image

Нефрология: национальное руководство + СD / Под ред. Н.А. Мухина. 2009. - 720 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-1174-2.

Аннотация

Национальные руководства - первая в России серия практических руководств по основным медицинским специальностям, включающих всю основную информацию, необходимую врачу для непрерывного последипломного образования. В отличие от большинства других руководств, в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения.

Национальное руководство "Нефрология" содержит современную и актуальную информацию об организации нефрологической помощи, о методах диагностики и лечения болезней почек. Отдельный раздел посвящен описанию основных синдромов. Приложение к руководству на компакт-диске включает фармакологический справочник и другие дополнительные материалы. В подготовке настоящего издания в качестве авторов-составителей и рецензентов принимали участие ведущие специалисты-нефрологи. Все рекомендации прошли этап независимого рецензирования.

Предназначено нефрологам, врачам-терапевтам, врачам общей практики, интернам, ординаторам, аспирантам и студентам старших курсов медицинских вузов.

СИНОНИМ

Термин "IgA-нефропатия" используют для обозначения нозологической формы, морфологический вариант которой - МПГН.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

МПГН характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием. Это достаточно частый морфологический тип гломерулонефрита, отвечающий всем критериям иммуновоспалительного заболевания. Для МПГН характерны протеинурия (от стойко умеренной до нефротической), гематурия, артериальная гипертензия. Течение МПГН относительно благоприятное: десятилетняя выживаемость (до наступления терминальной почечной недостаточности) составляет около 80%. В настоящее время принято выделять различные клинико-морфологических варианты МПГН в зависимости от класса иммуноглобулинов, преобладающих в клубочковых депозитах.

Основное место среди вариантов этого заболевания занимает гломерулонефрит с отложением в клубочках иммуноглобулина А (IgA-нефрит). Термины "IgA-нефрит" или "IgA-нефропатия" постепенно заменяют термин "мезангиопролиферативный гломерулонефрит", хотя наряду с IgA-нефритом мезангиопролиферативные нефриты включают также гломерулонефрит с отложениями С3 и IgG, а также с депозитами IgM.

IgA-нефропатия (болезнь Берже) характеризуется отложением иммуноглобулина А в мезангиальной области почечных клубочков. Это самая распространённая форма ХГН во всех странах мира.

Клинические и морфологические проявления IgA-нефропатии значительно варьируют. Клиническая картина меняется от бессимптомной гематурии до БПГН, но чаще представлена микрогематурией или рецидивирующей макрогематурией; отмечаются также эпизоды ОПН, которые спонтанно разрешаются. Болезнь часто прогрессирует с развитием ХПН. Морфологическая картина представлена спектром изменений, но основные диагностические признаки - значительные мезангиальные отложения иммуноглобулина А и пролиферация мезангиальных клеток.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

IgA-нефропатию выявляют в 40% биопсий, выполненных по поводу гломерулярного поражения в Азии, по сравнению с 20% - в Европе и 10% - в Северной Америке. IgA-нефропатия широко распространена в Сингапуре, Японии, Австралии, Гон-Конге, Финляндии и странах Южной Европы; в Канаде, Великобритании и США она встречается значительно реже.

Если ранее IgA-нефропатию считали болезнью с всегда благоприятным прогнозом, то сейчас доказано, что у многих больных она медленно прогрессирует в терминальную ХПН, которая наступает через 10 лет у 15% больных и через 20 лет - у 20-40% больных. Тем не менее данные, описывающие почечную выживаемость при IgA-нефропатии, различаются в зависимости от того, на каком этапе развития болезни обследуемым пациентам была выполнена биопсия почки.

IgA-нефропатию чаще наблюдают у представителей белой и азиатской расы, реже - у африканцев.

