Клиническая фармакология: национальное руководство

Транквилизаторы, или анксиолитики - психоактивные вещества, обладающие способностью угнетать активность ЦНС. Клинически это проявляется снижением уровня тревоги, включая не только психический, но и вегетативный её компонент; уменьшением агрессивности, облегчением процесса засыпания, снижением мышечного тонуса (миорелаксирующий эффект), снижением порога судорожной готовности (противосудорожный эффект). Некоторые транквилизаторы используют как средства для общей анестезии (но не анальгезии).

В организме людей, никогда не принимавших транквилизаторы, исходно содержатся бензодиазепиновые производные - бензофеноны, а также есть нейрохимические структуры - бензодиазепиновые рецепторы, специфически реагирующие на них. У здоровых людей приём транквилизаторов вызывает седацию без изменения уровня тревоги, переживание физической вялости и замедления процессов мышления, а также ощущение расслабленности. Пациенты с тревожными нарушениями описывают эффекты транквилизаторов как снижающие тревогу, уменьшающие раздражительность, вызывающие ощущение большей удовлетворённости.

Помимо транквилизаторов, многие психоактивные вещества способны вызвать седацию и снижать уровень тревоги. Вероятно, поэтому в некоторых популярных изданиях к транквилизаторам относят антидепрессанты, некоторые антипсихотики, а также антиаритмические средства (например, b-адреноблокатор пропранолол) и антигистаминные противоаллергические препараты (например, дифенгидрамин). Действительно, в патогенезе тревоги принимают участие многие нейрональные структуры, в том числе серотонинэргические и гистаминэргические, служащие мишенью для действия многих антидепрессантов и некоторых антипсихотиков. Однако в клинической психофармакологии к транквилизаторам относят вещества, которые преимущественно, а не побочным образом, влияют на ГАМК-эргическую и гистаминэргическую нейротрансмиттерные системы, а также некоторые структуры серотонинэргической системы, причём в последнём случае эти структуры отличаются от тех, на которые действуют антидепрессанты.

По химической структуре транквилизаторы разнообразны. Наиболее обширная группа имеет общее бензодиазепиновое ядро, по которому препаратам и дано их групповое название - бензодиазепины. Некоторые из бензодиазепиновых транквилизаторов имеют триазоловое кольцо и формируют подкласс триазолобензодиазепинов (например, алпразолам). Барбитураты и имидазопиридины (например, зопиклон) имеют другую структуру. Несмотря на различия в химическом строении, подавляющее большинство транквилизаторов так или иначе активизирует ГАМК-эргическую систему. Лишь некоторые из них снижают уровень тревоги, активируя серотонинэргические рецепторы 5-НТ_1А -типа или блокируя центральные гистаминэргические Н₁-рецепторы.

По своим фармакодинамическим свойствам транквилизаторы, которые широко используют в клинической практике, объединяют в следующие классы:

Существует значительное число соединений, которые фармакологи относят к классу транквилизаторов, но в клинической практике их в таком качестве не используют.

Механизмы действия транквилизаторов изучены далеко не полностью, однако известно, что транквилизирующий эффект обусловлен стимулирующим влиянием на ГАМК-эргические и некоторые серотонинэргические структуры, седатирующий же эффект в большей степени связан с блокадой центральных гистаминэргических рецепторов.

Барбитураты активируют многие сайты связывания ГАМК в ЦНС, удлиняя время раскрытия хлоридных каналов, но не увеличивая частоту их раскрытия. Удлинение времени открытия хлоридных каналов приводит к усилению гиперполяризации. Гиперполяризация приводит к снижению генерации электрических импульсов нейронами различных участков мозга. В больших концентрациях барбитураты прямо активируют хлоридные каналы, то есть связываются с ГАМК-эргическими рецепторами вместо ГАМК. Препараты этой группы могут подавлять активность возбуждающих нейротрасмиттеров, блокировать кальциевые каналы и усиливать внесинаптические изменения состояния мембран, поэтому их можно значительно более эффективно, чем другие транквилизаторы использовать как средства для полной анестезии при хирургических операциях. При наращивании дозы барбитураты оказывают седативный (наименьшая доза), транквилизирующий, гипнотический, антиконвульсивный и анестетический (наибольшая доза) эффекты.

Бензодиазепиновые транквилизаторы - агонисты ГАМК-эргических рецепторов, не замещают ГАМК, но потенцируют ГАМК-эргическую трансмиссию через увеличение аффинитета ГАМК к ГАМК-эргическим рецепторам. Это происходит на всех уровнях нервной системы, включая не только кору головного мозга, но и подкорковые ядра, гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, спинной мозг. Также как и барбитураты, бензодиазепиновые транквилизаторы способствуют гиперполяризации мембран, но в отличие от барбитуратов, бензодиазепиновые транквилизаторы не удлиняют время, а увеличивают частоту раскрытия хлоридных каналов.

Некоторые вещества, например, современные гипнотики, такие как зопиклон и золпидем, не имея бензодиазепиновой структуры, имеют сродство к бензодиазепиновым рецепторам. В отличие от большинства бензодиазепиновых производных эти агенты селективно связываются лишь с одним из подтипов бензодиазепиновых рецепторов - a-ГАМК-А-w₁-рецепторами, что позволяет им модулировать функцию хлоридных каналов.

Другие селективно действующие на ГАМК-эргическую систему транквилизаторы избирательны в отношении ГАМК-В-рецепторов. Пример такого транквилизатора - аминофенилмасляная кислота.

Буспирон отличает от бензодиазепиновых, барбитуровых, антигистаминных и других транквилизаторов как химическая структура, так и механизм действия. Буспирон имеет сильный аффинитет к серотонинэргическим 5-НТ_1А-рецепторам и не имеет значимого аффинитета к ГАМК-эргической системе, включая бензодиазепиновые рецепторы. У препарата обнаружен умеренный аффинитет к D₂ -допаминовым рецепторам. В связи с таким механизмом действия буспирон, обладая противотревожной активностью, не выявляет миорелаксирующего, гипнотического и седативного эффекта. Сходные эффекты выявляют относительно новые транквилизаторы с похожим механизмом действия - азапироны.

Седативный и отчасти транквилизирующий эффекты могут быть достигнут при блокировании центральных гистаминэргических (Н₁) рецепторов, так как гистаминэргические структуры мозга регулируют многие фундаментальные процессы, в том числе цикл "сон-бодрствование", уровень бодрствования и уровень агрессивности, пищевое поведение, а также состояние когнитивных функций. В опытах на животных было показано, что активация гистаминэргической системы, в частности Н₁-рецепторов мозга, вызывает тревожность. Блокада гистаминэргических рецепторов снижает уровень бодрствования, что приводит к снижению уровня тревожности. Предполагают, что, антигистаминный эффект оказывает сложное, отчасти противоречивое, влияние на познавательные функции - ухудшение рабочей памяти при улучшении референтной памяти.

После перорального приёма транквилизаторы быстро и полностью всасываются через желудочно-кишечный тракт, их биодоступность - около 90%. Максимальную концентрацию в крови транквилизаторы достигают быстро - в течение 1-2 ч.

В зависимости от длительности периода полувыведения транквилизаторы разделяют на долгоживущие (например, диазепам, клоназепам^Ä, фенобарбитал) и короткоживущие (например, тиопентал натрия, золпидем, алпразолам, лоразепам).

Короткоживущие транквилизаторы имеют период полувыведения менее суток.

Наиболее короткоживущие транквилизаторы - современные гипнотики. Например, период полувыведения золпидем а составляет в среднем 2,5 ч. Предполагают, что более короткий период полувыведения гипнотика обусловливает его более благоприятный профиль переносимости. Так, гипнотики с более длительным периодом полувыведения вызывают психомоторные нарушения в дневные часы, имеют более высокую вероятность неблагоприятного взаимодействия с другими психоактивными веществами или алкоголем, принимаемыми в дневные часы. Однако при приёме короткоживущих гипнотиков у некоторых пациентов сон в последнюю треть ночи становится более поверхностным, а днём больные испытывают немотивированную тревогу.

При использовании более долгоживущих транквилизаторов синдром отмены менее выражен и возникает реже, чем при использовании короткоживущих транквилизаторов. Предполагают, что они реже вызывают зависимость.

Большая часть введённого перорально транквилизатора связывается с белками крови. Например, фенобарбитал связывается с ними на 50%, на 80% - алпразолам, на 85% - клоназепам^Ä, и на 92% - золпидем.

Подавляющее большинство транквилизаторов метаболизируется в печени (преимущественно с участием цитохрома Р450 3А4) и выводятся из организма в метаболизированном виде с мочой. Практически все транквилизаторы хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

При совместном назначение некоторых из транквилизаторов их фармакокинетика может меняться. Так, при комбинации алпразолам а с флувоксамин ом период полувыведения алпразолам а возрастает в два раза.

Фармакокинетические параметры транквилизаторов сильно отличается у лиц различной этнической принадлежности. Например, у азиатов концентрации бензодиазепиновых транквилизаторов при той же дозе приблизительно на четверть выше, чем у людей белой расы, а период полувыведения длиннее.

Фармакодинамическая активность транквилизаторов возрастает при сочетанном применении транквилизаторов разных групп, при сочетании транквилизаторов и алкоголя, антипсихотиков, трициклических антидепрессантов и антидепрессантов-ингибиторов МАО, других антиконвульсантов. Поэтому при комбинировании транквилизаторов с этими агентами необходим особый контроль состояния больного.

В зависимости от дозы практически все транквилизаторы способны вызывать седативный, анксиолитический и гипнотический эффекты. В основе седативного эффекта транквилизаторов лежит их способность подавлять ответ на длительную монотонную стимуляцию, снижать спонтанную активность, в том числе и спонтанность мыслительного процесса. Предполагают, что анксиолитическое действие можно отделить от седативного, но на сегодняшний день чётко различить эти эффекты сложно, в клинической практике их часто смешивают.

Практически все транквилизаторы в более низких дозах вызывают седативный эффект, а в более высоких - гипнотический. Однако для разных транквилизаторов градиент дозы, оказывающей уже не седативное, а гипнотическое действие, разный. Там, где выявляют прямую линейную зависимость выраженности седации от дозы, при определённых дозах можно получить состояние наркоза. Другие транквилизаторы имеют более сложную зависимость наращивания эффекта седации от дозы, со значительным замедлением нарастания седации при постоянном приращении дозы после определённой её величины. При приёме таких препаратов состояния наркоза достичь невозможно, либо можно достичь только при чрезвычайно высоких (нереалистичных в клинической практике) дозах.

Транквилизаторы в качестве гипнотиков существенно различаются по своей способности влиять на структуру сна. Наиболее тяжёло нарушают структуру сна барбитураты, которые наименее избирательно влияют на ГАМК-эргическую систему. Они уменьшают REM, III и IV фазы сна, что приводит к тому, что больной не видит снов. В связи с этим пациенты воспринимают такой сон как искусственный, утром не чувствуют себя отдохнувшими, испытывают значительные затруднения при необходимости сосредоточиться. После отмены барбитуратов в рамках ребаунд-синдром а возникают обильные сновидения, часто кошмарного содержания. Несколько в меньшей степени, но все же клинически значимо, нарушают структуру сна бензодиазепиновые транквилизаторы, например нитразепам, который укорачивает REM-фазу, I, III и IV фазы сна и удлиняет II фазу сна.

Современные гипнотики, селективно воздействующие на некоторые ГАМК-эргические структуры, практически не нарушают архитектонику сна, в связи с чем сновидения на фоне приёма этих препаратов сохраняются, а сон больные воспринимают как естественный, освежающий.

Предполагают, что эффекты транквилизаторов зависят от особенностей личности пациентов. Пациенты с астеническим радикалом в структуре личности, склонные к дезорганизации психической деятельности в ответ стресс, отмечают улучшение когнитивного функционирования при приёме транквилизаторов. У больных с выраженным стеничным радикалом в личностной структуре ярко проявляется седативный эффект транквилизаторов, включая снижение способности концентрировать внимание и запоминать текущие события. Именно последние пациенты наглядно показывают нарушение избирательности и стабильности внимания на фоне приёма транквилизаторов.

В психиатрии транквилизаторы используют при генерализованном тревожном расстройстве, тревожном расстройстве с паническими атаками с агорафобией и без нее, при бессоннице, а также для облегчения вызванных стрессом психических реакций, например реакции горя. Некоторые пациенты не осознают психический компонент тревоги - клиническая картина тревожного расстройства представлена исключительно вегетативными нарушениями. В этих случаях транквилизаторы, снижая уровень соматического компонента тревоги, облегчают физическое неблагополучие, и тогда говорят об их вегетостабилизирующем действии.

Долгое время транквилизаторы считали основными препаратами для лечения тревожных состояний. Однако многочисленные исследования показали большую эффективность и безопасность антидепрессантов при длительной терапии этих нарушений. Общепризнанна рекомендация назначать антидепрессанты с преобладанием серотонинэргической активности (например, пароксетин, сертралин) или двойного действия (например, венлафаксин, милнаципрам, дулоксетин) для лечения и профилактики обострений любых тревожных состояний. Транквилизаторы возможно применять эпизодически (короткими курсами по 2-4 нед для короткоживущих транквилизаторов и 8-12 нед для долгоживущих), преимущественно для купирования эпизодов паники или при усилении тревоги до степени, нарушающей поведение больного.

В целом все ещё неясно, насколько для долгосрочного лечения тревожных состояний и бессонницы вообще рационально использовать психофармакологические средства. Есть предположения, что более эффективной и безопасной будет когнитивно-поведенческая психотерапия. В исследованиях показано, что когнитивно-поведенческая терапия, по крайней мере, так же эффективна, как и психофармакотерапия у больных с генерализованным тревожным расстройством, но при тревожном расстройстве с паническими атаками более эффективна комбинация того и другого метода, чем применение каждого из методов в отдельности.

При подборе дозы транквилизаторов руководствуются правилом минимальной достаточной дозы. При выборе начальной дозы необходимо помнить, что больные, страдающие любым видом тревожных расстройств, имеют значительно более низкую чувствительность к транквилизаторам, чем здоровые люди, переживающие тяжёлую стрессовую ситуацию. При недостаточной эффективности дозу следует плавно повышать, прибавляя дозу, равную минимальной, каждые 3 дня. Обычно при панических атаках необходимы более высокие дозы, чем при генерализованном тревожном расстройстве. На протяжении всего периода лечения постоянно предпринимают попытки снизить дозу, если состояние больного это позволяет.

Из-за быстрого и полного всасывания в желудочно-кишечном тракте транквилизаторы удобно применять внутрь. Однако если необходимо достичь особенно быстрого транквилизирующего эффекта, а также при необходимости отчётливого седативного и/или миорелаксирующего действия лекарство можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутривенно капельно или ректально. При внутривенном введении транквилизаторов нельзя смешивать их с другими препаратами, рекомендуют вводить их медленно в крупные вены, контролируя функцию дыхания из-за возможного угнетения дыхательного центра. Длительность лечения при парентеральном введении не должна превышать 3-5 дней, после чего, при необходимости, переходят на приём препарата per os.

Из-за риска синдрома отмены транквилизаторы отменяют постепенно, в том же режиме, в котором осуществлялось наращивание дозы.

При использовании транквилизаторов у половины больных отмечают сонливость, у трети больных наблюдают атаксию, нарушение координации движения, дизартрию, снижение памяти и внимания. Эти феномены обусловлены седативным и миорелаксирующим действием препаратов и их объединяют термином "поведенческая токсичность". У большинства больных эти эффекты дозозависимы, со временем к ним происходит адаптация, поэтому наиболее ярко они проявляются у больных, впервые получающих препарат.

Возможно появление побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальной гипотензии), а также ряда симптомов, связанных с дисфункцией вегетативной нервной системы, - диспепсии, дизурии, повышения внутриглазного давления. Сексуальная дисфункция (снижение либидо и потенции), иногда наблюдаемая при приёме транквилизаторов, связана с седацией и бывает проявлением вегетативной дисфункции.

У больных пожилого возраста побочные эффекты транквилизаторов проявляются чаще и при меньших дозах. Особенно опасно назначение транквилизаторов на ночь лицам пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как угнетающее влияние препаратов на сосудодвигательный и дыхательный центры могут вызвать остановку сердца и дыхания. Транквилизаторы не рекомендуют назначать в качестве снотворных средств лицам любого возраста с синдромом ночного апноэ, из-за опасности остановки дыхания во сне.

К опасным, часто используемым в криминальных целях, побочным эффектам относят антеретроградную амнезию. Это явление чаще возникает при приёме бензодиазепиновых снотворных, в частности триазолама^Ä и особенно часто при одновременном приёме транквилизаторов и алкоголя.

При приёме транквилизаторов возможны парадоксальные реакции, когда на фоне приёме анксиолитика возникает психомоторное возбуждение, раздражительность, гневливость, агрессивность. Чаще такие реакции возникают у лиц с тяжёлыми личностными расстройствами.

При сочетании в клинической картине признаков тревожных и депрессивных расстройств не рекомендуют назначать транквилизаторы в виде монотерапии даже на короткое время, из-за повышения риска суицидального поведения.

Запрещено применение транквилизаторов в I триместр беременности из-за возможного тератогенного эффекта. В дальнейшем использование транквилизаторов возможно при особых обстоятельствах, эпизодически. Разрешено однократное применение транквилизаторов во время родов с целью анестезии.

Противопоказания практически для всех относительные, единственное абсолютное показание - непереносимость препарата.

Синдром отмены в тяжёлой форме проявляется преимущественно в тех случаях, когда производят резкую отмену большой дозы препарата, которую больной принимал длительное время (несколько месяцев). Симптомы синдрома отмены разной степени тяжести возникают уже после 1 нед регулярного приёма транквилизаторов в средней терапевтической дозе.

В наиболее тяжёлых случаях у больного развиваются судороги, психотические симптомы, включая галлюцинации, тремор, мышечные спазмы, спазмы в области живота. В случае назначения транквилизатора по поводу судорожного синдрома резкая отмена может привести к развитию эпилептического статуса. В более лёгких случаях синдром отмены проявляется дисфорией, бессонницей, кошмарными сновидениями, диспепсией, повышением чувствительности к звуковым и световым стимулам, явлениями деперсонализации. При появлении признаков синдрома отмены следует либо назначить на некоторое время транквилизатор с более длительным периодом полувыведения, либо транквилизатор с иным механизмом действия.

В чрезмерно высоких дозах практически все транквилизаторы способны угнетать дыхательный и сосудодвигательный центры, что приводит к развитию коматозного состояния и смерти. При попытке отравления транквилизаторы чаще используют совместно с другими психоактивными средствами. Депримирующее действие на ЦНС последних потенцируют транквилизаторы.

Наиболее опасна передозировка у пожилых пациентов. По данным ретроспективных исследований причин смерти наиболее опасны в отношении летальных исходов передозировки бензодиазепиновыми транквилизаторами, такими как нитразепам, темазепам^Ä, флунитразепам.

Лечение передозировки включает в себя симптоматическую коррекцию дисфункции дыхательной и сердечно-сосудистой системы, использовании ноотропных средств. Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил, который используют для уменьшения выраженности сомноленции при передозировке бензодиазепиновыми транквилизаторами. Флумазенил нельзя применять в случае сочетанного применения транквилизаторов с антидепрессантами, наркотиками, алкоголем, а также при судорожных состояниях в анамнезе.

Многие транквилизаторы используют с рекреационной целью, поэтому их относят к средствам, близким к наркотическим. Транквилизаторы могут вызывать психическую, физическую зависимость и привыкание. Риск возникновения зависимости пропорционально нарастаёт с увеличением срока применения и дозы транквилизаторов. При постоянном приёме транквилизаторов возникает привыкание - снижение терапевтического эффекта при использовании той же дозы. Для достижения терапевтического эффекта необходимо повысить дозу, что чревато усилением побочных эффектов. Через некоторое время дозу вновь приходится повышать и в конечном итоге даже максимальные дозы не приводят к желаемому эффекту.

Наиболее часто зависимость и привыкание развиваются у лиц, имеющих в анамнезе или страдающих в настоящее время другими видами зависимости от психоактивных средств, хроническим алкоголизмом или наркоманией, а также у пациентов с тяжёлыми личностными расстройствами.

Для снижения вероятности развития зависимости рекомендуют использовать транквилизаторы короткими курсами (2-4 нед). Если прекратить терапию после 4 нед невозможно, рекомендуют делать перерывы на 2-3 дня в течение недели подряд или вразбивку. При таком режиме приёма транквилизаторы можно относительно безопасно использовать несколько месяцев.

Алпразолам

Показания: тревога при генерализованном тревожном расстройстве, паническое расстройство с агорафобией и без неё, а также тревога, возникающая в структуре депрессивного синдрома. Возможно длительное применение - при длительном приёме (более полугода) алпразолам а для лечения панического расстройства снижения эффективности не наблюдают.

