Неврология. Национальное руководство. Краткое издание

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов и проявляющееся атрофиями скелетных мышц, фасцикуляциями, спастичностью, гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками при отсутствии глазодвигательных и тазовых нарушений; характерно неуклонное прогрессирующее течение, приводящее к летальному исходу.

МКБ-10: G12.2. Болезнь двигательного нейрона: семейная болезнь двигательного нейрона, боковой амиотрофический склероз; первичный боковой склероз; прогрессирующий бульбарный паралич; прогрессирующая мышечная атрофия.

Заболеваемость спорадической формой БАС в мире в среднем составляет 0,2-2,4 случая на 100 000 населения в год, распространенность - 0,8-7,3 на 100 000 населения. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших при всех формах БАС составляет 1,5:1, после 65 лет оно выравнивается. Возраст начала болезни - 20-80 лет (чаще всего - 50-65 лет). В 90% случаев БАС является спорадическим; БАС с бульбарным дебютом выявляют в 10-28%, с шейным - в 20-44, с грудным - в 2-3,5, с диффузным - в 1-9% случаев. Прогрессирующую мышечную атрофию выявляют в 2,4-8%; первичный боковой склероз - в 2-3,7% случаев. В 10% БАС является семейным (при наличии более чем одного случая БАС в рамках одной семьи) или наследственным (единственный установленный случай в семье при наличии у пациента каузативной мутации). Приблизительно 25% случаев семейной формы БАС и 5-7% случаев спорадической формы связаны с мутациями гена медь-цинкзависимой супероксиддисмутазы. В 75% случаев семейной формы БАС генетическая причина остается неизвестной. Данные о заболеваемости и распространенности БАС в Российской Федерации отсутствуют. Согласно отдельным эпидемиологическим исследованиям, в РФ заболеваемость БАС составляет 2,5-2,9 на 100 000 населения.

Единой классификации БАС не существует, поскольку не существует единства представлений о патогенезе заболевания. Применяют три классификации: североамериканскую, британскую и отечественную классификацию О.А. Хондкариана. По классификации Исследовательской группы по нервно-мышечным заболеваниям Всемирной федерации неврологов, БАС относят к группе болезней двигательного нейрона с неустановленными причинами.

Согласно североамериканской классификации, БАС подразделяют на спорадическую, семейную и западно-тихоокеанскую формы. К спорадической форме относят классический БАС, сопровождающийся поражением центральных и периферических мотонейронов, которое характеризуется первичным поражением одного или нескольких уровней сегментарной иннервации, носит прогрессирующий характер и по мере прогрессирования генерализуется. Термином «прогрессирующий бульбарный паралич» в данной классификации обозначают редкое, не сопровождающееся генерализацией прогрессирующее поражение периферических мотонейронов, иннервирующих бульбарную мускулатуру. Терминами «прогрессирующая мышечная атрофия» и «первичный боковой склероз» обозначают ненаследственный синдром изолированного медленно прогрессирующего поражения периферического или центрального мотонейрона с дебютом на спинальном уровне соответственно.

В отечественной классификации, как и в североамериканской, БАС рассматривают как единую нозологическую форму с бульбарным и спинальными дебютами (формами), а прогрессирующая мышечная атрофия и первичный боковой склероз в ней отсутствуют, так как они считаются отдельными нозологическими формами.

В зависисмости от первичного уровня поражения и степени вовлечения верхних или нижних мотонейронов выделяют следующие формы: бульбарную, шейно-грудную, пояснично-крестцовую, первично-генерализованную; варианты заболевания: смешанный (классический), сегментарно-ядерный и пирамидный.

В настоящее время доказано, что БАС является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого играют роль как экзогенные, так и генетические факторы.

Эпидемиологические исследования последних лет убедительно доказывают значение токсических факторов у определенной группы больных БАС. Например, среди офицеров и солдат армии США - участников активных боевых действий в войне в Ираке заболеваемость в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. На роль повторных травм, высоких физических нагрузок указывает высокая заболеваемость среди спортсменов, особенно футболистов, летчиков.

В единичных случаях БАС доказана наследственная природа заболевания, при этом число генов, участвующих в инициировании патологического процесса неуклонно возрастает. Широко обсуждается и роль нейротропных вирусов (энтеровирусов, ретровирусов) в этиологии БАС. Мультифакториальная природа заболевания объясняет отсутствие в настоящее время специфической этиотропной терапии при БАС. Экзогенный или эндогенный фактор инициирует развитие целого каскада патологических реакций, приводящих к гибели мотонейрона.

