Клиническая фармакология: национальное руководство

Фармакогенетика - наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС.

Предмет изучения фармакогенетики - наследственные различия, выражаемые в определённом фармакологическом ответе на ЛС. Фармакогенетика - дисциплина, возникшая на стыке фармакологии и генетики. Хотя роль наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС была известна давно, понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека». Фармакокинетические и фармакодинамические процессы, протекающие с участием различных белков организма человека (ферментов, белков-транспортёров, ионных каналов, рецепторов и т.д.), находятся под генетическим контролем.

Различные наследуемые изменения в генах, кодирующих эти белки, могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, в результате чего происходит изменение фармакологического ответа. Такие изменения в генах, передаваясь из поколения в поколение, получают распространение в популяции. Генетический полиморфизм - явление, когда в популяции существуют различные аллельные варианты одного и того же гена. Ген, для которого известен множественный аллелизм, называют полиморфным маркёром. В случае если удалось найти закономерность между определённым аллельным вариантом такого маркёра и каким-либо фенотипическим признаком, говорят о связи полиморфного маркёра с данным явлением. Полиморфизм соответствующих генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на ЛС.

Следует отметить, что некоторые полиморфные маркёры, связанные с изменением фармакологического ответа на ЛС, часто также связаны с некоторыми заболеваниями (онкопатологией, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, атеросклерозом и др.), поэтому фармакогенетические исследования способствуют более полному пониманию этиологии и патогенеза этих заболеваний.

Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций можно классифицировать следующим образом:

В последние два десятилетия благодаря разработке метода полимеразной цепной реакции стало возможным обнаруживать и диагностировать такие маркёры у пациентов (фармакогенетическое тестирование). Фармакогенетическое тестирование позволяет прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, способно повысить эффективность и безопасность применения ЛС, так как обнаружение соответствующего аллельного варианта у больного требует коррекции лечения (дозы, кратности введения, пути введения, замены ЛС и т.д.). Изучение генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, повсеместно внедряют в клиническую практику во всех развитых странах. В настоящее время за рубежом разрабатывают и внедряют генетические микрочипы (microarraytechnology, ДНК-чипы), позволяющие обнаруживать одновременно целые серии аллельных вариантов, ответственных за изменение фармакологического ответа. Фармакогеномика - новое направление клинической фармакологии, главная задача которого - разработка и внедрение методов, способных обнаружить генетические особенности, ответственные за изменение фармакологического ответа.

В качестве генетических особенностей выступают полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике ЛС, которые можно охарактеризовать как фармакокинетические и фармакодинамические полиморфизмы. К первой группе относят гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортёров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время активно изучают роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетил трансферазы, УДФ-глюкуронил трансферазы, ТРМТ, глутатион SH-S-трансферазы и т.д.). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов - так называемых транспортёров ЛС: транспортёров органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), органических катионов (ОСТ-1) и гликопротеина Р (MDR1). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы. Именно обнаружение конкретных аллельных вариантов этих генов и лежит в основе принципа фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а следовательно, индивидуально подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а в некоторых случаях - и тактике ведения пациентов.

Фармакогенетическое тестирование в клинической практике наиболее целесообразно:

Внедрение фармакогенетического теста в клиническую практику проходит ряд этапов.

Кроме того, внедрять фармакогенетический тест в клиническую практику в том или ином регионе целесообразно только в том случае, если известно, что частота изучаемого аллельного варианта у представителей этнических групп, проживающих на территории данного региона, превышает по крайней мере 1%.

Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм), выведение, контролируют соответствующие гены, кодирующие:

Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, ДПДГ, бутирилхолин эстераза, параоксоназа), так и II фазы метаболизма (N-ацетил трансфераза , ТРМТ, эпоксид гидролаза). Генетический полиморфизм может приводить к синтезу ферментов с изменённой активностью, что в свою очередь может быть причиной изменения скорости биотрансформации (замедление или ускорение) ЛС. Генетически детерминированные межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС, которую можно оценить по отношению концентрации ЛС-субтрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (так называемое метаболическое отношение), позволяют выделить группы индивидуумов, различных по активности того или иного фермента биотрансформации.

Зная, каким изоферментом метаболизируется ЛС, а также какой транспортёр участвует во всасывании, распределении или выведении ЛС, можно предполагать, что полиморфизм генов, кодирующих эти структуры, будет влиять на фармакокинетику данного ЛС, а значит, на его эффективность и безопасность.

Ниже изложены наиболее клинически значимые генетические полиморфизмы, влияющие на фармакокинетику ЛС: ферментов I фазы биотрансформации (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, ДПДГ, бутирилхолин эстеразы), ферментов II фазы биотрансформации (ацетил трансферазы, глюкуронил трансферазы, ТРМТ, S-метил трансферазы) и транспортёров ЛС (гликопротеина Р, транспортёров органических анионов и катионов).

CYP2D6 метаболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе антипсихотические ЛС, антидепрессанты, β-адреноблокаторы. Ген CYP2D6 обладает полиморфизмом. Ещё в 1977 г. некоторые авторы обращали внимание на различие гипотензивного эффекта у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохин^* - препарат из группы α-адреноблокаторов. Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохина^* у разных индивидуумов. У медленных метаболизаторов дебризохина^* гипотензивный эффект этого препарата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у медленных метаболизаторов дебризохина^* медленнее протекает метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина⁸, нортриптилина⁸, фенформина⁸, спартеина^*, энкаинида^P, пропранолола, гуаноксана^*, амитриптилина. Дальнейшие исследования показали, что медленные метаболизаторы по CYP2D6 выступают в качестве носителей (как гомозиготы, так и гетерозиготы) функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6. Результат этих вариантов:

С каждым годом растёт количество найденных аллельных вариантов гена CYP2D6, носительство которых приводит к изменению активности CYP2D6. Однако 95% всех медленных метаболизаторов по CYP2D6 - носители вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты встречают гораздо реже. У носителей медленных аллельных вариантов гена CYP2D6 за счёт снижения скорости биотрансформации ЛС-субстрата CYP2D6 отмечают более высокую максимальную концентрацию и AUC, что может иметь клинические последствия. Так, частота аллельного варианта CYP2D6*4 среди пациентов, у которых наблюдали НЛР трициклических антидепрессантов (гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность), была почти в 3 раза выше (20%) по сравнению с пациентами, у которых терапия этими препаратами протекала без осложнений (7%). Кроме того, продемонстрировано наличие связи между носительством некоторых аллельных вариантов гена CYP2D6 и развитием индуцированных нейролептиками экстрапирамидных нарушений.

