Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза

ХМЛ – редкое заболевание. Стандартизованная (нормированная) на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость по данным популяционного исследования, проведенного в 6 регионах Российской Федерации, составляет – 0,7-0,8 на 100 000 взрослого населения. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет, однако значительной является доля молодых больных в возрасте до 40 лет: до 33% [1]. В 2015 году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ насчитывалось 5655 пациентов, из них 93,1% – в хронической фазе (ХФ), и только 6,4% – в фазе акселерации (ФА) и 0,4% – в стадии бластного криза (БК) [2].

Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках- транслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которого- белок р210 представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [3]. Выявление Ph-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL- положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем впервые выявленным больным. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При подавлении Ph+ гемопоэза снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов [4].

Применение ингибитора тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) иматиниба в клинической практике позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая 8-летняя выживаемость составляет 85%. У 92%. больных в ХФ ХМЛ не было зафиксировано прогрессирования до продвинутых фаз заболевания. Частота прогрессирования болезни при длительной терапии иматинибом на 5-8 году не превышает 0,5% в год. Большой молекулярный ответ (БМО), то есть снижение экспрессии BCR-ABL ниже уровня 0,1% по стандартной международной шкале (IS), удается получить у 86% больных. Отмечено, что если БМО удается получить через 12 месяцев терапии, то в дальнейшем не выявляется прогрессирования заболевания [5]. При лечении иматинибом у большинства больных ХМЛ сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность [6-9]. В настоящее время обеспечение всех больных ХМЛ иматинибом выполняется в Российской Федерации в рамках Федеральной программы «7 нозологий».

Однако у части пациентов с ХМЛ клинически значимый эффект терапии иматинибом либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, то есть развивается первичная или вторичная резистентность к лечению [10-11]. Важной проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ также является соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда возможно у больных с явлениями непереносимости терапии (токсичность 3-4 степени, длительная токсичность 2 степени) [12]. Вынужденные перерывы в приеме препаратов способны привести к снижению эффективности лечения и способствовать прогрессированию заболевания [13].

С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ – ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб и дазатиниб, которые включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года. В ноябре 2014 г. зарегистрирован к применению к терапии во второй линии лечения ХМЛ еще один ИТК2 бозутиниб, который на момент написания данной рекомендации не входит в список ЖНВЛС.

Как показали результаты международных клинических испытаний, применение ИТК2 дает шанс значительно улучшить прогноз у больных ХМЛ с резистентностью и непереносимостью терапии иматинибом [14-19]. Необходимость перехода на терапию ИТК2 по жизненным показаниям имеется у 40-45% пациентов с ХМЛ. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно- генетических методов является обязательным условием достижения максимального эффекта при терапии ИТК2 [20-22].

Результаты клинических исследований по применению ИТК2 нилотиниба и дазатиниба в качестве терапии первой линии ХМЛ показали их достоверно более высокую эффективность по сравнению с иматинибом: отмечено достижение глубоких молекулярных ремиссий в более ранние сроки, а также снижение вероятности прогрессирования ХМЛ [23-24].

В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента. Учитывая имеющийся на сегодняшний день выбор высокоэффективных ИТК, важной целью лечения при ХМЛ является не только увеличение общей и безрецидивной выживаемости (эти цели уже достигнуты), но и возможность увеличения доли пациентов с максимальным подавлением опухолевого клона, достигающих не только БМО, но и стабильного глубокого молекулярного ответа (МО) [25]. Это позволило бы вплотную подойти к возможности наблюдения без терапии хотя бы для части пациентов, что немаловажно в условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и многолетнего применения дорогостоящих лекарственных средств. Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК пока не установлено. Этот вопрос является предметом исследований, проводимых у больных ХМЛ с длительным и стабильным глубоким МО [26-28].

Таким образом, выбор терапии первой линии при ХМЛ, при возможности использования еще двух ИТК, стал шире. Терапия для каждого пациента может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Регулярная оценка ответа на лечение, своевременное переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии глубокой ремиссии и предупреждение развития резистентности должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ.

