушение функции почек, заболевания периферических сосудов, предшествующая химио- или лучевая терапия, детский возраст.

Применение препарата противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Возможно проявление мутагенного и канцерогенного действия (в период беременности также и тератогенного), развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых) у плода и новорождённого.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическая микроангиопатия, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение.

Дыхательная система: снижение диффузионной способности лёгких, хрипы, пневмонит, прогрессирующий до лёгочного фиброза, кашель и одышка у 10-40% больных обычно через 4-10 нед после начала лечения и до 1 мес после его прекращения.

ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени) стоматит, в том числе ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки.

Мочеполовая система: нефротоксическое действие (изменение показателей функции почек), олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит.

Кожные покровы: токсическое действие на кожу (у 25-50% больных развивается обычно через 2-4 нед после начала лечения) и слизистые оболочки, потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь, появление окрашенных шишек на кончиках пальцев, локтевых суставах или ладонях, покраснение и болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, тёмные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей, обратимое выпадение волос.

Аллергические реакции: зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока, идиосинкразическая реакция (артериальная гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стерторозное дыхание).

Прочие: снижение массы тела (при длительном применении), повышение температуры тела и озноб (у 20-60% больных, развиваются обычно через 3-6 ч после применения, продолжаются 4-12 ч и возникают менее часто при непрерывном введении), флебит и тромбоз (при превышении скорости в/в введения); при интраплевральном введении - локальная боль, боль в области опухолевых поражений; инфекционные заболевания (при длительном применении), гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, конъюнктивит.

Усиливает пневмотоксическое действие общей анестезии (сенсибилизирует ткань лёгких к кислороду). Другие противоопухолевые средства или лучевая терапия усиливают токсическое действие и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Цисплатин замедляет клиренс и усиливает токсическое действие (даже при низких дозах). Винкристин усиливает действие (останавливает клеточный цикл в фазе митоза и повышает чувствительность клеток к действию блеомицина).

Лечение необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. С осторожностью назначают при заболеваниях лёгких, в т.ч. в анамнезе, нарушениях функции печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, ветряной оспе (высокий риск летального исхода), больным старше 60 лет (повышен риск токсического действия на лёгкие, вероятны возрастные нарушения функции почек), курящим больным (более вероятно токсическое действие на лёгкие), детям (повышен риск побочного действия и отрицательного действия на функцию половых желез), при хирургических вмешательствах (включая стоматологические). Новорождённым, недоношенным и детям раннего возраста назначение возможно только по жизненным показаниям, под постоянным наблюдением. Большой осторожности требует применение после предшествующего лечения цитотоксическими препаратами и лучевой терапии, особенно в области грудной клетки, головы и шеи. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат принимают в назначенное время). В период лечения необходимо проведение печёночных и почечных проб. С появлением пневмонии, при возникновении кожных изменений препарат отменяют; повышение температуры тела через 4-5 ч после парентерального введения требует редукции дозы. Женщинам детородного возраста рекомендуется использование контрацептивов. Токсическое действие на лёгкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у больных старше 70 лет и у больных, получающих дозу выше 400 мг (400 ME). В некоторых случаях токсическое действие на лёгкие отмечалось при дозах 20-60 мг. Пневмотоксичность может быть необратимой. Токсическое действие развивается при более низких дозах у больных, которые получали другие противоопухолевые препараты или лучевую терапию грудной клетки (у облучённых больных летальность может составлять 10%). При введении низких доз возможен также аллергический пневмонит.

Введение блеомицина путём непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 ч оказывает менее выраженное токсическое действие на лёгкие, снижает идиосинкразическую реакцию, в отличие от прерывистого введения препарата, хотя токсическое действие на слизистые оболочки и кожу может быть повышено.

Для раннего выявления побочных эффектов в период лечения необходимо: измерение температуры тела каждые 3 ч после введения препарата, осмотр кожи и видимых слизистых оболочек не реже 2 раз в нед, аускультация лёгких, рентгенография лёгких 1 раз в 2 нед, анализ крови и мочи не реже 1 раза в нед, исследование функции лёгких, в т.ч. диффузионной способности лёгких по углерода оксиду при одиночном дыхании и форсированной жизненной ёмкости лёгких. Лечение необходимо прекратить при первых признаках нарушения функции лёгких (форсированная жизненная ёмкость менее 75%). Лечение идиосинкразической реакции симптоматическое (увеличение потребления жидкости, введение сосудосуживающих средств, антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов).

Используемые в России торговые наименования:

Форма выпуска: блеомицетина гидрохлоридª для инъекций (Вleomycetini hydrochloridum pro injectionibus) по 0,005 г в ампулах или флаконах вместимостью 5 мл.

В защищённом от света месте при температуре не выше +10 °С.

(SS-цис)-10-[(З-Амто-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион.

Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius.

Противоопухолевое средство.

Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II. Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия.

Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие у животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект.

После внутривенного введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, лёгких, сердце и почках через 30 с. Объём распределения (при стабильной концентрации) - более 20-30 л/кг, период полувыведения фазы распределения около 5 мин. Максимальная концентрация в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трёхфазный характер: начальный период полувыведения - 10 мин, второй фазы - 1-3 ч, окончательный около 30-40 ч. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. В течение 1 ч биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с жёлчью (40-50%) и мочой (5-12%) в течение 5 дней. Период полувыведения фазы выведения - 20-48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.

Острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; злокачественная лимфома ходжкинского и неходжкинского типа, РМЖ, РМП, рак лёгкого (особенно мелкоклеточный), щитовидной железы, яичников, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Юинга, нейробластома; опухоль Вильмса.

Способ применения и дозы: внутривенно медленно (в течение не менее 2-5 мин), в 0,9% растворе натрия хлорида или воды для инъекций (концентрация 2 мг/мл), 60-75 мг/м² 1 раз в 3-4 нед или 20-30 мг/м² в течение 3 дней каждые 3-4 нед, или 30 мг/м² поверхности тела 1 раз в 1-й, 8-й и 15-й дни курса. Перерыв между циклами - 3-4 нед.

Внутрипузырно - 30-50 мг 1 раз в нед с интервалом от 1 нед до 1 мес.

При комбинированной терапии - 25-50 мг /м² каждые 3-4 нед.

Кумулятивная доза не должна превышать 500-550 мг/м².

При числе лейкоцитов менее 3,3-3,5x10⁹/л и тромбоцитов менее 100-149x10⁹/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно. При уровне билирубина 12-30 мг/мл и выше 30 мг/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно.

Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приёма других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжёлые нарушения функции печени и почек, острый гепатит, билирубинемия, тяжёлые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, туберкулёз, цистит, беременность, грудное вскармливание.

Ограничения к применению: возраст до 2 лет и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия), органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).

Применение препарата противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): при общей суммарной дозе более 550 мг/м² развивается застойная сердечная недостаточность (одышка, отёчность стоп и лодыжек, учащённое или неритмичное сердцебиение), которая в зависимости от дозы или продолжительности лечения может развиться через несколько недель после прекращения терапии (требует немедленного прекращения лечения, так как возможно развитие необратимой и летальной кардиомиопатии), острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения), редко, в течение нескольких дней или недель после введения - токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит), тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21-й день после прекращения введения), флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).