Однако носительство медленных аллельных вариантов гена CYP2D6 может сопровождать не только увеличение риска НЛР при применении ЛС, метаболизируемых данным изоферментом. В случае если ЛС - пролекарство, а активный метаболит образуется именно под действием CYP2D6, у носителей медленных аллельных вариантов эффективность препарата будет низкой. Так, у носителей медленных аллельных вариантов гена CYP2D6 менее выражен анальгетический эффект кодеина. Этот феномен объясняют снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Обезболивающее действие трамадола также обусловлено активным метаболитом О-деметилтрамадолом, образуемым под действием CYP2D6. У носителей медленных аллельных вариантов гена CYP2D6 образование О-деметилтрамадола значительно снижено, что приводит к недостаточному анальгезирующему эффекту по аналогии с кодеином. Так, гомозиготы по медленным аллельным вариантам гена CYP2D6 не отвечают на терапию трамадолом в 2 раза чаще, чем пациенты, не имеющие данных аллелей (46,7 против 21,6% соответственно).

В последнее время большое внимание в литературе уделяют варианту CYP2D6*10, который практически не встречают у европейцев, однако частота встречаемости этого варианта в азиатских популяциях высока. Например, в Малайзии 43% населения - носители аллельного варианта CYP2D6*10. Есть данные, что у носителей CYP2D6*10 (как гомозигот, так и гетерозигот) замедлен метаболизм метопролола, мексилетина и нейролептиков. При этом носительство варианта CYP2D6*10 не влияет на метаболизм других субстратов CYP2D6, таких как трамадол, галоперидол, кломипрамин.

В настоящее время проведено большое количество исследований, посвящённых влиянию генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику β-адреноблокаторов, результаты которых могут иметь большое клиническое значение для индивидуализации фармакотерапии этой группы ЛС. Так, установлено, что у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 отмечено снижение интенсивности биотрансформации метопролола, что способствует достижению клинической эффективности у больных с ХСН при более низких дозах метопролола (лица с генотипами CYP2D6*4/*4, CYP2D6*1/*4) по сравнению с больными, не несущими данный аллельный вариант (лица с генотипом CYP2D6*1/*1). С этих позиций рекомендуют использовать следующий алгоритм выбора целевой дозы метопролола в зависимости от результатов фармакогенетического исследования CYP2D6 (определение носительства аллельного варианта CYP2D6*4):

Очевидно, что применение фармакогенетического подхода к выбору целевой дозы данных ЛС в реальной клинической практике позволит повысить безопасность применения β-адреноблокаторов у больных ХСН, а также приверженность больных лечению.

Обнаружение связи между носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 и изменениями фармакологического ответа на различные ЛС представлены в табл. 8-1. Следует отметить, что в настоящее время определение функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6 уже используют для выбора доз трициклических антидепрессантов и нейролептиков.

У быстрых метаболизаторов по CYP2D6 (дубликация гена CYP2D6) при применении ЛС-субстратов CYP2D6 отмечают снижение их терапевтической эффективности за счёт ускорения биотрансформации ЛС-субстратов CYP2D6, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови (см. табл. 8-1). Например, противорвотное ЛС ондансетрон у больных быстрых метаболизаторов по CYP2D6 не предотвращает рвоту при химиотерапии. Поэтому быстрым метаболизаторам необходимо назначение ЛС-субстратов по CYP2D6 в больших дозах. В настоящее время уже разработаны алгоритмы выбора нейролептиков и антидепрессантов и их режимов дозирования в зависимости от носительства генотипов по CYP2D6.

CYP2C9 - главный фермент метаболизма многих НПВС, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирбесартана), пероральных гипогликемических ЛС (производных сульфонилмочевины), фенитоина непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола), флувастатина и др.

CYP2C9 обладает генетическим полиморфизмом. В настоящее время наиболее хорошо изучены однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C9 - медленные аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечают снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению скорости биотрансформации ЛС, метаболизируемых данным изоферментом, и к повышению их концентрации в плазме крови. Поэтому гетерозиготы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3 и гомозиготы CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3 - медленные метаболизаторы по CYP2C9. Так, именно у этой категории пациентов носительство перечисленных аллельных вариантов гена CYP2C9 наиболее часто отмечают НЛР при применении ЛС, метаболизируемых CYP2C9, таких как непрямые антикоагулянты, НПВС, пероральные гипогликемические ЛС (производные сульфонилмочевины). Так, рядом авторов показано, что у здоровых добровольцев с генотипами CYP2C9*1/CYP2C9*2 и CYP2C9*1/CYP2C9*3 замедлен метаболизм таких пероральных гипогликемических ЛС, как глибенкламид, толбутамид, натеглинид, апо-глибурид*⁸ , глимепирид, что проявляется снижением клиренса и увеличением AUC данных ЛС, в конечном итоге приводя к повышению риска развития гипогликемии. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечают снижение общего клиренса непрямого антикоагулянта варфарина, что способствует увеличению риска развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при его длительном применении. С этих позиций был разработан алгоритм выбора начальной дозы варфарина в зависимости от результатов фармакогенетических исследований CYP2C9.