В США и Европе IgA-нефропатию у мужчин выявляют чаще, чем у женщин (2:1, но в одном сообщении соотношение составило 6:1). IgA-нефропатия может начинаться в любом возрасте, чаще всего на втором и третьем десятилетиях жизни. У 80% больных болезнь диагностируют в возрасте 16-35 лет, у детей до 10 лет её выявляют реже.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика МПГН не разработана. Несмотря на то что значение недостаточной санации полости рта, хронической инфекции миндалин и ротоглотки, а также невыполнения основных гигиенических мероприятий как факторов риска ХБП продемонстрировано на уровне общей популяции, роль соответствующих вмешательств (например, тонзиллэктомии) в предупреждении МПГН и других форм хронического гломерулонефита пока малоубедительна.

КЛАССИФИКАЦИЯ

МПГН разделяют в зависимости от типа иммуноглобулина, преобладающего в составе депозитов, откладывающихся в почечных клубочках.

IgA-нефропатия встречается или как изолированное почечное заболевание (первичная IgA-нефропатия, болезнь Берже), или как проявление системных болезней (вторичная IgA-нефропатия), в первую очередь геморрагического васкулита (пурпура Шёнлейна-Геноха), а также анкилозирующего спондилита, хронической HBV- и HCV-инфекции, некоторых хронических заболеваний кожи (атопический дерматит, герпетиформный дерматит Дюринга).

ЭТИОЛОГИЯ

В большинстве случаев IgA-нефропатию считают идиопатическим заболеванием, хотя его развитию или обострению часто предшествует инфекция верхних дыхательных путей, особенно некоторыми возбудителями, например, Haemophilus parainfluenzae.

Кроме того, IgA-нефропатия встречается при ряде заболеваний, сопровожда-ющихся гиперпродукцией IgA или снижением интенсивности его катаболизма:

  • циррозе печени, в том числе алкогольном;

  • целиакии (глютеновой энтеропатии);

  • ВИЧ-инфекции;

  • пурпуре Шёнлейна-Геноха.

Описаны семейные случаи IgA-нефропатии, однако моногенного типа наследования этого заболевания установить не удалось.

ПАТОГЕНЕЗ

Характерные для IgA-нефропатии патологические изменения - гранулярные депозиты IgA и C3-компонента комплемента, обнаруживаемые с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии, свидетельствуют в пользу иммунокомплексной природы этого заболевания. Одна из гипотез предполагает аномальное гликозилирование IgA, что ведёт к его отложению в клубочках и вызывает активацию лейкоцитов с последующей реализацией воспалительного каскада.

В качестве возможных этиологических факторов IgA-нефропатии обсуждают вирусные (и другие инфекционные), пищевые и эндогенные антигены. Среди вирусов наиболее определённой считают роль респираторных, в том числе цитомегаловируса и вируса Эпстайна-Барр.

Микотоксин, поступая в кишечник и нарушая функцию иммунной системы слизистой оболочки, может также выступать в качестве одной из причин IgA-нефропатии.

Среди пищевых антигенов у некоторых больных удаётся установить роль глютена. В сыворотке крови ряда пациентов с IgA-нефропатией выявляют повышение титра IgA-антител к глиадину и другим пищевым белкам; при этом иногда наблюдают типичную клиническую картину глютеновой энтеропатии (целиакии). Возможно участие в патогенезе IgA-нефропатии и некоторых эндогенных антигенов, например белков теплового шока.

Предрасположенность к IgA-нефропатии может быть обусловлена носительством отдельных локусов системы "HLA - HLA BW35 и НLА-DR4". Прогрессированию IgA-нефропатии может также способствовать наличие D-aллеля гена, кодирующего АПФ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

IgA-нефропатия имеет два наиболее частых клинических варианта: повторные эпизоды макрогематурии и персистирующую микрогематурию. Наиболее частое клиническое проявление - рецидивирующую макрогематурию, обычно совпадающую с инфекцией верхних дыхательных путей или, реже, с гастроэнтеритом, в начале болезни наблюдают у 40-50% больных. У 30-40% болезнь протекает бессимптомно, её выявляют только при исследовании мочи (наличие эритроцитов, эритроцитарных цилиндров и протеинурии). Болезнь впервые может проявиться признаками острой или ХПН.