Дозирование: начальная доза составляет 0,5 мг 3 раза в день. Дозу можно увеличивать в зависимости от терапевтической необходимости каждые 3-4 дня на 1 мг до 4 мг в день при трёх- или четырёхкратном приёме. В некоторых случаях, возможно, потребуется доза более 4 мг на короткий период времени. По достижению клинического эффекта дозу следует снизить. Снижение дозы и отмену терапии алпразолам ом производят медленно по 0,5 мг в 3-4 дня.

Клоназепам^Ä

Показания: судорожные состояния, паническое расстройство с агорафобией и без неё.

При длительном приёме (более трёх месяцев) клоназепама^Ä для лечения судорожных состояний у 30% пациентов обнаруживают снижение эффективности.

Дозирование: при судорожных состояниях у взрослых начальная доза клоназепама^Ä составляет 1,5 мг в сутки при трёхкратном приёме. При необходимости дозу можно повысить на 0,5 мг через каждые 3 дня до эффективной. Максимальная доза - 20 мг в сутки. У детей в возрасте до 10 лет или массой до 30 кг начальная доза составляет 0,01-0,03 мг на кг массы тела в сутки, но не более 0,05 мг на кг массы тела в сутки. При необходимости дозу повышают на 0,25 мг через каждые три дня до достижения эффекта, но не более 0,2 мг на кг веса. Суточную дозу необходимо делить на три равные порции. При паническом расстройстве начальная доза составляет 0,25 мг два раза в сутки. Для большинства пациентов терапевтически достаточная доза составляет 1 мг. Более высокие дозы при панических атаках оказались менее эффективными. Лишь в редких случаях более высокие дозы (до 4 мг в сутки) оказывали положительных эффект. Повышение дозы производят через три дня на 0,25 мг. Снижение дозы производят в том же режиме.

Лоразепам

Показания: тревожные расстройства, тревожно-депрессивные состояния

Дозирование: доза варьирует от 1 до 10 мг в сутки при двух-трёхкратном приёме, большую часть дают в ночное время. При терапии тревоги наиболее частая эффективная доза варьирует от 2 до 3 мг в сутки. Для лечения бессонницы используют 2-4 мг в сутки однократно на ночь.

Диазепам

Показания: тяжёлые тревожные расстройства, бессонница, судорожные состояния, для премедикации, для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Дозирование. Обычные дозы для взрослых при приёме внутрь: начальная - 5-10 мг, суточная - 5-20 мг, максимальная разовая - 20 мг, максимальная суточная 60 мг. При внутривенном и внутримышечном введении средняя разовая доза для взрослых - 10 мг, средняя суточная - 30 мг, максимальная разовая - 30 мг, максимальная суточная 70 мг.

Золпидем

Показания: краткосрочная терапия бессонницы.

Дозирование: 10 мг непосредственно перед сном.

Зопиклон

Показания: Нарушения сна (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения), в том числе ситуационная, кратковременная, хроническая бессонница; вторичные нарушения сна при психических расстройствах.

Дозирование: Средняя доза составляет 7,5 мг однократно, на ночь, максимальная доза - 15 мг.

Фенобарбитал

Показания: эпилепсия, хорея, спастический паралич, спазм периферических артерий, эклампсия, возбуждение, бессонница.

Дозирование: В качестве снотворного - взрослым 0,1-0,2 г за 0,5-1 ч до сна; в качестве успокаивающего и спазмолитического средства - 0,01-0,03-0,05 г 2-3 раза в сутки (обычно в сочетании со спазмолитиками, вазодилататорами и др.); при эпилепсии: взрослым - 0,05-0,1 г 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы до получения клинического эффекта. Максимальная разовая доза для взрослых - 0,2 г, максимальная суточная - 0,5 г. Дозу для детей подбирают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела ребёнка.

Гидроксизин

Показания: тревога и напряжение в рамках невротических расстройств, как дополнительная терапия при тревоге при органических нарушениях, для премедикации, при аллергическом зуде.

Дозирование: при пероральном использовании у взрослых и детей старше 6 лет доза составляет 50-100 мг один, два или три раза в день в зависимости от индивидуальной чувствительности.

Буспирон

Показания: генерализованное тревожное расстройство.

Дозирование: начальная доза составляет 15 мг в сутки при двукратном приёме во время еды, затем дозу можно повышать на 5 мг каждые 2-3 дня до получения терапевтического эффекта. Наиболее часто эффективна доза в 30 мг. Максимальная суточная доза составляет 60 мг.

Афобазол^ª

Показания: тревожные состояния (генерализованные тревожные расстройства, неврастения, расстройства адаптации).

Дозирование: Оптимальные разовые дозы препарата - 10 мг, суточные --30 мг, распределённые на 3 приёма в течение дня. При необходимости суточную дозу препарата можно увеличить до 60 мг.

Показания: астенический синдром, тревожно-невротические состояния, обсессивно-фобические расстройства, нарушение сна, премедикация перед хирургическими вмешательствами, отогенный лабиринтит, вестибулярные нарушения инфекционного, сосудистого и травматического генеза, в том числе болезнь Меньера, головокружение, алкогольный абстинентный синдром (в составе комплексной терапии), профилактика укачивания при кинетозах; у детей - заикание, тики, энурез.

Дозирование: взрослым - по 0,25-0,5 г 3 раза в сутки, при необходимости - до 2,5 г/сут, курс 2-3 нед. Пациентам старше 60 лет - не более 0,5 г на приём. Детям до 8 лет - по 0,05-0,01 г, 8-14 лет - по 0,25 г 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза: взрослым - 0,75 г, пожилым пациентам - 0,5 г, детям до 8 лет - 0,15 г, 8-14 лет - 0,25 г. Купирование алкогольного абстинентного синдрома: в первые дни лечения по 0,25-0,5 г 3 раза в дневное время и 0,75 на ночь, с постепенным снижением дозы до стандартной для взрослых. Отогенный лабиринтит и болезнь Меньера в период обострения: по 0,75 г 3-4 раза в сутки в течение 5-7 дней, далее при снижении выраженности вестибулярных расстройств по 0,25-0,5 г 3 раза в сутки в течение 5-7 дней, затем по 0,25 г в сутки в течение 5 дней. При лёгком течении заболеваний - по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 5-7 дней и далее 1 раз в сутки в течение 7-10 дней. Головокружение при дисфункции вестибулярного анализатора сосудистого и травматического генеза: 0,25 г 3 раза в сутки 12 дней. Профилактика укачивания: 0,25-0,5 г однократно за 1 ч до предполагаемого путешествия.

Средства, улучшающие когнитивное функционирование - сборная группа препаратов, объединяющих в себе вещества, способные улучшать когнитивное функционирование различными путями как у больных, так и у здоровых людей. Однако в данном разделе будут освещены только препараты, уменьшающие выраженность когнитивной дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях, или противодементных средствах.

По фармакодинамическим свойствам выделяют два важнейших класса противодементных средств - антихолинэстеразные препараты и антагонисты NMDA-рецепторов, что отражает две патогенетические гипотезы патогенеза нейродегенерации.

При дефиците ацетилхолина и снижении активности холинэргической системы клинически обнаруживают симптомы расстройства памяти, внимания, способности к абстрагированию. Ингибирование холинэстеразы, фермента разрушающего ацетилхолин, приводит к более длительному пребыванию ацетилхолина в синаптической щели ещё сохранных нейронов, а следовательно, к по крайне мере, временной стимуляции холинэргической системы. Некоторые антихолинэстеразные препараты блокируют не только один из подтипов холинэстеразы ацетилхолинэстеразу, но и другой её подтип - бутирилхолинэстеразу (например, ривастигмин), а также помимо влияния на холинэстеразу повышают сродство к ацетилхолину Н-холинорецепторов (например, галантамин).

Клинически эти фармакологические эффекты проявляют себя улучшением или стабилизацией на существующем при начале терапии уровне когнитивного функционирования. В первую очередь антихолинэстеразные препараты улучшают внимание и исполнительные функции, опосредованно оказывая общее модулирующее влияние на речь и память, в том числе пространственно-зрительную. Предполагают, что внимание может улучшаться не только вследствие прямого стимулирования когнитивного функционирования, но и уменьшения апатии.

Все ингибиторы холинэстеразы, которые используют как лекарственные средства - конкурентные или неконкурентные - обратимые блокаторы фермента. Необратимые ингибиторы антихолинэстеразы - яды и боевые отравляющие вещества или инсектициды.

На сегодняшний день убедительных данных о том, что ингибиторы холинэстеразы способны изменить течение болезни Альцгеймера нет. Эффективность этих препаратов снижается по мере того, как болезнь прогрессирует и все меньшее количество холинэргических нейронов остаётся функционально активными. В связи с этим большинство антихолинэстеразных препаратов имеет показаниями мягкую и умеренной тяжести деменцию.

Принципиально иной механизм действия у когнитивных энхансеров - антагонистов NMDA-рецепторов. Эти средства действуют на активность глутаминэргической системы. Известно, что глутаминэргическая система - наиболее важная быстровозбудимая система мозга. Изменение её активности, как считают в настоящее время, - важное патогенетическое звено развития болезни Альцгеймера. Есть мнение, что нарушение функционирования именно этой системы приводит запуску каскада нейродегенеративных процессов, а снижение активности холинэргической системы - лишь следствие этих явлений.

В эксперименте было показано, что b-амилоид стимулирует выброс глутамата и уменьшает его обратный захват, влияя на белок-транспортёр глутамата. Повышение активности глутаминэргической системы повышает сенситивность NMDA-рецепторов, а их активация стимулирует синтез b-амилоида и\или белка t. Этот порочный круг приводит к снижению пластичности мозга. Так как пластическим изменениям подвергаются только те синапсы, которые регулируются посредством фазной и синхронизированной, но не тонической и хаотической активации NMDA-рецепторов, пластичность в такой ситуации становится невозможной. Если процесс не прекращается, происходит истощение глутаминэргической системы и гибель несущих NMDA-рецепторы нейронов, в том числе ГАМК-эргических, также несущих на себе такие рецепторы. Это запускает механизм вторичной нейродегенерации.

Регуляция глутаминовой системы происходит сложным образом. Её нейротрансмиттер глутамат активирует некоторые типы метаботропных и три основные типа ионотропных рецепторов, а именно a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовую кислоту (AMPA), которые участвуют во всех формах быстрой глутаматэргической нейротрансмиссии, каинат и N-метил-D-аспартат (NMDA). AMPA рецепторы представлены четырьмя подтипами GluR1-GluR4, которые формируют комплексы-тетрамеры. Виды AMPA-рецепторов, составленные из всех четырёх подтипов, проницаемы для Na⁺ и K⁺, тогда как комплексы, у которых отсутствуют GluR2-рецепторы, проницаемы также и для Ca²⁺. NMDA-рецепторы прикреплены к катионным каналам, проницаемым для Na⁺, K⁺ и Ca²⁺. Глицин - коагонист NMDA-рецепторов, а их блокатор - ион Mg²⁺. NMDA-рецепторы активируются только после деполяризации постсинаптической мембраны, что физиологически следует за стимуляцией AMPA-рецепторов которая снимает блокаду NMDA-рецепторов ионами Mg²⁺.

Мемантин, сходным с Mg²⁺ образом, способен неконкурентным образом блокировать NMDA-рецепторы, к которым он имеет не сильное, как кетамин, а лишь умеренное сродство, что позволяет снизить интенсивность возбуждения глутаминэргической системы в тех участках мозга где оно есть до физиологически приемлемого уровня, и не изменять его там, где его нет. В эксперименте обнаруживают признаки нейропротективного действия мемантина, а также его способности восстанавливать утраченную нейропластичность. Клинически это проявляется как замедлением прогрессирования болезни, так и улучшением когнитивного функционирования даже у давно болеющих и тяжёло нарушенных больных. Поэтому, в отличие от антихолинэстеразных средств, мемантин можно использовать не только на ранних, но и на поздних этапах заболевания.

Все антихолинэстеразные препараты хорошо всасываются после приёма внутрь. Наименьшая биодоступность (40%) у ривастигмина, наибольшая (100%) - у донепезила.

При попадании в кровяное русло антихолинэстеразные препараты связываются с белками крови, причём степень связывания широко варьирует от 18% у галантамина до 96% у донепезила.

Некоторые ингибиторы холинэстеразы метаболизируются иными ферментами, чем цитохромы Р450. Так, ривастигмин метаболизируется псевдохолинэстеразой и не взаимодействует с цитохромами. Галантамин метаболизируется изоферментом цитохрома Р450 - 2D6 , а донепезил - 2D6 и 4А4.

Период полувыведения антихолинэстеразных препаратов очень сильно разнится: от 1,5 ч у ривастигмина до 70 ч у донепезила.

Все антихолинэстеразные препараты выводятся из организма с мочой, как в виде метаболитов, так и в виде неизменённого вещества.

Мемантин хорошо всасывается при пероральном приёме, в кровяном русле связывается с белками крови на 45%. Препарат подвергается частичной (55% введённого препарата) биотрансформации в печени иными, чем Р450, ферментами,. Период полувыведения составляет 60-100 ч, препарат выводится с мочой как в виде метаболитов, так и в виде неизменённого вещества.

Взаимодействия с другими препаратами вследствие общего метаболизма не обнаружено, но существуют фармакодинамические интеракции. Мемантин усиливает действие барбитуратов, нейролептиков, антихолинэргических средств, леводопы, агонистов дофаминэргических рецепторов (бромокриптин и др.), амантадин а. Может изменять эффект дантролена^Ä и баклофен а.

Все препараты, способствующие улучшению когнитивного функционирования, облегчают не только мнестические нарушения, но и продлевают период, когда больной может существовать самостоятельно, а также несколько стабилизируют аффективную лабильность, импульсивность, гневливость пациентов с деменцией. Предполагают, что один из ингибиторов холинэстеразы ривастигмин способен снижать интенсивность галлюцинаторных расстройств.

При грубом нарушении поведения, выраженной гневливости, тяжёлых галлюцинаторных нарушениях противодементные препараты сочетают с небольшими дозами антипсихотиков с отсутствием или незначительным влиянием на холинэргическую систему, например рисперидон .

Для того, чтобы снизить вероятность развития побочных эффектов, все противодементные препараты медленно титруют до терапевтической дозы. Терапию проводят пожизненно. Рекомендуют периодически менять один вид противодементных препаратов на другой.

Побочные эффекты этих лекарственных средств прямо вытекают из их механизма действия. Они проявляются тошнотой, рвотой, снижением аппетита, что наиболее часто (до 40% случаев применения) наблюдают при приёме ривастигмина и реже при приёме галантамина и донепезила (около 15% случаев).

Несколько реже наблюдают брадикардию, артериальную гипотензию, бронхоспазм, спазмы в желудочно-кишечном тракте, снижение внутриглазного давления, повышение мышечного тонуса. К серьёзным осложнениям терапии антихолинэстеразными препаратами относят изъязвление и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, панкреатит.

При передозировке антихолинэстеразными средствами развивается синдром гиперактивации холинэргической системы, проявляющей себя гиперсаливацией, слезотечением, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, рвотой.

Лечение передозировки следующее: отмена лечения на 24 ч, применение противорвотных средств, атропина сульфата (при значительной передозировке в начальной дозе 0,03 мг/кг внутривенно), симптоматическая терапия. Не рекомендуют использование скополамина в качестве антидота.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения сердечного ритма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания лёгких, обструкция мочевыводящих путей (аденома предстательной железы), судороги, закрытоугольная глаукома.

Мемантин хорошо переносят больные. Среди наиболее часто возникающих побочных эффектов отмечают головокружение, психомоторное возбуждение, раздражительность, вялость, повышение внутричерепного давления, тошноту. Все эти эффекты дозозависимы и исчезают при снижении дозы.

Противопоказания: почечная недостаточность, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к мемантин у. Симптомы передозировки не описаны.

Донепезил

Показания: болезнь Альцгеймера лёгкой и средней степени тяжести (симптоматическое лечение когнитивных нарушений).

Дозирование: начальная доза составляет 5 мг, терапевтически доза - от 5 до 10 мг при однократном приёме. Повышение дозы с 5 до 10 мг рекомендуют не ранее, чем через 4-6 нед.

Ривастигмин

Показания: деменция альцгеймеровского типа (слабо и умеренно выраженная, при предполагаемой или диагностированной болезни Альцгеймера).

Дозирование: начальная доза составляет по 1,5 мг 2 раза в сутки (при повышенной чувствительности к холинэргических средствам - по 1 мг 2 раза в сутки). При хорошей переносимости через 2 нед дозу повышают до 3 мг 2 раза в сутки и далее с интервалом в 2 нед до 4,5 и 6 мг в сутки. Поддерживающая доза составляет 1,5-6 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 12 мг. Для достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу поддерживают на максимальном хорошо переносимом уровне.

Галантамин

Показания: деменция лёгкой и средней степени тяжести альцгеймеровского типа, в том числе с сопутствующей недостаточностью мозгового кровообращения.

Дозирование: начальная доза составляет 8 мг при двукратном приёме. Через 4 нед дозу рекомендуют повысить до 16 мг при двукратном приёме. Ещё через 4 нед дозу можно повысить до 24 мг при двукратном приёме. Терапевтически активные дозы лежат в интервале от 16 до 24 мг в день.

Мемантин

Показания: деменция (альцгеймеровского типа, сосудистая, смешанная деменция всех степеней тяжести); нарушение функций ЦНС лёгкой и средней степени тяжести (ослабление памяти и способности к концентрации внимания, потеря интереса к деятельности, быстрая утомляемость, ограничение способности обслуживать себя); церебральный и спинальный спастический синдром (вследствие черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза, инсульта), болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

Дозирование: взрослым начальная доза составляет 5 мг/сут, при необходимости дозу можно еженедельно повышать на 5 мг, поддерживающая доза - 10-20 мг/сут (до 30-60 мг/сут). Детям - 0,5 мг/кг в сутки или из расчёта 1 капля на 1 кг массы тела.

Термин "антипсихотики" объединяет широкую группу фармакологических средств, обладающих способностью контролировать симптомы психоза - выраженную дезорганизацию психической и двигательной активности, сочетающуюся с грубым нарушением взаимодействия личности с реальностью.

Отказ от использования понятия "нейролептики" в пользу термина "антипсихотики" связан с возникновением новой группы лекарств, не вызывающих неврологических нарушений, давших название первому поколению описываемой группы. "Антипсихотик" - более корректный термин и по той причине, что гипотеза о прямой связи между нейролептическими побочными эффектами и терапевтическим действием, сегодня лишь дань истории.

Существует несколько подходов к классификации антипсихотиков. В качестве ведущего критерия для структурной классификации выбирают химическую структуру, для клинической - особенности в формировании терапевтического ответа, для фармакодинамической - предполагаемый механизм нейрохимического действия.

Несмотря на очевидное значение классификаций, суммирующих клинический опыт использования антипсихотиков, всё большее значение для практики приобретаёт классификация препаратов, основанная на предполагаемых механизмах действия - фармакодинамическая классификация. Согласно такому подходу все антипсихотики делят на следующие классы.

Сфера применения антипсихотических препаратов чрезвычайно широка. Прежде всего, речь идёт об их использовании при так называемых идиопатических психозах. Термин "идиопатические" указывает на неизвестную этиологию этих расстройств. Имеются ввиду шизофренические психозы, шизофреноформные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, транзиторные психотические состояния, мании и психотические депрессии (согласно современным классификациям психических заболеваний ICD-10 и DSM-4). Эти препараты - так же средством выбора для лечения так называемых симптоматических психотических расстройств (опухоль, дегенеративный процесс, токсическое воздействие на центральную нервную систему).

Равная эффективность антипсихотиков как в отношении симптоматических, так и в отношении идиопатических психозов указывает на общий биологический субстрат, служащий мишенью для реализации антипсихотического эффекта. Это важный факт для интерпретации эффективности антипсихотиков. Эти препараты не имеют нозологической специфичности, но, в то же время, антипсихотики строго специфичны в отношении психотических синдромов. Несмотря на высокую эффективность в контроле над продуктивной симптоматикой психоза, врач не в состоянии воздействовать на фундаментальные нарушения, этиологические факторы, приведшие к развитию шизофрении. Эта теоретическая позиция важна для тех случаев, когда, например, за симптомами невротического регистра (тревожные, обсессивно-компульсивные, соматоформные расстройства) врач предполагает латентный психотический процесс. Современные представления о биологии психических расстройств заставляют с осторожностью отнестись к назначению в этих случаях антипсихотических агентов.

В то же время, все психотропные препараты - достаточно грубые инструменты воздействия на чрезвычайно подвижные и сложные процессы в нервной системе. В этой связи важно понимать, как именно реализует свои прямые и побочные эффекты используемое лекарственное средство.