Есть данные о влиянии полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику флувастатина. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечают снижение клиренса торсемида^P, что вызывает более интенсивное выделение калия, натрия и хлора с мочой. Обнаруженные связи между носительством аллельных вариантов гена CYP2C9 и изменениями фармакологического ответа на различные

ЛС представлены в табл. 8-1. Очевидно, что для повышения безопасности терапии, пациентам с медленным метаболизмом по CYP2C9 необходимо либо выбрать ЛС, в метаболизме которого не принимает участие CYP2C9, либо назначить меньшую дозу ЛС-субстрата CYP2C9.

CYP2C19 метаболизирует 8,3% всех известных ЛС, в том числе имипрамин, диазепам, барбитураты, вальпроевую кислоту, противомалярийные препараты. Кроме того, CYP2C19 - основной фермент метаболизма ингибиторов протонного насоса. CYP2C19 участвует в метаболизме тамоксифена, фенитоина, тиклопидина, некоторых психотропных ЛС (трициклические антидепрессанты, диазепам, некоторые барбитураты).

Для CYP2C19 характерен генетический полиморфизм. Медленные метаболизаторы по CYP2C19 - носители медленных аллельных вариантов. Распространённость генотипа медленного метаболизма по CYP2C19 среди европейского населения составляет 2-5%, среди азиатского населения - 15-20%. Применение у медленных метаболизаторов по CYP2C19 препаратов-субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновению НЛР. В особенности при применении ЛС с узкой терапевтической широтой, таких как трициклические антидепрессанты, диазепам, некоторые барбитураты (мефобарбитал^P, гексобарбитал⁸). У медленных метаболизаторов введение противомалярийного препарата прокванила^* неэффективно, поскольку он превращается в активную форму при участии CYP2C19. Существуют указания на более высокий риск злокачественных новообразований головы и шеи у больных с медленным метаболизмом по CYP2C19. Есть данные о том, что при применении тамоксифена у больных раком молочной железы длительность периода ремиссии заболевания была больше у носителей медленных аллельных вариантов гена CYP2C19. Был продемонстрирован более выраженный антиагрегантный эффект при применении тиклопидина у больных с медленным метаболизмом по CYP2C19, однако различий в фармакокинетике препарата найдено не было.

Наибольшее количество исследований посвящено влиянию полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику и фарнакодинамику блокаторов ингибиторов протонного насоса. Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали, что площадь под фармакокинетической кривой, значения максимальной концентрации омепразола, лансопразола и рабепразола достоверно выше у гетерозигот и особенно гомозигот по медленным аллельным вариантам гена CYP2C19. Кроме того, обнаружено, что более выраженное подавление желудочной секреции при применении омепразола, лансопразола, рабепразола наблюдалось у больных язвенной болезнью и рефлюкс-эзофагитом гетерозигот и гомозигот по медленным аллельным вариантам CYP2C19. Однако частота НЛР ингибиторов протонного насоса не зависит от генотипа по CYP2C19. Имеющиеся данные позволяют предположить, что для достижения целевого подавления желудочной секреции у гетерозигот и гомозигот по медленным аллельным вариантам гена CYP2C19 необходимы меньшие дозы ингибиторов протонного насоса.

Недавно был обнаружен аллельный вариант CYP2C19*17 (C-806T и C-3402T), носительство которого проявляется ускорением метаболизма ЛС-субстратов CYP2C19 (быстрый аллельный вариант). Его частота у шведов и эфиопов составляет 18, а у китайцев - 4%.

Физиологическая функция бутирилхолин эстеразы - гидролиз ацетилхолина. Кроме того, бутирилхолин эстераза катализирует реакцию гидролиза деполяризующего миорелаксанта суксаметония. Суксаметоний (дитилин^*, листенон^*) широко применяют в анестезиологии. С начала 50-х годов XX в. появились сообщения о повышенной чувствительности к суксаметонию, которая обусловлена сниженной активностью бутирилхолин эстеразы. Бутирилхолин эстеразу со сниженной активностью в литературе часто называют атипичной псевдохолин эстеразой. В те же годы описаны случаи продолжительной остановки дыхания (апноэ) при применении суксаметония - вместо 2-3 мин апноэ у лиц с парадоксальной реакцией продолжалось 2 ч и более. В начале 70-х гг. ХХ в. начали предполагать возможность аутосомно-рецессивного моногенного наследования низкой активности бутирилхолин эстеразы. Генетические исследования последних лет, проведённые с помощью полимеразной цепной реакции, позволили выявить ряд мутаций гена бутирилхолин эстеразы. Повышенную чувствительность к суксаметонию наблюдают только у гомозигот. Наиболее распространённая мутация, приводящая к синтезу бутирилхолин эстеразы со сниженной активностью, - замена в нуклеотидной последовательности в 209-м положении аденилового нуклеотида на гуаниловый. В результате синтезируется фермент, у которого в 70-м положении аспарагинат заменён глицином, обычно называемый атипичной бутирилхолин эстеразой 1. Гомозиготы по этой мутантной аллели проявляют повышенную чувствительность к суксаметонию. Распространённость гомозигот среди белого североамериканского населения - 1:3000. Другая мутация, приводящая к синтезу бутирилхолин эстеразы с резко сниженной активностью, - вставка в 117-м положении нуклеотидной последовательности. В результате этого синтезируется белок, состоящий только из 22% длины аминокислотной последовательности нормальной бутирилхолин эстеразы, которую в литературе называют «тихой бутирилхолин эстеразой». Гомозиготы по этой мутантной аллели также проявляют повышенную чувствительность к суксаметонию. Распространённость гомозигот среди белого североамериканского населения - 1:100 000. Ещё одна мутация, приводящая к синтезу фермента со сниженной активностью, - замена в 243-м положении треонина метионином. В результате синтезируется бутирилхолин эстераза, которую в литературе называют «фторрезистентной бутирилхолин эстеразой 1». Гомозиготы по этой мутантной аллели также проявляют повышенную чувствительность к суксаметонию, однако период апноэ у них меньше - около 30 мин. Распространённость гомозигот среди белого североамериканского населения - 1:150000. Частота гетерозигот и гомозигот по всем мутантным аллелям со сниженной активностью бутирилхолин эстеразы среди европейского населения составляет 2-4% и 1:2500 соответственно. Фенотипирование бутирилхолин эстеразы для определения её сниженной активности осуществляют с помощью так называемого дибукаинового теста, основанного на подавлении активности бутирилхолин эстеразы дибукаином в стандартных условиях. Результат теста представляют в виде дибукаинового числа - степень подавления фермента, выраженная в процентах. У людей с нормальной активностью бутирилхолин эстеразы дибукаиновое число равно 80%. У людей-гомозигот по мутантным аллелям, которые определяют сниженную активность бутирилхолинэстеразы, дибукаиновое число равно 20, у гетерозигот по этим аллелям - 60%. Таким образом, дибукаиновый тест позволяет не только выявлять лиц с повышенной чувствительностью к суксаметонию, но и гетерозигот, что важно для профилактики осложнений при применении суксаметония у потомства. Генотипирование бутирилхолинэстеразы с помощью полимеразной цепной реакции используют пока только в научных исследованиях, однако внедрение этого метода в клинику позволит более точно выявлять лиц с повышенной чувствительностью к суксаметонию и таким образом обеспечивать высокую безопасность применения суксаметония.