  • Гематурия. У многих больных болезнь характеризуется рецидивами макрогематурии, которые у 80% больных сочетаются с инфекцией верхних дыхательных путей ("синфарингитной гематурии"). Макрогематурия появляется одновременно с началом болезни или в ближайшие 2-3 сут, сохраняется не менее 3 дней, у трети больных ей сопутствует боль в пояснице (предположительно из-за растяжения капсулы почки). Цвет мочи обычно бурый (наличие сгустков крови не типично). Начало болезни с эпизодов макрогематурии более свойственно молодым больным, в то время как изолированная микрогематурия чаще наблюдается у больных старшего возраста. Эпизоды макрогематурии могут совпадать с рядом других инфекций: инфекцией мочевыводящих путей, пневмонией, сепсисом, остеомиелитом, острым гастроэнтеритом, гриппом, инфекционным мононуклеозом. Макрогематурию провоцируют вакцинации, физическая нагрузка, травмы. В промежутках между эпизодами макрогематурии наблюдают песистирующую микрогематурию, протеинурию или оба признака вместе.

  • Протеинурия у больных IgA-нефропатией редко возникает без гематурии. Протеинурия обычно небольшая (<1 г/сут), нефротического уровня достигает приблизительно у 5% больных, чаще у детей и подростков. Нефротическая протеинурия появляется на разных стадиях болезни: как в дебюте, так и на далеко зашедшей стадии болезни. У больных с "большой" протеинурией и нефротическим синдромом в почечных биоптатах наряду с депозитами IgA выявляют диффузный пролиферативный гломерулонефрит или минимальные изменения при световой микроскопии.

  • Острая почечная недостаточность в сочетании с артериальной гипертензией, отёками и олигурией встречается менее чем у 5% больных и имеет в своей основе два различных механизма - тяжёлое острое иммунное повреждение с развитием некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями или преходящую окклюзию канальцев эритроцитами, при разрешении которой функция почек, как правило, восстанавливается.

  • Артериальную гипертензию чаще обнаруживают при продолжительном существовании IgA-нефропатии, особенно при развитии ХПН.

  • Хроническая почечная недостаточность развивается не у всех больных IgA-нефропатией и обычно прогрессирует медленно. Терминальная стадия ХПН каждый год наступает у 1-2% всех больных IgA-нефропатией.

ДИАГНОСТИКА

ФИЗИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

У небольшой части больных IgA-нефропатией при физическом обследовании обнаруживают артериальную гипертензию, все остальные проявления, как правило, минимальны.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • Первый шаг в подтверждении диагноза IgA-нефропатии - выявление в осадке мочи эритроцитов или эритроцитарных цилиндров (последние указывают на повреждение клубочков).

  • Количественная оценка протеинурии - определение белка в суточной моче, или измерение отношения "белок/креатинин" (в норме составляет около 0,1). У больных старше 50 лет с протеинурией целесообразно проведение электрофореза белков мочи для исключения наличия моноклональных лёгких цепей в качестве причины протеинурии.

  • Оценка почечной функции по клиренсу эндогенного креатинина или расчёт СКФ по формулам Кокрофта-Голта или MDRD.

  • Измерение уровня IgA в сыворотке крови (повышен в период обострения у 50% больных) имеет лишь относительное клиническое значение, поскольку этот параметр малочувствителен и малоспецифичен.

Диагноз IgA-нефропатии подтверждают результаты морфологического исследования ткани почки, полученной при биопсии, - обнаруживают гранулярные депозиты IgA в мезангиальной области клубочков.