К ним относятся:

Около 10% случаев БАС являются семейными и связаны с мутациями в определенных генах. SOD1 явился первым геном, ассоциированным с БАС (локус ALS1, MIM # 105400). Описание мутаций в гене SOD1 при БАС сыграло большую роль в понимании патогенеза данного заболевания. Данный ген кодирует фермент Cu/Zn- супероксиддисмутазу (СОД1) - ключевой участник патогенеза БАС. СОД1 является ферментом антиоксидантной защиты, ответствен за детоксикацию супероксидных радикалов и превращение их в молекулы кислорода и перекись водорода. К настоящему времени описано свыше 160 мутаций в гене SOD1. Мутации в гене SOD1, по данным зарубежных исследователей, обусловливают около 20-30% семейных случаев и 5-7% спорадических случаев БАС.

К настоящему времени описано еще 18 генов, ассоциированных с развитием семейных (как правило, аутосомно-доминантных) случаев БАС (табл. 13.1). Наиболее значимыми считаются гены VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), ANG (ангиогенин), HFE (фактор гемохроматоза), PON1 и PON2 (семейство параоксоназ), SMN1 и SMN2 (гомологи фактора выживаемости мотонейрона), полиморфные варианты которых ассоциированы с БАС у пациентов в ряде европейских, американских и китайской популяциях.

В последние годы внимание исследователей широко привлекает локус C9orf72 (chromosome 9 open reading frame 72), экспансия гексануклеотидных повторов в котором связана с большим количеством случаев семейного БАС и небольшим процентом спорадических случаев БАС в европейских популяциях, чего не отмечается в случаях БАС в ряде азиатских популяций. В российской популяции значение данного генетического локуса не уточнено.

В нашей стране были проведены единичные исследования, посвященные вкладу генетических факторов в развитие БАС, которые были выполнены преимущественно на небольших выборках пациентов. По результатам одного из исследований, мутации в гене SOD1 были выявлены в 5,8% случаев (2 мутации у 3 неродственных пациентов из 51 обследованного лица).

По результатам исследования, выполненного в ФГБУ НЦН РАМН, включающего обширную когорту пациентов с БАС славянской этнической группы (208 пациентов), в том числе 99 женщин (47,6%) и 109 мужчин (52,4%), включая 9 пациентов из 8 неродственных семей, страдавших семейной формой заболевания, было выявлено 11 гетерозиготных мутаций в гене SOD1 у 14 неродственных пациентов с БАС. Таким образом, суммарная частота мутаций в гене SOD1 составила 6,7%. В том числе было обнаружено 8 мутаций у 10 неродственных пациентов в кодирующей области гена - Gly16Ala, His48Arg, Leu84Val, Ans86Ser, Asp90Ala, Ser105Leu, Glu133Gly, Leu144Phe и 3 мутации у 4 пациентов в некодирующих областях SOD1, локализованные в функционально значимых регионах SOD1. Как показал анализ фено-генотипических корреляций, практически все выявленные мутации характеризовались выраженным клиническим полиморфизмом. При этом в исследуемой группе пациентов частота кодирующих мутаций в гене SOD1 для семейных случаев заболевания составила 50% (4 семьи из 8). Частота кодирующих мутаций в исследуемом гене при спорадической форме заболевания составила в данной выборке больных 3%.

При секвенировании шестого экзона гена TARDBP, кодирующего транскрипционный фактор TDP43, патогенетически значимых мутаций в группе пациентов из 208 больных БАС выявлено не было. Однако данный факт не исключает значения белка TDP43 в патогенезе БАС и демонстрирует некоторое отличие российской популяции пациентов с БАС от других популяций мира, в которых мутации в гене TARDBP обусловливают порядка 3-4% случаев семейного БАС и 1,5% случаев спорадического БАС.

При исследовании вклада другого транскрипционного фактора - ангиогенина, кодируемого геном ANG, были выявлены патогенетически значимые мутации в 1,5% случаев спорадического БАС (3 пациента из 199), в случае семейных форм мутаций выявлено не было.

Кроме того, в результате исследований была выявлена ассоциация полиморфизма - 2578А/С в гене VEGF с БАС. Шанс развития БАС статистически значимо выше среди носителей генотипа - 2578А/А [отношение шансов (ОШ)=1,66, ДИ (1,03; 2,29)]. В подгруппе мужчин шанс развития заболевания у носителей данного генотипа увеличивается до 2,18 [ОШ=2,18, ДИ (1,90; 2,47)]. Напротив, в подгруппе женщин получено лишь небольшое статистически незначимое повышение риска развития БАС среди носительниц генотипа - 2578А/А [ОШ=1,21, ДИ (-0,94; 1,48)]. Данный факт позволяет обосновать проведение исследований терапевтических возможностей генно-инженерных препаратов с использованием вектора, экспрессирующего ген VEGF.