Связь между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих I фазу биотрансформации, и неблагоприятными фармакологическими ответами представлена в табл. 8-1.

Таблица 8-1. Связь между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих I фазу биотрансформации, и неблагоприятными фармакологическими ответами

Изоферменты глюкуронил трансферазы обладают генетическим полиморфизмом. Так, давно известно о существовании наследственных нарушений глюкоуронирования билирубина. К ним относят синдром Жильбера и синдром КриглераНайара. Синдром Жильбера - наследственное заболевание, которое наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Распространённость синдрома Жильбера среди населения - 1-5%. Причина развития синдрома Жильбера - точечные мутации (как правило, замены в нуклеотидной последовательности) в гене UGT1. При этом образуется УДФ-глюкуронил трансфераза, активность которой составляет 25-30% от нормального уровня. Изменение глюкуронирования ЛС у больных с синдромом Жильбера изучено мало. Существуют данные о снижении клиренса толбутамида, парацетамола и рифампицина у больных с синдромом Жильбера. Изучалась частота побочных эффектов нового цитостатика иринотекана у больных колоректальным раком, имеющих синдром Жильбера и не имеющих его. Иринотекан (СТР-11) - новый высокоэффективный цитостатик, ингибирующий топоизомеразу I и применяемый при колоректальном раке резистентном к фторурацилу. Иринотекан в печени под действием карбоксиэстераз превращается в активный метаболит 7-этил-10-гидроксикамптотекин (SN-38). Главный путь метаболизма SN-38 - глюкуронирование с помощью UGT1A1. Так, показано, что частота побочных эффектов иринотекана, в частности диарея, была достоверно выше у больных, имеющих синдром Жильбера. В настоящее время доказано, что носительство аллельных вариантов UGT1А1*1В, UGT1K1*26, UGT1А1*60 связано с более частым развитием гипербилирубинемии при применении иринотекана, что сопровождалось низкими значениями AUC глюкуронида SN-38. В настоящее время FDA одобрено определение аллельных вариантов гена UGT1A1 для выбора режима дозирования иринотекана. Есть данные о влиянии носительства аллельных вариантов генов, кодирующих и другие изоферменты глюкуронил трансферазы, на фармакокинетику и фармакодинамику других ЛС. Так, у носителей аллельного варианта UGT2B15*2 отмечают снижение клиренса лоразепама, что сопровождалось более выраженным седативным эффектом. Носительство генотипа CC по полиморфному маркёру C802T гена UGT2B7 приводило к низкой скорости глюкуронирования морфина, что сопровождалось низкими значениями концентраций морфин-6-глюкуронида и морфин-3-глюкуронида у пациентов с выраженным болевым синдромом, однако авторы не описывают изменение обезболивающего действия морфина в зависимости от генотипа. Существуют данные о том, что у носителей аллельных вариантов UGT1A1*6, UGT2B7*3 (пациентов с ХСН и стенокардией напряжения) отмечалось снижение глюкуронирования карведилола. Также описано снижение клиренса фуросемида у носителей (здоровые добровольцы) генотипа CC по C/T полиморфизму в 3-м интроне гена UGT1A1 и генотипа ТТ по полиморфному маркёру А-276Т гена UGT1A9. Таким образом, фармакогенетика УДФ-глюкуронил трансфераз находится в самом начале своего развития, однако очевидно, что подобного рода исследования могут оказаться весьма перспективными в плане индивидуализации применения ЛС.

N-ацетил трансфераза катализирует рекцию ацетилирования ряда ЛС, в том числе изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралазина и др. Выделено 2 изофермента N-ацетил трансферазы:

Изофермент NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Таким образом, основной фермент ацетилирования - изофермент NAT2. Впервые полиморфизм ацетилирования был описан в 1960 г., при этом были выделены люди, имевшие медленное и быстрое ацетилирование изониазида. Тогда было отмечено, что у людей с медленным ацетилированием в связи с накоплением (кумуляцией) изониазида чаще наблюдают полиневриты. Так, у пациентов с медленным ацетилированием период полувыведения изониазида составляет 3 ч, в то время как при быстром ацетилировании - 1,5 ч. Появление полиневритов связано с тем, что изониазид тормозит переход пиридоксина в активный кофермент дипиридоксинфосфат, который, в свою очередь, необходим для синтеза миелина. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования ЛС при ежедневном приёме, но может уменьшать эффективность терапии при прерывистом применении изониазида. При применении изониазида для лечения туберкулёза в составе комбинированной терапии больных с медленным ацетилированием закрытие полостей в лёгких идёт быстрее. Люди с медленным ацетилированием - гомозиготы по медленной аллели NAT2, а с быстрым ацетилированием - гомозиготы либо гетерозиготы по быстрой аллели NAT2. Позднее было показано, что полиморфизм ацетилирования характерен не только для изониазида, но и для гидралазина и сульфаниламидов и левосимедана^*. В последующем было обнаружено, что в этот список входят несколько десятков ЛС. Применение прокаинамида и гидралазина у больных с медленным ацетилированием гораздо чаще вызывает поражение печени (гепатотоксичность). Имеются данные о том, что у людей с быстрым и медленным ацетилированием по-разному протекает ряд заболеваний. Так, у больных с медленным ацетилированием течение пневмонии, дизентерии более тяжёлое и длительное, нежели чем при быстром ацетилировании, что предполагает различный подход к проведению фармакотерапии. Подобные различия отмечают и при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в гинекологии, офтальмологии. Распространённость медленного ацетилирования широко варьирует - от 10-15 среди монголоидов до 50% среди представителей европеоидной расы. Только с конца 80-х гг. начали идентифицировать мутации гена NAT2, приводящие к медленному ацетилированию. На сегодняшний день известно около 15 мутантных аллелей гена NAT2. Все эти мутации наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Тип ацетилирования определяют как методами фенотипирования, так и генотипированием NAT2. В качестве маркёрных субстратов ацетилирования широко используют дапсон, сульфадимидин и изониазид. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для больных с медленным ацетилированием, а более 0,35 - для пациентов с быстрым ацетилированием. В случае если в качестве маркёрного субстрата используют сульфадимидин, наличие менее 25% сульфадимидина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, говорит о фенотипе медленного ацетилирования.

ТРМТ - фермент, который катализирует реакцию S-метилирования производных тиопурина - основного пути метаболизма цитостатиков из группы антагонистов пурина: меркаптопурина, тиогуанина, азатиоприна. Меркаптопурин широко используют в составе комбинированной химиотерапии миело- и лимфобластного лейкозов, хронического миелолейкоза, лимфосаркомы, саркомы мягких тканей. Тиогуанин применяют в основном при острых лейкозах. Активность ТРМТ имеет значительные различия: 88,6% людей имеют высокую активность ТРМТ, 11,1% - промежуточную, а у 0,3% активность ТРМТ была весьма низкой или вовсе отсутствовала. При этом известно, что у людей с низкой активностью ТРМТ обнаруживают повышенную чувствительность к меркаптопурину, тиогуанину и азатиоприну, которая проявляется опасными для жизни гематотоксическим (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) и гепатотоксическим эффектами. В условиях низкой активности ТРМТ метаболизм меркаптопурина идёт по альтернативному пути - до высокотоксичного соединения тиогуанина нуклеотида. Чем меньше активность ТРМТ, тем больше концентрации тиогуанина нуклеотида в плазме крови и тем более выражены побочные эффекты меркаптопурина. Низкую активность ТРМТ наследуют по аутосомно-рецессивному типу, причём гомозиготы проявляют низкую активность ТРМТ, а гетерозиготы - промежуточную. Генетические исследования последних лет, осуществлённые с помощью полимеразной цепной реакции, позволили выявить ряд мутаций гена ТРМТ, определяющих её низкую активность. Распространённость гомозигот по мутантным аллелям, определяющим низкую активность ТРМТ, среди европейского населения составляет 3,7, среди афроамериканцев - 4,6%. Повышенная чувствительность к тиопуринам отмечена не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ТРМТ. Таким образом, для обеспечения безопасности проводимой химиотерапии перед назначением тиопуринов необходимо определять активность ТРМТ в эритроцитах пациента (фенотипирование ТРМТ) или определять генотип пациента с помощью полимеразной цепной реакции (генотипирование ТРМТ). Фенотипирование и генотипировапние ТРМТ уже используют в клиниках Европы и США. Разработана коррекция дозировок меркаптопурина в зависимости от активности ТРМТ или генотипа этого фермента, при этом безопасные дозы для пациентов с низкой активностью ТРМТ должны быть в 10-15 раз ниже среднетерапевтических.

Связи между носительством медленных аллельных вариантов других генов, кодирующих ферменты II фазы биотрансформации и неблагоприятными фармакологическими ответами, представлены в табл. 8-2.

Таблица 8-2. Связи между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих II фазу биотрансформации, и неблагоприятными фармакологическими ответами

Активность гликопротеина Р зависит от множества факторов, основной из которых - полиморфизм гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р. В настоящее время активно изучают клиническое значение четырёх полиморфных маркёров в виде замены в нуклеотидной последовательности ДНК одного нуклеотида на другой - так называемые однонуклеотидные полиморфизмы. Два из них (G2677T и G2677A в 21-м экзоне) - структурные полиморфизмы, которые приводят к изменениям в аминокислотной последовательности. Полиморфные маркёры C1236T (в 12-м экзоне) и С3435Т (в 26-м экзоне) локализованы в промоторной зоне гена MDR1 и приводят к изменению его экспрессии. Как показали исследования последних лет, наибольшее клиническое значение имеет полиморфный маркёр С3435Т (замена в нуклеотидной последовательности в положении 3435 цитозинового нуклеотида тимидиновым). Частота аллелей и генотипов по полиморфному маркёру С3435Т значительно варьирует в различных этнических группах. Так, генотип ТТ встречают с частотой от 4% у кенийцев до 36% у португальцев, у русских - 24%. В исследованиях in vitro было показано, что у индивидуумов с генотипом ТТ отмечено снижение экспрессии гена MDR1 в двенадцатиперстной кишке, а CD 56 - в лейкоцитах и почках. Очевидно, что снижение экспрессии гена MDR1 в кишечнике и почках должно приводить к снижению количества гликопротеина Р в этих органах, и, следовательно, к более полному всасыванию и замедленному выведению ЛС-субстратов гликопротеина Р и повышению частоты НЛР. В результате у индивидуумов с ТТ -генотипом должны обнаруживаться высокие концентрации ЛС-субстратов гликопротеина Р в плазме крови. Так, снижение экспрессии гена MDR1 у пациентов с генотипом ТТ сопровождалось повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Клиническое последствие этого явления - увеличение риска развития интоксикации гликозидами при применении дигоксина у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркёру C3435T гена MDR1.