Фармакотерапия психозов - задача, требующая стратегического расчёта, учёта множества факторов, ясных знаний и минимизации интуитивных решений. На нейрохимическом уровне эффекты всех психотропных средств и антипсихотиков в частности обусловлены изменениями в пространственной конфигурации и плотности, а, как следствие, чувствительности соответствующих фармакодинамическому профилю препарата рецепторов. Под влиянием лекарств формируются обратимые, частично обратимые и необратимые изменения в рецепторном поле тех нейромедиаторных систем, на которые активно влияют антипсихотические препараты, что приводит к специфическим изменениям различных параметров функционирования центральной нервной системы.

Наиболее ярко реагируют в клиническом или поведенческом проявлениях следующие нейромедиаторные системы.

Для интерпретации клинической картины в период замены антипсихотиков или прогноза последствий некомплаентности важны сведения о том, что, возможно, антипсихотики по-разному влияют на конфигурацию D₂-рецепторов. Например, галоперидол, надолго "сцепляясь" с рецептором, грубо изменяет его конфигурацию ("адгезивная" блокада). Эти изменения могут сохраняться (механизм не прояснён) продолжительное время после отмены препарата (до полугода), когда вновь сформированные и уже не связанные с галоперидол ом рецепторы сохраняют инертность по отношению к медиатору допамину. В этот период, допаминовая система может функционировать так, как будто она находится под влиянием галоперидол а спустя долгое время после прекращения приёма данного допаминового блокатора. Есть основания предполагать, что со временем, на месте "немого" рецептора возникает функционально активный. Таким образом, значительно возрастаёт плотность рецепторного поля и чувствительность к допамину. Если эти изменения приобретают клиническое значение, то врач и пациент сталкиваются с такими проявлениями допаминовой гиперчувствительности, как отставленные экстрапирамидные симптомы (гиперчувствительность D₂-рецепторов в нигростриарной системе), и психозы гиперчувствительности (гиперчувствительность D₂-рецепторов в мезолимбической системе). Существует точка зрения, подкрепленная экспериментальными свидетельствами, что антипсихотики нового поколения (например, клозапин) действуют на D₂-рецепторы принципиально иначе, "сцепляются" с D₂-рецептором на короткое время и затем диссоциируют от него (блокада по механизму "быстрой диссоциации"), приближая тем самым активность рецептора к физиологической и не стимулируя процесс формирования допаминовой гиперчувствительности.

Существенную роль в формировании клинических эффектов антипсихотических средств играют особенности их влияния на некоторые типы серотониновых рецепторов, таких как 5-НТ_1а, 5-НТ₂ и 5-НТ₃. На Н_1а-рецепторы некоторые препараты оказывают стимулирующее действие. С этим свойством связывают уменьшение выраженности когнитивных расстройств, облегчение в проявлениях негативной симптоматики при шизофрении, противотревожное и антидепрессивное действие, снижение выраженности экстрапирамидных побочных явлений, облегчение актуальных мигренозных головных болей. С блокадой рецепторов типа 2 связывают антигаллюцинаторное и допамин-модулирующее действие (усиление активности допаминовых структур в префронтальных областях и снижение активности регулируемых допамином мезолимбических структур). Кроме того, блокада серотониновых рецепторы типа 2 приводит к уменьшению выраженности негативной симптоматики, улучшению состояния познавательных функций, к увеличению общей продолжительности медленноволновых (d-волны) стадий сна, контролю над агрессивными импульсами и профилактике мигренеподобных головных болей. Воздействие антипсихотиков на 2с-рецепторы вызывает анксиолитический эффект и стимуляцию аппетита. Серотониновые рецепторы типа 3 расположены преимущественно в лимбической области и при их блокаде развивается антиэметический эффект.

Описанные выше гипотезы имеют достаточную объясняющую силу в отношении большого количества фактов. Однако, без ответа остаётся немало принципиальных вопросов. Известно, что блокада допаминэргических рецепторов происходит значительно быстрее, чем проявляется клинический эффект. Кроме того, у больных, хорошо реагирующих на антипсихотическую терапию и резистентных к ней, степень блокады этих рецепторов одинакова, следовательно, формирование терапевтического ответа не исчерпывается просто блокадой D₂- или 5-НТ₂-рецепторов. С другой стороны, попытки психофармакологов создать препарат с антипсихотическим эффектом, но без влияния на допаминэргическую систему, до настоящего времени не привели к общепризнанному успеху.

Помимо широко известного значения дофаминовой и серотониновой активности антипсихотических средств, для реализации их клинической активности ещё две медиаторные системы привлекают к себе внимание. Речь идёт о холинэргической и глутаматной системах.

Наряду с важной ролью в поддержании баланса с дофамином в нигростриарной системе, ацетилхолин в значительной степени обусловливает функционирование гиппокампа и коры больших полушарий. Известно, что активность разных частей одной медиаторной системы в разных участках головного мозга бывает различной. Таким образом, холинэргические механизмы бывают избыточно стимулированы в нигростриарной системе (что приводит к экстрапирамидным расстройствам), и угнетена холинолитической активностью антипсихотиков в гиппокампе и коре. Гиппокамп признан ключевой структурой в организации мнестических процессов и некоторых других когнитивных функций, нарушенных, как предполагают, при шизофрении. В связи с этой гипотезой, появились психофармакологические исследования, в которых средства, стимулирующие активность холинэргических структур, используют с целью облегчения некоторых когнитивных нарушений при шизофрении. Обращают внимание также на кортикальные холинэргические структуры, играющие, возможно, некоторую роль в формировании продуктивных шизофренических симптомов.

Так как многие исследователи в последние годы склоняются к мнению о том, что когнитивные нарушения играют фундаментальную роль в формировании шизофренического расстройства, глутаматэргическая система вызывает все больший не только теоретический, но и практический интерес. Стимуляция глутаматэргической трансмиссии приводит к тотальному возбуждению центральной нервной системы, а с определённого момента и к перевозбуждению, что приводит к нейродегенерации. Угнетение же глутаматной системы может приводить к нейропротектерным эффектам, но, и, наряду с этим, к когнитивному дефициту. Способность оказывать глутаматэргическое влияние некоторые исследователи представляют как один из возможных нейрохимических механизмов антидеффицитарной активности клозапина. Кроме того, глутаматной системе приписывают роль координации функционирования других медиаторных структур головного мозга. Эта функция может осуществляться, в частности, благодаря предполагаемому свойству мозжечка, в функционировании которого глутаматная система принимает важное участие, формировать временную и пространственную организацию нейрональных процессов. Глутаматная активность клозапин а, в этой связи, даёт возможность для формирования новых гипотез, объясняющих его необычную клиническую активность в ходе длительного курса лечения, а также у резистентных к традиционным антипсихотикам больных, так как последние не имеют существенной глутаминэргической активности.

Обобщая данные о нейрохимических процессах при шизофрении, соответствующих известным фармакодинамическим эффектам антипсихотиков, можно вывести следующие положения.

Одна и та же нейрохимическая характеристика психотропного препарата может обусловливать как позитивный, так и негативный клинический эффект. Например, свойство блокировать определённые допаминовые рецепторы может приводить к облегчению позитивных психотических симптомов и утяжёлению некоторых дефицитарных симптомов, блокада холинэргических структур может облегчать дисбаланс в подкорковых структурах и облегчать экстрапирамидную симптоматику (примеры: хлорпромазин, тиоридазин), но в то же время ухудшать определённые когнитивные процессы.

Всасывание . Способность антипсихотиков влиять на периферические допаминовые и холинэргические рецепторы может значимо менять моторику желудочно-кишечного тракта и, в том числе нарушая при этом всасываемость препаратов. Как все средства, обладающие значимой ЦНС

активность, антипсихотики выражено липофильны. Их биодоступность при приёме внутрь колеблется от 30 до 80%. Парентеральное введение значительно повышает их биодоступность. Кроме того, большинство антипсихотиков метаболизируется печенью и парентеральный приём может значимо изменить первичное соотношение метаболитов, зачастую обладающих конкурентной фармакологической активностью. Например, у хлорпромазин а около 150 метаболитов, из них больше половины - фармакоактивные и "долгоживущие", часть из них имеют сродство к одним и тем же нейрохимическим мишеням, в связи с этим возникает ситуация "внутренней полипрагмазии". Соотношение "материнского" и метаболизированного оланзапин а предполагают важным для такого критического для этого препарата нежелательного эффекта как прибавка в весе.

Антипсихотики проявляют высокое сродство к белкам плазмы, что может означать клинически значимое изменение в их концентрации в плазме при использовании препаратов конкурентно связывающихся с белками или при лихорадках любой этиологии. Благодаря высокой липофильности антипсихотики накапливаются в тканях мозга, лёгких и других органах в концентрациях значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазин а в мозге в 4-5 раз выше, чем в плазме, галоперидол а - в 10 раз, а клозапин а - в 12-50 раз превышает его концентрацию в плазме крови.

Скорость метаболизма и объём распределения препаратов существенно обусловливают различные факторы - возраст, курение, пол, масса тела, диета, раса, лекарственный анамнез.

В то же время концентрация антипсихотика в крови не имеет связи с формированием собственно антипсихотического эффекта. Линейные связи обнаружены между периферическими и вегетативными эффектами антипсихотиков, а так же эффектами острой седации, гипотензивным, антиэметическим, выраженностью экстрапирамидной симптоматики и уровнем пролактина в крови.

Антипсихотики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печени, но и в лёгких, мозге, почках и кишечнике. Все метаболиты галоперидол а, например (в отличие от других нейролептиков), неактивны, кроме одного, который в процессе своего метаболизма может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм галоперидол а подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днём.

Период полувыведения антипсихотиков сильно отличается от препарата к препарату. В связи с очень низкой комплаентностью среди пациентов, страдающих шизофренией, особое значение приобретают пролонгированные лекарственные формы.

Пролонгированные формы традиционных антипсихотиков, представляющие, как правило, деконоаты, пальмитаты или энантаты обычных препаратов и назначаемые парентерально, имеют период полувыведения порядка 4-20 дней, что связано с замедленным всасыванием и элиминацией этих соединений. Так, если Т_1/2 флуфеназин а гидрохлорида^Ä составляет около 20 ч, Т_1/2 его депо-формы энантата равен 2-3 дням, а депо-формы деконоата возрастает до 18-21 дня. Соответственно этому удлиняется и продолжительность антипсихотического действия пролонгированных форм. Она колеблется от 1,5 до 4 нед для разных препаратов. Принцип, на котором базируется создание современных форм атипичных антипсихотиков (например, рисперидон), основан на медленной дегенерации полимерных микрокапсул, сопровождающейся высвобождением лекарства.

Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что характеризует установление равновесного состояния на новом, более высоком уровне концентрации препарата в крови и тканях. Продолжительность этого процесса равна приблизительно 4-5 периодам полувыведения конкретного препарата. Поэтому смена дозы чаще, чем через 4-5 периодов полувыведения нецелесообразна.

Отмечено, что концентрация хлорпромазин а и других фенотиазинов в крови понижается через несколько недель лечения. Возможно, это объясняется аутоиндукцией, то есть способностью препаратов повышать скорость собственного метаболизма или же накоплением антихолинэргического действия фенотиазинов, которое приводит к снижению абсорбции и повышению кишечного метаболизма препаратов. На практике это может проявиться тем, что в начале лечения необходимый терапевтический эффект достигают меньшими дозами, чем при длительном лечении.

Нейролептики могут снижать всасывание парацетамол а, леводоп ы, дигоксин а и солей лития благодаря своёму влиянию на моторику ЖКТ.

Клинические исследования не обнаружили узко специфических характеристик антипсихотиков, отличающих один препарат от другого в способности облегчать проявления психоза. Общепринятым считают срок в 4-6 нед, необходимый для оценки эффективности антипсихотиков в конкретном случае. При рефрактерности проявлений психоза к действию этих препаратов необходимо выбирать следующий препарат из другой структурно-химической группы. Два подряд неэффективных курса антипсихотической терапии позволяют квалифицировать психотическое состояние как резистентное к фармакотерапии. В таких случаях, так же как и при высоком риске формирования экстрапирамидной симптоматики, препаратами выбора становятся атипичные антипсихотики. Ряд исследований демонстрирует высокую эффективность клозапин а в случаях резистентности или ускользания антипсихотического эффекта.

Антипсихотики новых поколений считают более эффективными в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений при шизофрении. Кроме того, для некоторых новых препаратов зарегистрированы особые показания. Например, все три тиенобензодиазепина (клозапин, оланзапин и кветиапин) обладают потенциальной нормотимической активностью, сравнимой с солями лития. Возможно, особое место займут атипичные антипсихотики с агонист-антагонистической активностью в отношении допаминовых рецепторов (арипипразол) при состояниях тардивных ЭПС.

Выбор лекарственной формы обусловлен психическим состоянием и наличием критического отношения пациента к своему заболеванию. При возбуждении или отказе от приёма антипсихотиков используют инъекционные формы, но следует как можно скорее при благоприятном развитии терапевтического союза врача с пациентом переходить к пероральным формам приёма лекарства.

Клинические ситуации, решением которых может стать замена допамин-блокирующего антипсихотического препарата на серотонин-допаминовый антипсихотик:

Клинические проявления нейрохимических нарушений, развивающихся в связи с отменой психотропных препаратов.

В период от одного до шести месяцев, следующих после отмены допаминовых блокаторов, клиническую актуальность приобретаёт мониторинг проявлений допаминовой гиперчувствительности. Клинически - весь спектр эффектов, обусловленных гиперчувствительностью допаминовых рецепторов, делят на неврологические - поздние дискинезии и психические - проявления психоза гиперчувствительности. Наибольшую сложность для врача представляет дифференциальный диагноз психоза гиперчувствительности. Однако такой диагностический поиск необходим для формирования тех или иных терапевтических решений. Если на фоне формирования лекарственной ремиссии врач сталкивается с утяжелением психотической симптоматики, то необходимо оценить - связано ли данное ухудшение с преходящими явлениями адаптации допаминовых рецепторов, восстанавливающих свои функциональные кондиции после "травматического" воздействия допаминового блокатора или прорыв психотической симптоматики обусловлен недостаточным пртиворецидивным влиянием антипсихотического средства.

В период перевода пациента с одной комбинации психотропных препаратов на другую или на один антипсихотический препарат возникает необходимость следующего дифференциального поиска.

Таким образом, холиномиметические эффекты формируются в первые часы и сутки и сохраняют актуальность до 2-х недель, проявления же допаминовой гиперчувствительности могут ожидаться в периоде до полугода после отмены допаминового блокатора.

Прежде чем приступить к замене антипсихотических средств - необходимо максимально "очистить" лекарственную схему от препаратов второстепенных, не играющих существенной (в сравнении с антипсихотиками) роли в контроле над клинически яркими проявлениями психоза и проявлениями патологической импульсивности. Такими препаратами могут быть нормотимики, антидепрессанты, транквилизаторы, ноотропы, низкопотентные антипсихотики. В то же время уже на этом этапе могут возникнуть осложнения из-за отдачи в холинэргической системе. Поэтому каждый препарат необходимо отменять индивидуально, ориентируясь на клиническое состояние пациента. Общая рекомендация - снижение дозы препарата не более чем на тот "шаг", который делался при назначении и повышении дозировки данного препарата. Отмену препаратов необходимо приостанавливать в случае появления симптомов "отдачи" или гиперчувствительности, до тех пор пока состояние пациента не стабилизируется в отношении вновь появившихся соматических или психических симптомов. Большую помощь могут сыграть препараты бензодиазепинового ряда, b-адреноблокаторы, иногда необходимо кратковременное использование холинолитиков.

После максимально возможного облегчения схемы назначают тот антипсихотический препарат, на который предполагают перевести пациента. В течение нескольких дней (до недели) наблюдают за динамикой состояния пациентов в отношении симптомов переносимости нового лекарства и лишь затем, начинают "пошаговую" отмену предшествовавшего антипсихотика.

Лечение антипсихотическими препаратами сопровождает замедление и усиление синхронизации ЭЭГ. Возможно, это - следствие снижения порога судорожной активности некоторыми антипсихотиками. Риск возникновения припадков при введении антипсихотиков заставляет специально рассматривать вопрос об их назначении лицам, у которых уже отмечались судорожные расстройства или страдающим органическим заболеванием мозга. Следует обратить внимание на группу пациентов, получающих одновременно с антипсихотиками противотуберкулёзные препараты. Многие из этих средств обладают активностью в отношении МАО и способны потенцировать эпилептогенные эффекты антипсихотиков.

Нарушения движений, возникающие при лечении антипсихотиками, связывают с процессами в экстрапирамидной системе. Основное функциональное звено этой системы - базальные ядра. В базальных ядрах нейрохимическую активность обусловливают два медиатора - допамин и ацетилхолин. Между допаминэргической и холинэргической структурами существуют отношения взаимного влияния (так называемые реципрокные отношения). Угнетение активности допаминовых структур приводит к активизации холинэргических, что клинически проявляется двигательными нарушениями.

Такого рода расстройства клинически проявляются острыми экстрапирамидными расстройствами и компенсируются лекарствами, снижающими активность холинэргических структур - центральными холинолитиками (тригексифенидил, бипериден).

Принципиально иная нейрохимическая природа у поздних нейролептических гиперкинезов, так называемых "поздних" или "отставленных" экстрапирамидных симптомов. В настоящее время в понимании биологии поздних ЭПС важно представление об их обусловленности повышенной чувствительностью допаминовых постсинаптических рецепторов. То есть, если в случае острых расстройств допаминовая активность постсинаптических структур снижается, то при поздних - чрезмерно оживляется. Назначение центральных холинолитиков - "корректоров", здесь не имеет смысла. Эффект могут иметь допаминоблокаторы - те же нейролептики. Есть сведения об облегчении поздних ЭПС на фоне терапии атипичными антипсихотиками. Предполагают, что сложные функциональные связи между допаминовыми и серотониновыми структурами обусловливают нормализацию чувствительности допаминовых и серотониновых рецепторов. Подтверждением этому могут служить также факты возникновения или утяжёления двигательных расстройств на фоне лечения мощным активатором серотониновой функции - селективным ингибитором обратного захвата серотонина - кломипрамином.

Современное понимание нейрохимической основы развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения нейролептиками, позволяет сделать следующие выводы.

Побочный эффект в виде дистонии отмечают приблизительно у 10% больных, которые получают антипсихотики, обычно в первые несколько часов или дней лечения. Дистонические движения - результат медленного, устойчивого сокращения мышц или спазма, результатом чего служит непроизвольное движение. Дистония может охватывать шею (спазматическая кривошея), "torticollis" или изгиб шеи сзади "retrocollis", челюсть (затруднённое открывание в результате смещения, или тризм), язык (высовывание или дрожание) или опистотонус всего тела. В результате вовлечения глаз наблюдают нарушение - "кризис" (или окулогирный криз) со стороны глазного яблока, характеризующееся его смещением в верхнелатеральном направлении. В отличие от других дистоний "кризис" глазного яблока может также возникать и позже в процессе лечения. Кроме того, могут иметь место блефароспазм и глоссофарингеальная (языкоглоточная) дистония, в результате чего может возникать дизартрия, дисфагия и даже цианоз. У детей особенно часто возникает опистотонус, сколиоз, лордоз и судорожные движения. Дистонию может сопровождать боль, страх и она может служить предпосылкой дальнейшего развития резистентности к терапии. Дистония наиболее часто возникает у молодых мужчин, но может иметь место в любом возрасте и у лиц обоего пола. Хотя её наиболее часто отмечают при внутримышечном введении антипсихотиков с высокой активностью, но иногда отмечают под влиянием всех других антипсихотиков. Дистония может флуктуировать спонтанно, снижаясь, если больного успокаивать, что создаёт у врача ложное впечатление об истерической этиологии этих движений. Профилактическое введение антихолинэргических веществ обычно предупреждает развитие дистонии. Введение внутримышечно антихолинэргических препаратов или дифенгидрамин а (50мг) почти всегда вызывает улучшение. Диазепам (10 мг), барбитураты, кофеин и гипноз тоже эффективно. Хотя обычно к этому побочному эффекту развивается толерантность, следует сменить антипсихотик, если больной очень боится возвращения патологической реакции.

Гипотеза связывает дистонические симптомы с нарушениями в базальных ядрах. При этом важно, что эта форма экстрапирамидных симптомов коррелирует с нестабильной концентрацией антипсихотика в плазме.

Паркинсонический побочный эффект наблюдают приблизительно у 15% больных, обычно через 5-90 дней после начала лечения. Симптом состоит в напряжении мышц, ригидности, шаркающей походке, сутулой позе и слюнотечении. Тремор в виде "катания шарика", наблюдаемый при идиопатическом паркинсонизме, отмечают редко, но часто бывает регулярный, грубый тремор, напоминающий настоящий. Синдром кролика - фокальный, периоральный тремор, напоминающий паркинсонический тремор от действия антипсихотиков, который, однако, может развиваться позже в курсе лечения. Бедная мимика, брадикинезия и акинезия, замедление мыслительных процессов сопровождающих этот синдром часто ошибочно принимают за проявления негативных симптомов шизофрении и поэтому не лечат.