В данных методических рекомендациях представлен протокол диагностики и терапии ХМЛ, разработанный на основе принципов доказательной медицины. В его основе лежат результаты многочисленных многоцентровых международных клинических исследований, собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ. Приняты во внимание рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) [29], Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [30] и Национальной онкологической сети (NCCN) США [31]. В рекомендациях отражены требования к диагностике ХМЛ, назначению ИТК1 и ИТК2, других лекарственных препаратов, мониторингу ответа на терапию. Также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием ИТК1 и ИТК2 с целью максимального подавления опухолевой массы у больных ХМЛ и оценкой эффективности терапии ХМЛ.

Первая редакция «Клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронического миелолейкоза» рассмотрена и обсуждена на заседании Рабочей группы по хроническому миелолейкозу Национального гематологического общества 29 мая 2013 г. В апреле 2014 г. рекомендации были утверждены на II Конгрессе гематологов России.

После утверждения и апробации рекомендаций возникла необходимость повторного пересмотра для уточнения следующих вопросов:1) выбор ИТК первой линии; 2) критерии неудачи лечения на 3 месяца терапии; 3) важность назначения ИТК2 в первой линии лечения для больных высокой группы риска. Данные вопросы обсуждены 5 ноября 2014 г. на заседании Рабочей группы по Хроническому миелолейкозу Национального гематологического общества. По результатам обсуждения в текст второй редакции рекомендаций внесены соответствующие изменения, отражающие консенсус специалистов. Также вторая редакция рекомендаций дополнена сведениями по ИТК2 бозутинибу. Третья редакция (июнь 2016 г.) дополнена рекомендациями по выявлению и коррекции нежелательных явлений терапии отдельных ИТК, дано обоснование возможности индивидуализации терапии с учетом сопутствующей патологии.

Методология сбора доказательств, разработки и валидации рекомендаций подробно изложена в рекомендациях по диагностике и лечению ХМЛ 2013 [20, 32].

Код по международной классификации МКБ 10:

C92.1 Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), BCR-ABL-положительный

ХМЛ является клональным миелопролиферативным заболеванием, развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация t(9;22), так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), приводящая к образованию патологического химерного гена BCR-ABL. Выявление Ph-хромосомы либо гена BCR- ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.

Этиология заболевания не установлена. На протяжении истории изучения ХМЛ был предположен ряд факторов, вызывающих генетическую нестабильность [33].

Клиническая картина при ХМЛ может характеризоваться бессимптомным течением, начальный период болезни у большинства больных может протекать в течение ряда лет. Нередко признаки заболевания на момент установления диагноза представлены только изменениями в общем анализе крови (самыми частыми из которых являются лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация), которые обнаруживаются при выполнении профилактического осмотра или при обращении к врачу по поводу другой патологии. Установлено, что спленомегалия при ХМЛ у 54% больных на момент диагноза не выявляется; у 31% больных размеры селезенки составляют от +1 до +10 см из-под реберной дуги, только в 15% случаев отмечается значительная спленомегалия: более +10 см из-под реберной дуги [34].

По мере накопления лейкемического клона, нарастания гепато- и спленомегалии, подавления нормального кроветворения, появляется неспецифическая клиническая симптоматика, которая складываются из нескольких синдромов: синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура); синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в левом боку при спленомегалии); анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия); тромботические осложнения при гипертромбоцитозе и геморрагический синдром, наиболее характерный для продвинутых фаз заболевания (ФА и БК), и обусловленный тромбоцитопенией [35, 36].

Диагноз ХМЛ устанавливается на основании данных клинико-лабораторных исследований при обязательном обнаружении Ph-хромосомы и/или химерного гена BCR-ABL (уровень доказательности А) [29]

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: ХФ, ФА, фазу бластной трансформации или БК (уровень доказательности А). Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе течения.

