Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов

Ацетилсалициловая кислота (АСК) необратимо ингибирует фермент циклооксигеназу тромбоцитов, в результате чего снижается образование тромбоксана А₂ – мощного вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и не способны синтезировать белки, то необратимое ингибирование циклооксигеназы приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А₂ под действием АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцита (7-10 дней), что обусловливает длительный антитромбоцитарный эффект.

Основное показание для назначения АСК – первичная и вторичная профилактика ССЗ. Если необходимость приёма АСК с целью вторичной профилактики ССЗ сомнений не вызывает, то целесообразность применения низких доз АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) до сих пор обсуждается. Наиболее полная информация о возраст-зависимых пользе и рисках АСК была получена в результате мета- анализа 6 рандомизированных исследований по первичной профилактике ССЗ (95 000 человек с низким или средним риском ССО) и 16 – по вторичной профилактике (17 000 человек с высоким или средним риском ССО), в которых длительную терапию АСК сравнивали с группой контроля [23]. Однако выборка лиц пожилого (>70 лет) возраста в этих работах оказалась нерепрезентативной (например, в исследовании PHS (Physicians’ Health Study) количество таких пациентов составило 1 480 из 22 071 человек или около 7%), притом, что именно эта возрастная категория имеет наиболее высокий риск ССО.

В исследованиях по первичной профилактике терапия АСК продемонстрировала практически одинаковое снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как у пациентов <65 лет (на 13%), так и >65 лет (на 12%), особенно в отношении нефатального ИМ. Однако из-за более высокой частоты неблагоприятных событий у пожилых пациентов (1,53% против 0,4% в год у лиц молодого возраста) абсолютная выгода антитромбоцитарной терапии у них оказалась в 3 раза выше (терапия АСК предотвращала 16 против 5 неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 10 000 пациенто-лет) [23].

Эксперты Американского общества торакальных врачей [26] признали целесообразным назначение АСК (75-100 мг/сут) с целью первичной профилактики лицам в возрасте >50 лет без предшествующих ССЗ [уровень доказательности 2В]. В комментариях авторы рекомендаций отмечают, что терапия АСК сопровождается некоторым уменьшением общей смертности, а также риска онкологических заболеваний при приёме АСК свыше 10 лет вне зависимости от исходного сердечно-сосудистого риска. Поэтому пациенты со средним и высоким риском ССО могут принимать АСК с целью предотвращения ИМ, если риск его возникновения превышает риск желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК).

Российские эксперты считают, что назначение низких доз АСК показано больным артериальной гипертонией (АГ) старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или очень высоким риском ССО даже при отсутствии других ССЗ [27], поскольку выгода от снижения риска ССО при использовании АСК у данной категории пациентов превышает риск кровотечения. Для минимизации риска геморрагического инсульта приём АСК может быть начат только при контролируемой АГ и уровне артериального давления (АД) <140/90 мм рт. ст. Эксперты Европейского кардиологического общества и Европейского общества по АГ [28] также предлагают рассмотреть возможность назначения АСК больным АГ со сниженной функцией почек или высоким сердечно-сосудистым риском при условии хорошо контролируемого АД [класс IIa, уровень В]. При этом эксперты Европейского кардиологического общества [29] не рекомендуют назначение АСК лицам без сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний из-за высокого риска геморрагических осложнений.

Результаты мета-анализа [23] не позволяют рекомендовать АСК для первичной профилактики ССЗ лицам старше 80 лет в связи с тем, что имеющихся данных недостаточно для оценки баланса риск/польза у пожилых (во всех 6 исследованиях подавляющее большинство испытуемых были моложе 70 лет). При этом мета-анализ показал, что с возрастом увеличивается не только риск ССО, но также существенно возрастает и риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных [30], которые в пожилом возрасте нередко приводят к летальному исходу [31].

Не так давно были организованы 2 исследования по первичной профилактике ССЗ у лиц пожилого возраста. В японское исследование JPPP (Japanese Primary Prevention Project With Aspirin) [32] включили 14 464 человек в возрасте 60-85 лет с факторами риска ССЗ (сахарным диабетом (СД), АГ или дислипидемией), которых рандомизировали к приёму АСК 100 мг/сут или в группу контроля. Исследование было прекращено досрочно в связи с отсутствием преимуществ терапии АСК. Суммарная частота ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти составила 2,77% в группе АСК против 2,96% в группе контроля (относительный риск (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–1,15; p=0,54). Терапия АСК приблизительно в 2 раза снижала частоту ИМ и транзиторной ишемической атаки (ТИА), но при этом также в 2 раза увеличивала риск больших внечерепных кровотечений [33]. В продолжающемся в настоящее время исследовании ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) [34] оценивают эффективность и безопасность АСК в дозе 100 мг/сут у лиц европеоидной расы старше 70 лет без СД и ССЗ.

Эффективность АСК в рамках вторичной профилактики ССО примерно такая же, как при первичной, но абсолютная выгода АСК значимо выше как у пожилых, так и у молодых пациентов. В уже упоминавшемся мета-анализе [23] терапия АСК способствовала снижению риска ССО на 19% (ежегодная частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составила 6,7% и 8,2% (р<0,0001) у принимавших и не принимавших АСК соответственно). Ещё один крупный мета-анализ [35], объединивший 287 исследований и 135 000 пациентов, показал, что у принимавших низкие дозы АСК риск нефатального ИМ снизился на одну треть, нефатального инсульта – на одну четверть, сердечно-сосудистой смерти – на одну шестую, любых ССО – на одну четверть. При этом снижение абсолютного риска ССО (в расчёте на 1 000 пролеченных) составило 38 среди больных острым ИМ, 36 – у лиц с ИМ или инсультом в анамнезе, 22 – у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), ФП или атеросклерозом периферических артерий, 9 – при остром инсульте.

По данным мета-анализа [23], возраст проявил себя как независимый фактор риска не только ишемических (коронарных) событий (ОР за 10 лет 1,84; 95% ДИ 1,74–1,95) и ишемического инсульта (ОР 2,46; 95% ДИ 2,27–2,65), но и геморрагического инсульта (ОР 1,59; 95% ДИ 1,33–1,90) и больших внечерепных кровотечений (ОР 2,15; 95% ДИ 1,93–2,39). Риск кровотечений на фоне низких доз АСК у пожилых пациентов оказался в 2-3 раза выше, чем у лиц молодого возраста. При этом риск ЖКК значимо увеличивался у лиц ≥70 лет [36], особенно при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта или на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [37].

Производные тиенопиридина – пролекарства с активными метаболитами, необратимо связывают и ингибируют рецепторы P₂Y₁₂ на мембране тромбоцитов, что приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов. К производным тиенопиридина относятся тиклопидин, клопидогрел и прасугрел.

Тиклопидин – представитель первого поколения производных тиенопиридина, является эффективным антиагрегантом, но обладает рядом нежелательных эффектов, среди которых возможность развития нейтропении, тромбоцитопении, анемии, гиперхолестеринемии. Также описаны случаи возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры на фоне приёма тиклопидина [38]. Из-за побочных эффектов в настоящее время почти не используется.

Клопидогрел относится ко второй генерации производных тиенопиридина. Являясь структурным аналогом тиклопидина, клопидогрел практически полностью заменил его в рутинной клинической практике из-за лучшего профиля безопасности. Препарат имеет сложный метаболизм. Всасывание клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р–гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только 15% абсорбируемого препарата превращается в печени в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз) и зависит от нескольких изоферментов цитохрома Р450, наиболее значимыми из которых являются СYР2С19 и СYР3А4. Предполагается, что вариабельность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела у различных пациентов может быть обусловлена рядом фармакокинетических факторов, в том числе недостаточной нагрузочной или поддерживающей дозой, лекарственным взаимодействием, нарушением всасывания или образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450).

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов отмечается с первого дня лечения, постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). Однако при использовании нагрузочной (300-600 мг) дозы клопидогрела ингибирование агрегации тромбоцитов начинается уже через 2 ч и достигает максимума к концу вторых суток. Поэтому в ситуациях, когда необходима быстрая реализация антиагрегантного эффекта [острый коронарный синдром (ОКС), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)], назначение нагрузочной дозы клопидогрела обязательно.

В комбинации с АСК клопидогрел рекомендован при ОКС с подъёмом (ОКСпST) и без подъёма (ОКСбпST) сегмента ST (в т. ч. на фоне тромболизиса) [39] и/или после ЧКВ в течение 12 месяцев [40]. У больных стабильной ИБС при плановом ЧКВ с имплантацией голометаллического стента длительность лечения клопидогрелом (в комбинации с АСК) составляет 1 месяц; стента, выделяющего лекарственное средство, – 6 месяцев. В качестве монотерапии клопидогрел назначают пациентам со стабильной ИБС при непереносимости или резистентности к АСК [41].

В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [39] у больных ОКС, получавших комбинированную терапию АСК и клопидогрелом в течение 3- 12 месяцев, отмечено снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с монотерапией АСК (ОР 0,80; 95% ДИ 0,72–0,90; p<0,001). Похожие результаты были получены в подгруппе пациентов >65 лет (n=6 208; 49% от общего числа обследованных). При этом частота больших кровотечений была значимо выше в группе АСК и клопидогрела (ОР 1,38; 95% ДИ 1,13–1,67; p=0,001) и не зависела от возраста пациентов.