Женщин этот синдром поражает в два раза чаще мужчин; он может возникать в любом возрасте, хотя наиболее часто - после 40 лет. Эти нарушения могут иметь место при лечении любым антипсихотиком, особенно с высокой допаминовой и низкой холинэргической активностью. Значительно реже нарушения наблюдают при лечении антипсихотиками нового поколения (клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон). Причина возникновения вызванного антипсихотиками паркинсонизма - блокада допаминэргической передачи в нигростриарном тракте. Так как данный синдром развивается не у всех больных, можно думать, что у тех, у кого он имеется, нарушена способность к компенсации при блокаде, вызванной антипсихотиками в нигростриарном тракте. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими видами идиопатического паркинсонизма, другими органическими заболеваниями, обусловливающими паркинсонизм, и депрессией. Эти нарушения можно лечить центральными холинолитиками. Антихолинэргические препараты следует отменить через 4-6 нед, чтобы оценить, появилась ли у больного толерантность к паркинсоническим эффектам; приблизительно 50% больных нуждаются в продолжение лечения. Даже после того, как антипсихотики отменены, паркинсонические симптомы могут оставаться ещё в течение 2 нед, а у пожилых больных - до 3 мес. Таким больным рекомендуют продолжать введение антихолинэргических препаратов после отмены антипсихотиков.

Акатизия - двигательное беспокойство, неусидчивость, сопровождаемая тревогой и, иногда, вегетативной дисфункцией. Дозозависимый побочный эффект. Патогенез не ясен. Эти нарушения, прежде всего, моторные и больные не могут их контролировать произвольно. Акатизия может появиться в любое время в процессе лечения. Иногда её симптомы ошибочно связывают с психозом. Акатизия может возникать как вторичное по отношению к дистонии расстройство. Средством выбора для курации акатизии считают бензодиазепины и b-адреноблокаторы.

Дискинезия - побочное действие антипсихотиков, редко развивающееся ранее, чем через 6 мес после начала лечения. Нарушения состоят в патологических непроизвольных нерегулярных хореоподобных движениях мышц головы, конечностей и туловища. Тяжесть этих движений варьирует от минимальных, часто не замечаемых больным и их семьями, до сильно выраженных, нарушающих трудоспособность. Наиболее часто имеют место пероральные движения, включающие метания, пританцовывания и высовывание языка, жевательные и латеральные движения челюстью, сжимание губ и гримасничанье - так называемые оральнофасциальные симптомы. Часто наблюдают также движения пальцев, стискивание рук. В более тяжёлых случаях имеют место кривошея, отклонение шеи кзади, качание туловищем и движения тазом. Отмечают случаи дыхательной дискинезии. Дискинезии усиливаются под влиянием стресса и исчезают во время сна. Другие отставленные во времени или поздно проявляющиеся синдромы включают позднюю дистонию, поздний паркинсонизм и поздние нарушения поведения, хотя в отношении последнего утверждения существуют противоречивые мнения. Чем дольше больные получают антипсихотики, тем большая вероятность развития поздней дискинезии. Женщин этот синдром поражает чаще, чем мужчин; более высокий риск развития у больных старше 50 лет с органическим поражением головного мозга. Приблизительно 50-60% хронических больных имеют этот синдром. Представляет интерес наблюдение, что от 1 до 5% больных шизофренией имели сходные нарушения в период до активного использования нейролептиков. Если диагноз поздней дискинезии поставлен, необходимо провести дифференциально-диагностическое исследование расстройств движения. Хотя позднюю дискинезию часто наблюдают, когда больной принимает регулярное лечение с одинаковыми дозами, она все же часто возникает, когда дозы снижают. Некоторые авторы называют последнее "абстинентной" дискинезией. Такие феномены особенно часто наблюдают при снижении больших доз высокопотентных антипсихотиков. Это происходит когда на определённом этапе титрации внутренней холинолитической активности препарата не достаточно для облегчения нарушенного баланса между ацетилхолином и допамином в нигростриатуме.

Синдром злокачественной нейролепсии - угрожающее жизни состояние. Этот симптомокомплекс известен в рамках различных клинических ситуаций:

Злокачественный нейролептический синдром характеризует гипертермия, ригидность мышц и расстройство сознания.

Хотя большинство описанных случаев было связано с применением высокопотентных антипсихотиков (таких, как галоперидол), этот синдром может развиться при использовании практически любого препарата, блокирующего дофаминовые рецепторы или опустошающего запасы дофамина в нейронах (например, резерпина).

У больных, получающих нейролептики, злокачественный нейролептический синдром часто провоцирует дегидратация, лихорадка и высокая температура окружающей среды. Поэтому при приёме нейролептиков или препаратов, истощающих запасы допамина, этих состояний следует избегать. Отмену допаминэргических средств (в том числе карбидопы и леводопы) проводят постепенно.

При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома немедленно отменяют нейролептики (включая и те, которые применяют в качестве противорвотных средств) и вещества, опустошающие запасы дофамина (например, резерпин и тетрабеназин^Ã). При резкой отмене дофаминэргических средств (леводопы, бромокриптина или перголида^Ä) следует возобновить их приём, а последующую отмену проводить медленнее.

Основное лечение - симптоматическое.

В тяжёлых случаях широко используют дантролен^Ä (миорелаксант, разобщающий электромеханическое сопряжение в мышцах), однако надёжных доказательств его эффективности нет. Миорелаксация облегчает уход за больным и способствует снижению температуры тела. Кроме того, уменьшение ригидности мышц предотвращает их некроз, миоглобинурию и тем самым острую почечную недостаточность. Однако ригидность - не единственная причина повреждения мышечной ткани при злокачественном нейролептическом синдроме, а гипертермия может сохраняться и на фоне миорелаксации. Суточная доза дантролена^Ä колеблется от 1 до 10 мг/кг (внутривенно или через назогастральный зонд 4 раза в сутки). При превышении 10 мг/кг в сутки возможно токсическое поражение печени.

Исходя из теоретических соображений, широко применяют агонист дофамина бромокриптин. Однако его эффективность при злокачественном нейролептическом синдроме не доказана. Препарат назначают по 2,5-10 мг 4-6 раз в сутки внутривенно или через назогастральный зонд.

Сообщалось об эффективности электросудорожной терапии, однако её роль в терапии злокачественного нейролептического синдрома остаётся неясной, в том числе, из-за методологических сложностей в получении надёжных "доказательных" свидетельств.

Хотя смертность при злокачественном нейролептическом синдроме достигает 15-20%, активная поддерживающая терапия позволяет существенно её снизить. Чтобы избежать рецидива, нельзя назначать повторно нейролептики до тех пор, пока не произойдет полное восстановление витальных и биохимических показателей. Для получения седативного эффекта в этот период можно применять бензодиазепины. После полного исчезновения злокачественного нейролептического синдрома можно вновь осторожно переходить на нейролептики. Злокачественный нейролептический синдром - не аллергическая реакция, и поэтому он не служит абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению нейролептиков.

Под когнитивным процессом или познавательными функциями понимают способность к усвоению, пониманию, запоминанию и осмыслению информации, планированию и реализации поведенческой активности.

Нарушения когнитивных процессов при шизофрении находятся в центре внимания нейропсихологов и нейрофизиологов последние 20 лет. Один из важных для практики выводов, сделанных на основании этих исследований, заключается в том, что некоторые симптомы - дефицит внимания, памяти, нарушения в формировании целенаправленного мышления - могут быть связаны с нарушением нормальной активности структур, локализованных в префронтальной области коры головного мозга и гиппокампе. Этот феномен получил название "гипофронтальность".

Наряду со сложными изменениями активности различных медиаторных систем в префронтальной коре, есть предположение о том, что снижение допаминовой активности вносит существенный вклад в развитие "гипофронтальности".

Антипсихотические препараты с высокой способностью блокировать 5-НТ_2а (серотониновые рецепторы 2а типа) рецепторы обнаружили способность к некоторому восстановлению допаминовой активности в префронтальной коре. В то время как традиционные антипсихотики с высокой способностью блокировать допаминовые рецепторы, теоретически могут вызывать или усугублять дефицит допаминовой активности в префронтальной зоне.

Среди факторов вызывающих когнитивные расстройства, вторичные по отношению к антипсихотической терапии, называют также высокую холинолитическую активность, неблагоприятный нейролептический профиль, выраженную седативную активность.

Таким образом:

Атипичные антипсихотики обладают способностью облегчать те когнитивные нарушения, которые обусловлены гипофункцией допаминовых структур фронтальной зоны коры головного мозга. И, возможно, часть благоприятного влияния атипичных антипсихотиков на когнитивные дисфункции обусловлена способностью этих препаратов влиять на глутаматэргические структуры в целом (клозапин) и холинэргические структуры в коре головного мозга.

Ортостатическая (постуральная) гипотензия обусловлена адренэргической блокадой. Развивается чаще в первые несколько дней лечения, и, как правило, быстро развивается толерантность. Гипотензия чаще возникает при внутримышечном введении больших доз антипсихотиков с невысокой активностью. Основная опасность этого побочного эффекта в том, что могут быть обмороки, больной может упасть и ушибиться, хотя это случается нечасто. Когда вводят внутримышечно антипсихотики, следует измерять артериальное давление (лёжа и стоя) - перед и после введения первой дозы, и в течение нескольких первых дней лечения. Больных следует предупреждать о возможности побочных действий.

Поскольку гипотензия обусловлена a-адренэргической активностью антипсихотиков, эти препараты блокируют также a-адренэргические стимулирующие свойства адреналина, не затрагивая его b-адренэргических стимулирующих свойств. Именно по этому введение этим больным адреналина может привести к парадоксальному утяжёлению гипотензии и, вследствие этого он противопоказан при гипотензии, вызванной антипсихотическими препаратами. Предпочтительными препаратами для лечения этого расстройства - вещества, подавляющие только a-адренэргические эффекты, такие, как норэпинефрин.

Периферические антихолинэргические эффекты довольно типичны и проявляются сухостью рта и носа, нечётким зрением, запором, задержкой мочи, мидриазе. У некоторых больных отмечают также тошноту и рвоту. Антихолинэргические эффекты могут быть особенно тяжёлыми у антипсихотиков с низкой активностью, применяемых с трициклическими антидепрессантами и антихолинэргическим препаратом; такую комбинацию рекомендуют очень редко.

Сухость во рту очень беспокоит больных. Им можно рекомендовать часто прополаскивать рот водой и не пользоваться жевательными резинками или леденцами, содержащими сахар, так как это может вызвать грибковую инфекцию и увеличить вероятность кариеса зубов. Запор лечат обычными слабительными, но он может прогрессировать, приводя к параличу сфинктера. Можно рекомендовать пилокарпин, хотя улучшение бывает лишь временным. В таких случаях надо снизить дозу или сменить антипсихотический препарат.

Симптомы проявления центральной антихолинэргической активности состоят в тяжёлой ажитации. Больные дезориентированы во времени, личности или месте; отмечают галлюцинации, припадки, высокую температуру и расширение зрачков. Могут наступить ступор и кома. Лечение состоит в ликвидации фактора, вызывающего эти явления, наблюдении за физическим состоянием и назначении физостигмин а (2 мг внутривено медленно, повторять, если необходимо, через час). Слишком много физостигмин а назначать опасно, интоксикация физостигмин ом включает гиперсаливацию и потение. Атропин (0,5 мг) может снизить эти явления.

В результате блокады дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярном тракте повышается секреция пролактина, что находит выражение в увеличении молочных желез, галакторее, импотенции у мужчин и аменорее у женщин. У обоих полов наблюдают снижение либидо, а у женщин иногда обнаруживают ложную беременность во время лечения антипсихотиками. Другой побочный эффект антипсихотиков - патологическая секреция антидиуретического гормона. У некоторых больных становятся положительными пробы на сахар, так как введение антипсихотиков вызывает изменения в отношении снижения толерантности к глюкозе (механизм полностью не выяснен).

У небольшого количества больных отмечают аллергический дерматит, наиболее часто при применении антипсихотиков с низкой активностью, особенно хлорпромазина. Отмечают ещё целый ряд нарушений со стороны кожи - уртикарная, макулопапулезная, петехиальная и эдематозная сыпи. Эти нарушения появляются с самого начала лечения, обычно в первые несколько недель, и спонтанно проходят. Фотосенситивная реакция, которая напоминает тяжёлый солнечный ожог, также имеет место у некоторых больных, получающих лечение хлорпромазином. Иногда хлорпромазин вызывает также серо-голубое обесцвечивание участков кожи, подвергшихся действию солнца. Эти изменения кожи часто начинаются с рыжевато-коричневого или золотого цвета и достигают серого, металлически-голубого или пурпурного.

Тиоридазин вызывает необратимую пигментацию сетчатки, когда его дают в дозах, превышающих 800 мг/сут. Это явление очень сходно с тем, которое наблюдают при retinitis pigmentosa, и может прогрессировать даже после отмены тиоридазин а и приводить к слепоте.

может вызывать бело-коричневые отложения, концентрирующиеся в передней линзе и задней роговице, заметные лишь при исследовании щелевой линзой. Они усиливаются до матово-белых и жёлто-коричневые гранул, часто звёздчатой формы. Иногда конъюнктива покрывается коричневым пигментом. Этим больным не угрожает изменение сетчатки, и зрение у них не нарушается.

Антипсихотики с низкой активностью более кардиотоксичны, чем с высокой активностью. Хлорпромазин вызывает удлинение интервалов QT и PR , уплощение T-волн и подавление ST сегмента. Тиоридазин, в частности, оказывает выраженный эффект на T-волну и этот кардиотоксический эффект, вызванный передозировкой пиперидиновых фенотиазинов, вызывает наибольшую смертность, наблюдаемую при терапии антипсихотиками.

Внезапная смерть. Действие антипсихотиков на сердечную деятельность, как предполагают, обусловливает внезапную смерть больных, находящихся на терапии этими препаратами. Тщательное изучение литературы, однако, показывает, что ещё преждевременно относить такую внезапную смерть за счёт действия антипсихотиков.

Очень частый побочный эффект лечения антипсихотическими веществами - прибавление веса, которое может иногда быть очень значительным.

Наиболее часто наблюдают лейкопению с числом белых кровяных телец 3500, но это не вызывает серьёзных осложнений. Угрожающая жизни опасность - агранулоцитоз. Он появляется наиболее часто в первые 3 мес с частотой 1 на 500 тыс. Обычный анализ крови не показан, но если больной жалуется на боль в горле и лихорадку, его следует немедленно сделать, чтобы проверить, нет ли этого явления. При плохих показателях анализа крови следует немедленно прекратить введение антипсихотика, и больного надо перевести в соматическую больницу. Уровень смертности от этого осложнения бывает очень высоким - до 30%. У больных, получающих антипсихотики, иногда обнаруживают также тромбоцитопеническую или нетромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию и панцитопения.

В начале лечения хлорпромазин ом может иметь место желтуха, появляющаяся приблизительно у 1 из 100 больных. За последнее время, по необъяснимым причинам, число случаев желтухи значительно снизилось. Хотя точные данные отсутствуют, теперь её встречают у 1 из 1000 больных.

Желтуха появляется часто в первые 5 нед лечения и ей обычно предшествует синдром, напоминающий грипп. Имеет смысл в этих случаях прекратить лечение хлорпромазином, хотя значение этого не доказано. Действительно, можно продолжать лечение на фоне желтухи, без каких-либо побочных явлений. Желтуха, связанная с хлорпромазином, обычно появляется у больных вновь спустя 10 лет.

Отмечены случаи желтухи при лечении промазином, тиоридазином, и очень часто - фторфеназином^Ã и трифлуоперазином. Относительно того, что желтуха бывает вызвана галоперидолом, или другими антипсихотиками нефенотиазинового ряда, данных нет.

Расстройства настроения с циклической сменой фаз (или полюсов) от депрессивного к маниакальному составляют в биологическом отношении гетерогенную группу психических расстройств (биполярные расстройства настроения), при которых наблюдают сложный комплекс нарушений на нейроэндокринном, нейрохимическом и нейроанатомическом уровне. В настоящее время врачи-психиатры накопили большой объём данных, характеризующих биологические нарушения при биполярных расстройствах. Однако в условиях отсутствия системной концептуализации ЛС, призванные облегчить фазные колебания аффективных состояний, были найдены и отобраны либо случайно, либо в результате интуитивных решений.

Препараты, обладающие способностью облегчать тяжесть фазных расстройств настроения и уменьшать частоту таких фаз, относят к классу нормотимиков, или стабилизаторов настроения. Три группы препаратов составляют данный класс:

Соли лития рассматривают как фармакологический стандарт нормотимической активности. Анализ десяти больших двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований показал, что у 81% пациентов с биполярным расстройством настроения, получавших плацебо, отмечали рецидив заболевания, а в группе больных, принимавших литий, рецидив был зарегистрирован в 34% случаев. Противоманиакальная эффективность лития хорошо обоснована, подтверждена многочисленными клиническими исследованиями и признана подавляющим большинством исследователей. Современные рекомендации по терапии биполярной депрессии представляют литий как основной препарат, с которого следует начинать лечение, хотя в отношении его антидепрессивной активности данных меньше. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обнаружили, что литий при монотерапии эффективен у 79% биполярных и только у 36% монополярных пациентов. Косвенным доказательством не только противоманиакальной, но и антидепрессивной эффективности лития послужил тот факт, что при внезапной отмене препарата у 50% ранее стабильных больных в течение 3-4 мес развивается фаза не только маниакальная, но и депрессивная. Другое сравнительное исследование лития с имипрамином показало, что литий менее эффективен в отношении депрессии, чем имипрамин у биполярных больных, в то время как при изучении смешанной группы моно- и биполярных пациентов эффективность лития и имипрамин а была равной. Недостаточно эффективным литий оказался при лечении смешанных состояний и расстройств, протекающих по типу быстрого цикла.

Эффективность лития зависит от его концентрации в крови. В настоящее время оптимальной для получения антидепрессивного эффекта считают дозу, достаточную для поддержания концентрации лития в крови в пределах 0,6-0,8 ммоль/литр. Однако в повседневной клинической практике такие дозы не всегда достижимы из-за побочных эффектов и токсических реакций.

Биодоступность лития при нормальном функционировании желудочно-кишечного тракта может достигать 100%. Пиковый уровень в плазме достигается через 0,5-2 ч. Объём распределения лития меняется со временем: от 0,5 л/кг до 0,7-0,9 л/кг. Связывания с белками отсутсвует. Литий не подвергается метаболической трансформации и практически полностью выводится с мочой. Средний (очень индивидуально вариабельный) период полувыведения из плазмы - около 20 ч. При повышенном питьевом режиме или форсированном диурезе ускоряется элиминация за счёт конкурентного с натрием ионного транспорта. Суточные дозы могут колебаться: от 500 до 3500 мг в сутки. Для контроля дозы необходим мониторинг лития в плазме крови. Стабильная концентрация в плазме формируется на 5-е сутки приёма препарата.

Среди нежелательных явлений наиболее распространённые и ранние - тремор, облегчаемый пропранолол ом (в отличие от нейролептического); мышечные фасцикуляции; дизартрия. Среди более тяжёлых неврологических признаков интоксикации литием возможны хореоатетоз, двигательная гипореактивность, афазии. После приёма лития могут возникать отёки вследствие задержки натрия. Интересны данные о противовирусной активности препаратов лития и его способности стимулировать лейкопоэз.

Соли вальпроевой кислоты (вальпроаты), карбамазепин и ламотриджин в рамках современных клинических исследований продемонстрировали сравнимую с литием и превосходящую плацебо противорецидивную активность при биполярных расстройствах настроения. Получены данные о большей эффективности антиконвульсантов при быстрых и ультрабыстрых биполярных циклах. Антиконвульсанты активны при состояниях, рефрактерных к препаратам лития. ЛС, составляющие данную группу, имеют различные механизмы действия, вследствие чего неэффективность в отдельном случае одного антиконвульсанта не говорит о том, что вся группа препаратов будет неэффективна. Больные, которые не отвечали на терапию карбамазепин ом, могут дать хороший терапевтический ответ на вальпроат натрия. Усиление эффекта можно получить при использовании комбинации антиконвульсантов и солей лития. При биполярном расстройстве по типу быстрого цикла комбинации препаратов (в частности, лития с карбамазепином) показали большую эффективность, чем применение каждого из них в отдельности.

Наиболее активным в отношении депрессивной симптоматики среди антиконвульсантов как при лечении текущей фазы, так и в периоде поддерживающей терапии, считают карбамазепин. Особенно убедительно это свойство препарата доказали при изучении терапевтического ответа больных, резистентных к солям лития, с тяжёлыми депрессивными расстройствами на момент начала терапии. В механизме действия карбамазепин а определённую роль играют его ГАМКергические свойства, а также взаимодействие с центральными аденозиновыми рецепторами. Время полужизни составляет 25-65 ч. Связывание с белками - 76%. Метаболизируется цитохромом P450 3A4.