При световой микроскопии обычно выявляют очаговую или, чаще, диффузную мезангиальную пролиферацию с расширением внеклеточного матрикса. Спектр морфологических изменений достаточно широкий: от нормальной картины до умеренной и тяжёлой интра- или экстракапиллярной пролиферации. У ряда больных выявляют только депозиты IgA при иммунофлуоресцентной микроскопии при минимальных изменениях или их полном отсутствии при световой микроскопии, ещё у небольшого числа - сегментарный некроз капилляров клубочка и образование полулуний. Иногда очаговые склеротические изменения в клубочках светооптически неотличимы от фокального сегментарного гломерулосклероза. На поздних стадиях болезни выявляют интерстициальный фиброз, ангиосклероз, атрофию канальцев. Все эти признаки - важные прогностические маркёры для больных IgA-нефропатией.

При электронной микроскопии обнаруживают мезангиальную гиперклеточность и увеличение матрикса. Важный диагностический признак - электронноплотные депозиты в мезангии, у небольшого числа больных их обнаруживают также в субэндотелиальной и субэпителиальных областях, особенно при тяжёлых морфологических изменениях.

Данные иммунофлуоресцентного исследования образцов ткани почки считают основополагающими для диагноза IgA-нефропатии. Констатируют наличие диффузных гранулярных депозитов IgA в мезангии и в капиллярных стенках клубочка, часто в сочетании с депозитами IgG и C3.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференцируют от МКБ, опухолей почек, синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран.

Болезнь тонких базальных мембран (доброкачественная семейная гематурия) - заболевание с хорошим почечным прогнозом, протекающее с микрогематурией; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу; депозитов IgA в почках нет; для окончательного подтверждения диагноза необходимо измерение при электронной микроскопии толщины ГБМ, которая при болезни тонких мембран оказывается уменьшенной не менее чем в 2 раза.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Специфического (этиологического) лечения IgA-нефропатии в настоящее время не существует и основная цель терапии - отсрочка начала ЗПТ (программный ГД или трансплантация почки).

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Низкоаллергенная диета (ограничение глютенсодержащих продуктов, мяса и молока) не замедляет прогрессирования почечного процесса. Обоснованы отказ от употребления алкогольных напитков и прекращение курения, а также низко- или бессолевая диета.

Низкобелковая диета при IgA-нефропатии оправдана только на этапе преддиализной почечной недостаточности в целях уменьшения выраженности симптомов уремической интоксикации, заметного влияния на темп ухудшения функций почек она не оказывает.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Принципы лечения IgA-нефропатии продолжают изучать, значительная частота данного заболевания позволяет рассчитывать на получение новых убедительных данных в ходе проведения контролируемых клинических исследований.

  • Устранение очагов инфекции (тонзиллэктомия). Тонзиллэктомия снижает число эпизодов макрогематурии, иногда уменьшает протеинурию и концентрацию IgA в сыворотке крови. Имеются данные о возможном тормозящем влиянии тонзиллэктомии на прогрессирование почечного процесса. В связи с этим тонзиллэктомию можно рекомендовать больным с частыми обострениями тонзиллита.

  • Возможно кратковременное лечение антибиотиками острой респираторной или желудочно-кишечной инфекции, особенно когда инфекция провоцирует эпизоды макрогематурии.

  • Влияние иммунодепрессантов (ГК и цитостатиков) на течение почечного процесса при IgA-нефропатии в ситуации, когда риск её прогрессирования невысок (протеинурия умеренна, степень повышения АД невелика или оно остаётся нормальным), не установлено; в подобной ситуации желательно ограничиваться применением лечебных мер, относящихся к нефропротективной стратегии (бессолевая диета, иАПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II).

  • У больных с высоким риском прогрессирования заболевания (протеинурии >1 г/сут) назначение ГК в альтернирующем режиме вызывает уменьшение протеинурии и стабилизацию функции почек.

  • При прогрессирующей форме IgA-нефропатии установлена также эффективность циклофосфамида. Применение его в виде "пульсов" сопряжено с меньшим риском токсического действия, чем приём внутрь.