Активно проводят исследования, посвящённые влиянию носительства генотипов по полиморфному маркёру C3435T гена MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику иммуносупрессоров циклоспорина и такролимуса. Некоторые авторы иклоспорин и такролимус, обладающие иммунодепрессивным действием, широко применяют в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата и реакции «трасплантат против хозяина» после пересадки почки, печени, костного мозга, сердца. Известно, что особенность фармакокинетики циклоспорина и такролимуса - значительная межиндивидуальная вариабельность биодоступности и узкий терапевтический индекс. Гликопротеин Р принимает участие в процессах всасывания и выведения циклоспорина и такролимуса. Поэтому в настоящее время интенсивно проводят исследования клинического значения полиморфного маркёра C3435T гена MDR1 для терапии циклоспорином и такролимусом. Так, было показано, что у пациентов с ТТ -генотипом AUC цикслопорина была достоверно выше, чем у пациентов с CT- и ТТ-генотипами. Поэтому именно пациентам с ТТ-генотипом доза циклоспорина, необходимая для поддержания его оптимального уровня в плазме крови (1 000 мкг/л), должна быть снижена в 2 раза по сравнению с пациентами, имеющими CC-генотип. Аналогичные данные были получены и для такролимуса.

Субстрат гликопротеина Р - лоперамид, основное показание для применения которого - симптоматическая терапия острой и хронической диареи. Механизм действия лоперамида связан с возбуждением опиатных рецепторов гладких мышц кишечника. Фармакокинетику лоперамида характеризует низкая биодоступность из-за плохого всасывания (гликопротеин Р энтероцитов способствует выделению лоперамида в просвет кишечника) и эффекта первого прохождения через печень (активная секреция гликопротеином Р в жёлчь и биотрансформация). Проникновение лоперамида через ГЭБ затруднено функционированием гликопротеина-Р эндотелиоцитов, выкачивающим препарат из клетки в просвет сосуда. Однако НЛР лоперамида (сонливость, головокружение, миоз и т.д.) связаны именно с проникновением лоперамида через ГЭБ в ЦНС. Оказалось, что у лиц с ТТ-генотипом, по сравнению с индивидуумами с CT- и CC-генотипами, максимальная концентрация лоперамида достоверно выше. Кроме того, авторами было обнаружено, что именно у лиц с ТТ -генотипом был зарегистрирован более выраженный миоз при применении лоперамида (морфиноподобный эффект). Однако усиление проникновения ЛС через ГЭБ у носителей определённых генотипов по полиморфным маркёрам гена MDR1 может приводить не только к повышению риска развития НЛР со стороны ЦНС, но и в случае если мишени ЛС расположены в головном мозге - к повышению эффективности терапии. Так, показано, что эффективность терапии шизофрении при применении нейролептика бенперидола выше у пациентов, имеющих генотип ТТ по полиморфному маркёру C3435T гена MDR1, что по-видимому, связано с более хорошим проникновением препарата через ГЭБ. Этим же феноменом, а не только изменениями фармакокинетики, объясняют большую эффективность противосудорожных и противорвотных ЛС у носителей ТТ -генотипа.

В последние годы большое внимание уделяют влиянию полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, на эффективность противовирусных ЛС, применяемых при инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из группы ингибиторов ВИЧ-протеиназы. Так, показано, что носительство генотипа ТТ по полиморфному маркёру С3435Т гена MDR1 связано с более выраженным снижением количества вируса при применении нелфинавира⁸ по сравнению с носителями генотипов СТ и СС.

Результаты, полученные в исследованиях по изучению влияния полиморфизма гена MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, противоречивы. Выяснение значения полиморфизма гена MDR1 для индивидуализации фармакотерапии возможно, только если будут продолжены клинические исследования по изучению влияния полиморфизма гена MDR1 на фармакокинетику, фармакодинамику, а также эффективность и безопасность ЛС-субстратов гликопротеина Р. Кроме того, необходимы клинические исследования по изучению оптимальных режимов дозирования ЛС-субстратов гликопротеина Р для пациентов в зависимости от генотипа гликопротеина Р. На основании результатов уже проведённых исследований можно предположить, что при выявлении аллельных вариантов гена MDR1:

Таким образом, изучение генетического полиморфизма гликопротеина Р может оказаться перспективным методом индивидуализации фармакотерапии, что повысит её эффективность и безопасность.

В настоящее время наиболее хорошо изучено влияние генетического полиморфизма ОАТР-С на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. Так, из-за угнетения захвата гепатоцитами статинов у пациентов, несущих аллели С и G по полиморфным маркёрам Т521С и Т1628G, соответственно при их применении отмечают ослабление гиполипидемического эффекта и одновременно возрастание риска поражения поперечно-полосатой мускулатуры (рабдомиолиза). Кроме того, доказано, что носительство определённых аллельных вариантов гена ОАТР-С, кодирующнего полипептид С, транспортирующий органические анионы (ОАТР-С или SLCO1B1), приводит к снижению его активности, что вызывает увеличение периода полувыведения, AUC и снижение клиренса ряда статинов (питавастатина , правастатина, розувастатина ), перорального гипогликемического ЛС репаглинида, а также нового гиполипидемического ЛС эзетимиба и его глюкуронида (активный метаболит).

Обнаруженные в настоящее время связи между носительством аллельных вариантов генов транспортёров ЛС и неблагоприятным фармакологическим ответом представлены в табл. 8-3.

Таблица 8-3. Связи между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих транспортёры лекарственных средств, и неблагоприятными фармакологическими ответами

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации генов белков - фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.). Примерами генетического полиморфизма фармакологических мишеней могут служить полиморфизм генов, кодирующих β₁- и β₂-адренорецепторы, В₂-брадикининовые рецепторы, ионные каналы и полиморфизм генов, ответственных за синтез компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - АПФ и ангиотензиногена. К этой же группе фармакогенетических феноменов относят развитие гемолиза при применении некоторых ЛС у лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы и так называемую злокачественную гипертермию при применении средств для наркоза и миорелаксантов.