Карбамазепин индуцирует метаболизм многих препаратов, обладая при этом аутоиндукцией метаболизма. Вследствие аутоиндукции равновесная концентрация карбамазепин а в плазме формируется к 3-5-й неделе приёма фиксированной дозы. В отношении нежелательных явлений, связанных с карбамазепин ом, недавно были опубликованы данные, что на фоне приёма препарата апластическая анемия и агранулоцитоз возникают в 5-8 раз чаще, чем в целом по популяции. Титрацию доз карбамазепин а начинают обычно с 200 мг 2 раза в день. Поддерживающие дозы - от 600 до 1200 мг в день. Препарат разрешён для применения у детей и подростков.

Сходные данные о клинической активности были получены для другого антиконвульсанта - вальпроата натрия. Механизм действия вальпроевой кислоты основан на способности связывать и угнетать активность ГАМК трансаминазы. Результаты единичных исследований этого средства при биполярной депрессии показали, что препарат обладает как актуальной антидепрессивной активностью, так и профилактическим действием в отношении депрессивных фаз. Обращают внимание на быстрое наступление клинического эффекта вальпроата в сравнении с другими стабилизаторами настроения, на специфическую активность в отношении тревожных и даже панических расстройств. Связывание с белками сильно зависит от дозы и метаболических характеристик самого пациента. Метаболизируется в основном печенью, 30-50% в соединении с глюкуроновой кислотой выводится с мочой. Препарат разрешён к приёму в педиатрической клинике. Дозу титруют от 750 мг в день до 1500-2000 мг. Профиль переносимости позволяет осуществлять титрацию быстро. Комбинации с другими психотропными препаратами переносятся лучше, чем подобные комбинации с карбамазепином.

В последние годы на передний план вышел ещё один препарат группы антиконвульсантов - ламотриджин. Первые результаты исследований говорят об интересных перспективах его применения при биполярных расстройствах. Ламотриджин показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии биполярной депрессии.

На сегодняшний день два атипичных антипсихотика, производных дибензотиазепина (оланзапин и кветиапин) имеют зарегистрированное показание - противорецидивное действие при биполярном расстройстве. Наряду с общей для группы антипсихотиков активностью в отношении маниакальных расстройств, дезорганизации и продуктивных психотических симптомов, оланзапин и кветиапин продемонстрировали сравнимую с литием способность предупреждать и значительно снижать риск развития как маниакальных, так и депрессивных эпизодов заболевания.

Антидепрессанты, или тимолептики, — психотропные средства, повышающие активность некоторых структур мозга и оказывающие положительное влияние на аффективную сферу, что сопровождается улучшением настроения и общего психического состояния. Их используют для лечения депрессивных и тревожных состояний. В отличие от наркотических препаратов, антидепрессанты способны повысить настроение и снизить уровень тревоги только у лиц с клинически выраженными признаками аффективного и/или тревожного расстройства. У здоровых людей большинство антидепрессантов не вызывает подъём настроения (предполагают, что только препарат, усиливающий обратный захват серотонина, тианептин, может вызывать эйфорию), но напротив, приводят к заторможенности и сонливости. Многие антидепрессанты скорее нивелируют всплески эмоций как позитивных, так и негативных, поэтому их практически не используют в рекреационных целях, также они не вызывают зависимость. При переживании тягостных эмоций здоровыми людьми они практически неэффективны.

В настоящее время существует несколько классификаций антидепрессантов, но все они непоследовательны в отношении выбранного критерия. При изучении клинических эффектов препаратов выяснили, что химическая структура, механизмы действия и клинические эффекты мало связаны друг с другом.

Антидепрессанты дифференцируют по химической структуре.

Другая классификация - фармакодинамическая, основана на выделении главного механизма действия препарата - влияние на различные структуры норадренергических и серотонинергических синапсов.

Увеличение времени и интенсивности стимуляции структур серотонинергических и норадренергических синапсов позволяет повысить тонус этих систем и, как следствие, снизить клинические проявления депрессии. Большинство антидепрессантов ингибируют обратный захват соответствующего нейротрансмиттера из синаптической щели в пресинаптическое нервное окончание, продлевая таким образом время его присутствия в синаптической щели. Ингибирование обратного захвата как норадреналина, так и серотонина осуществляется при воздействии препарата на белок-переносчик того или иного медиатора.

Некоторые антидепрессанты достигают того же эффекта, блокируя a₂-адренорецепторы, структуры, ответственные за прерывание выброса медиатора норадреналина в синаптическую щель.

Ещё один способ повысить тонус нейротрансмиттерных систем - ингибировать фермент моноаминоксидазу, что приводит к более медленному разрушению моноаминов (норадреналина и допамина в случае неселективного и норадреналина в случае селективного ингибирования) в синаптической щели.

Важный аспект фармакодинамической характеристики антидепрессантов, положенный в основу классификации, - избирательность действия. Первые антидепрессанты отличались малой селективностью как в отношении интенсивности влияния на обе вовлечённые в патогенез депрессии системы, так и в отношении действия на рецепторы других нейротрансмиттерных структур, не участвующих в развитии депрессивных нарушений. Предполагают, что с таким фармакодинамическим профилем были связаны положительные (высокая эффективность) и отрицательные (большое число побочных эффектов) качества. Более поздние антидепрессанты обладали большей селективностью реже в отношении норадренергической и чаще в отношении серотонинергической систем. Нужно отметить, что селективность нейрохимического действия препарата реализуется только при его определённых концентрациях, при превышении дозы избирательность действия уменьшается.

Несмотря на то, что во многих исследованиях было показано, что большая селективность не приводит к уменьшению эффективности, практические врачи всё же полагают, что наиболее эффективны препараты с более равномерным действием на обе нейротрансмиттерные системы. Это мнение было поддержано результатом исследования, проведённого в Дании специализированной группой (Danish University antidepressant group). Было показано, что трициклический антидепрессант кломипрамин с широким спектром действия на рецепторы различных нейротрансмиттерных систем и с некоторым преобладанием ингибирования обратного захвата серотонина, оказался более эффективным, чем селективный ингибитор обратного захвата серотонина пароксетин.

Современные антидепрессанты не избирательны в отношении влияния на обратный захват норадреналина и серотонина, но в отличие от первых неселективных антидепрессантов, имеют малое число побочных эффектов за счёт избирательности действия на рецепторы. Они не влияют на рецепторы, не участвующие в патогенезе депрессии, и блокируют норадренергические и/или серотонинергические рецепторы, стимуляция которых приводит к возникновению нежелательных эффектов лечения.

Особенный механизм действия был обнаружен у препарата тианептин - в противоположность большинству препапратов он не ингибирует, а усиливает обратный захват серотонина в некоторых областях мозга, в частности в гиппокампе, реализуя антидепрессивный эффект, доказанный как экспериментальными данными, так и результатами клинических исследований. Таким образом, оказалось, что к клинически значимому антидепрессивному эффекту могут привести разные, иногда противоположные друг другу способы воздействия на нейротрансмиттерные системы.

В настоящее время идея о том, что влияние на норадренергическую и серотонинергическую системы - принципиально важный механизм реализации антидепрессивного действия, подвергается сомнению. Наиболее актуальной становится гипотеза о том, что для достижения антидепрессивного эффекта необходимо, во-первых, восстановить нарушенную при депрессии координацию функции множества нейрональных сетей, соединяющих подкорковые области с префронтальной зоной коры головного мозга, во-вторых, изменить соотношение нейрогенеза и нейродеструкции в пользу первого, так как при клинически актуальной депрессии происходит смещение этого равновесия в пользу нейродеструкции. Предполагают, что антидепрессанты обладают нейротрофическим действием, которое позволяет оптимизировать процесс переработки информации и усилить нейрогенез. Всё больше исследований подтверждают гипотезу о том, что в основе терапевтических эффектов антидепрессантов в большей степени лежит их способность модифицировать синаптическую пластичность и повышать выживаемость нейронов, через регулирующее влияние на факторы роста нервов (BDNF и нейротрофин 3), а также на NMDA- и AMPA- рецепторные комплексы, что приводит к активизации глютаминергической системы. Возможно, для реализации антидепрессивных эффектов факт способности антидепрессантов стимулировать нейрогенез играет значительно более важную роль, чем путь, через который эта способность реализуется, то есть чем особенности механизма действия на нейротрансмиттерные системы того или иного препарата.

Однако в клинической практике эти идеи пока не стали популярными. Здесь всё ещё используют представления о ведущей роли моноаминов в патогенезе депрессии, что отражает исторический аспект развития взглядов на антидепрессивную терапию. Антидепрессивные эффекты ингибиторов МАО были обнаружены случайно. При использовании изониазида в качестве противотуберкулёзного средства, было высказано предположение, что ингибирование ферментов, расщепляющих допамин и норадреналин, может положительно влиять на симптомы депрессии.

Подобные клинические эффекты были обнаружены у других препаратов, имеющих трициклическую, структуру. Первый антидепрессант этого вида - имипрамин, получен в результате модификации молекул прометазина, антигистаминного средства, который был одновременно родоначальником первого нейролептика хлорпромазина. Изменение в радикалах трициклического ядра имипрамина привело к созданию таких препаратов как амитриптилин, дезипрамин^Ã и др. Все эти вещества увеличивают содержание норадреналина в синаптической щели. Очередная замена радикала дала новый препарат кломипрамин, структура которого очень похожа на все предыдущие, но фармакодинамика иная. Он обладает мощной способностью ингибировать обратный захват серотонина, а его активный метаболит дезметилкломипрамин ингибирует обратный захват норадреналина. В эксперименте показано, что ингибирование обратного захвата норадреналина приводит к общему стимулирующему (кокаиноподобному) эффекту, в то время как собственно антидепрессивный эффект связан с ингибированием обратного захвата серотонина. В результате уже направленного поиска были синтезированы средства с более или менее избирательным действием на серотонинергические синапсы, такие как флуоксетин (первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина), флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам. Наибольшей селективностью в этом ряду антидепрессантов обладает последний.

Новый виток развития фармакологии антидепрессантов принёс препараты с бинарным (ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина), но с более избирательным, чем у трициклических антидепрессантов, действием на рецепторные структуры и другие нейротрансмиттерные системы (венлафаксин, дулоксетин).

Особенности всасывания

Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приёме внутрь. Их биодоступность сильно варьирует. Так, биодоступность таблеток амитриптилина составляет 30%, миртазапина - 50%, флувоксамина - 53%, циталопрама - 80%.

Связывание антидепрессантов с белками крови колеблется от 80-85% у циталопрама, флувоксамина и миртазапина до 95%-98% у амитриптилина, пароксетина, флуоксетина, сертралина, дулоксетина. Вследствие такого значительного связывания с белками сочетание их с другими препаратами, которые тоже имеют высокую степень связывания, может привести к конкурентному вытеснению антидепрессантов и увеличению концентрации их в свободной форме или, наоборот, к вытеснению сопутствующего препарата и увеличению его концентрации в крови, что может быть причиной побочных эффектов.

Биодоступность многих антидепрессантов не зависит от приёма пищи. Некоторые же существенно лучше всасываются в присутствии пищи. Так, при приёме вместе с пищей показатель максимальной концентрации сертралина увеличивается на 25%, а пароксетина на 29%, время достижения этой концентрации снижается на 2-3 ч.

Все антидепрессанты хорошо проникают через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический и плацентарный, поэтому использование их в период беременности крайне нежелательно.

Особенности биотрансформации

Большинство антидепрессантов подвергаются значительной биотрансформации. У лиц разных возрастных категорий этот процесс происходит неодинаково. Известно, что у пожилых людей и у лиц с нарушенной функцией почек происходит накопление метаболитов и, в соотношении "материнское вещество"/метаболиты больше последних.

Расщепление препаратов осуществляется цитохромом Р450 CYP2 D6. Некоторые антидепрессанты и/или их метаболиты способны блокировать этот фермент (пароксетин, флуоксетин и метаболит флуоксетина норфлуоксетин). Совместное применение антидепрессантов и других средств, которые также метаболизируются этими цитохромами или имеют влияние на их активность, может привести к существенному изменению фармакокинетических показателей антидепрессантов. Так, флуоксетин может повышать концентрацию тиоридазина в крови, который способен удлинять интервал Q-T, вероятность развития этого эффекта повышается с увеличением дозы. Удлинение интервала Q-T может привести к желудочковой аритмии. В связи с этим не рекомендуется комбинировать эти препараты. Из-за длительного периода полувыведения норфлуоксетина между отменой флуоксетина и назначением тиоридазина следует выдерживать временной промежуток в 5 нед. При применении этих антидепрессантов и некоторых нейролептиков, таких как галоперидол и рисперидон, необходимо учитывать сочетанное ингибирование Р450 CYP2D6. Неосторожное применение препаратов может привести к повышению концентрации нейролептиков в крови.

Некоторые антидепрессанты метаболизируются другими ферментами. Так, циталопрам расщепляется множеством ферментов, но в основном CYP3A4 и CYP2C19. Это ведёт к тому, что его концентрация незначительно меняется в присутствии других веществ, поэтому препарат безопасно можно использовать в многокомпонентных лечебных схемах.

Флувоксамин - мощный ингибитор изоферментов CYP1A2 и 3A4. В связи с этим его следует использовать с особой осторожностью в сочетании с другими лекарственными препаратами. Такой же группой ферментов метаболизируются многие бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, альпразолам^Ã, триазолам^Ã и другие), а также снотворные средства (например, золпидем). При сочетанном использовании флувоксамина и бензодиазепиновых транквилизаторов может повыситься концентрация последних в крови, что чревато значительными побочными эффектами. По этой же причине при сочетании флувоксамина и препаратов, относящихся к блокаторам кальциевых каналов, глюкокортикоидам, антибиотикам (макролидам), мужским половым гормонам, эстрогенам, антигистаминным средствам, некоторым антипсихотическим средствам (фенотиазины, тиотексены, клозапин, оланзапин и галоперидол), может потребоваться снижение дозы последних из-за замедления их метаболизма.

Некоторые активные метаболиты могут существенно влиять на характер терапевтического действия препарата. Так, активный метаболит тразодона и нефазадона^Ã mCPP- агонист 5-НТ2с-рецепторов - вызывает значительное повышение уровня тревожности. В обычных условиях концентрация его невелика, и вещество не оказывает клинически значимого действия. Однако при изменении метаболизма, в частности, при использовании препарата с ингибиторами одного из видов печёночных ферментов (CYP2D6), возможно развитие побочных эффектов.

Одно из важных преимуществ новейших антидепрессантов двойного действия - незначительное влияние на активность цитохромов печени, поэтому они значительно безопаснее при использовании в сложных лечебных схемах, особенно у больных с сопутствующими заболеваниями.

Особенности выведения

Период полувыведения сильно варьирует как между препаратами, так и одного препарата у разных пациентов. У имипрамина период полувыведения колеблется от 9 до 28 ч, у амитриптилина от 10 до 26 ч, а его активного метаболита нортриптилина - от 18 до 44 ч. У флувоксамина период полувыведения составляет 13-22 ч, у сертралина 26 ч, у циталопрама 35 ч. Период полувыведения флуоксетина составляет 1-6 дней, а его активного метобалита норфлуоксетина 4-16 дней.

Антидепрессанты выводятся из организма преимущественно почками, и в основном в виде метаболитов, небольшая часть выводится с желчью, а также выделяется с грудным молоком.

Несмотря на большое разнообразие клинических классификаций депрессий, для решения терапевтических задач выделяют следующие клинические подтипы, которые различаются по течению и ответу на психофармакотерапию: меланхолическая, психотическая и атипичная депрессии. Важный клинический признак для выбора адекватного лечения и прогноза терапевтического ответа - полярность аффективного расстройства, в рамках которого возникает то или иное состояние. Различают биполярную и монополярную депрессии.

При психотической депрессии наиболее распространённая рекомендация - применение ЭСТ и/или лечение антидепрессантами в сочетании с антипсихотическими препаратами.

У больных с меланхолической депрессией лечебный эффект антидепрессантов проявляется наиболее отчётливо. В тяжёлых случаях наиболее эффективными оказались препараты с бинарным действием — трициклические антидепрессанты, дулоксетин и венлафаксин.

Сравнительные исследования терапевтического ответа на разные классы антидепрессантов больных с атипичной депрессией различий не выявили. Однако клиническая практика показывает, что несколько лучший эффект при этих состояниях дают ингибиторы МАО, особенно более безопасные обратимые ингибиторы МАО типа А. Они лучше снижают выраженность характерных признаков атипичной депрессии - реактивную лабильность, раздражительность, повышенную чувствительность к запрету или отказу, повышенную сонливость и повышенный аппетит. В некоторых исследованиях показана эффективность при этих состояниях селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эффективность трициклических антидепрессантов здесь остаётся под вопросом.

Антидепрессанты эффективны при лечении депрессии средней и высокой степеней тяжести. Эффективность этих препаратов при лёгкой депрессии убедительно не доказана.

Антидепрессивные средства используют также для лечения генерализованного тревожного расстройства, тревожного расстройства с паническими атаками. При этих состояниях препараты не только снижают тяжесть, но и уменьшают вероятность развития панической атаки, соматоформных расстройств (хронический болевой синдром), детского энуреза, предменструального синдрома, расстройств пищевого поведения (нервная булимия), посттравматического стрессового расстройства, нейропатических болей. Антидепрессанты, влияющие на серотонинергическую систему, эффективны при обсессивно-компульсивных расстройствах. В настоящее время именно антидепрессанты считаются стратегическими препаратами для длительной терапии всех вышеописанных нарушений.

При выборе препарата, кроме описанных выше симптомов учитывают возраст, сопутствующие соматические заболевания, вид необходимого дополнительного лечения, также характер влияния на цитохромы печени, участвующие в метаболизме препарата, что обусловливает его совместимость с другими лекарственными средствами. Принимают во внимание спектр побочных действий. Так, трициклические антидепрессанты имеют значительное число побочных эффектов, часть из которых может значительно усилить тяжесть проявлений некоторых соматических заболеваний, например закрытоугольной глаукомы, аденомы простаты, функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистых заболеваний. Из всех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина флуоксетин чаще других вызывает акатизию. Пароксетин в большей степени, чем другие препараты, блокирует гистаминергические и холинергические рецепторы, в связи с чем вызывает выраженный седативный эффект и вегетативные расстройства. Флувоксамин чаще вызывает тошноту и рвоту.

Однако всё же приходится констатировать, что на сегодняшний день вопрос о выборе конкретного препарата в оптимальной для конкретного больного дозе решают чаще всего методом проб и ошибок.

Существующие в настоящее время антидепрессанты не затрагивают базисных патогенетических механизмов развития депрессивных расстройств. Не все исследования выявляют преобладание эффективности того или иного препарата над плацебо. Большинство из них показывают, что эффективность современных антидепрессантов при лечении непсихотической депрессии достигает лишь 65%, в то время как при применении плацебо улучшение наступает у 25-30% больных. Доля пациентов, у которых за время лечения полностью исчезли признаки депрессии, составляет около 50%. Наиболее существенные различия между ответом на антидепрессант и плацебо были получены при исследовании терапевтического эффекта у больных с тяжёлой депрессией и депрессией с выраженными соматическими симптомами (нарушением сна, аппетита, запорами и др.).

При пятилетнем катамнезе около 12% больных не испытывают улучшения даже после нескольких курсов лечения. 55% больных переживают повторные эпизоды депрессии и лишь 12% имеют хорошую стойкую ремиссию после перенесённого депрессивного эпизода.

Кроме биологических причин, это объясняется и крайне низкой комплаентностью - около 30% больных прекращают приём препаратов в первый месяц лечения, а около 60% не выполняют рекомендации продолжить лечение после исчезновения симптомов ещё в течение 6 мес. Это осложняет реальную оценку эффективности антидепрессивной терапии. Причины низкой комплаентности - побочные эффекты, отставленный терапевтический эффект и ложное представление больного о том, что после первых признаков улучшения с симптомами депрессии можно и нужно справляться самостоятельно.

Универсальный критерий оценки хорошего терапевтического эффекта - снижение общего балла по шкале Гамильтона на 50%. Однако не во всех случаях это отражает клинически значимое улучшение состояния больного. В последнее время всё чаще используют другой критерий, отражающий состояние ремиссии, - значение общего балла по шкале Гамильтона меньше или равно 7.

Сравнение эффективности антидепрессантов с различными механизмами действия не показало преимуществ какого-либо одного типа препаратов над другими. "Золотой стандарт" для исследования сравнительной эффективности - два трициклических антидепрессанта имипрамин и амитриптилин, хотя сравнительные двойные слепые исследования с использованием этих средств, как активного контроля, сопряжены со множеством сложностей из-за большого количества побочных эффектов при назначении их в терапевтической дозе. В этих исследованиях, если протокол позволяет титровать дозу, средняя доза препаратов бывает ниже той, которая признается терапевтической.