  • Циклоспорин в дозе 5 мг/кг в сут снижает протеинурию и сывороточную концентрацию IgA у больных IgA-нефропатией с протеинурией более 3,5 г/сут и уровнем креатинина менее 200 мкмоль/л, а также у пациентов с резистентным или зависимым от ГК нефротическим синдромом.

  • Эффективность рыбьего жира, эмпирически назначаемого при IgA-нефропатии, не доказана.

Таким образом, исходя из тяжести прогноза различных вариантов IgA-нефропатии можно рекомендовать следующие терапевтические подходы:

  • больным с изолированной гематурией (особенно с эпизодами синфарингитной макрогематурии), небольшой протеинурией (<1 г/сут) и нормальной функцией почек ГК и цитостатики не показаны, для нефропротекции применяют иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II;

  • у больных с прогрессирующим течением IgA-нефропатии (протеинурия >1 г/сут, артериальная гипертензия, нормальная или умеренно сниженная функция почек или морфологические признаки активности болезни) применяют иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (в том числе при нормальном АД), ГК (преднизолон внутрь через день, начиная с 60 мг/сут в течение 3 мес и последующим постепенным снижением дозы);

  • при протеинурии более 3 г/сут или нефротическом синдроме показано сочетание ГК и цитостатиков.

При развитии терминальной почечной недостаточности начинают программный ГД или выполняют трансплатацию почки. Выживаемость почечного трансплантата весьма велика. Возможен рецидив IgA-нефропатии в почечном трансплантате, но утрата его функции при этом наблюдается редко. Почечная трансплантация у больных IgA-нефропатией достаточно эффективна: выживаемость трупного трансплантата - одна из самых высоких среди других частых причин терминальной ХПН.

ПРОГНОЗ

Течение IgA-нефропатии считают в целом благоприятным. Терминальная почечная недостаточность через 10 лет развивается у 15-20%, через 20 лет - у 25-40% больных. Однако эти данные получены на основании случаев, подтверждённых биопсией, и не включают больных с небольшой изолированной гематурией, которым биопсию почки, как правило, не проводят.

Риск необратимого ухудшения функций почек возрастает при артериальной гипертензии в дебюте заболевания, нарастающей протеинурии, особенно нефротическом синдроме. У больных с макрогематурией прогноз, как правило, более благоприятен по сравнению с пациентами с микрогематурией.

Риск терминальной почечной недостаточности возрастает при выявляемых при морфологическом исследовании ткани почки интерстициального фиброза, тубулярной атрофии и гломерулосклероза. Как и при других вариантах ХГН, о неблагоприятном почечном прогнозе с большей достоверностью свидетельствует не клубочковое, а тубулоинтерстициальное поражение.

При семейной форме IgA-нефропатии вероятность терминальной почечной недостаточности выше, чем при спорадических случаях этого заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Barratt J., Feehally J. IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - N 7. - P. 2088-2097.

Berger J., Hinglais N. Les Depots Intercapillaires d’IgA-IgG // J. Urol. Nephrol. (Paris). - 1968. - Vol. 74. - P. 694-695.

D’Agati V., Appel G.B. HIV infection and the kidney // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8. - N 1. - P. 138-152.

Dillon J.J. Fish oil therapy for IgA nephropathy: efficacy and interstudy variability // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8. - N 11. - P. 1739-1744.

Dillon J.J. Treating IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - N 4. - P. 846-847.

Donadio J.V.Jr., Grande J.P. Immunoglobulin A nephropathy: a clinical perspective // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8. - N 8. - P. 1324-1332.

Donadio J.V.Jr., Larson T.S., Bergstralh E.J., Grande J.P. A randomized trial of high-dose compared with low-dose omega-3 fatty acids in severe IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - Vol. 12. - N 4. - P. 791-799.