В исследовании COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [42] у больных ИМ с подъёмом сегмента ST, получивших тромболитическую терапию (ТЛТ) (49% пациентов) и АСК (все пациенты), было показано, что терапия клопидогрелом 75 мг/сут (без нагрузочной дозы) вплоть до 4 недель (медиана 15 дней) имеет преимущества по сравнению с плацебо; в подгруппе лиц ≥70 лет (n=1 854 пациента; 26% от общего числа участников) получили аналогичные результаты.

Исследование CLARITY-TIMI 28 (CLopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy– Thrombolysis In Myocardial Infarction 28) [43] продемонстрировало преимущества нагрузочной дозы клопидогрела (300 мг) с последующим ежедневным приёмом 75 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов, получивших ТЛТ и АСК; однако пациентов старше 75 лет в данное исследование не включали. Поскольку данные о безопасности нагрузочной дозы клопидогрела у пожилых пациентов, получающих ТЛТ, пока отсутствуют, назначение нагрузочной дозы клопидогрела этой категории пациентов не рекомендуется [44].

В настоящее время активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности двойной антитромботической терапии (ДАТТ) после ЧКВ [45, 46]. В недавнем исследовании DAPT (Dual AntiPlatelet Therapy) [46] 9 961 пациентов (из них 40% с ОКС) были рандомизированы для ДАТТ (АСК + клопидогрел) в течение 12 или 30 месяцев с последующей монотерапией АСК. Продление ДАТТ до 30 месяцев приводило к снижению частоты ишемических событий, но сопровождалось более высокой частотой геморрагических осложнений с пограничным увеличением смертности от всех причин (p=0,05). Подобные результаты были получены и у пациентов ≥75 лет (n=1 032; 11,6% от общего числа обследованных).

Прасугрел – представитель третьего поколения производных тиенопиридина. Образует более высокую концентрацию активного метаболита в плазме крови; ингибирует АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогрела, причём как у здоровых, так и у больных ИБС, включая тех, кто подвергается ЧКВ. Прасугрел назначают при ЧКВ со стентированием коронарных артерий у больных ОКС в составе ДАТТ (в комбинации с АСК) в течение 12 месяцев; при ОКС на фоне ТЛТ и у пациентов со стабильной ИБС не изучен.

В исследовании TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) [47] сравнили эффективность и безопасность клопидогрела и прасугрела у 13 608 больных ОКС после стентирования коронарных артерий, получающих АСК. Длительность лечения производными тиенопиридина составила в среднем 14,5 месяцев. По сравнению с клопидогрелом прасугрел в большей степени снизил риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73–0,90; р<0,001). Однако у леченных прасугрелом пациентов ≥75 лет (n=1 769; 13% от общего количества участников) уменьшение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составило всего 6%, в то время как у пациентов в возрасте <65 лет риск снизился на 25%. При этом терапия прасугрелом ассоциировалась с увеличением риска больших кровотечений, связанных с коронарным шунтированием (КШ) по классификации TIMI (ОР 1,32; 95% ДИ 1,03–1,68; p=0,03), в том числе фатальных и жизнеугрожающих, особенно у пациентов ≥75 лет.

В исследовании TRILOGY ACS (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) [48, 49] у 9 326 больных ОКСбпST, получающих АСК, терапия прасугрелом (нагрузочная доза 30 мг; поддерживающая 10 мг/сут у лиц <75 лет и 5 мг/сут у пациентов ≥75 лет) в течение 30 месяцев не обнаружила преимуществ перед клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг; поддерживающая 75 мг/сут) при такой же безопасности. Эффективность и безопасность половинной поддерживающей дозы прасугрела у лиц ≥75 лет (n=2 083; 22% от общего количества участников) были сопоставимы с таковыми у пациентов <75 лет, получивших полную дозу препарата. В подгруппе прасугрела (n=4 033) раннее его назначение (сразу после установления диагноза ОКСбпST) по сравнению с отсроченным (после проведения коронарной ангиографии; в среднем на 4,3 ч позже) привело к увеличению частоты больших кровотечений в 1,9 раза без преимуществ в отношении профилактики ишемических событий [50]. Похожие результаты были получены и у 715 человек ≥75 лет.

Учитывая высокий риск фатальных кровотечений и отсутствие преимуществ прасугрела у пожилых людей, эксперты Европейского кардиологического общества не рекомендуют прасугрел (нагрузочная доза 60 мг; поддерживающая 10 мг/сут) у больных ИМ с подъёмом сегмента ST старше 75 лет [51]. На основании результатов фармакокинетического анализа исследования TRITON-TIMI 38 (n=1 159), показавшего увеличение концентрации активного метаболита прасугрела у пациентов ≥75 лет всего на 19%, американская организация FDA (Food and Drug Administration), напротив, одобрила прасугрел в поддерживающей дозе 5 мг/сут для пациентов ≥75 лет [52].

Тикагрелор – производное циклопентилтриазолопиримидина, нетиенопиридиновый обратимый ингибитор P₂Y₁₂-рецепторов на мембране тромбоцитов. В отличие от производных тиенопиридина, тикагрелор не является пролекарством; он представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СУР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P₂Y₁₂-рецепторов определяется, в первую очередь, содержанием в плазме тикагрелора и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначают дважды в сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее, чем после отмены клопидогрела. При лечении тикагрелором, помимо геморрагических осложнений, возможно возникновение таких нежелательных эффектов, как одышка, синоатриальные паузы, повышение уровня сывороточного креатинина, гиперурикемия. Тикагрелор предпочтительнее клопидогрела при ОКСбпST (независимо от тактики лечения) или при ОКСпST на фоне первичного ЧКВ [51, 53]. При ОКС на фоне ТЛТ и у пациентов со стабильной ИБС не изучен.

В исследовании PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) [54] 18 624 больных ОКС, получающих АСК, были рандомизированы для лечения тикагрелором или клопидогрелом в течение 12 месяцев; 2 878 (15%) пациентов были старше 75 лет. В группе тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг; поддерживающая – 90 мг 2 раза в день) наблюдали значимое снижение частоты ишемических событий и общей смертности по сравнению с группой клопидогрела как у молодых, так и у пожилых пациентов. Учитывая высокий риск ССО в пожилом возрасте, абсолютное снижение смертности в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было численно выше у лиц ≥75 лет (9,8% против 12,4%; ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,98), чем у лиц <75 лет (3,6% против 4,8%; ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95). Частота больших кровотечений (по критериям PLATO, включая связанные с КШ) оказалась несколько выше в группе тикагрелора как среди всех больных, так и в подгруппе пожилых пациентов. В группе тикагрелора возникло 11 случаев фатального внутричерепного кровотечения против 1 случая в группе клопидогрела (p=0,02). Увеличение частоты больших кровотечений, не связанных с КШ, в группе тикагрелора не зависело от возраста (ОР 1,25; 95% ДИ 1,03–1,53; p=0,03). У пациентов с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин; n=3 237, из них 46,3% больных ≥75 лет) тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела в снижении риска неблагоприятных событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта) (ОР 0,77; 95% ДИ 0,65–0,90) и общей смертности (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58–0,89) без увеличения риска больших, фатальных и не связанных с КШ кровотечений [55].

У 1 862 больных ОКСпST было выявлено, что раннее (на догоспитальном этапе) назначение тикагрелора не оказывает значимого влияния на продолжительность элевации сегмента ST или на достижение кровотока TIMI III перед первичной ЧКВ, а также на частоту больших кровотечений, не связанных с КШ, в течение 48 ч и 30 дней по сравнению с его отсроченным (при ангиографии; спустя ~31 мин) применением. Полученные данные были аналогичны для разных возрастных групп [56]. Частота тромбоза стента в течение 30 дней была ниже у пациентов, получивших тикагрелор на догоспитальном этапе (0,2% против 1,2%, p=0,02). Хотя тикагрелор противопоказан при внутричерепном кровотечении в анамнезе, по сравнению с клопидогрелом его приём способствовал значимому снижению смертности у пациентов с предшествующим ишемическим инсультом или ТИА (анализ по возрасту не проводили, учитывая небольшое число событий) [57].

Вне зависимости от возраста пациентов по сравнению с клопидогрелом терапия тикагрелором увеличивала риск возникновения одышки и синоатриальных пауз, поэтому его следует использовать с осторожностью при дисфункции синусового узла в отсутствии постоянного электрокардиостимулятора, а также при бронхиальной астме или хронической обструктивной болезни лёгких [57].

Ингибиторы рецепторов гликопротеина (ГП) IIb/IIIa блокируют взаимодействие ГП IIb/IIIa с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами на поверхности тромбоцитов. В эту группу препаратов входят абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и руциромаб. Абциксимаб и руциромаб представляют собой Fab-фрагменты химерных (абциксимаб) или мышиных (руциромаб) моноантител к рецепторам тромбоцитов. Эптифибатид является синтетическим циклическим гептапептидом. Тирофибан – производное тирозина, пептидомиметик (RGD-подобная структура без пептидной связи).

Ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIa – это препараты для внутривенного введения с быстрым началом действия и коротким периодом полужизни. Сфера их применения – антитромботическая поддержка ЧКВ. Показания к назначению: ОКСпST при ЧКВ; ОКСбпST при ЧКВ у больных высокого риска; ОКСбпST при ЧКВ невысокого риска, если не применяли блокаторы P₂Y₁₂-рецепторов; ОКСбпST без ЧКВ у больных высокого риска; плановое ЧКВ у больных высокого риска, не получивших ДАТТ; неоптимальный ангиографический результат ЧКВ.

В крупном мета-анализе рандомизированных исследований с участием 31 402 больных ОКСбпST, не получивших нагрузочную дозу клопидогрела или других антагонистов P₂Y₁₂-рецепторов, сравнили терапию абциксимабом, эптифибатидом и тирофибаном с плацебо или контрольной группой [58]. Была продемонстрирована высокая эффективность ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa, особенно у пациентов высокого риска, подвергнутых ЧКВ. При этом риск больших кровотечений оказался значимо выше в группе ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa по сравнению с группой контроля, а также увеличивался с возрастом, особенно у лиц старше 80 лет [59].

В исследовании ISAR REACT-2 (Intracoronary stenting and Antithrombotic Regimen– Rapid Early Action for Coronary Treatment) [60] с участием 2 022 пациентов с ОКСбпST, получивших 600 мг клопидогрела перед ЧКВ, не обнаружили преимуществ назначения абциксимаба в отношении снижения риска 30-дневной смертности и ИМ у 802 пациентов ≥70 лет (суммарная частота смерти и ИМ составила 10,3% в группе абциксимаба против 9,4% в группе плацебо; ОР 1,11; 95% ДИ 0,72–1,71; p=0,65). В то же время выгоду от назначения абциксимаба наблюдали у пациентов ≤70 лет (7,6% в группе абциксимаба против 13% в группе плацебо; ОР 0,57; 95% ДИ 0,40–0,81; p=0,002). Эти данные не согласуются с результатами мета-анализа 4 исследований с участием более 7 000 пациентов, показавшего значительную эффективность абциксимаба по сравнению с плацебо без увеличения риска кровотечения у лиц старше 70 лет [61]. Применение абциксимаба у пожилых пациентов с ОКСпST оказалось достаточно безопасным, но не имело преимуществ по эффективности в сравнении с плацебо [62]. Аналогичные результаты были получены для тирофибана [63].

По сравнению с более молодыми пациентами при проведении первичного ЧКВ у пожилых больных ОКСпST наблюдается высокая частота эмболизации дистальных отделов артерий и значимое снижение перфузии миокарда [61]. Тем не менее, учитывая потенциально высокий риск жизнеугрожающих кровотечений на фоне лечения ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa, при отсутствии доказанной пользы у лиц старше 70 лет их следует использовать только в качестве жизнеспасающего средства. В случае их применения, например, во время первичного ЧКВ, следует проводить превентивные меры (использовать радиальный доступ, ограничить сроки введения, назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП), соблюдать осторожность при тяжёлых нарушениях функции почек или при указании на большое кровотечение в анамнезе) [64].

Дипиридамол – это производное пиримидо-пиримидина; обладает вазодилатирующим и слабым антитромбоцитарным действием за счёт активации аденилатциклазы и ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низкая. Период полужизни составляет около 10 ч, вследствие чего его назначают дважды в день (Таблица 5). В последние годы создан препарат дипиридамола модифицированного высвобождения (с улучшенной биодоступностью) в сочетании с малыми дозами АСК.

Дипиридамол в комбинации с АСК рекомендован только для вторичной профилактики ишемического некардиоэмболического инсульта [44]. В исследованиях по вторичной профилактике ССЗ у пациентов после ИМ [65], аортокоронарного шунтирования [66] или ЧКВ [67] дипиридамол не продемонстрировал выгоду от назначения. Данные об эффективности и безопасности дипиридамола в зависимости от возраста в настоящее время отсутствуют.

Нефракционированный гепарин (НФГ) и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, поскольку для реализации антикоагулянтного эффекта им требуется кофактор – антитромбин, за счёт связывания с которым они ингибируют активированные факторы свёртывания. Комплекс НФГ-антитромбин инактивирует несколько факторов свёртывания: тромбин (II), Ха, IXa, XIa и XIIa, однако основными являются тромбин и Ха, которые НФГ ингибирует приблизительно в равной степени. Низкомолекулярные гепарины инактивируют преимущественно фактор Ха и в меньшей степени тромбин.

Биодоступность НФГ при подкожном введении достаточно низкая (15-20%), что обусловливает весьма вариабельный, плохо прогнозируемый антикоагулянтный эффект. В отличие от НФГ, биодоступность НМГ существенно выше и составляет 90% и более, в результате чего достигается стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект. НФГ имеет внепочечный путь элиминации и может использоваться у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). Напротив, НМГ выводятся через почки в виде метаболитов, поэтому при нарушении почечной функции требуется коррекция дозы; при КК <30 мл/мин их назначают с осторожностью. В группу НМГ входит около десятка препаратов, но наиболее изученными и широко применяемыми в нашей стране являются эноксапарин, дальтепарин и надропарин.

У пожилых людей часто наблюдается избыточное или недостаточное дозирование НФГ при использовании стандартных доз вследствие воспалительного статуса, снижения сердечного выброса, изменения биодоступности, уменьшения массы тела при синдроме старческой астении. Высокая биодоступность и бóльшая эффективность НМГ обусловливают более частое их применение, чем НФГ. Многочисленные рандомизированные исследования с участием больных венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) и ОКС (в т. ч. на фоне ТЛТ, при первичном или элективном ЧКВ) показали сопоставимую или бóльшую эффективность НМГ против НФГ при сравнимой частоте кровотечений [68-71].

В исследовании SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors trial) [72] около 25% больных ОКС из 9 977 рандомизированных в группы эноксапарина и НФГ были старше 75 лет. Терапия эноксапарином сопровождалась значимым увеличением риска кровотечений у пациентов ≥75 лет, в связи с чем его следует назначать с осторожностью лицам этой возрастной категории. Анализ результатов исследований ASSENT-3 (ASssessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3) и ASSENT-3 PLUS (ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3 PLUS) [73] у больных ОКСпST, получивших ТЛТ тенектеплазой, обнаружил значимые взаимосвязи возраста, пола и лечения эноксапарином с внутричерепным кровотечением у женщин ≥75 лет: частота внутричерепного кровотечения составила 5,5% (10/183) в группе эноксапарина и 0,5% (1/185) в группе НФГ (р=0,005).

В исследовании ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for ACute myocardial infarction Treatment—Thrombolysis In Myocardial Infarction 25) [74] около 20 500 пациентов с ОКСпST на фоне ТЛТ были рандомизированны в группу эноксапарина или НФГ с коррекцией доз в зависимости от возраста и функции почек: внутривенный болюс 30 мг и 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч для лиц <75 лет; 0,75 мг/кг подкожно каждые 12 ч у пациентов ≥75 лет без внутривенного болюса или каждые 24 ч при КК <30 мл/мин. У почти 2 500 пациентов в возрасте ≥75 лет эноксапарин оказался эффективнее НФГ без увеличения риска кровотечения.

Фондапаринукс является синтетическим непрямым ингибитором Xа фактора со 100%- ной биодоступностью при подкожном введении и длительным периодом полувыведения. Элиминируется в основном почками в неизменённом виде, в связи с чем противопоказан при КК <20 мл/мин [75]. При нарушении функции почек (КК 20-50 мл/мин) требуется коррекция дозы (Таблица 6). Показания к применению: ОКСпST (в т. ч. при ТЛТ), ОКСбпST, лечение и профилактика ВТЭО.

В исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) [75] 20 078 пациентов с ОКСбпST были рандомизированы для лечения фондапаринуксом (2,5 мг 1 раз в день) или эноксапарином (1 мг/кг каждые 12 ч) в течение 8 дней. Суммарная частота смерти, ИМ или нестабильной стенокардии в течение 9 дней лечения составила 5,8% в группе фондапаринукса против 5,7% в группе эноксапарина (ОР 1,01; 95% ДИ 0,90–1,13). Частота больших кровотечений была почти в 2 раза ниже в группе фондапаринукса: 2,2% против 4,1% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,44–0,61; p<0,001) [76]. Выгода назначения фондапаринукса была продемонстрирована в разных возрастных группах, включая пожилых людей [76]. У пациентов ≥65 лет частота кровотечений была существенно ниже в группе фондапаринукса: 4,1% против 8% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,37–0,66; p<0,00001). У пациентов <65 лет получили похожие результаты: 1,5% против 2,5% (ОР 0,58; 95% ДИ 0,34– 0,99; p=0,047). Более низкая частота кровотечений в группе фондапаринукса также ассоциировалась со снижением смертности в течение 6 месяцев (p=0,05) [77]. В рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению больных ОКСбпST (2015) фондапаринукс имеет I класс рекомендаций [78].

В исследовании OASIS-6 (Sixth Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) [79] 12 092 больных ОКСпST были рандомизированы в группы фондапаринукса или стандартной терапии (плацебо или НФГ). В группе фондапаринукса частота смерти или рецидива ИМ в течение 30 дней снизилась с 11,2% до 9,7% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77–0,96; p=0,008). Однако при ЧКВ эффективность НФГ превосходила таковую фондапаринукса. Соотношение риск/польза при лечении фондапаринуксом оказалось примерно одинаковым во всех возрастных группах.