В начале лечения конкретного пациента следует учесть и обсудить с ним и его родственниками возможность довольно длительного периода подбора наиболее адекватного лекарственного средства.

Оценка эффективности назначенного антидепрессанта занимает в среднем 6, но не менее 3 нед постоянного лечения в достаточной дозе (не менее той, которая рекомендована фирмой-производителем). В течение этого периода у большинства пациентов, способных ответить на лечение, регистрируют признаки улучшения. Лишь очень небольшая группа больных даёт клинически значимый ответ после 6-8 нед. В случае отсутствия эффекта, необходимо переводить больного на другой антидепрессант. Более ранняя смена возможна только в случае непереносимости назначенного препарата.

Ранний эффект антидепрессантов с выраженным гистаминоблокирующим действием (например, через сутки после начала лечения) может быть связан с седативным эффектом вследствие блокады гистаминовых рецепторов, но не со специфическим антидепрессивным. Только для венлафаксина в высокой дозе (375 мг в день) корректным образом было показано начало специфического антидепрессивного эффекта через одну неделю лечения.

Слишком быстрое, фармакологически необоснованное, терапевтическое действие препарата у конкретного больного может быть связано не с антидепрессивным, а с плацебо-эффектом. Как правило, он бывает нестойким, также как и первичный седативный эффект. В целом, оценка клинически значимого раннего начала специфического антидепрессивного эффекта - отдельная задача, которая до настоящего времени остаётся нерешённой.

При подборе лечения необходимо учитывать фармакодинамические особенности: при неэффективности антидепрессанта одного вида следует назначить препарат с иным механизмом действия. При отсутствии терапевтического ответа на два вида антидепрессантов, которые были использованы в адекватных дозах и в течение адекватного периода времени, констатируют состояние лекарственной резистентности. В этом случае в качестве первой попытки комбинируют препараты с различными механизмами действия. Не следует комбинировать антидепрессанты с одинаковым механизмом действия (например, имипрамин и амитриптилин). Опасно комбинировать ингибиторы МАО и антидепрессанты любого другого типа. Менять какой-либо препарат на ингибитор МАО можно лишь после двухнедельного перерыва.

При неэффективности комбинации антидепрессантов предпринимают последовательные попытки комбинировать антидепрессант с препаратами других фармакологических групп: литием, антипсихотическими средствами или гормонами щитовидной железы. Обнадёживающие результаты были получены при сочетании антидепрессивной терапии и когнитивной психотерапии.

В некоторых случаях для усиления терапевтического эффекта используют парентеральные формы введения. Такие формы существуют только для первых антидепрессантов - трициклических (имипрамин и кломипрамин), необратимых ингибиторов МАО (ниаламид) и норадренергического антидепрессанта мапротилина. Современные антидепрессанты таких форм не имеют. Вопрос о рациональности использования парентеральных форм в случаях, когда возможна пероральная терапия (пациент может и хочет принимать лекарства) остаётся нерешённым. В клинических исследованиях было показано, что при парентеральной форме введения больший эффект по сравнению с таковым при приёме лекарств внутрь наблюдают только в первые несколько дней. Затем преимущества парентерального введения исчезают. Установлено, что при этом в плазме крови происходит изменение соотношения концентрации вещества и его метаболитов, однако в тканях мозга содержание веществ одинаково при парентеральном способе введения и приёме внутрь.

Режим дозирования определяется фармакокинетикой лекарственного средства. Фармакокинетические параметры имеют значительную вариабельность у разных пациентов. Большое влияние оказывают пол, возраст, сопутствующие соматические заболевания, сопутствующее лечение, курение. В некоторых случаях непереносимость препарата обусловлена чрезвычайно высокой концентрацией в крови больного даже при средних дозах. Некоторые из симптомов передозировки могут быть неправильно интерпретированы как усиление депрессивных симптомов вследствие неэффективности лекарственного средства, так как они проявляются в виде бессонницы, раздражительности, неусидчивости, снижения аппетита. Иногда это приводит к ошибочной терапевтической тактике - повышению дозы. В других случаях из-за чрезмерно быстрого метаболизма неэффективность лечения может быть связана с очень низкой концентрацией препарата в крови даже при его высоких дозах.

В силу большого числа побочных эффектов при назначении трициклических антидепрессантов производят титрование, начиная с небольших доз и постепенно увеличивая их до получения оптимального соотношения терапевтического и побочных эффектов. При использовании ингибиторов обратного захвата серотонина рекомендуют назначать всю предполагаемую дозу сразу. В этом случае при недостаточной эффективности возможны разные тактики: рекомендуют предпринять попытку не только повысить, но и понизить дозу.

Многие трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин, в низких дозах блокируют гистаминергические и холинергические рецепторы, поэтому достижение терапевтического эффекта без побочных явлений невозможно. Однако чувствительность к тем или иным побочным реакциям значительно различается и зависит от многих причин.

Трициклические антидепрессанты блокируют холинергические рецепторы, поэтому возникают такие симптомы как сухость во рту, запоры, затруднённое мочеиспускание, снижение внимания, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Блокада гистаминергических рецепторов приводит к развитию седативного эффекта и прибавке в весе. Блокада a-адренорецепторов приводит к ортостатической гипотензии, головокружению, нарушению координации движений. Особенно опасны эти побочные явления для лиц пожилого возраста. Из-за особенностей метаболизма у них концентрация препарата в крови при той же дозе бывает более высокой, чем у лиц среднего возраста. Делирий, связанный с приёмом трициклических антидепрессантов, у пожилого человека может развиться при приёме средней терапевтической дозы, в то время как у человека среднего возраста это бывает следствием передозировки.

Способность трициклических антидепрессантов тормозить поток ионов натрия при возбуждении мембран в концентрации меньшей, чем необходимо для достижения основного эффекта, приводит к опасному для жизни нарушению внутрисердечной проводимости, поэтому даже небольшая передозировка трициклическими антидепрессантами может привести к серьёзным кардиотоксическим эффектам.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина имеют иной спектр побочных эффектов. Патогенез большинства нежелательных явлений связан со стимуляцией всех типов постсинаптических серотонинергических рецепторов. Клинически это проявляется нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (тошнотой, рвотой, анорексией), психомоторным возбуждением, тремором, нарушением сна, как в сторону сонливости, так и бессонницы. Описаны случаи гипонатриемии и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Опасный побочный эффект антидепрессантов этой группы - кровотечение из ЖКТ, патогенетически связанное с ингибированием обратного захвата серотонина. Риск этого осложнения нарастает при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств или ацетилсалициловой кислоты.

Характерный побочный эффект серотонинергических антидепрессантов - сексуальная дисфункция. При применении флуоксетина наиболее часто отмечают снижение либидо, аноргазмию у женщин и приапизм у мужчин, при использовании циталопрама и сертралина — задержку эякуляции у мужчин.

Препараты нового поколения — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина с избирательным блокированием рецепторов могут вызвать такие симптомы, как тремор, потливость, головокружение и сонливость. Все эти явления дозозависимы. При приёме дулоксетина в редких случаях бывает головокружение, сухость во рту, тошнота, запор, нарушения сна (сонливость или бессонница), изредка может наблюдаться незначительное повышение глюкозы в крови натощак.

Основные побочные эффекты блокаторов a₂-адренорецепторов, к которым относится миртазапин, - сонливость и прибавка в весе.

сами по себе имеют небольшое число побочных эффектов. При приёме этих препаратов бывают случаи снижения артериального давления, которые проявляются вялостью, головокружением, апатией. Возможно развитие тревоги, психомоторного возбуждения, бессонницы, а также появление тремора, мышечных подёргиваний, головной боли. Описаны нарушения функций желудочно-кишечного тракта в виде диспепсии, запоров, сухости во рту, возможно нарушение функции печени, сопровождающееся холестазом. У некоторых больных может развиться задержка мочеиспускания.

Наиболее опасна при использовании необратимых неселективных ингибиторов МАО ситуация, когда больной, нарушая диету, употребляет в пищу продукты, богатые тирамином, либо когда ингибиторы МАО комбинируют с препаратами, препятствующими обратному захвату моноаминов. Возникает так называемый "сырный эффект", проявляющийся гипертермией, ригидностью мышц, миоклонусом, резким подъёмом артериального давления до высоких цифр, психомоторным возбуждением, в некоторых случаях приводящим к делирию и коме.

Практически все антидепрессанты способны повышать барьер судорожной активности, поэтому у больных эпилепсией или эпилептиформными расстройствами их применяют в случаях крайней необходимости и под тщательным контролем.

Противопоказания для всех относительные, единственное абсолютное показание - непереносимость препарата.

У некоторых пациентов на фоне приёма антидепрессантов могут развиться явления, которых нет в перечне побочных эффектов используемого препарата, и которые никак не согласуются с его механизмом действия. Либо возникают известные симптомы, но в очень тяжёлой, по словам больного, форме без явных объективных признаков и на крайне низких дозах. В таких случаях есть необходимость дифференцировать эти нарушения с проявлениями негативного плацебо-эффекта, который связан с особой психологической установкой больного в отношении врача, лечения или своего заболевания.

Серотониновый синдром - одно из опасных осложнений антидепрессивной терапии. Ведущую роль в патогенезе этого расстройства играет увеличение концентрации серотонина в ЦНС, следствием чего выступает гиперстимуляция 5-НТ1А и 5-НТ2 -рецепторов в подкорковых ядрах и продолговатом мозге. Он обычно возникает при приёме больших доз любых антидепрессантов, а также ряда других веществ (опиоидов, ЛСД, психостимуляторов, агонистов 5-НТ1-рецепторов, лития, селегилина, буспирона). Вероятность развития этого нежелательного явления увеличивается при комбинации препаратов, способных вызвать серотониновый синдром, накоплении числа побочных эффектов умеренной тяжести или появлении одного, но тяжёлого побочного эффекта.

Серотониновый синдром развивается внезапно. Проявляется в виде комплекса вегетативных, психических и неврологических симптомов: тахикардии, озноба, потливости, урчания в животе, поноса, расширения зрачков, перемежающегося тремора или миоклонуса, оживления сухожильных рефлексов, в большей степени нижних конечностей. При средней тяжести течения возникает артериальная гипертензия, гипертермия (лихорадка до 40 °С), появляются признаки психомоторного возбуждения. В тяжёлых случаях развивается делирий, температура тела выше 41 °С, развивается мышечная ригидность, метаболический ацидоз, рабдомиолиз, судороги, ДВС-синдром, почечная недостаточность. Серотониновый синдром необходимо дифференцировать от злокачественного нейролептического синдрома.

Лечение серотонинового синдрома включает отмену вызвавших синдром препаратов, снижение тяжести психомоторного возбуждения бензодиазепиновыми транквилизаторами, введение антагонистов серотонина (например, ципрогептадина^Ã), симптоматическое лечение вегетативных симптомов и гипертермии.

Передозировка антидепрессантами опасна для жизни. При передозировке трициклическими антидепрессантами симптомы развиваются в течение часа и проявляются учащённым сердцебиением, расширением зрачков, покраснением кожи лица, возбуждением, спутанностью сознания, возможна потеря сознания, судороги, нарушение сердечного ритма. В случаях значительной передозировки возможна дыхательная и сердечная недостаточность, приводящая к летальному исходу.

Антидепрессанты способны вызывать привыкание (необходимость повышения дозы для достижения того же терапевтического эффекта) и "синдром отмены". Однако, в отличие от наркотиков, они не вызывают неконтролируемого желания принять препарат или увеличить дозу для развлечения. Таким образом, ВОЗ относит антидепрессанты к веществам, способным вызывать зависимость (drug dependence), но не считает их средствами, способными вызывать аддикцию (addiction).

В случае титрования препарата при назначении, при его отмене следует использовать тот же шаг титрации "вниз", что и при титрации "вверх". Обычно титрация "вниз" должна производиться с частотой 1 доза препарата 1 раз в нед. Иногда при высоких дозах антидепрессантов этот процесс может занять несколько месяцев.

При резком прекращении приёма любых антидепрессантов развивается "синдром отмены". После резкого обрыва лечения ингибиторами обратного захвата серотонина страдают от 20 до 50% пациентов. Отмена трициклических антидепрессантов реже, чем отмена ингибиторов обратного захвата серотонина приводит к этому расстройству. Наиболее опасны в этом отношении пароксетин и венлафаксин (к ретардированной форме венлафаксина это не относится) - препараты с наиболее коротким периодом полувыведения, наименее опасен флуоксетин — препарат с наиболее длительным периодом полувыведения.

Обычно явления "синдрома отмены" развиваются в течение первых часов или нескольких суток после приёма последней дозы препарата и длятся 1-2 нед. Как правило, симптомы лёгкой тяжести и не требуют специального лечения. В тяжёлых случаях синдром может длиться несколько месяцев. При особенно неблагоприятном течении отмена препарата становится невозможной.

Характерны следующие нарушения:

Факты о том, что антидепрессанты снижают риск суицидальных попыток, противоречивы. По данным некоторых авторов, психотропная терапия, включающая не только антидепрессанты, но антипсихотические средства и нормотимики, способна снизить риск суицидального поведения при большом депрессивном эпизоде в рамках монополярной депрессии в три раза. При этом оказалось, что изменения числа случаев суицидального поведения при широком использовании ингибиторов обратного захвата серотонина не произошло.

В 24 исследованиях, включающих 4400 страдающих депрессией детей, подростков и молодых людей, было показано, что при использовании антидепрессантов в первые месяцы лечения интенсивность суицидальных мыслей и суицидальное поведение регистрируется в два раза чаще, чем при использовании плацебо. Наиболее часто нарастание этих явлений отмечают у пациентов с большим депрессивным эпизодом, но обнаруживают также у больных с обсессивно-компульсивными расстройствами и социофобией. В этой связи родственникам больных настоятельно рекомендуется тщательно контролировать состояние своих близких, особенно в первые месяцы лечения и обращать внимание на симптомы-предвестники усиления депрессии и увеличения риска суицидальных попыток - появление тревоги, раздражительности, озлобленности, психомоторного возбуждения или усиление тяжести этих симптомов.

Существуют две формы препарата: для приёма внутрь и инъекционная. Вторую используют в течение короткого времени в том случае, если больной не может или не хочет принимать препарат внутрь. При первой возможности следует переводить больного на лекарственную форму для приёма внутрь.

Дозирование лекарственных форм для приёма внутрь: начальная суточная доза 50-75 мг в двукратном приёме. Терапевтические суточные дозы для взрослых варьируют от 75 до 200 мг в зависимости от тяжести состояния. Максимальная доза - 300 мг. Суточную дозу делят на 2 части - большую часть рекомендуют принимать на ночь. Пожилым людям назначают не более 100 мг однократно на ночь. Детям после 6 лет - 10-20 мг однократно на ночь. Во всех случаях препарат принимают сразу после еды.

Существуют две формы препарата: для приёма внутрь и инъекционная. Вторую используют в течение короткого времени в том случае, если больной не может или не хочет принимать препарат внутрь. При первой возможности следует переводить больного на лекарственную форму для приёма внутрь.

Дозирование лекарственных форм для приёма внутрь: начальная суточная доза 25-75 мг в трёхкратном приеме. Терапевтические суточные дозы для взрослых варьируют от 75 до 200 мг в зависимости от тяжести состояния. Её делят на 3 части. Поддерживающая доза 50-100 мг/сут в трёхкратном приёме.

Пожилым людям назначают 25-50 мг/сут в трёхкратном приеме. Детям после 6 лет - 25-75 мг в двухкратном, последняя часть - после ужина. Во всех случаях препарат принимают сразу после еды.

Для пероральной формы препарата дополнительно:

При депрессии, обсессивно-компульсивных расстройствах и фобии начальная доза - 50 мг в двухразовом приёме. Дозу постепенно повышают с интервалом в 3-4 дня на 25 мг до достижения суточной дозы в 100-150 мг. Максимальная доза составляет 250 мг/сут в трёхкратном приёме. Поддерживающая - 50-100 мг/сут.

При паническом расстройстве с агорафобией и без неё, а также при хроническом болевом синдроме лечение начинают с 10 мг/сут. Через каждые 4 дня повышают на 10 мг. Оптимальная доза варьирует от 25 до 150 мг и в основном определяется переносимостью препарата. При необходимости она может быть повышена до 150 мг.

При катаплексии, сопровождающей нарколепсию, суточная доза составляет 25-75 мг. Начальная доза для детей и подростков составляет 25 мг/сут с постепенным повышением до 3 мг/кг или 200 мг.

При ночном энурезе начальная доза для детей 5-8 лет составляет 20-30 мг, 9 лет и старше - 25-75 мг. Всю суточную дозу назначают в один приём после ужина, но в тех случаях, когда отмечают непроизвольное мочеиспускание в ночные часы, часть применяют раньше - в 16 ч дня. После достижения желаемого результата лечение следует продолжать на протяжении 1-3 мес, постепенно снижая дозу.

Внутримышечное введение начинают с введения 25-50 мг препарата. Затем ежедневно повышают на 25 мг до достижения суточной дозы 100-150 мг. Внутривенную инфузию начинают с внутривенного капельного введения 50-75 мг 1 раз/сут. Детям не рекомендуют вводить препарат парентерально.

Начальная доза 20 мг в день в однократном приёме, затем в зависимости от клинической ситуации доза может быть оставлена без изменений или повышена до 80 мг/сут в однократном приёме.

Начальная доза 50 мг в день в однократном приёме, затем в зависимости от клинической ситуации доза может быть оставлена без изменений или повышена до 300 мг/сут. Повышение дозы производят каждые 7 дней на 50 мг. При достижении дозы в 100 мг следует делить её на две неравные части, большую из которых назначают вечером.

Депрессия.

Начальная доза 20 мг в день в однократном приёме, затем в зависимости от клинической ситуации доза может быть оставлена без изменений или повышена до 40 мг/сут в однократном приёме.

Начальная доза при большом депрессивном эпизоде 50 мг в день в однократном приёме, при других состояниях - 25 мг/сут с повышением через 7 дней до 50 мг/сут. При отсутствии эффекта следует повышать на 50 мг один раз в 7 дней до 200 мг/сут. Всю дозу рекомендуется назначать однократно в сутки. При предменструальном синдроме рекомендации варьируют - сертралин принимают регулярно, либо же только в лютеинизирующую фазу. Максимальная доза при предменструальном синдроме - 150 мг/сут. У детей зарегистрировано только одно показание - при обсессивно-компульсивном расстройстве, рекомендуемая начальная доза - 25 мг (6-12 лет) и 50 мг (13-17 лет). В дальнейшем повышение доз такое же, как у взрослых.

Начальная доза при большом депрессивном эпизоде, социофобии, генерализованном тревожном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве и обсессивно-компульсивных расстройствах составляет 20 мг/сут утром в однократном приёме.

При большом депрессивном эпизоде, генерализованном тревожном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, если эффект недостаточный, дозу следует повышать на 50 мг, прибавляя по 10 мг один раз в 7 дней до 50 мг/сут. Всю дозу желательно назначать однократно в сутки утром. При поддерживающей терапии дозу можно уменьшить до 30 мг/сут.

При социофобии не было показано увеличение эффекта при повышении дозы выше 20 мг/сут. При обсессивно-компульсивном расстройстве оптимальная доза - 40 мг/сут. При недостаточном эффекте дозу в том же режиме титрации, что и для большого депрессивного эпизода, можно увеличить до 60 мг/сут. При паническом расстройстве начальная доза составляет 10 мг/сут с последующим повышением до 40 мг/сут, прибавляя по 10 мг один раз в 7 дней. Максимальная доза - 60 мг/сут.

Депрессивные состояния.

Стандартная суточная доза - 30 мг в однократном приёме перед сном.

Необратимые неселективные ингибиторы моноаминооксидазы

Начальная доза 50-75 мг/сут в двукратном приёме (утром и днём во избежание нарушения ночного сна), с последующим увеличением на 25-50 мг раз в 4 дня до 200-350 мг/сут, максимальная суточная доза - 800 мг. При поддерживающей терапии дозу постепенно снижают до 200 мг/сут. При хроническом алкоголизме доза составляет 50-200 мг/сут.

Начальная суточная доза 300 мг в 2-3 приёма, терапевтическая суточная доза варьирует от 300 до 600 мг в 2-3 приёма. Во всех случаях препарат принимают сразу после еды.

Начальная доза 50-75 мг/сут, в два приёма. Затем дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг до 150-300 мг/сут. Максимальная суточная доза - 400 мг в 2-3 приёма. Во всех случаях препарат принимают сразу после еды.

Для всех нарушений начальная доза 60 мг/сут в однократном приёме, затем в зависимости от клинической ситуации доза может быть оставлена без изменений или повышена до 120 мг/сут в двукратном приёме.