Хорошо изучена мутация гена β₂-адренорецептора, в результате которой происходит замена в аминокислотной последовательности рецептора в 16-м положении аргинина глицином (мутация ARG16GLY). У гомозигот по этой мутации в пять, а у гетерозигот в два раза чаще отсутствует бронхолитический эффект при применении короткодействующих агонистов β₂-адренорецепторов (альбутерол^8*, сальбутамол) для устранения бронхоспазма, по сравнению с лицами, не имеющими данной мутации. Данное явление объясняют наличием у носителей данной мутации предрасположенности к снижению плотности β₂-адренорецепторов в бронхах на фоне применения короткодействующих агонистов β₂-адренорецепторов (down регуляция). Распространённость гомозигот по этой мутации высока и достигает в европейской популяции 40%, поэтому терапия бронхообструктивного синдрома у таких пациентов представляет серьёзную проблему. Показано, что препараты выбора у таких больных - длительно действующие (пролонгированные) агонисты β₂-адренорецепторов (салметерол, формотерол), на бронхолитический эффект которых носительство мутации гена β₂-адренорецептора ARG16GLY не влияет.

Полиморфизм гена, кодирующего β₁-адренорецептор (ADRB1), способен влиять непосредственно на фармакодинамику β-адреноблокаторов. В настоящее время подобного рода исследования проведены у пациентов с артериальной гипертензией и ХСН. Существуют 2 неравноценные замены в кодирующем регионе гена ADRB1.

Полиморфный маркёр Gly49Ser локализован во внеклеточной части β₁-адренорецептора, а полиморфный маркёр Gly389Arg - во внутриклеточной части - в центре связывания с G-белком. Частота аллеля 49Gly приблизительно равна 15% без расовых отличий, тогда как аллель 389Gly чаще встречают у европеоидов (42%), чем у представителей негроидной расы (27%).

Активно изучают влияние носительства полиморфного маркёра Gly389Arg на гипотензивное действие β-адреноблокаторов у больных с артериальной гипертензией. Так, у пациентов, несущих аллель Arg389, отмечено более интенсивное снижение систолического и диастолического АД как при однократном, так и при длительном применении β-адреноблокаторов. У больных ХСН носителей аллеля 389Arg β-адреноблокатор метопролол в большей степени повышает фракцию выброса левого желудочка, уменьшает конечные систолический и диастолический объёмы, а также снижает смертность больных по сравнению с лицами, не несущими этот аллель.

Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion - I) или отсутствием (выпадение, deletion - D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизм. Наибольшая активность АПФ в плазме крови отмечена у лиц с DD-генотипом, наименьшая - у лиц с II-генотипом, лица с ID-генотипом занимают промежуточное положение. Данные о влияние I/D полиморфизма на антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов противоречивы. Также противоречивы и данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ингибиторов АПФ у больных с ХСН. Однако есть данные о том, что ингибиторы АПФ не оказывают положительного влияния на функцию почек (нефропротективный эффект) при недиабетических заболеваниях почек у больных с DD-генотипом, но эффективны у больных с II-генотипом и ID-генотипом. Также имеются данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ЛС из других групп. Так, обнаружено, что достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, а также снижение конечных систолического и диастолического объёмов у больных ХСН на фоне длительной терапии с включением спиронолактона наблюдалось только у пациентов с ХСН, имеющих генотипы II и ID, но не DD. В другом исследовании было показано, что в группе больных ХСН, не принимающих β-адреноблокаторы, смертность была выше у лиц с генотипом DD. В группе больных ХСН, принимающих β-адреноблокаторы, смертность была ниже по сравнению с группой не принимающих эти препараты и не различалась в зависимости от генотипа АПФ. У больных ИБС с генотипами II и ID флувастатин достоверно лучше вызывал регрессию коронарографических изменений по сравнению с пациентами с генотипом DD. У больных с эректильной дисфункцией с генотипом DD эффективность силденафила достоверно ниже, чем у больных с генотипами ID и II. Однако окончательное значение I/D полиморфизма для фармакотерапии требует уточнения.

Идиопатический синдром удлинённого интервала Q-T - моногенное наследственное заболевание, в основе которого лежит генетический полиморфизм ионных каналов, характеризуемый наличием удлинённого интервала Q-T на ЭКГ и случаями внезапной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, которая часто может быть спровоцирована приёмом некоторых ЛС. В зависимости от наличия или отсутствия глухоты и типа наследования в настоящее время различают две наследственные формы синдрома удлинённого интервала Q-T: синдром Романо-Уорда; Джервела и Ланге-Нильсена. Синдром РоманоУорда не сопровождает нарушение слуха и характеризует аутосомно-доминантный тип наследования. Для синдромов Джервела и Ланге-Нильсена характерны наличие двусторонней нейросенсорной тугоухости и аутосомно-рецессивный тип наследования. Распространённость синдрома Романо-Уорда составляет 1:10 0001:15 000. Синдром Джервела и Ланге-Нильсена встречают крайне редко и точных данных по его распространённости в литературе нет. Причина синдрома удлинённого интервала Q-T - носительство аллельных вариантов генов, кодирующих калиевые каналы, или других белков, регулирующих трансмембранные токи ионов калия и натрия.