ХФ является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94%) впервые выявленных больных [33]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК. ФА определяется у 3-5% первичных больных ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания. БК является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1-2% больных ХМЛ. Обобщающее название для ФА и БК: продвинутые фазы заболевания. Медиана продолжительности жизни больных при БК ХМЛ составляет 6-12 месяцев. Гепато- и спленомегалия не являются критериями продвинутых фаз, согласно современным классификациям [29- 31]. В соответствии с рекомендациями ELN, появление на фоне терапии некоторых клинически значимых дополнительных хромосомных аномалий (ДХА) является критерием ФА.

Фаза ХМЛ оценивается в дебюте заболевания, а также при прогрессировании заболевания, и, обязательно – при изменении терапии.

Дифференциально-диагностические критерии различных фаз ХМЛ приведены в табл.1 (уровень доказательности А) [29-31, 33]

Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для ХФ ХМЛ. Группа риска в этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Они рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, либо высокий риск (уровень доказательности А).

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам Sokal, EUTOS, Euro и ELTS представлена в табл.2. (уровень доказательности А) [30] [31] [32] [33]

*размер селезенки везде в см из-под реберной дуги

Автоматический подсчет доступен по следующим адресам в интернете: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford

http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

Виды, формы, условия оказания медицинской помощи при ХМЛ определяются в соответствии с порядком оказания медицинской помощи, приказа МЗ РФ № 930 н. от 29.12.2014 г. "Об утверждении Порядка организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи с применением специализированной информационной системы", а также с учетом разработанных специалистами стандартов по диагностике и терапии ХМЛ.

На момент подготовки рекомендаций: иматиниб* внесен в список ЖНВЛП и предоставляется пациентам в Российской Федерации в рамках Федеральной программы «7 нозологий». Нилотиниб** и дазатиниб** входят в список ЖНВЛП, бозутиниб на момент написания данной рекомендации не внесен в список ЖНВЛП.

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией при хорошем качестве жизни на фоне терапии. Достижение раннего молекулярного ответа (РМО), полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии (уровень доказательности А) [39- 41].

Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов.

Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться и в настоящее время.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и не гематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAE ver 4.0 [77].

К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы (уровень доказательности А). Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина является спорной [31].

При лейкопении и тромбоцитопении 1-2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется (уровень доказательности А) [20, 31, 33].

В ХФ ХМЛ при 3-4 степени лейкопении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю (уровень доказательности А) [20, 31, 33].

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0х10⁹/л, тромбоцитов более 50х10⁹/л возобновить терапию ИТК (уровень доказательности А):

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3-4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата (уровень доказательности А) [20, 31, 33].

Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания (уровень доказательности А):

При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1-2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3-4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) - пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба отличаются.

При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.

Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл.12. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная (уровень доказательности А).

Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I-II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических артериальных сосудистых событий при применении этого препарата [57]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера [78]. Диарея 1-2 ст. по CTCAE при терапии бозутинибом может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения.

Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.

Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22% больных при применении нилотиниба, тогда как при применении иматиниба только у 3%, это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба – и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [79]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л), признан высоким риском, в соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий SCORE [80].

Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических препаратов, к примеру, статинов. Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у больных ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [80]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации кардиолога.

Сбор анамнеза и физикальный оценка помогают выявить модифицируемые (поддающиеся коррекции) и немодифицируемые (постоянные) факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у каждого конкретного пациента. Важно собрать информацию по следующим параметрам: возраст, рост, вес, курение, индекс массы тела, уровень систолического артериального давления, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, наличие сахарного диабета с поражением органов-мишеней, присутствие в семейном анамнезе случаев семейной дислипидемии.

Объектом особого внимания являются больные с уже состоявшимися сосудистыми событиями: ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты, а также пациенты с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней. Все они относятся к категории очень высокого риска смерти от сердечно-сосудистых событий, и именно у этой категории больных необходимо достичь целевых уровней холестерина, а также максимально воздействовать на модифицируемые факторы риска сердечно–сосудистых событий, которыми являются: артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, низкая физическая активность, ожирение. Немодифицируемыми факторами развития ишемических событий являются мужской пол, возраст, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ).