Венлафаксин существует в двух лекарственных формах для приёма внутрь: в таблетках и капсулах. Таблетки имеют короткий период полувыведения, их приходится применять несколько раз в день. Капсулы позволяют препарату высвобождаться постепенно в течение суток, что делает возможным принимать их однократно при сохранении постоянной концентрации в крови. Для всех нарушений начальная доза составляет 75 мг/сут, капсулы в однократном приёме, таблетки - в трёхкратном. Затем в зависимости от клинической ситуации доза может быть оставлена без изменений или постепенно повышена до 350 мг/сут в однократном приёме капсул и 2-3-кратном приёме таблеток. Средние эффективные дозы составляют 140-225 мг/сут. Для генерализованного тревожного расстройства и социофобии, панических расстройств максимальная доза составляет 225 мг/сут. Повышение дозы нужно производить не чаще одного раза в четыре дня на 75 мг.

Классическим представителем допаминовых блокаторов считают бутирофенон галоперидол. Механизм выраженного антипсихотического действия связан с блокадой допаминовых рецепторов в ЦНС. Вызывает умеренный седативный эффект, оказывает противорвотное, аналгезирующее, жаропонижающее, противосудорожное и антигистаминное действие. При приёме внутрь около 70% дозы абсорбируется из органов пищеварительной системы. При парентеральном введении 92% активного вещества связывается с белками плазмы. Галоперидол метаболизируется в печени. Выводится из организма с мочой и жёлчью, подвергается печёночной рециркуляции. Период полувыведения составляет 13-40 ч. Показания к применению: психомоторное возбуждение различного генеза (при мании, деменции, олигофрении, психопатии, острой и хронической шизофрении, хроническом алкоголизме); бред и галлюцинации разного происхождения (при острой и хронической шизофрении, параноидных состояниях, остром психозе); острый тревожно-депрессивный синдром с возбуждением (ажитированная депрессия); хорея Гентингтона; возбуждение, агрессивность, расстройства поведения в пожилом и детском возрасте; заикание; длительно сохраняющиеся, устойчивые к терапии рвота и икота; синдром Жиля де ла Туретта. Разрешён для применения у детей. Галоперидолпротивопоказан к применению при беременности из-за возможности его отрицательного влияния на развитие плода. При необходимости применения галоперидола в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Для приёма внутрь средняя суточная доза для взрослых составляет 2,25-18,0 мг. Указанную дозу можно увеличить до получения устойчивого терапевтического эффекта, а затем постепенно уменьшить до более низкой поддерживающей дозы. Симптомы передозировки: ригидность мышц, общий или локальный тремор, сонливость, артериальная гипотензия, иногда - артериальная гипертензия. В крайне тяжёлых случаях - коматозное состояние, угнетение дыхания, шок. Лечение: при приёме внутрь, если позволяет состояние пациента, промывают желудок и назначают активированный уголь. При угнетении дыхания выполняют ИВЛ. Для улучшения кровообращения внутривенно вводят плазму или раствор альбумина, а также норэпинефрин. Эпинефрин в этих случаях применять категорически запрещается! С целью уменьшения выраженности экстрапирамидных симптомов парентерально вводят противопаркинсоническое средство, например бензтропина мезилат. Специфического антидота нет.

При одновременном применении галоперидол потенцирует действие антигипертензивных средств, опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, этанола и этанолсодержащих препаратов. При применении галоперидола и непрямых антикоагулянтов наблюдают уменьшение эффекта последних.

В этот класс атипичных АП включены препараты с разной химической структурой, значительно отличающиеся друг от друга по профилю нежелательных проявлений и зарегистрированным клиническим показаниям. Их объединяет низкий уровень риска развития нейролепсии и предполагаемый качественно другой (в сравнении с нейролептиками) антипсихотический эффект благоприятный для роста уровня социализации больных шизофренией. Прототипом данного класса считают клозапин. По химической структуре это трициклическое соединение, имеющее элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени - норклозапин (N-дезметилклозапин), имеет те же фармакологические свойства, что и исходное соединение. Метаболитом норклозапина в организме считают бензодиазепин, частично обусловливающий сильную противотревожную активность клозапина. Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Основное зарегистрированное его показание - психозы резистентные к другим АП. Использование клозапина ограничено риском развития цитопении. В 2007 году разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена HLA-DQB1 предопределяют или повышенный риск осложнения - в 2,5 раза выше среднестатистических значений, или пониженный - в 2 раза ниже (коэффициент 0,5). Антипсихотические дозы препарата 200-600 мг в сутки. Препарат часто используют в меньших дозах как снотворное. Такое показание для клозапина сомнительно - большие сложности представляет его замена на другие снотворные средства. Показания: острые и хронические формы шизофрении, маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства, нарушение сна. Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена. При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы. При применении с рисперидоном - повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии. Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путём индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A. При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином - повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.

Арипипразол - типичный антагонист допаминовых рецепторов D2 подтипа в мезолимбическом пути, обладает уникальным свойством частичного агонизма к тем же рецепторам в мезокортикальном пути. Стабилизирующий эффект арипипразола на дофаминовую систему объясняется его одновременным воздействием на пресинаптические (ауторецептор) и постсинаптические Д2-рецепторы. Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного связывания арипипразола позволило расширить представление о его фармакологическом действии, включая частичное агонистическое влияние на серотониновые рецепторы - 5-HT1A и 5-HT2C и антагонизм к 5-HT2A-рецепторам. Новый препарат имеет наименьшее сходство (среди всех атипичных антипсихотических средств) к адренергическим (a₁), гистаминовым (H₁) и мускариновым (M₁) рецепторам. Препарат назначают в дозах 10-15 мг 1 раз в день. При необходимости дозу увеличивают до 20-30 мг/сут. Период полувыведения - 75 ч - самый большой из всех новых антипсихотиков. Устойчивых концентраций в плазме достигают через 2 нед приёма, поэтому необходимо некоторое время для оценки действенности препарата. Метаболизируется на ферментах системы цитохрома P450: 3A4 и 2D6. Возможны серьёзные взаимодействия с другими принимаемыми лекарственными препаратами.

Изучение патогенеза шизофрении много лет считают ведущим направлением исследований в области психиатрии, но ясного представления о механизмах развития этого заболевания нет. Не существует и патогенетического лечения.

При анализе психопатологических расстройств с точки зрения их реакции на терапию выделяют несколько синдромов, в основе которых лежат разные биологические нарушения с относительно самостоятельными мишенями для терапевтического воздействия. Первая группа продуктивных, или позитивных, нарушений включает психотические симптомы (бред и галлюцинации) и признаки дезорганизации психической деятельности, в частности, мышления. Эти нарушения в начале заболевания обычно отражаются на поведении больного, служат причиной обращения за медицинской помощью, госпитализации и определяют манифестацию заболевания. В ходе заболевания данные симптомы появляются эпизодически или присутствуют постоянно. В последнем случае продуктивные симптомы большую часть времени выражены незначительно и слабо влияют на поведение больного. Лишь временами они усиливаются до степени, определяющей поведение.

Вторая группа объединяет негативные симптомы, или признаки дефицита некоторых сфер психической деятельности больного. К ним относят: неадекватные эмоциональные реакции и их проявления, обеднение речи, снижение способности к произвольной мобилизации и инициативности. Эти расстройства часто начинаются задолго до появления заболевания и присутствуют в клинической картине постоянно. У большинства больных в процессе заболевания эти нарушения становятся более выраженными и определяют тяжесть заболевания.

Третья группа представлена когнитивными нарушениями, которые также появляются до возникновения психотических симптомов заболевания, происходят изменения когнитивного функционирования в различных участках (рабочей и вербальной памяти, произвольного внимания и исполнительных функций).

Четвёртая группа - симптомы тревожно-депрессивного спектра. Данные нарушения часто возникают в клинической картине больных шизофренией, особенно в период продрома психотического эпизода и ремиссии.

Пятая группа - нарушение контроля над импульсами (снижение способности контролировать аффективные разрядки, откладывать исполнение желаний и т.д.) и агрессивности.

В происхождении продуктивных симптомов большое значение имеет перевозбуждение подкорковых структур мозга. Для уменьшения выраженности психопатологических проявлений используют средства, способные снизить функциональную активность мозга либо в целом, как это делают типичные нейролептики, препараты первого поколения, либо относительно избирательно, в подкорковой области, как это делают атипичные антипсихотики, препараты второго поколения. Именно способность влиять на психотическую симптоматику определяет классификацию препарата как антипсихотик. Эффективность фармакотерапии в отношении этих расстройств составляет 40-75%. Данные о том, какие препараты лучше купируют симптомы психоза, противоречивы. В повседневной практике распространено представление о том, что препараты первого поколения более эффективны при остром психозе. Систематическое изучение показывает, что атипичные антипсихотики у многих больных (при сравнении с типичными нейролептиками), вызывают редукцию психотических нарушений, или антипсихотической активности между препаратами первого и второго поколения различий нет. Есть данные, что типичные нейролептики быстрее, чем препараты второго поколения, купируют симптомы психомоторного возбуждения или заторможенности, но не собственно психотические нарушения.

Первичные негативные симптомы, отражающие развитие заболевания, биологически в большей степени связаны с уменьшением уровня функционирования определённых участков мозга, например префронтальной зоны. Некоторые побочные эффекты типичных нейролептиков, угнетающих функционирование мозга, способствуют развитию вторичных негативных симптомов в структуре экстрапирамидных побочных эффектов. Облегчение этих расстройств происходит при уменьшении дозы препаратов или перевода больного на терапию лекарством с менее мощным тормозящим функцию ЦНС действием. В течение многих лет ведут дискуссию о способности атипичных антипсихотиков уменьшать выраженность негативных расстройств из-за прямого растормаживающего действия на мозг, или уменьшении тяжести дефицита психической активности, при более благоприятном спектре побочных эффектах. Ответа на этот вопрос пока нет.

Существуют данные о влиянии антипсихотиков на когнитивное функционирование больных шизофренией. Многие препараты второго поколения позитивно действуют на когнитивные процессы у этих больных. Это улучшение нарастает с увеличением длительности терапии. При регулярном наблюдении за больными шизофренией, находящимися в состоянии ремиссии, обнаружили, что к концу первого полугодия лечения когнитивное функционирование продолжает улучшаться, этот процесс происходит независимо от динамики продуктивных симптомов. Препараты первого поколения не имеют прямого действия на эти расстройства. Если когнитивное функционирование и показывает некоторую положительную динамику, то только в прямой зависимости от динамики продуктивных симптомов. Необходимо отметить, что ни один из существующих препаратов не способен вернуть уровень когнитивного функционирования больного к норме.

Лечение тревожно-депрессивных нарушений при шизофрении связано со значительными сложностями. Антидепрессанты наиболее эффективны у больных с меланхолическими депрессиями, что не характерно для больных шизофренией. Часто депрессивные состояния включают дисфорический компонент. В этих случаях не рекомендуют назначать антидепрессанты, так как они могут усилить нарушения мышления. Хороший эффект показали антипсихотики второго поколения: кветиапин и оланзапин. При возникновении обсессивно-фобических нарушений у больных шизофренией, которые чаще обнаруживают в период становления ремиссии, рекомендуют комбинировать антипсихотическую терапию с антидепрессантами группы ингибиторов обратного захвата серотонина. При комбинированной терапии необходимо помнить о возможном фармакокинетическом взаимодействии препаратов. Так, флуоксетин увеличивает концентрацию в крови большинства антипсихотиков благодаря особенностям влияния на ферменты печени, из-за чего может возникнуть необходимость уменьшить дозу последних для сохранения антипсихотического эффекта. Правила использования транквилизаторов при шизофрении такие же, как и при других психических расстройствах - эпизодически, при нарастании тревоги непсихотического уровня. Необходимо оценивать состояние больного с точки зрения недостаточной эффективности основной антипсихотической терапии.

В отношении терапии нарушения контроля над импульсами и агрессивного поведения, в том числе эпизодов аутоагрессии, наилучший эффект получили при назначении атипичных антипсихотиков, в частности клозапина.

В настоящее время не существует препаратов, которые могли бы облегчать тяжесть нарушений, в большей степени определяющих уровень социального функционирования больных и исход заболевания (неадекватная оценка и организация социальной ситуации и отношений). Эти расстройства в некоторой степени связаны с другими нарушениями, не облегчаются конгруэнтно с их редукцией и считаются самостоятельной терапевтической мишенью.

При выборе препарата в конкретном клиническом случае оценивают побочные эффекты возможного лекарственного средства и соматическое состояние больного, рассматривают анамнез с анализом случаев терапевтических неудач, в том числе тяжёлых побочных эффектов в прошлом. Важен также характер терапевтического ответа родственников первой степени родства, если есть больные родственники, а также учёт немедицинских аспектов (доступность препарата в течение длительного времени в адекватной дозе). Сегодня препаратами первой линии считают антипсихотики второго поколения из-за более благоприятного спектра побочных эффектов.

Индивидуальный выбор препарата на основе соответствия его клинической активности и особенностей клинической картины больного сейчас невозможен.

Первичный терапевтический ответ в отношении психотической симптоматики развивается в течение 4 нед терапии. Первые признаки неблагоприятного ответа - рано возникшие симптомы экстрапирамидных расстройств и инициальная дисфория. Для некоторых препаратов (клозапин) период возможного первичного ответа растягивается до 3 мес. Полное формирование терапевтического ответа при психотической симптоматике развивается в течение 12-24 нед, а в отношении других групп симптомов и позже.

Если больной не отвечает на два следующих друг за другом курса антипсихотических средств хотя бы с некоторым отличием в механизме действия, каждый из которых длился не менее 6 нед, - говорят о терапевтической резистентности. Больной может быть резистентен к любым препаратам первого поколения и отвечать на терапию препаратами второго поколения. Поскольку препараты второго поколения значительно отличаются между собой по механизму действия (например, существуют принципиальные отличия при воздействии на нейротрансмиттерные системы оланзапина и арипипразола), то резистентность к одному препарату не означает резистентности к другому препарату. Возможна резистентность больного в отношении одной группы расстройств и одновременно отсутствие к другой группе. При терапии атипичными антипсихотиками у больного могут сохраняться выраженные продуктивные расстройства, отмечают значительную динамику в отношении когнитивного функционирования и уменьшение импульсивности и агрессивности.

Для преодоления резистентности рекомендуют замену одного антипсихотика на другой с отличным механизмом действия. Если нет эффекта - заменяют антипсихотик на клозапин, который из-за уникального механизма действия и выраженных побочных эффектов, считают препаратом второй линии для лечения больных шизофренией. При отсутствии эффекта — комбинируют клозапин с другим атипичным антипсихотиком (наилучшие результаты получены при комбинации клозапина и рисперидона). Комбинирование антипсихотиков, особенно с аналогичным механизмом действия, не рекомендуют. Для преодоления резистентности иногда используют мегадозы антипсихотиков, а также быстрое наращивание доз антипсихотиков (режим быстрой нейролептизации). В настоящее время такую тактику не считают оправданной, при оценке соотношения вреда и пользы здесь преобладает вред.

Для больных с первым эпизодом заболевания рекомендуют выбирать препараты второго поколения, так как при этом терапевтический ответ превышает 50%, а при назначении препаратов первого поколения, в частности галоперидола, хороший терапевтический ответ получается менее чем в половине случаев. Кроме того, экстапирамидные побочные эффекты часто служат причиной некомплаентности или к отказу больных от терапии.

Длительная поддерживающая терапия больных шизофренией позволяет значительно улучшить прогноз течения заболевания. Регулярный приём клозапина в адекватной терапевтической дозе в течение 2 лет уменьшает число госпитализаций на 50%, а в течение 2,5 лет - на 87%. Анализ результатов прерывистой терапии (интермиттирующей с перерывами на 2-3 дня в неделю или в момент появления продромальных явлений, свидетельствующих о начале психотического эпизода) показывает, что количество обострений в этих случаях больше, чем при непрерывной терапии, а побочные эффекты, в частности поздние дискинезии, развиваются чаще. В настоящее время рекомендуют назначать поддерживающую терапию в постоянном режиме. Через полгода стабильного состояния можно начать уменьшение дозы до половины той, что использовали для купирования приступа. Титрование дозы вниз производят медленно, не более 20% дозы один раз в полгода. Это возможно для препаратов, которые подлежат титрованию. Чрезмерно низкие дозы (ниже рекомендованных в инструкции) могут привести к ускользанию эффекта.

При использовании препаратов первого поколения часто развиваются симптомы экстрапирамидного синдрома (ЭПС). Значительно реже, но возможно, развитие этих явлений при использовании препаратов второго поколения. Для курации этого вида расстройств используют холинолитические средства (тригексифенидил, бензтропил и др.). В повседневной практике эти препараты часто используют, когда в клинической картине ещё нет признаков ЭПС, профилактически. Эта практика необоснованна. Холинолитики необходимо использовать только для лечения существующих симптомов ЭПС. В ходе лечения рекомендуют постоянно совершать попытки уменьшения дозы холинолитиков и их отмену. Использование препаратов этой группы увеличивает число побочных эффектов, способствует усилению когнитивных нарушений, в некоторых случаях - поддержанию психотических расстройств. При их длительном применении возможно привыкание и развитие синдрома зависимости.

Среди аффективных расстройств выделяют фазные и непрерывнотекущие аффективные нарушения (дистимии). Фазные аффективные расстройства дифференцируют по полярности возникающих в ходе течения заболевания фаз: монополярное депрессивное расстройство и биполярное аффективное расстройство. Терапевтические стратегии в отношении этих видов расстройств имеют существенные различия. При лечении всех фазных биполярных расстройств выделяют две важнейшие задачи - купирование текущего аффективного эпизода и уменьшение вероятности развития аффективного эпизода в будущем.

Антидепрессивная терапия большого депрессивного эпизода при монополярном депрессивном расстройстве предполагает несколько периодов, которые имеют разные цели. В первый, острый, период терапии целью считают достижение редукции депрессивных проявлений. Обычно этот период занимает 12 нед. Затем терапию продолжают с целью не допустить повторного появления депрессивных симптомов в рамках той же депрессивной фазы. Предполагают, что в период своего становления ремиссия имеет лекарственный характер, и при отмене антидепрессанта симптомы депрессии могут проявиться вновь.

Если больной не отвечает на терапию двумя курсами по 6 нед каждый двумя антидепрессантами с разным механизмом действия, такое состояние квалифицируют как резистентное. Чаще терапевтически резистентные депрессии развиваются у лиц с выраженным личностным расстройством, а также у больных с психотическими симптомами в структуре депрессивной фазы. При констатации резистентности необходимо проверить комплаентность больного, так как случаи пропуска приёма препарата или самовольного уменьшения дозы у этой категории больных встречают часто. Чем сложнее режим приёма препарата, тем чаще и грубее нарушаются предписания врача. Для преодоления резистентности рекомендуют изменить дозу препарата (особенно при частичной резистентности), желательно под контролем содержания препарата в крови (см. терапевтический лекарственный мониторинг), последовательно заменять антидепрессанты с разными механизмами действия: ингибиторы обратного захвата серотонина на трициклические антидепрессанты, на бупропион^Ã и, наконец, на ингибиторы МАО. Пробный период для каждого препарата не должен быть меньше 4-6 нед. При неэффективности описанной тактики рекомендуют комбинировать антидепрессанты с солями лития, с лиотиронином, а также комбинировать антидепрессанты с различным механизмом действия между собой (например, ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты). Высокую эффективность в преодолении случаев тяжёлой резистентности показала комбинация антидепрессантов с клозапином. Если все вышеописанные терапевтические приёмы неэффективны, рассматривают вопрос об использовании ЭСТ.

Индивидуальный выбор конкретного препарата для лечения депрессивной фазы определяется спектром побочных действий, эффективностью препарата в прошлом и у родственников, страдающих аффективным расстройством, если таковые имеются.

При частых обострениях или неполных ремиссиях рекомендуют длительную поддерживающую терапию для предотвращения следующей фазы. В некоторых случаях рекомендуют пожизненную антидепрессивную терапию. Существует несколько аргументов для использования этой терапии. Во-первых, при тяжёлых депрессивных эпизодах происходит гибель нейронов, антидепрессанты способствуют активизации стволовых клеток и нейрональной регенерации. Во-вторых, длительный подъём содержания кортизола в крови больных с тяжёлыми депрессивными расстройствами приводит к серьёзным сердечно-сосудистым нарушениям, успешная антидепрессивныая терапия нормализует выброс кортизола и, снижая вероятность развития следующего депрессивного эпизода, параллельно с этим уменьшает вероятность кардиологических осложнений.

В некоторых исследованиях показана профилактическая активность лития в отношении депрессивных фаз при монополярном аффективном расстройстве.

Основной группой препаратов, которые используют для лечения биполярного аффективного расстройства независимо от полярности фазы, считают нормотимические средства. В некоторых исследованиях показано, что соли лития в адекватной дозе эффективнее антипсихотиков первого поколения — для купирования маниакального состояния и профилактики его развития в будущем. Эффективными средствами для лечения маниакальной фазы оказались атипичные антипсихотики. Большинство препаратов этой группы (оланзапин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон) оказывают быстрый, в течение первых дней, терапевтический эффект. Несколько более отсрочен эффект у кветиапина и клозапина - развивается в течение 3 нед.