Galla J.H. IgA nephropathy / Kidney Int. - 1995. - Vol. 47. - N 2. - P. 377-387.

Nolin L., Courteau M. Management of IgA nephropathy: evidence-based recommendations // Kidney Int. Suppl. - 1999. - N 70. - S. 56-62.

Pozzi C., Andrulli S., Del Vecchio L. et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - N 1. - P. 157-163.

Pozzi C., Bolasco P.G., Fogazzi G.B. et al. Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial // Lancet. - 2001. - N 353. - P. 883-887.

Rodicio J.L. Idiopathic IgA nephropathy // Kidney Int. - 1984. - Vol. 25. - N 4. - P. 717-729.

1. Потребление энергии во всех случаях должно составлять 30-35 ккал/кг идеальной массы тела.
2. В рекомендациях European Society of Hypertension 2007 г. в качестве отдельного признака поражения орагнов-мишеней названо также снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и/или клиренса креатинина менее 60 мл/мин.
1. В настоящее время предложено изменение пределов микроальбуминурии до 20-200 мг/сут, что обосновывается результатами крупных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что даже незначительное повышение мочевой экскреции альбумина - достоверный маркёр риска хронической болезни почек и сердечно-сосудистых осложнений.
2. Не рекомендовано при "солевом истощении".
3. Исходя из того, что энергообеспеченность за счёт белков, жиров и углеводов составляет 100%.
4. Незаменимые аминокислоты.
5. При почечной недостаточности противопоказан.
6. Предпочтительно применять у беременных.
7. При почечной недостаточности применяют с осторожностью.
8. Эффективен при гиперкатехоламинемии, например, при феохромоцитоме.
9. Чёткое нарастание частоты артериальной гипертензии по мере ухудшения функции почек.
10. У многих пациентов длительно регистрируют нормотензию.
11. Нередко первое проявление заболевания; чёткое нарастание частоты и выраженности артериальной гипертензии по мере ухудшения функции почек.
12. СКФ - скорость клубочковой фильтрации.
13. В соответствии с критериями национального почечного фонда США (NKF-K/DOQI, 2002) нормой считают экскрецию альбумина, составляющую 17 мг на 1 г креатинина для мужчин и 25 мг на 1 г креатинина - для женщин.
14. Dougherty et al., 2004
15. Halstenson et al., 1991
16. Macdougall et al., 1999
17. Незаменимые аминокислоты.
18. В редких случаях приводит к развитию быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в том числе ANCA-ассоциированного.
19. Метанализ R.G. Bretzel.
20. Метаанализ G.L. Barris et al.
21. По данным исследования DETAIL.
22. В неадекватно больших дозах.
23. Возможен у пожилых с сосудистой деменцией, особенно проживающих в одиночестве.
24. В настоящее время обсуждают целесообразность изменения критериев микроальбуминурии с диапазона 30-300 до 20-200 мг/сут, однако в общепринятых рекомендациях определение микроальбуминурии остаётся прежним.
25. У больных, страдающих сахарным диабетом II типа, к ассоциированным клиническим состояниям относят также диабетическую нефропатию (см. "Диабетическая нефропатия").
26. Одновременно указывает на высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.
27. U/P - соотношение показателей мочи (U) и плазмы крови (P).
28. FE-Na - экскретируемая фракция натрия.
29. Увеличение диуреза и КФ в ответ на внутривенное введение 500-1000 мл 0,45% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.
30. В течение 3-5 мин вводят 20% раствор маннитола 1,5 мл/кг внутривенно. Если через час диурез достигает 50 мл/ч, вводят ещё 50 мл в течение 3 мин. Если после этого диурез превышает 50 мл/ч, то ОКН маловероятен.
31. В регистрах стран Европы (регистр Европейской ассоциации диализа и трансплантации, EDTA, 2005 г.) представлены данные по хроническому пиелонефриту.
32. Изменённая композиция.