Бивалирудин – рекомбинантный внутривенный прямой ингибитор тромбина. Выводится через почки в неизменённом виде (20%) и в виде метаболитов (80%). При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу (Таблица 6). Изучен при ЧКВ на фоне стабильной и нестабильной ИБС [80], ИМ с подъёмом [81-83] или без подъёма [84- 87] сегмента ST. Основное показание – антитромботическая поддержка ЧКВ. Может быть использован при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

В более ранних исследованиях было показано, что при ОКС бивалирудин столь же эффективен, как и НФГ в сочетании с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa или без них, но при этом более безопасен [84, 85, 87]. Среди больных ОКСпST, подвергнутых первичному ЧКВ, сердечно-сосудистая смертность на фоне терапии бивалирудином была значительно ниже, чем при лечении НФГ в сочетании с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa [81], однако риск тромбоза стента в течение 30 дней оказался выше у леченных бивалирудином [82, 88]. Также имеются данные о значительном увеличении частоты острого (в первые 24 ч после ЧКВ) тромбоза стента на фоне применения бивалирудина [89]. Результаты недавнего исследования [83] продемонстрировали сопоставимую безопасность, но более низкую эффективность бивалирудина при первичном ЧКВ по сравнению с НФГ в сочетании с избирательным использованием ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa.

В ряде исследований наиболее низкий риск кровотечения на фоне лечения бивалирудином был отмечен именно у пожилых [82, 86]. Так, например, в исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) [86] количество пациентов, требующих лечения для предотвращения одного большого кровотечения, составило 23 для лиц в возрасте ≥75 лет и 100 – для лиц <75 лет.

Антагонисты витамина К (АВК) являются пероральными антикоагулянтами непрямого действия, которые уменьшают образование в печени четырёх витамин К- зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X), что приводит к снижению уровня тромбина. Известны 2 группы АВК: производные индандиона (фениндион) и кумарина (варфарин, аценокумарол). При лечении АВК необходим регулярный лабораторный контроль над уровнем антикоагуляции, который заключается в определении международного нормализованного отношения (МНО). Целевые значения МНО составляют 2,0-3,0 вне зависимости от возраста (все показания, за исключением профилактики тромбоэмболий у больных с искусственными клапанами сердца). Также нужно учитывать, что АВК метаболизируются в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450, которая используется многими лекарственными средствами и имеет множество генетических вариантов, что способно изменить их метаболизм и повлиять на величину поддерживающей дозы препарата, стабильность антикоагулянтного эффекта и риск кровотечений. Препаратом выбора среди АВК считается варфарин. Терапия варфарином предпочтительна в случае длительного, хорошо контролируемого лечения (время нахождения значений МНО в границах терапевтического диапазона >70%), при значительном снижении функции почек, при нежелании (невозможности) приёма или непереносимости новых пероральных антикоагулянтов (НОАК).

В пожилом возрасте лечение варфарином сопровождается увеличением риска больших кровотечений [90]. В рандомизированных исследованиях ежегодная частота больших кровотечений на фоне лечения варфарином при ФП составила 1,7-3,0% у пациентов <75 лет и 4,2-5,2% у лиц ≥75 лет [91]. Более высокий риск кровотечения в пожилом возрасте обусловлен множеством факторов. К основным причинам повышенной чувствительности к варфарину у пожилых пациентов относят гипоальбуминемию (уменьшение распределения препарата), снижение потребления витамина K (снижение образования факторов свёртывания в печени), снижение абсорбции витамина К, полипрагмазию (лекарственные взаимодействия с варфарином), возрастное снижение активности изоферментов цитохрома P450 и уменьшение метаболизма варфарина в печени на 30% [92]. Пожилым людям обычно требуются более низкие дозы АВК для достижения целевых значений МНО [92]. У них медленнее происходит нормализация высоких значений МНО [93].

Несмотря на это, в исследовании BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study) [94] с участием 973 пациентов ≥75 лет с неклапанной ФП, рандомизированных к приёму варфарина под контролем МНО или АСК 75 мг/сут в течение 2,7 лет, варфарин оказался значительно эффективнее АСК в профилактике тяжёлого инсульта (ОР 0,48; 95% ДИ 0,28–0,80; p=0,0027) при сопоставимом риске кровотечений (1,4% в группе варфарина против 1,6% в группе АСК для внечерепного кровотечения и 8 против 6 случаев для внутричерепного кровотечения соответственно).

Помимо профилактики кардиоэмболического инсульта при ФП, АВК рекомендованы для лечения и вторичной профилактики ВТЭО, для профилактики тромбоэмболий у больных с искусственными клапанами сердца и клапанными пороками сердца, при внутрисердечном тромбозе и антифосфолипидном синдроме, для вторичной профилактики после ИМ и профилактики послеоперационных тромбозов. Таким образом, пожилой возраст не является противопоказанием для приёма варфарина, но может потребовать назначения более низких доз и более частого контроля МНО.

Хотя АВК чрезвычайно эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, их использование сопряжено с некоторыми сложностями. К основным проблемам при лечении АВК относят «узкое» терапевтическое окно, медленное начало/прекращение действия, необходимость подбора индивидуальной дозы препарата, потребность в регулярном лабораторном контроле, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, влияние генетических факторов на антикоагулянтный эффект и риск кровотечений. Для преодоления указанных недостатков АВК в последние годы были синтезированы новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатрана этексилат (далее – дабигатран), ривароксабан и апиксабан. В отличие от варфарина, НОАК воздействуют на каскад коагуляции избирательно и блокируют образование только одного фактора свёртывания – IIа (дабигатран) или Ха (ривароксабан и апиксабан). Преимуществами НОАК перед АВК являются удобство применения, использование фиксированных дозировок, отсутствие необходимости лабораторного контроля, минимальные лекарственные взаимодействия, отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами, лучший профиль безопасности в отношении внутричерепных кровотечений. Особенностью всех НОАК является наличие у них почечного пути элиминации. Так, почечная экскреция составляет 80% у дабигатрана, 33% - у ривароксабана и 25% - у апиксабана. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) период полужизни НОАК может удлиняться и потенциально приводить к увеличению числа кровотечений. В связи с этим нарушение функции почек несколько ограничивает использование НОАК. Кроме того, применение НОАК при тяжёлой почечной недостаточности пока не изучено (в исследования с НОАК не включали пациентов с КК <25-30 мл/мин).

Дабигатран – прямой ингибитор тромбина. Представляет собой пролекарство, являющееся низкомолекулярным предшественником активной формы дабигатрана и не обладающее фармакологической активностью. После приёма внутрь он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и посредством гидролиза в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который имеет период полужизни 12-17 ч и выводится из организма преимущественно почками [95]. Показания к назначению: профилактика ВТЭО после ортопедических операций, профилактика кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП, лечение и длительная вторичная профилактика ВТЭО.

Профилактика ВТЭО после ортопедических операций. Крупные ортопедические операции (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, операции при переломах шейки бедра) сопряжены с очень высоким риском ВТЭО, при котором частота возникновения послеоперационного тромбоза глубоких вен при отсутствии профилактики составляет 40-80%. С возрастом частота дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и риск переломов бедренной кости значительно возрастают, поэтому ортопедические операции чаще всего выполняются именно пожилым пациентам, что и определяет актуальность профилактики ВТЭО после ортопедических операций в пожилом возрасте.

В исследованиях RE-NOVATE (Extended Thromboembolism Prevention After Hip Surgery) [96] и RE-MODEL (Thromboembolism Prevention After Knee Surgery) [97] сравнили дабигатран (220 и 150 мг 1 раз в день) и эноксапарин (40 мг подкожно 1 раз в день) у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного (RE-NOVATE) или коленного (RE-MODEL) суставов. Продолжительность профилактики составила 28-35 дней в RE- NOVATE и 6-10 сут (с продлением до 3 месяцев по усмотрению лечащего врача) в RE- MODEL. По результатам данных исследований эффективность и безопасность дабигатрана оказались сопоставимы с таковыми для эноксапарина. Продление лечения дабигатраном до 28-35 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава сопровождалось снижением частоты тромбоза глубоких вен голени на 50% без существенного увеличения частоты побочных эффектов. Доза дабигатрана, рекомендуемая для профилактики ВТЭО после ортопедических операций, составляет 220 мг 1 раз в день и не зависит от массы тела пациентов. Для пациентов старше 75 лет и при нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендована доза 150 мг 1 раз в день (Таблица 7).

Неклапанная ФП. Фибрилляция предсердий является наиболее часто встречающимся в клинической практике нарушением сердечного ритма, при этом пожилой возраст является значимым фактором риска её возникновения. Так, по данным Фрамингемского исследования [98], если принять риск развития ФП у лиц в возрасте 50-59 лет равным 1,0, то у людей в возрасте 60-69 лет он выше почти в 5 раз (ОР 4,98; 95% ДИ 3,49–7,10), а у лиц возрастной категории 80-89 лет – в 9 раз (ОР 9,33; 95% ДИ 6,68–13,0). Наличие ФП ассоциируется с повышением риска тромбоэмболических осложнений, самым опасным среди которых является кардиоэмболический инсульт, а причиной тромбоэмболий является тромбоз ушка левого предсердия. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП используют пероральные антикоагулянты.

В исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [99] с участием 18 113 больных неклапанной ФП с высоким риском инсульта сравнили 2 фиксированные дозы дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в день) с индивидуально подобранными дозами варфарина под контролем МНО. Обе дозы дабигатрана оказались не хуже варфарина в отношении риска развития инсульта или системных эмболий: дабигатран в дозе 150 мг превосходил варфарин (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53–0,82; p<0,001), а в дозе 110 мг не обнаружил перед ним преимуществ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,74–1,11; р=0,34). При этом взаимосвязи возраста с риском инсульта или системных эмболий выявлено не было. Анализ отдалённых результатов показал значительное снижение частоты неблагоприятных событий у пожилых пациентов, леченных дабигатраном 150 мг 2 раза в день (но не 110 мг 2 раза в день), по сравнению с группой варфарина. В то же время выявлена существенная взаимосвязь возраста с риском больших внечерепных кровотечений: снижение риска больших кровотечений на 20% при лечении дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза в день по сравнению с варфарином было отмечено во всей популяции, но не среди пациентов ≥75 лет. При этом наблюдали значимое увеличение частоты больших внечерепных кровотечений у пожилых пациентов, получавших дабигатран 150 мг 2 раза в день, по сравнению с варфарином [100]. Риск внутричерепных кровотечений был ниже при приёме дабигатрана вне зависимости от возраста и дозы, чем у получавших варфарин. Частота ЖКК также оказалась выше при лечении дабигатраном 150 мг 2 раза в день по сравнению с варфарином, однако нужно отметить, что среди больных с ЖКК, получавших дабигатран 150 мг 2 раза в день, оказались и пациенты в возрасте ≥80 лет, имевшие показания для назначения сниженной дозы дабигатрана.

Согласно инструкции к препарату, в настоящее время показаниями для назначения дабигатрана в дозе 110 мг являются: 1) возраст ≥80 лет; 2) повышенный риск кровотечения (например, HAS-BLED >3 баллов); 3) постоянный приём верапамила. В остальных случаях рекомендован дабигатран в дозе 150 мг. Учитывая это, Lip G.Y.H. и соавт. [101] выполнили вторичный (post-hoc) анализ данных исследования RE-LY, цель которого заключалась в оценке эффективности и безопасности дабигатрана, дозируемого в строгом соответствии с инструкцией, по сравнению с варфарином. Так, среди 6 015 и 6 076 пациентов, получавших дабигатран 110 и 150 мг соответственно, только у 1 780 и 4 296 человек доза препарата соответствовала инструкции. Пациентов с избыточным или недостаточным дозированием дабигатрана из анализа исключили, после чего в группе дабигатрана оказалось 6 004 человек. По сравнению с варфарином (n=6 022) лечение дабигатраном в дозах, соответствующих инструкции, было связано со снижением риска инсульта и системных эмболий на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,91), геморрагического инсульта на 78% (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11–0,44), общей смертности на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,98) и сердечно-сосудистой смертности на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95). Лечение дабигатраном также ассоциировалось с меньшей частотой больших (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73–0,98), жизнеугрожающих (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58–0,91), внутричерепных (ОР 0,28; 95% ДИ 0,17–0,45) и любых (ОР 0,86; 95% ДИ 0,81–0,92) кровотечений, но не ЖКК (ОР 1,23; 95% ДИ 0,96–1,59). Полученные результаты указывают на то, что дозирование дабигатрана в соответствии с инструкцией к препарату повышает эффективность и безопасность лечения по сравнению с варфарином.

Для получения дополнительной информации об эффективности и безопасности дабигатрана у пожилых пациентов в США было выполнено крупное наблюдательное когортное исследование с участием более 130 000 пациентов в возрасте ≥65 лет с неклапанной ФП, имеющих право на получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare [102]. Из более чем 300 000 человек, зарегистрированных в системе Medicare и удовлетворяющих критериям включения в исследование, были сформированы 2 когорты по 67 207 пациентов в каждой (группы варфарина и дабигатрана). Использовали 2 дозы дабигатрана – 75 и 150 мг 2 раза в день. Подавляющее большинство пациентов получали дабигатран в дозе 150 мг, а дозу 75 мг в основном назначали при нарушении функции почек.

По сравнению с варфарином терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска развития ишемического инсульта на 20%, внутричерепного кровоизлияния на 66% и смерти на 14%, но сопровождалась увеличением риска большого ЖКК на 28%. Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день оказался эффективнее дозировки 75 мг 2 раза в день и в большей степени снижал риск ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти, но увеличивал риск большого ЖКК. Анализ подгрупп, стратифицированных по возрасту и полу, показал, что в сравнении с варфарином риск большого ЖКК в группе дабигатрана был выше у женщин ≥75 лет и у мужчин ≥85 лет. У женщин <75 лет и у мужчин <85 лет риск ЖКК оказался сопоставим для обоих антикоагулянтов.

В октябре 2016 г. опубликованы результаты независимого наблюдательного исследования FDA [103] на основе данных национальной страховой программы США Medicare, посвящённых сравнению эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана у пожилых пациентов. На сегодняшний день это первое исследование, в котором сравнили между собой два новых антикоагулянта. В него включили более 118 000 пациентов в возрасте ≥65 лет с неклапанной ФП без предшествующего опыта лечения АВК, получавших полные дозы НОАК (дабигатран 150 мг 2 раза в день или ривароксабан 20 мг 1 раз в день). По сравнению с ривароксабаном терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска внутричерепных кровотечений на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 1,20–2,26), больших внечерепных кровотечений на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 1,31–1,66) и больших ЖКК на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 1,22–1,58). Полученные данные позволяют судить о бóльшей безопасности дабигатрана в подгруппе пациентов ≥65 лет с неклапанной ФП. В группе дабигатрана также был ниже показатель общей смертности – 22,2 против 24,7 на 1 000 пациенто-лет в группе ривароксабана (ОР для ривароксабана 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32); при этом разница в уровне риска оказалась статистически значимой для пациентов в возрасте 75- 84 года и с суммой баллов по шкале CHADS₂ >2.

Также в 2016 г. были опубликованы результаты анализа программы Medicare, часть D [104]. В этой программе пожилые пациенты принимали дабигатран в дозе 150 или 75 мг 2 раза в день (n=7 322 и n=1 818 соответственно) или ривароксабан в дозе 20 или 15 мг 1 раз в день (n=5 799 и n=2 568 соответственно). Риск инсульта оказался практически одинаковым у пациентов, принимавших дабигатран 150 мг и ривароксабан 20 мг (ОР 1,05; 95% ДИ 0,97–1,13), а также у получавших дабигатран 75 мг и ривароксабан 15 мг (ОР 1,05; 95% ДИ 0,94– 1,18). По сравнению с дабигатраном в дозе 150 мг терапия ривароксабаном в дозе 20 мг ассоциировалась с более высоким риском других (кроме инсульта) тромбоэмболических событий (ОР 1,28; 95% ДИ 1,14–1,44), большого кровотечения (ОР 1,32; 95% ДИ 1,17–1,50) и смерти (ОР 1,36; 95% ДИ 1,19–1,56). Подобные результаты были получены и в подгруппах пациентов, принимавших дабигатран 75 мг и ривароксабан 15 мг. Анализ подгрупп показал, что преимущества дабигатрана в отношении снижения риска смерти от любых причин, большого или любого кровотечения особенно проявляются у пациентов в возрасте ≥75 лет, имеющих ХБП или более 7 сопутствующих заболеваний. Таким образом, у пожилых пациентов дабигатран и ривароксабан продемонстрировали одинаковую эффективность в отношении профилактики инсульта, однако лечение ривароксабаном было связано с более высоким риском смерти, большого кровотечения и тромбоэмболических событий (кроме инсульта). Результаты этих двух работ, полученные в условиях реальной клинической практики, указывают на более привлекательные позиции дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП в возрасте ≥65 лет. Однако следует иметь в виду, что в отсутствии прямых сравнительных исследований НОАК результаты исследований реальной клинической практики следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они должны рассматриваться в контексте имеющихся доказательств, полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях, при этом наиболее важным является воспроизведение результатов, полученных в рандомизированных исследованиях, данными реальной клинической практики.