У пациентов, не имеющих клинических проявлений ИБС, показана оценка риска развития ССЗ и атеросклероза с целью профилактики их развития. Первым этапом является оценка10-летнего риска смерти от ССЗ по шкале SCORE у больных старше 40 лет, в соответствии с утвержденными рекомендациями [80]. В шкалу включены следующие показатели: возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление, уровень холестерина. В зависимости от полученного результата, пациента относят к категории соответствующего риска: низкий, умеренный, высокий, очень высокий.

Для расчета риска развития ССЗ полученный при оценке SCORE параметр (вероятность развития в %) умножают на соответствующий коэффициент (х 4 для женщин, х 3 для мужчин); а при наличии сахарного диабета применяют коэффициент х 5 у женщин, х 3 у мужчин.

Для расчета относительного риска развития ССЗ у молодых больных в возрасте менее 40 лет предусмотрена отдельная шкала SCORE, в которой учитывается систолическое давление, курение, уровень холестерина.

Дополнительно в настоящее время рекомендовано учитывать уровень ЛПВП, являющийся благоприятным фактором, защищающим от развития атеросклероза.

В зависимости от установленной категории риска SCORE определяется индивидуальная терапевтическая тактика, включающая комплекс мер, воздействующих на модифицируемые факторы риска, в том числе с помощью гиполипидемических препаратов. Для пациентов, относящихся к каждой категории риска, установлен свой целевой уровень холестерина в соответствии с рекомендациями [80].

При проведении терапии нилотинибом по жизненным показаниям должна быть обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска. При необходимости показано постоянное наблюдение врачей-специалистов (кардиолог, эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае: определение лодыжечно-плечевого индекса, выявление атеросклеротических бляшек при дуплексном ангиосканировании, выполнение мультиспиральной компьютерной томографиии пр.

В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом, дазатинибом, бозутинибом.

Данное нежелательное явление специфично для терапии дазатинибом, чаще встречается при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими дозировками. Вероятность развития составляет от 14% до 25%по данным различных исследований [81]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Данное нежелательное явление может развиться в различные отдаленные сроки терапии (от 1 года до 10 лет лечения), в том числе у больных с ранее хорошей переносимостью дазатиниба. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл.13).

Наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. Для определения лечебной тактики большее значение имеет наличие клинических симптомов и степень выраженности дыхательной недостаточности.

Тактика терапии плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба, следующая:

Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна.

Сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При оптимальном ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, показан перевод пациента на альтернативный ИТК. Учитывая, что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер, в таких случаях целесообразен перевод на другой ИТК.

Крайне редкое (0,45% случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба, на момент установления этого диагноза у большинства больных отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 месяца (8-48 мес.) терапии дазатинибом [82, 83]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68% случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.

Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом и назначение других ИТК.

Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба, а также в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [84].

При применении дазатиниба во второй линии в дозе 70 мг два раза в день у 17% больных описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок [85]. Целесообразен перевод на другие ИТК.

Развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба или бозутиниба. Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Антацидные препараты снижают эффективность ИТК.

Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Симптом, характерный для лечения иматинибом. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3-5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.

Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1-2 месяца терапии. Кратковременный (на 3-5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.

Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У больных с большим количеством базофилов (>30 %) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом – частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.

Наиболее часто наблюдаются кровотечения – из желудочно-кишечного тракта (у 4% больных), реже – кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1% больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцентрата.

При терапии иматинибом в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз, однако правило, рецидивирующее; показан переход на другие ИТК.

Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид). При терапии бозутинибом эффективно купируется применением лоперамида.

Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба и ацетаминофена (парацетамол), а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях – внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.

Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающих аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко – менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл.14.

Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69% – любой степени, 7% – 3-4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотип (ТА)₇/(ТА)₇; (ТА)₇/(ТА)₆ и др.), характерного для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1-2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (урсофальк, иссосан).

Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1% пациентов во 2 фазе клинических исследований. При 1-2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3-4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита - его лечение. При нормальной КТ-картине после уменьшения симптомов до ≤ 1 степени следует возобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом может быть отменено или продолжено по решению врача.

Также встречается только при лечении нилотинибом. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении: гипогликемическая диета. Как правило, уровень глюкозы быстро нормализуется. Если этого не произошло - временная отмена препарата, консультация эндокринолога, назначение или коррекция дозы препаратов, снижающих уровень глюкозы (требуется в основном при наличии сахарного диабета как сопутствующего заболевания).

Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).

Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшить потребление углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.

Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (панангин, аспаркам) внутрь; при изолированной гипомагниемии – препараты магния – магнерот внутрь.

(уровень доказательности А) [20, 29].

Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени – другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.

При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.

Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Краткий перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в приложении 1.

Согласно инструкции по применению ИТК, беременность является противопоказанием к терапии (уровень доказательности А).

Женщинам, принимающим ИТК, показана эффективная контрацепция [20, 86]. Пациенткам необходимо быть информированными о потенциальном тератогенном действии иматиниба и дазатиниба; мало изученном воздействии ИТК2 на плод и описанном эмбриотоксическом действии в доклинических экспериментах; возможности рецидива ХМЛ при отмене терапии на период беременности; небольшом количестве наблюдений случаев беременности при ХМЛ [86, 87].

Рекомендации по планированию и ведению беременности при ХМЛ основаны на небольшом опыте наблюдений и требуют индивидуального применения в каждом конкретном случае (уровень доказательности D) [88]. Планирование беременности возможно обсуждать у пациенток со стабильной глубокой молекулярной ремиссией, под строгим контролем уровня минимальной остаточной болезни. В случае незапланированной беременности и категорического отказа пациентки от ее прерывания, тактика терапии ХМЛ определяется индивидуально. Учитывая редкость случаев, целесообразно накопление и анализ полученных данных в регистре случаев беременности при ХМЛ.

В период лактации при терапии ИТК показано прекращение грудного вскармливания, так как препараты проникают в грудное молоко [89].

Для мужчин, получающих ИТК, четких противопоказаний к зачатию нет. По имеющимся в литературе данным, отмечены случаи успешного завершения беременности у партнерш пациентов с ХМЛ, получавших ИТК, и рождение здоровых детей [87, 90]. В отдельных случаях описано снижение сперматогенеза на фоне приема ИТК.

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна. Общими рекомендациями могут быть профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний: приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации (уровень доказательности D).

После выявления заболевания наиболее важными факторами сохранения жизни и здоровья больного являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность больного к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию (уровень доказательности А) [20].

Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства больных. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности до возникновения заболевания (уровень доказательности C).

Не менее важным моментом при лечении больных является их психологическая и социальная реабилитация. Мероприятия, направленные на восстановление психологического и социального функционирования должны проводиться на нескольких уровнях (уровень доказательности D):

Несомненным достижением в деле психологической и социальной реабилитации больных ХМЛ в РФ является широкое сотрудничество между врачами-гематологами и общественной организацией пациентов ХМЛ. Результатом данного сотрудничества является организация и регулярное проведение «Школ больных ХМЛ» практически во всех регионах страны с привлечением ведущих специалистов-гематологов.

Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения больных ХМЛ в эпоху до внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у больных глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечение таких больных в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут являться проявления побочных эффектов терапии ИТК (уровень доказательности D).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ.

АВТОРЫ ПОДТВЕРЖДАЮТ ОТСУТСТВИЕ СКРЫТЫХ КОНФЛИКТОВ ИНТЕРЕСОВ.

ЭКСПЕРТНЫЙ СОВЕТ:

К.М. Абдулкадыров ^[3], Б.В. Афанасьев ^[10], О.Ю. Виноградова ^[11], С.И. Куцев ^[12], Г.А. Цаур ^[13], Обухова Т.Н.^[1], Судариков А.Б.^[1]