При изучении эффективности распространённой в практике комбинированной терапии маниакальной фазы литием и галоперидолом оказалось, что такой метод лечения по эффективности равен сочетанной терапии литием и бензодиазепиновым транквилизатором лоразепамом, но при последней комбинации побочных эффектов бывает значительно меньше.

При лечении депрессии антидепрессантами в пределах биполярного аффективного расстройства необходима большая осторожность. Антидепрессанты вызывают инверсию аффекта и индуцируют изменение типа течения в сторону быстрых циклов. Применение антидепрессантов в виде монотерапии может повышать вероятность суицидального поведения у этой категории больных. Уменьшает риск развития такой ситуации использование комбинации антидепрессантов и нормотимиков, особенно солей лития, а также антидепрессантов и атипичных антипсихотиков с нормотимическими свойствами (например, оланзапин, кветиапин). Наименьший суицидальный риск связан с монотерапией солями лития. К сожалению, это не всегда возможно из-за большой тяжести депрессивных нарушений при биполярном аффективном расстройстве, когда соли лития оказываются недостаточно эффективными или же невозможно достичь их терапевтической дозы из-за побочных эффектов.

Повышение суицидальности при антидепрессивной монотерапии депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства связывают с особенным состоянием больных во время инверсии аффекта. Предполагают, что наиболее опасный период в отношении суицидального поведения - возникновение в клинической картине признаков тревоги, раздражительности, психомоторного возбуждения, потока мыслей. Повышенная суицидальная опасность при приёме антидепрессантов существует не только у больных с биполярным расстройством первого типа, но и с биполярным расстройством второго типа, а также у больных, диагностическое положение которых вызывает споры, — при монополярном аффективном расстройстве, проявляющем себя депрессией с тревожным радикалом. Эти состояния квалифицируют как смешанные. Помимо высокой суицидальной опасности, появление смешанных фаз говорит о неблагоприятной динамике течения заболевания. У таких пациентов обнаруживают склонность к течению заболевания по типу сдвоенных или строенных фаз, а в тяжёлых случаях - к течению по типу континуум. Смешанные аффективные состояния часто развиваются у больных, злоупотребляющих психактивными веществами, а также у тех, кто имеет в анамнезе черепно-мозговую травму, инсульт, или же в настоящее время страдает проявлениями ВИЧ-инфекции или эпилепсией. Отмечают высокий уровень коморбидности смешанных фаз с другими психическими расстройствами (генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-фобическое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство).

У пациентов со смешанными эпизодами эффективность лечения бывает ниже, чем у больных с чистой манией или депрессией. Часто удаётся добиться только уменьшения выраженности симптомов, но не полной их редукции. Предполагают, что это связано со значительным уменьшением содержания холестерола в крови таких пациентов, что приводит к нарушению процесса миелинезации нервных волокон и стабилизации мембран.

При лечении смешанных биполярных состояний с преобладанием депрессивных нарушений рекомендуют (сколько возможно) избегать назначения антидепрессантов. Если клиническая ситуация этого не позволяет, используют комбинацию нормотимиков и антидепрессантов. Не следует использовать антидепрессанты в виде монотерапии даже при выраженных симптомах деперессии. Из всех видов антидепрессантов в этих случаях предпочтение отдают ингибиторам обратного захвата серотонина, так как полагают, что эти средства в меньшей степени вызывают инверсию аффекта. Антидепрессанты назначают в возможно низкой дозе. При появлении первых признаков нарастания гипоманиакальных симптомов дозу антидепрессантов понижают, а дозу нормотимика повышают. Если преобладают депрессивные симптомы, то дозу нормотимика уменьшают, а антидепрессанта повышают. Хороший эффект даёт комбинация нормотимика, например ламотриджина, с атипичными антипсихотиками, например кветиапином, эффективная доза в этих случаях может быть относительно низкой - 300 мг.

Нарушения сна у больных со смешанными состояниями связаны с изменением цикла сон-бодрствование и требуют особого внимания. Рекомендуют назначать или гипнотики, или низкие дозы кветиапина (25-75 мг на ночь).

Для курации тревожных расстройств, коморбидных с биполярным аффективным расстройством у больных с текущим смешанным состоянием используют бензодиазепины, например алпразолам. В этом случае, в противоречии с рекомендациями для использования бензодиазепинов, терапия может продолжаться долго, несколько месяцев.

При изменении формы течения аффективного биполярного расстройства в сторону быстрых циклов (более четырёх эпизодов в год) производят замену нормотимика. Показано, что эффективность солей лития в этих случаях низкая. Значительно более эффективны противосудорожные средства, такие как карбамазепин, соли вальпроевой кислоты, а также их комбинация.

Во время развития аффективных фаз при биполярном расстройстве могут возникать ургентные ситуации, что требует повышенного внимания. К ним относят: суицидальные или гомицидные попытки, которые могут возникать при любой фазе полярности (включая маниакальную), агрессивное поведение, нарушение поведения, связанное с психотическими симптомами, злоупотребление психактивными веществами, в частности, алкоголем.

Больным с маниакальной фазой на фоне приёма нормотимического средства, например атипичного антипсихотика, необходимо повысить дозу (доза оланзапина может быть увеличена с 15 до 20 мг до момента нормализации поведения) или же комбинировать нормотимики между собой (например, к солям лития добавить ламотриджин). Из-за узкого терапевтического эффекта повышение дозы препаратов лития производят под контролем концентрации его в крови. Для достижения более быстрого эффекта седации (на высоте состояния) рекомендуют внутримышечное введение антипсихотиков (зипразидона, оланзапина или арипипразола) или использование быстрорастворимых таблеток (рисперидона, оланзапина или арипипразола). После уменьшения интенсивности маниакальных проявлений, поведение становится более упорядоченным, назначают более низкие дозы. Нейролептики первого поколения применяют для купирования этих расстройств, однако исследования показывают, что их назначение нежелательно из-за высокого риска развития дистоний у этих больных. Для уменьшения тяжести психомоторного возбуждения, бессонницы и тревоги предпочтение отдают бензодиазепинам, которые назначают при обострении состояния, а затем отменяют.

Основной целью фармакотерапии невротических и связанных со стрессом состояний считают максимальное облегчение тревожных переживаний и связанных с этим симптомов вегетативной дисфункции. Стратегической задачей лечения таких состояний считают повышение толерантности к стрессу, в том числе из-за облегчения часто коморбидных невротическим состояниям хронических расстройств настроения и проявлений личностных расстройств. Анксиолитические препараты и антидепрессанты чаще выписывают для облегчения тревожных расстройств.

Паническое расстройство с признаками агорафобии и без них встречают с частотой 2-6% в популяции. Психофармакотерапия панического расстройства имеет две фазы - острую, связанную с контролем непосредственно над паническими атаками и длительную - с облегчением агорафобии, генерализованного тревожного расстройства, депрессивного расстройства настроения, проявлений алкогольной (и частой в этой группе) лекарственной зависимости.

Антидепрессанты - препараты первой линии при лечении панического расстройства. Как и при обсессивном расстройстве, предпочтение отдают антидепрессантам с ведущей серотонинергической активностью. Вместе с ингибиторами обратного захвата серотонина, высокой активностью обладает трициклический антидепрессант кломипрамин. Антидепрессанты с "двойным" фармакодинамическим механизмом (венлафоксин и дулоксетин) привлекают внимание в связи с возможно более быстрым формированием клинического эффекта, что, однако, требует клинических доказательств.

Фармакотерапия тревожных расстройств связана с рядом сложностей. Пациенты с тревожными расстройствами тяжело переживают соматический дискомфорт, склонны к ипохондрическому агравированию соматических ощущений. Это обстоятельство требует внимания в ситуации, когда проводят дифференциальную диагностику симптомов соматического неблагополучия, связанных с психическим состоянием, и побочных эффектов антидепрессантов. Часто успешными оказываются образовательные мероприятия - разъяснения характера действия лекарства и необходимости адаптации к некоторым, в том числе нежелательным, эффектам.

Больным с тревожными расстройствами труднее, чем пациентам с другими психическими нарушениями, переносить период ожидания, необходимый для начала терапевтического действия лекарства, тем более что в этом случае он оказывается более длительным. Если для меланхолических депрессий считают достаточным (для оценки эффективности выбранного препарата) 4 нед ожидания, то для панического расстройства необходимо до 12 нед приёма антидепрессанта. Для облегчения острых эпизодов тревоги, в качестве "скорой помощи" используют анксиолитики, чаще всего бензодиазепинового ряда. Особое место среди бензодиазепиновых транквилизаторов занимает алпразолам. Это обусловлено тем, что, по данным некоторых исследователей, риск развития привыкания и зависимости для алпразолама несколько ниже, чем для других транквилизаторов, а выраженность седации, вызывающей поведенческую токсичность, меньше.

Обсессивно-фобическое расстройство

Для лечения обсессивно-фобического расстройства используют антидепрессанты с выраженной серотонинергической активностью (кломирпамин, флюоксетин, флювоксамин, пароксетин). Терапию проводят длительно, не менее года. Доказано, что психофармакологическая терапия менее эффективна, чем комбинация фармакотерапии с когнитивно-поведенческой психотерапией. При сочетанном лечении эффект сохраняется значительно дольше после её отмены. Если больного лечили только антидепрессантами, после отмены терапии экзацербация (возникновение обострения) психопатологических расстройств происходит в течение первого года.

Одной из ключевых задач при создании современной диагностической классификации психических расстройств МКБ-10 было стремление к формированию гомогенных клинических популяций для терапевтических рекомендаций и фармакологических исследований.

Опыт применения данной классификации показывает, что пациенты, которым поставлен одинаковый диагноз, не обязательно имеют сходную патологию и одинаковый терапевтический подход.

Для больных, в основном с соматическими симптомами, терапевтический выбор осложняется известной "конкуренцией" между интернистами и психиатрами. Для этих специалистов данная группа пациентов остаётся плохо понимаемой, несмотря на регулярные попытки установить консенсус.

Позиция интернистов.

Расстройства, не находящие исчерпывающего объяснения при медицинском обследовании, квалифицируют как функциональные.

Несмотря на поиски специфических нарушений субстрата, эти исследования не находят отражения в терапевтических подходах к лечению функциональных заболеваний органов пищеварительной системы.

Диагностический анализ интерниста включает соматические симптомы, в то время как психические симптомы не оценивают или рассматривают в качестве вторичных по отношению к соматическим.

Формально эти симптомы связаны между собой, фактически их рассматривают как ассоциативную (коморбидную в узком смысле), но не функциональную связь.

Интерес исследователей от классификационных проблем переходит к терапевтическим подходам, симптоматическим по своей сути.

Позиция психиатров.

Соматические симптомы, не находящие исчерпывающего объяснения при медицинском обследовании, предположительно рассматривают как соматизированные.

Состояние пациента, в понимании психиатра, выходит за пределы его актуальных соматических жалоб.

Соматические жалобы считают знаком психического страдания пациента.

Психиатр редко ограничивается констатацией соматоформного расстройства, стремясь установить "нозологические" формы состояния (невроз, циклотимия, истерия, ипохондрия, вялотекущая шизофрения и т.д.). Следовательно, соматоформное расстройство (СР) считают для психиатра производным какого-то первичного психического расстройства.

В диагностическом поиске находятся гипотезы, относящие СР к другому "основному" психическому расстройству.

Терапевтические подходы определяются диагностической гипотезой.

Таким образом, в настоящее время отсутствует согласованная общемедицинская позиция лечения пациентов с указанным типом расстройств.

Врачи общей практики иногда разочарованы неубедительными результатами лечения, а также отсутствием медикаментов, предотвращающих экзацербацию хронически текущих состояний. На сегодняшний день нет общих методов терапии функциональных заболеваний.

Рекомендации психиатров по лечению СР также мало разработаны и не обеспечены доказательствами.

Подход к проблеме психотропной терапии СР основан на понимании соматического симптома как клинической основы "маскированного" психопатологического образования. Обычно речь идёт о депрессии, тревоге или агрессии. Таким образом, при таком подходе нет существенной разницы между терапией СР и клинически скрытого им синдрома.

При анализе разнообразных данных по лечению СР выделяют следующие клинические группы (принципиально различно реагирующие на психотропную терапию):

Больных с расстройством по типу соматизации считают наиболее частым объектом исследований психиатров из всей группы СР. Известно, что данное расстройство имеет тенденцию к хроническому течению, для которого характерны фазные сезонные колебания интенсивности расстройства. Клинические гипотезы связывают эти состояния с рекуррентной депрессией, однако существуют данные о значительном вкладе расстройства личности в формирование и течение расстройства.

Своеобразная терапия этих пациентов в общей практике связана с противоречивым ответом на симптоматическую терапию:

Использование психотропных средств выявляет преимущества антидепрессантов. Выбор группы антидепрессантов определяют только спектром побочных эффектов и индивидуальной переносимостью пациента.

Пациенты с соматизированным расстройством преувеличивают тяжесть побочных эффектов, принимая их за ухудшение тех соматических симптомов, на которые направлено лечение. У таких больных часто наблюдают реакции непереносимости, которые при детальном анализе часто оказываются острыми тревожными эпизодами, осложнёнными вегетативной дисфункцией и деперсонализацией.

Первые эффекты терапии антидепрессантами развиваются не раньше 2-3 нед лечения средними терапевтическими дозами, рекомендуемыми для меланхолических депрессий. Терапевтический курс продолжают до ожидаемого обострения, в соответствии с тактикой противорецидивной антидепрессивной терапии. Ориентиром для оценки эффекта лечения могут служить (в равной степени) психический и соматический ряд расстройств.

Транквилизаторы используют на этапе развития и становления эффектов антидепрессантов, однако самостоятельного значения в терапии они не имеет.

Фармакотерапия пациентов с упорной соматоформной болью - одна из наиболее сложных терапевтических задач. В некоторых случаях медицинская помощь наносит этим пациентам больше вреда, чем пользы. Пациенты проходят инвазивные диагностические процедуры, нередко врачи назначают оперативное лечение, часто наблюдают случаи зависимости от аналгезирующих средств. Больные с идиопатической болью почти никогда не способны принять мысль о психической природе мучительных соматических ощущений, поэтому они очень редко сотрудничают с психиатром. Тесный и доверительный контакт между врачом общей практики и психиатром в этом случае особенно важен. Ответ на психофармакотерапию отличается от привычных стандартов для развития контроля над соответствующими психическими симптомами антидепрессантами или антипсихотиками. Нередко пациенты получают временное облечение от нетрадиционных методов терапии или инвазивных терапевтических вмешательств (хирургическое лечение).

Антидепрессанты у больных с упорной болью имеют преимущество уже потому, что с их помощью удаётся улучшить сон, аппетит, облегчить суицидальные тенденции.

При длительном курсе антидепрессивной терапии отмечают диссоциацию между психическими и алгическими расстройствами. Облегчение психических симптомов часто приводит лишь к адаптации к болевой симптоматике.

Данных рандомизированных исследований, целью которых было бы доказательство преимуществ той или иной терапевтической тактики, практически нет. Существует предположение о сходстве лекарственной динамики соматоформного болевого расстройства и панического расстройства. При болевом расстройстве, как и при паническом, сроки ожидания первых признаков эффекта наблюдают между 12-16 нед, а на развитие и закрепление эффекта уходит более 6 мес.

Пациенты с соматоформной вегетативной дисфункцией испытывают выраженное облегчение от любых средств, обладающих седативной активностью и в этом напоминают пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Психопатологическая картина таких пациентов значительно обширнее, чем жалобы больных, которые обычно сгруппированы вокруг расстройства той или иной функции. Терапевтическую тактику определяет вся совокупность психических расстройств.

Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Проблемная статья // Эксперим. и клин. фармакология. - 2002. - т. 65 - № 5 - С. 4-17.</p>Селезнёва Н.Д., Гаврилова С.И., Колыхалов И.В и др. Клинико-генетические предикторы ответа на холинергическую и глутаматергическую терапию при болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. - Т. 3. - № 2.

Baldessarini R.J., Tondo L., Strombom I.M. et al. Ecological studies of antidepressant treatment and suicidal risks // Harv. Rev. Psychiatry. - 2007. - Vol. 15. - Р. 133-145.

Baldwin D.S., Polkinghorn C. Evidence-based pharmacotherapy of Generalized Anxiety Disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 8. - Р. 293-302.

Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006 - Jan 25;(1)Danish University antidepressant group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J. affect Disord. - 1990. - Vol. 18. - Р. 89-299.

Fountoulakis K.N., Vieta E., Siamouli M. et al. Treatment of bipolar disorder: a complex treatment for a multi-facet disorder // Ann. Gen. Psychiatry. - 2007. - Vol. 6. - Р. 27

Green M.F., Braff D.L. Translating the basic and clinical cognitive neuroscience of schizophrenia to drug development and clinical trials of antipsychotic medications // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 49. - Р. 374-84.

McEwen B.S., Olie J.P. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine // Molecular. psychiatry - 2005 -N 10. - Р. 525-536.

Thaker G.K. Schizophrenia endophenotypes as treatment targets // Expert Opin Ther Targets. - 2007. - Vol. 11. - Р. 1189-1206.

Медицинская категория "деменции", представляет синдром, обусловленный органическим поражением головного мозга и клинически проявляющийся нарушениями в процессах воспоминания и консолидации памяти, в расстройствах планирования и других когнитивных нарушениях, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление, праксис. Клиническое значение такие признаки поражения ЦНС приобретают при значимом снижении социальной активности, уровня личности, качества жизни. Некогнитивными симптомами деменции называют частые проявления аффективных расстройств, психотические симптомы, дезорганизованное поведение, тревожные расстройства, расстройства ночного сна. Возникновение деменции обычно незаметное (за исключением острых поражений головного мозга), течение, как правило, прогрессирующее, хотя в некоторых случаях может быть относительно стационарным. Классификация деменций предполагает как клиническую форму проявления заболевания, так и анатомическую локализацию органического поражения ЦНС.

Таблица 1. Классификация деменций

Специфическая патогенетическая терапия когнитивных нарушений при деменциях составляет на сегодняшний день существенный вклад в общий лечебный процесс, включающий использование вазодилататоров, антидепрессантов, бензодиазепинов, антипсихотиков и других средств (возможно эстроген-активных лекарств) симптоматической помощи больным.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АхИ ) и блокаторы NMDA рецепторов составляют два класса препаратов, облегчающих на патогенетическом уровне когнитивные нарушения при деменциях.

Согласно результатам исследований, эти препараты могут облегчать и некогнитивные симптомы (в частности, дезорганизованное поведение). Возможно сочетанное использование АхИ с блокаторами NMDA. Применение этих препаратов, видимо, необходимо рекомендовать в форме постоянного приёма. Существуют противоречивые сведения о способности блокаторов NMDA рецепторов осуществлять нейропротективную активность, приостанавливающую развитие патологического процесса.

Среди пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, от 60 до 90% обнаруживают клинически значимые признаки депрессивного расстройства настроения, среди страдающих болезнью Паркинсона около 40% удовлетворяют критериям большого депрессивного эпизода. Важность лечения депрессии при деменциях связана не только с синергизмом в клинических проявлениях депрессии и деменции, но и в высоком риске суицидов. Наиболее распространёнными препаратами для облегчения симптомов депрессии в геронтологической клинике на сегодняшний день остаются Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), прежде всего, из-за выгодно отличающего от ТЦА профиля нежелательных явлений. В последние годы препараты группы ИОЗСиН венлафаксин и дулоксетин привлекают внимание в связи с надеждой на большую скорость наступления эффекта, что требует новых данных клинических исследований. ТЦА мапротилин и миртазапин, СБОЗН миансерин обладают благоприятным холинергическим профилем для данной группы больных, их способность формировать седативную активность иногда используют для облегчения расстройств ночного сна.

Вазодилатирующая активность бензодиазепинов может приводить к синдрому обкрадывания у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга. Учитывая это обстоятельство, рекомендуют использовать бензодиазепины с минимальной миорелаксирующей фармакодинамической валентностью и коротким периодом полувыведения. Кроме того, следует учитывать потенциально угнетающее влияние бензодиазепинов на активность дыхательного центра.

Существуют противоречивые данные о влиянии атипичных антипсихотиков (серотонин/допамин блокаторов) на продолжительность жизни больных, страдающих деменцией, при постоянном приёме этих препаратов. В то же время профиль побочных эффектов и минимальный риск развития неврологических симптомов, критичных для болезни Паркинсона или Kрейтцфельдта-Якоба, делают эти препараты более привлекательными в сравнении с допаминоблокаторами. В этой связи существенная рекомендация о курсовом интермиттирущем приёме антипсихотиков с повторяющимися попытками их отмены при облегчении психотических симптомов или проявлений дезорганизованного поведения.