Совсем недавно стали доступны результаты наблюдательного когортного исследования, основанного на данных Национальных Датских регистров [105], в котором у больных с неклапанной ФП оценили эффективность и безопасность низких доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана по сравнению с варфарином. Всего в исследование включили 55 644 больных, не получавших ранее пероральные антикоагулянты и имевших показания для назначения сниженных доз НОАК. Большинство пациентов (n=38 893) принимали варфарин (МНО 2,0–3,0); дабигатран 110 мг 2 раза в день получали 8 875 больных; ривароксабан 15 мг 1 раз в день – 3 476 больных; апиксабан 2,5 мг 2 раза в день – 4 400 больных. Средний возраст участников исследования – 74 года, при этом доля лиц в возрасте ≥80 лет составила 36% (n=19 853), из них чуть более половины (n=10 176) были старше 85 лет. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 2,3 года. В подгруппе пациентов ≥80 лет по сравнению с варфарином риск инсульта и системных эмболий был несколько ниже в группе ривароксабана (ОР 0,71; 95% ДИ 0,52–0,95) и практически такой же в группе дабигатрана (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82–1,17), а в группе апиксабана была выявлена недостоверная тенденция к повышению риска (ОР 1,15; 95% ДИ 0,94–1,41). Риск любых кровотечений оказался несколько ниже в группах апиксабана (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,96) и дабигатрана (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76–1,04) и чуть выше в группе ривароксабана (ОР 1,13; 95% ДИ 0,91–1,40). Риск смерти от любых причин в группе дабигатрана (ОР 1,00; 95% ДИ 0,91– 1,10) не отличался от такового в группе варфарина, но оказался выше в группах апиксабана (ОР 1,54; 95% ДИ 1,40–1,70) и ривароксабана (ОР 1,67; 95% ДИ 1,49–1,87). По сравнению с варфарином лечение каждым НОАК сопровождалось снижением риска геморрагического инсульта – на 18% в группе апиксабана (ОР 0,82; 95% ДИ 0,46–1,45), на 54% в группе дабигатрана (ОР 0,46; 95% ДИ 0,27–0,78) и на 46% в группе ривароксабана (ОР 0,54; 95% ДИ 0,23–1,29), однако наибольшее снижение риска было отмечено у принимавших дабигатран. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с неклапанной ФП в возрасте ≥80 лет, получавших сниженные дозы НОАК, наилучшим соотношением польза/риск обладает дабигатран.

Итак, для пациентов ≥75 лет и при высоком риске кровотечений рекомендована доза дабигатрана 110 мг 2 раза в день. При КК 30-50 мл/мин дозу дабигатрана также предлагается уменьшить до 110 мг 2 раза в день. При этом эффективность обеих доз дабигатрана (110 и 150 мг) не зависит от функции почек [106]. Дабигатран не рекомендуется при КК <30 мл/мин. Следует избегать совместного назначения дабигатрана с ингибиторами P- гликопротеина (амиодарон, аторвастатин, азитромицин, карведилол, дилтиазем, кетоконазол, нифедипин и др.) у пациентов в возрасте ≥75 лет и при нарушении функции почек (при КК 30-50 мл/мин).

Венозные тромбоэмболические осложнения объединяют 2 взаимосвязанных заболевания – тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА). В исследованиях RE-COVER (Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism) [107] и RE-COVER II (Phase III Study Testing Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism) [108] 5 107 больных ВТЭО были рандомизированы для лечения парентеральным антикоагулянтом в течение 5-10 дней с последующим приёмом варфарина под контролем МНО (целевые значения 2,0-3,0) или дабигатрана 150 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. Объединённый анализ обоих исследований показал, что частота рецидивов ВТЭО на фоне терапии дабигатраном оказалась сопоставима с таковой в группе варфарина во всей выборке, в т. ч. и в старших возрастных группах (ОР 1,09; 95% ДИ 0,76–1,57). Частота больших кровотечений существенно не различалась между группами дабигатрана и варфарина (ОР 0,73; 95% ДИ 0,48–1,11). Данные о безопасности антикоагулянтов в зависимости от возраста в этих работах не представлены [108].

Анализ подгрупп, выполненный после суммирования результатов RE-COVER и RE- COVER II, показал, что пол, этническая принадлежность, регион проживания, индекс массы тела, КК, эпизоды ВТЭО в анамнезе, применение ингибиторов P-гликопротеина, АСК или НПВП одновременно с антикоагулянтами не влияли на эффективность антикоагулянтной терапии. Аналогично эти же показатели, а также геморрагические эпизоды в анамнезе не влияли на риск большого или любого кровотечения при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

Также анализ подгрупп не выявил необходимости корректировать дозу дабигатрана в зависимости от демографических особенностей пациентов или характера сопутствующей терапии. Ранее лекарственные взаимодействия с дабигатраном были описаны только для ингибиторов Р-гликопротеина [109]. Хотя в обоих исследованиях всего 100 человек одновременно принимали дабигатран и ингибитор Р-гликопротеина, у них не было отмечено повышения риска кровотечений. Точно так же не обнаружили доказательств увеличения риска кровотечений при приёме дабигатрана у пациентов ≥75 лет, при КК 30-49 мл/мин или с геморрагическими эпизодами в анамнезе.

Ривароксабан – прямой селективный ингибитор фактора Xa, обладающий высокой биодоступностью при приёме внутрь и широким терапевтическим окном. Он демонстрирует прямую линейную зависимость доза–эффект, при этом всего треть препарата выводится почками в неизменённом виде, что позволяет использовать ривароксабан при лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности (не рекомендован при КК <15 мл/мин). Показания к назначению: профилактика ВТЭО после ортопедических операций, профилактика кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП, лечение и профилактика ВТЭО, ОКС (в составе тройной АТТ).

Профилактика ВТЭО после ортопедических операций. Известны результаты четырёх исследований с ривароксабаном, в которых приняли участие 12 729 пациентов, подвергнутых эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов. Во всех работах ривароксабан (10 мг 1 раз в день) сравнили с эноксапарином (40 мг 1 раз в день или 30 мг каждые 12 ч подкожно). Объединённый анализ этих исследований [110] показал, что ривароксабан эффективнее эноксапарина предупреждал неблагоприятные события, включавшие симптомные эпизоды ВТЭО и смерть от любых причин, частота которых была 0,5% в группе ривароксабана и 1% в группе эноксапарина (р=0,001). Частота больших кровотечений составила 0,3% против 0,2% (р=0,23); любых кровотечений – 6,6% против 6,2% (р=0,38) соответственно. В подгруппе пожилых пациентов получили похожие результаты. На основании этих исследований доза ривароксабана, рекомендуемая для профилактики ВТЭО после ортопедических операций, составляет 10 мг 1 раз в день. Коррекции дозы у пожилых не требуется.

Неклапанная ФП. В исследовании ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [111] с участием 14 264 больных неклапанной ФП с высоким риском инсульта (в т. ч. 44% старше 75 лет) сравнили варфарин (МНО 2,0-3,0) и ривароксабан (20 мг 1 раз в день; 15 мг 1 раз в день при КК 15-49 мл/мин). Эффективность ривароксабана в предупреждении инсульта или системных эмболий не уступала таковой варфарина при сопоставимой частоте больших кровотечений (вне зависимости от дозы) [112]. В сравнении с варфарином на фоне лечения ривароксабаном зарегистрировано меньше внутричерепных и фатальных кровотечений, но больше желудочно-кишечных. Не выявлено ассоциаций между возрастом пациентов и частотой возникновения инсульта/системных эмболий, а также больших и клинически значимых малых кровотечений, поэтому коррекции дозы ривароксабана у пожилых не требуется.

Венозные тромбоэмболические осложнения. Ривароксабан – первый из НОАК, изученный в качестве монотерапии (без использования парентеральных антикоагулянтов) для лечения острого эпизода ВТЭО. В исследованиях EINSTEIN-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) [113] и EINSTEIN-PE (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic Pulmonary Embolism) [114] у больных ТГВ и ТЭЛА соответственно сравнили ривароксабан (15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель, далее 20 мг 1 раз в день) и стандартную терапию (короткий курс эноксапарина с последующим приёмом АВК под контролем МНО) в течение 3-12 месяцев. Ривароксабан оказался сопоставим по эффективности со стандартной терапией как у молодых (<65 лет), так и у пожилых (>75 лет) пациентов. Частота больших кровотечений у пожилых была существенно ниже при лечении ривароксабаном по сравнению со стандартной терапией (1,2% против 4,5%; ОР 0,25; 95% ДИ 0,12–0,56). Анализ подгрупп показал, что риск рецидива ВТЭО и кровотечений не зависел от возраста пациентов.

Острый коронарный синдром. На сегодняшний день известны результаты 6 исследований с пятью НОАК, в которых изучили возможности применения тройной АТТ (АСК + ингибитор P₂Y₁₂-рецепторов + пероральный антикоагулянт) при ОКС. Результаты исследований с дабигатраном, апиксабаном и дарексабаном продемонстрировали недопустимое увеличение риска геморрагических осложнений, что, предположительно, было связано с неудачным выбором дозировок НОАК. Исследование с ксимелагатраном имело позитивный результат, однако препарат был отозван с рынка из-за гепатотоксичности. И только 2 исследования с ривароксабаном оказались успешными. В первом из них – ATLAS ACS TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in Addition to Standard therapy in subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis In Myocardial Infarction 46) [115] – отобрали 2 дозы ривароксабана (2,5 и 5 мг 2 раза в день) для дальнейшего изучения у больных ОКС в исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Aspirin With or Without Thienopyridine Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 51).

В исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 [116] участвовали 15 526 больных ОКС (как с подъёмом, так и без подъёма сегмента ST) без инсульта/ТИА в анамнезе, получавших ДАТТ и не имевших показаний к длительному применению высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. В дополнение к ДАТТ назначали ривароксабан 2,5 мг или 5 мг 2 раза в день или плацебо в среднем на 13 месяцев. По сравнению с плацебо ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день снижал риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно- сосудистая смерть, ИМ и инсульт) на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,74–0,96; р=0,007) и смерти от всех причин на 36% (2,7% в группе ривароксабана против 4,5% в группе плацебо, р=0,004). При этом на фоне лечения ривароксабаном отмечено увеличение частоты больших кровотечений, не связанных с КШ (1,8% против 0,6% в группе плацебо; p<0,001), и внутричерепных кровотечений (0,4% против 0,2% в группе плацебо; р=0,04) без существенных различий по частоте фатальных кровотечений. Частота тромбоза стента снизилась лишь в группе ривароксабана 2,5 мг (2,2% против 2,9% в группе плацебо; ОР 0,65; 95% ДИ 0,45–0,94, р=0,02). Соотношение польза/риск ривароксабана в дозе 2,5 мг оказалось примерно одинаковым у лиц старше и моложе 65 лет.

Сравнительный анализ эффективности и безопасности двух доз ривароксабана обнаружил одинаковую эффективность в отношении первичной конечной точки (сердечно- сосудистая смерть, ИМ и инсульт); отсутствовали различия и по частоте тромбоза стента. Однако доза ривароксабана 2,5 мг отличалась лучшим соотношением эффективность/безопасность, что выражалось в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности, а также в меньшей частоте кровотечений.

На основании данного исследования ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к ДАТТ (АСК и клопидогрел) был одобрен для лечения больных ОКС в Европе, но не в США. В 2015 г. совет российских экспертов обсудил результаты исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51, рассмотрел точку зрения FDA, Европейского медицинского агентства, Европейского кардиологического общества и согласился с оценкой результатов исследования, данной европейскими экспертами о возможности назначения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к терапии АСК и клопидогрелом у отдельных больных ОКС с высоким риском ишемических и низким риском геморрагических осложнений (но без инсульта или ТИА в анамнезе) сразу после отмены парентеральных антикоагулянтов на срок до 1 года [117].

Апиксабан – прямой ингибитор фактора Xa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента; он ингибирует как свободный, так и связанный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Обладает достаточно высокой биодоступностью (более 50%) при пероральном приёме. Максимальная концентрация в плазме достигается уже через 3-4 ч; период полувыведения составляет 12 ч. Апиксабан выводится из организма печенью и почками, но поскольку почечная экскреция составляет всего 25% от общего клиренса, то его применение возможно у пациентов с почечной недостаточностью (не рекомендуется при КК <15 мл/мин). Показания к назначению: профилактика ВТЭО после ортопедических операций, профилактика кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП, лечение и профилактика ВТЭО.

Профилактика ВТЭО после ортопедических операций. В исследованиях ADVANCE-2 (Study of an Investigational Drug for the Prevention of Thrombosis-related Events Following Knee Replacement Surgery) и ADVANCE-3 (Apixaban Dosed Orally Versus Anticoagulation With Injectable Enoxaparin to Prevent Venous Thromboembolism) с участием 8 464 пациентов после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов сравнили апиксабан (2,5 мг 2 раза в день) и эноксапарин (40 мг 1 раз в день подкожно) [118]. Длительность профилактики составила в среднем 12 и 35 дней после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов соответственно. Частота эпизодов ВТЭО составила 0,7% в группе апиксабана и 1,5% в группе эноксапарина (р=0,001). Частота больших кровотечений была практически одинаковой – 0,7% против 0,8% соответственно. Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений составила 4,4% в группе апиксабана против 4,9% в группе эноксапарина. Таким образом, апиксабан (2,5 мг 2 раза в день) оказался эффективнее эноксапарина в профилактике ВТЭО после ортопедических операций без увеличения риска геморрагических осложнений.

Неклапанная ФП. В исследовании ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [119] участвовали 18 201 пациентов с неклапанной ФП, из них около 30% в возрасте ≥75 лет. Апиксабан (5 мг 2 раза в день) сравнили с варфарином (МНО 2,0-3,0); медиана длительности лечения составила 1,8 года. У части пациентов использовали апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза, который назначали при наличии как минимум двух критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, креатинин сыворотки ≥133 мкмоль/л (КК <25 мл/мин и креатинин сыворотки ≥221 мкмоль/л являлись критериями исключения). Апиксабан в дозе 5 мг превосходил варфарин в предупреждении инсульта/системной эмболии, значительно реже вызывал большие вне- или внутричерепные кровотечения и приводил к меньшей смертности во всех возрастных группах. Похожие результаты были получены для 13% пациентов в возрасте ≥80 лет [120]. Частота ЖКК при приёме апиксабана была сопоставима с таковой для варфарина. Преимущества апиксабана в снижении риска больших кровотечений были особенно выражены у пациентов с нарушением функции почек [121]. Так, по сравнению с варфарином снижение риска в группе апиксабана составило 0,80 (95% ДИ 0,70-1,06) у пациентов с КК >80 мл/мин, 0,77 (95% ДИ 0,62-0,94) – с КК 50-80 мл/мин и 0,50 (95% ДИ 0,38-0,66) – с КК <50 мл/мин (р=0,03).

В исследование AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [122] включили 5 599 пациентов с ФП и наличием противопоказаний для назначения варфарина или отказавшихся от лечения данным препаратом. Апиксабан (5 мг 2 раза в день) сравнили с АСК (81-324 мг/сут). Исследование было прекращено досрочно из-за очевидных преимуществ апиксабана: по сравнению с АСК снижение риска инсульта/системной эмболии составило 55% (ОР 0,45; 95% ДИ 0,32–0,62; р<0,001). Частота больших вне- или внутричерепных кровотечений у принимавших АСК и апиксабан была практически одинаковой во всех возрастных группах.

Венозные тромбоэмболические осложнения. В исследовании AMPLIFY (Efficacy and Safety Study of Apixaban for Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism) [123] у 5 400 больных с острым эпизодом ВТЭО апиксабан, как и ривароксабан, был использован в качестве единственного антикоагулянта (без парентеральной поддержки). Апиксабан (10 мг 2 раза в день в первые 7 дней, затем 5 мг 2 раза в день) сравнили со стандартной терапией эноксапарином и варфарином (МНО 2,0-3,0); длительность лечения составила 6 месяцев. Монотерапия апиксабаном была столь же эффективна, как и стандартное лечение эноксапарином и варфарином (МНО 2,0-3,0), но при этом более безопасна и ассоциировалась со снижением риска больших кровотечений на 69%. Эффективность и безопасность апиксабана были подтверждены в подгруппе больных ≥75 лет.

Синдром старческой астении или синдром «хрупкости» (англ. frailty – «хрупкость») – это ассоциированный с возрастом синдром, основными клиническими проявлениями которого являются общая слабость, снижение физической активности, медлительность и/или непреднамеренная потеря веса, уменьшение функциональной активности многих систем, а также адаптационного и восстановительного резерва организма. Он характеризуется утратой способности к самообслуживанию, развитием зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни и ухудшением прогноза. Синдром старческой астении включает 5 компонентов: 1) потеря веса (саркопения); 2) снижение силы кисти (по данным динамометрии); 3) выраженная слабость и повышенная утомляемость; 4) снижение скорости передвижения; 5) значительное снижение физической активности. Синдром старческой астении диагностируют при наличии трёх и более признаков [140].

Наличие данного синдрома у лиц пожилого и старческого возраста повышает риск заболеваемости и смертности [140, 141]. Кроме того, синдром старческой астении, подобно возрасту, увеличивает риск развития как тромбоза, так и кровотечения [142]. Физиологической основой данного синдрома являются длительная активация системы гемостаза и провоспалительный статус. Так, в исследовании с участием 4 735 человек в возрасте ≥65 лет без ССЗ было показано, что синдром старческой астении ассоциируется с повышенным содержанием в крови С-реактивного белка, фибриногена, фактора VIII и D- димера [143].

При этом исследования показали, что пациенты с неклапанной ФП и синдромом старческой астении реже получают варфарин, чем те же пациенты без синдрома старческой астении. В одной из работ [144] наличие у пожилых пациентов таких факторов, как высокий риск падений, нарушение когнитивной функции, геморрагические осложнения в анамнезе, множество сопутствующих заболеваний и снижение приверженности к лечению, отрицательно коррелировало с частотой назначения варфарина. В другом исследовании [145] выявили, что в период госпитализации доля пациентов с синдромом старческой астении, которым назначают варфарин, снижается на 10,7%, а количество больных без синдрома старческой астении, принимающих варфарин, увеличивается на 6,3%. Проспективное 6- месячное наблюдение за этими пациентами показало, что риск смерти и кардиоэмболического инсульта был выше у пациентов с синдромом старческой астении и составил 2,8 (95% ДИ 1,2–6,5; p=0,01) и 3,5 (95% ДИ 1,0–12,0; p<0,05) соответственно. При этом риск больших кровотечений у пациентов с синдромом старческой астении и без такового оказался сопоставим (ОР 1,35; p=0,34). Таким образом, синдром старческой астении не является значимым фактором риска больших кровотечений, но при этом увеличивает риск кардиоэмболического инсульта и смерти [146]. Наличие синдрома старческой астении не должно являться противопоказанием для назначения АТТ, а требует лишь более строгого контроля над терапией, а также коррекции или устранения факторов риска геморрагических осложнений.