ЛС, перечисленные в табл. 8-4, способны удлинять интервал Q-T и, таким образом, повышать риск возникновения опасных для жизни аритмий у больных с синдромом удлинённого интервала Q-T, поэтому абсолютно противопоказаны этим пациентам. Однако, по-видимому, особенно опасно применять отдельные ЛС только при определённых вариантах синдрома удлинённого интервала Q-T. Так, показано, что применение у больных с синдромом Джервела и Ланге-Нильсена хинидина, цизаприда⁸, терфенадина⁸ достоверно повышает риск возникновения полиморфной желудочковой тахикардии. К факторам риска развития полиморфной желудочковой тахикардии при применении ЛС у этой категории пациентов относят:

Таблица 8-4. Лекарственные средства, способные вызвать удлинение интервала Q-T и спровоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть и мутации генов ферментов, ответственных за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран под действием некоторых ЛС, в частности глюкозо-6фосфат дегидрогеназы. При этом у носителей подобных мутаций из-за дефицита глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы возникает гемолиз эритроцитов при применении некоторых ЛС. Для понимания этого явления необходимо представлять физиологическую роль глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует переход глюкозо-6-фосфата в фосфоглюконат, при этом коферментом этой реакции выступает НАДФ, превращающийся в восстановленный НАДФН. НАДФН - важный донор электронов в реакции, в которой окисленный глутатион превращается в восстановленный под действием глутатионредуктазы. Образуемый восстановленный глутатион - активный антиоксидант, защищающий белки клеточных мембран от окисления. В условиях недостаточности глюкозо-6фосфат дегидрогеназы уменьшено образование НАДФН, и, следовательно, имеет место дефицит восстановленного глутатиона. В связи с этим при применении ЛС, обладающих окислительными свойствами (табл. 8-5), вследствие отсутствия защиты от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран эритроцитов происходит их гемолиз. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы гемолиз эритроцитов возникает не только при применении ЛС, но и при употреблении некоторых продуктов питания, в частности конских бобов (Vicia faba), в связи с чем это заболевание часто называют фавизмом. Наследование мутаций гена глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Подобных мутаций выявлено более 50, однако в целом можно выделить две формы недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы:

Негроидную форму характеризует ускоренное разрушение глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, поэтому гемолизу подвергаются только старые эритроциты (старше 55 дней). При этом острый гемолиз отмечают только при первом применении ЛС длительностью несколько дней. При продолжении применения ЛС возникает лишь хронический слабовыраженный гемолиз эритроцитов. Средиземноморскую форму характеризует наличие дефектной глюкозо-6фосфат дегидрогеназы со сниженной активностью, поэтому гемолизу подвергаются как молодые, так и старые эритроциты. При этой форме отмечают выраженный гемолиз эритроцитов, возникающий при первом применении ЛС и продолжающийся в течение всего периода назначения ЛС. Распространённость недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы варьирует в различных популяциях от 1-15, а в некоторых регионах достигает 30-40% (Азербайджан). В европейской популяции недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы встречают крайне редко.

Таблица 8-5. Лекарственные средства, провоцирующие гемолиз эритроцитов при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

Злокачественная гипертермия - заболевание, возникающее при применении местных анестетиков, средств для ингаляционного наркоза, суксаметоний. Для злокачественной гипертермии характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Симптоматика злокачественной гипертермии складывается из лихорадочного синдрома, сопровождаемого нарушениями ритма сердца, острой почечной недостаточностью, а также некротическими изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре. В основе патогенеза злокачественной гипертермии лежит увеличение концентрации внутриклеточного кальция, которое индуцировано вышеперечисленными лекарственными средствами. В последнее время выяснилось, что причина возникновения злокачественной гипертермии - носительство ряда аллельных вариантов гена, кодирующего рианодиновые рецепторы I типа (RYR1), расположенного в локусе 19q13.1. На сегодняшний день обнаружено более 40 аллельных вариантов гена RYR1, ответственных за развитие злокачественной гипертермии. Обсуждают вопрос о целесообразности идентификации этих мутаций у всех пациентов, у которых предполагается применение местных анестетиков, средств для ингаляционного наркоза или суксаметония.

Еще одна задача клинической фармакогенетики - изучение изменений фармакологического ответа при генетических (наследственных) заболеваниях. Характерные примеры подобных заболеваний - порфирия, врождённые метгемоглобинемии.

Порфирия - наследственная патологии обмена гема, в основе которой лежит повышение активности синтетазы δ-аминолевуленовой кислоты, что сопровождается избыточной продукцией δ-аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена. Различают 3 формы порфирии, которые наследуют по аутосомно-доминантному типу. Клиническая картина обострения заболевания складывается из резких абдоминальный болей, полиневрита, психических нарушений, эпилептических припадков. Некоторые ЛС могут провоцировать обострение порфирии (табл. 8-6). Механизм этого феномена, по-видимому, связан с повышением активности синтетазы δ-аминолевуленовой кислоты под действием некоторых ЛС, таких как барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены, гризеофульвин. Поэтому фармакотерапию больных с порфирией следует проводить с особой осторожностью.

Таблица 8-6. Опасные и безопасные лекарственные средства у больных с порфирией

Формирование у клинического фармаколога знаний в области клинической фармакогенетики позволит ему в будущей профессиональной деятельности использовать результаты фармакогенетических исследований или фармакогенетического тестирования для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии.

Преимущества использования некоторых фармакогенетических тестов перед традиционным подходом доказаны в рандомизированных исследованиях, т.е. уже можно говорить о доказательной фармакогенетике. Применение в клинической практике индивидуализированного подхода к выбору ЛС и их режимов дозирования - не только реальная возможность повышения эффективности и безопасности фармакотерапии, но и инструмент повышения приверженности больного лечению и в какой-то степени повышения доверия к лечащему врачу.

Клиническая фармакогенетика / Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. - 248 с.

Кукес В.Г., Cures Д.А., Cулейманое C.Ш. Клиническая фармакогенетика для врачей клинических-фармакологов. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 88 с.

Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. - М.: Медицина, 1984. - 160 с.

Молекулярная медицина / Под ред. М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 2005.

Cepeденин С.Б. Лекции по фармакогенетике. - М.: МИА, 2004. - 303 с.

Cкaкyн Н.П. Основы фармакогенетики. - К., Здоровье, 1976. - 259 с.

Copaдu И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. - Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии, 1984. - 248 с.

Pharmacogenomics / Ed. by Rothstein M.A. - New Jersey: Willyliss, 2003. - P. 368.

Weber W.W. Pharmacogenetics. - Oxford: Oxford University Press, 1997.