Пациенты с синдромом старческой астении, как правило, имеют высокий риск падений. Однако и у таких пациентов риск инсульта преобладает над риском кровотечения. У пациентов с высоким риском падений и уровнем риска инсульта по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥3 польза от лечения антикоагулянтами выше, чем риск внутричерепного кровотечения. Так, было подсчитано, что для того, чтобы риск развития геморрагического инсульта превысил выгоду от назначения варфарина, пациент должен упасть 295 раз в течение года [147]. Поэтому частые падения также не являются основанием для отказа от АТТ, но требуют проведения превентивных мер (улучшение качества зрения, профилактика ортостатической гипотензии, силовые упражнения и упражнения на тренировку баланса, оборудование комнаты, организация быта, ношение удобной обуви, использование трости или ходунков при ходьбе, регулярный приём витамина Д).

Тем не менее, пациентам с частыми падениями и посттравматическим внутричерепным кровоизлиянием на фоне терапии антикоагулянтами их дальнейший приём не рекомендован. Следует избегать назначения антикоагулянтов пациентам с частыми падениями и низким риском тромбоэмболических осложнений. Учитывая, что по сравнению с варфарином терапия НОАК ассоциируется с меньшим риском внутричерепного кровотечения (снижение риска на 33-69% в зависимости от препарата), в том числе посттравматического, пациентам с высоким риском падений предпочтительнее назначать НОАК [148].

Пожилые пациенты с умеренными когнитивными расстройствами или деменцией часто не получают АТТ. Тем не менее, деменцию не следует рассматривать как абсолютное противопоказание для АТТ. При назначении АТТ следует принимать во внимание такие факторы, как тяжесть когнитивных расстройств, качество и предполагаемая продолжительность жизни, а также наличие хронических заболеваний. У пациентов с когнитивными расстройствами, получающих АТТ, важно периодически оценивать эти факторы [149, 150]. Ухудшение когнитивной функции у больных, уже принимающих АВК, может быть связано с плохим контролем МНО, поэтому у таких пациентов препаратами выбора являются НОАК [150]. При назначении антикоагулянтов пациентам с деменцией следует обеспечить патронаж со стороны родственников или социальных работников, которые будут выдавать препарат и контролировать его приём.

Нарушение функции почек ассоциировано с риском возникновения как кровотечения, так и тромбоза. По мере снижения функции почек изменения в системе гемостаза обычно прогрессируют. Тем не менее, нарушение функции почек не является противопоказанием для АТТ, но требует модификации АТТ из-за увеличения риска осложнений. Поскольку функция почек влияет как на эффективность, так и на безопасность АТТ, то дозы антитромботических препаратов должны быть скорректированы в зависимости от степени её нарушения.

Перед началом АТТ следует обязательно оценить функцию почек. При ХБП I-II стадии (КК >60 мл/мин) антитромботические препараты безопасны; при ХБП III стадии (КК 30-59 мл/мин) для многих из них требуется уменьшение дозы. Для чётких рекомендаций по использованию АТТ у пациентов с ХБП IV-V стадии пока недостаточно клинических исследований. Предполагается, что при ХБП IV стадии (КК 15-29 мл/мин) польза от назначения АТТ в профилактике тромбозов превышает риск кровотечений, а при ХБП V стадии (КК <15 мл/мин) риск кровотечений заметно увеличивается. Для вычисления КК принято использовать формулу Кокрофта-Голта, которая учитывает при расчёте такие факторы, как возраст, пол, масса тела и уровень сывороточного креатинина. Вместо КК возможно определение скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD, которая учитывает возраст, пол, уровень сывороточного креатинина и расовую принадлежность.

Наиболее безопасными антикоагулянтами у пациентов с ХБП являются НФГ и варфарин. Целевые значения МНО при лечении варфарином составляют 2,0-3,0 (все показания, кроме профилактики тромбоэмболий у пациентов с искусственными клапанами сердца); при этом рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в первые 90 дней. Дабигатран противопоказан при КК <30 мл/мин; апиксабан и ривароксабан – при КК <15 мл/мин.

У пациентов с синдромом старческой астении или при исходном снижении КК следует контролировать функцию почек, по крайней мере, 1 раз в 6-12 месяцев [151-154]. При лечении НМГ и фондапаринуксом для обеспечения лучшего профиля безопасности возможен контроль уровня анти-Ха.

Анемия и тромбоцитопения ассоциируются с повышенным риском кровотечений [152, 155], поэтому до назначения АТТ следует обязательно проконтролировать общий анализ крови. Антикоагулянты, как правило, противопоказаны при количестве тромбоцитов <100 x 10⁹/л (у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, <50 x 10⁹/л). В клинические исследования с участием НОАК включали больных ФП с уровнем гемоглобина >10 г/дл и количеством тромбоцитов >90 x 10⁹/л [156] и >100 x 10⁹/л [99, 122], поэтому у пациентов с количеством тромбоцитов >100 x 10⁹/л ограничений для назначения антикоагулянтов нет.

Исследования показали, что у пациентов с ФП анемия является предиктором не только геморрагических, но и тромбоэмболических осложнений, а также смертности [157]. Анемия у пожилых – весьма распространённое состояние, обусловленное инволютивными изменениями со стороны желудочно-кишечного тракта, снижением аппетита, нарушением пережёвывания пищи из-за проблем с зубами, неполноценным питанием, дефицитом витамина В₁₂ и наличием хронических заболеваний. Анемия не является абсолютным противопоказанием для назначения антикоагулянтов; при её наличии антикоагулянтная терапия возможна, но в процессе лечения необходимо тщательно контролировать показатели крови. При анемии лёгкой степени рекомендовано оценивать уровень гемоглобина и эритроцитов каждые 8-12 недель в начале лечения антикоагулянтами, а затем каждые 6-12 месяцев. Если уровень гемоглобина остаётся стабильным, приём антикоагулянтов следует продолжать. При тяжёлой анемии требуется активный поиск источника кровотечения или онкологического заболевания (как наиболее частой причины анемии), а также коррекция данного состояния (препараты железа, стимуляторы эритропоэза, гемотрансфузии). Решение о необходимости назначения или продолжения приёма антикоагулянтов при тяжёлой анемии принимается строго индивидуально в зависимости от риска тромботических и геморрагических осложнений; зачастую такие пациенты получают антикоагулянты по жизненным показаниям.

Пожилые пациенты, имеющие, как правило, множество хронических заболеваний и принимающие несколько лекарственных препаратов одновременно, имеют высокий риск ЖКК, который увеличивается на фоне АТТ. Этот риск в 2 раза выше при сочетанном приёме АСК и АВК, чем на фоне монотерапии АВК [158, 159]. Мета-анализы исследований с участием НОАК продемонстрировали их превосходство над варфарином в отношении снижения риска инсульта, внутричерепных кровотечений и смертности при сопоставимом риске больших кровотечений, но более высоком риске ЖКК [160]. Так, в сравнении с варфарином дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день и ривароксабан 20 мг 1 раз в день повышают риск ЖКК, а у получавших дабигатран 110 мг 2 раза в день и апиксабан 5 мг 2 раза в день риск ЖКК сопоставим с таковым у леченных варфарином. По данным мета- анализа [161], наиболее низкий риск ЖКК среди всех НОАК имеет апиксабан. Если у пациента имеется высокий риск ЖКК или эпизод кровотечения в анамнезе, предпочтительнее назначать АВК со строгим поддержанием МНО в пределах терапевтического диапазона. В случае выбора НОАК доза будет зависеть от возраста (дабигатран, апиксабан), функции почек (все НОАК) и риска кровотечений. При этом следует избегать приёма НПВП и антиагрегантов, а также алкоголя [162, 163].

В случае появления кровотечения тактика зависит от тяжести кровотечения и риска рецидива ишемических событий и не отличается от таковой у более молодых пациентов. Необходимо выявить и по возможности устранить источник кровотечения, выполнить гемостаз (вручную, эндоскопически, хирургически), прекратить (полностью или частично) АТТ, при необходимости произвести замещающую терапию и при наличии антидота принять решение о его введении. Переливание эритроцитарной массы показано гемодинамически нестабильным пациентам, при уровне гемоглобина <7 г/дл или гематокрита <25%. Для выбора оптимальной тактики ведения пациента с кровотечением необходимо знать механизм действия, период полужизни, путь элиминации и время последнего приёма препарата, а также оценить функцию почек.

Незначительные кровотечения или малоинвазивные вмешательства (стоматологические, дерматологические или эндоскопические операции, ЧКВ) не являются основанием для прекращения АТТ [166, 167]. Перерыв в лечении может потребоваться в случае развития большого кровотечения или инсульта, при оперативных вмешательствах на задней камере глаза, головном и спинном мозге или сопровождающихся высоким риском кровотечения («большие» или реконструктивные операции, операции на предстательной железе и др.). Терапия НОАК может быть возобновлена на 3, 6 или 12 день после малого, умеренного или большого ишемического инсульта соответственно. После внутричерепного кровотечения рассматривать вопрос о возобновлении АТТ следует с осторожностью, особенно при лобной локализации кровоизлияния. В данной ситуации альтернативой АТТ может быть окклюзия ушка левого предсердия [168, 169].