Согласно международным критериям El Escorial (1998), для постановки диагноза БАС необходимо наличие признаков поражения периферического мотонейрона по клиническим, электрофизиологическим и патоморфологическим данным, признаков поражения центрального мотонейрона по клиническим данным, а также прогрессирующего распространения симптомов в пределах одной или нескольких областей иннервации, что выявляют при наблюдении за больным. Наряду с этим, чтобы поставить диагноз болезни двигательного нейрона (БАС), необходимо отсутствие электрофизиологических и патологических признаков другого заболевания, которые могли бы объяснить дегенерацию центральных и периферических мотонейронов, а также данных нейровизуализации о наличии других заболеваний, которые могли бы объяснить клинические и электрофизиологические признаки. В табл. 13.2 приведены признаки поражения центрального и периферического мотонейронов в четырех отделах ЦНС, сочетание которых следует учитывать при клиническом обследовании пациента, чтобы установить категорию болезни двигательного нейрона согласно градации диагностической достоверности. Диагностические категории БАС приведены в табл. 13.3.

Примечания. ПМН - периферический мотонейрон; ЦМН - центральный мотонейрон.

Игольчатую ЭМГ при БАС проводят для того, чтобы подтвердить вовлечение периферических мотонейронов в наиболее пораженных мышцах и нервах; выявить электрофизиологические признаки поражения периферических мотонейронов в клинически менее пораженных или незаинтересованных мышцах и нервах; стимуляционную ЭМГ проводят для исключения другого патологического процесса. Чтобы подтвердить поражение центральных мотонейронов, необходимо провести ТКМС.

К признакам, не характерным для БАС, по данным стимуляционной ЭМГ относят:

МРТ головного и спинного мозга необходима для дифференциальной диагностики БАС от потенциально излечимых и/или имеющих доброкачественный прогноз заболеваний.

При МРТ головного и спинного мозга у больных БАС в 17-67% случаев выявляют признаки дегенерации пирамидных трактов, что более характерно для классического и пирамидного вариантов БАС. К другим признакам относят атрофию моторной коры головного мозга. У больных с клинически достоверным БАС и наличием бульбарного и/или псевдобульбарного синдромов роль нейровизуализации несущественна.

Единственный лабораторный метод, позволяющий подтвердить диагноз БАС, - молекулярно-генетический анализ гена супероксиддисмутазы-1. Наличие мутации этого гена у больного с подозрением на БАС позволяет отнести его в высокодостоверную диагностическую категорию «клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС». Других специфических лабораторных показателей при БАС не существует.

Дифференциальная диагностика БАС проводится с различными БАС-подобными синдромами:

Диагноз БАС пациенту можно сообщить лишь после тщательного обследования, которое не всегда бывает однократным. Иногда необходимо повторное проведение ЭМГ. Согласно Хельсинкской конвенции по биоэтике (1997), врачи должны извещать больных с неизлечимыми заболеваниями о диагнозе, который требует принятия решений, связанных с приближающейся смертью. О диагнозе БАС следует сообщать в деликатной форме, подчеркивая при этом вариабельность прогрессирования болезни. Известны случаи крайне медленного прогрессирования (при гомозиготном носительстве мутации D90A) и в единичных спорадических случаях. Следует помнить о том, что 7% больных живут дольше 60 мес. Неврологу необходимо установить тесный контакт с больным и его семьей и сообщить диагноз в присутствии родных и близких, в спокойной, комфортной для больного обстановке, без спешки. На вопросы пациента следует отвечать, предугадывая его эмоциональную реакцию. Нельзя говорить пациенту, что ему ничем нельзя помочь. Напротив, следует убедить его наблюдаться у невролога или в специализированном центре каждые 3-6 мес. Необходимо акцентировать внимание на том, что отдельные симптомы хорошо поддаются лечению.

Единственный препарат, достоверно замедляющий прогрессирование БАС, - рилузол*, пресинаптический ингибитор высвобождения глутамата. Применение препарата позволяет продлить жизнь больным в среднем на 3 мес. Рилузол* показан больным с достоверным или вероятным БАС с длительностью болезни менее 5 лет, ФЖЕЛ более 60%, без трахеостомии.

Направлена на уменьшение определенных симптомов при БАС и улучшение качества жизни.

Методы коррекции основных симптомов БАС представлены в табл. 13.4.

Для оценки нутриционного статуса пациента можно использовать дневник питания, определение индекса массы тела и антропометрические измерения (кожная складка плеча, средняя окружность плеча). Снижение массы тела на 10% является показанием для начала нутриционной поддержки. Вторым показанием для нутриционной поддержки является появление аспирации, которая развивается в результате дисфагии. Для подтверждения аспирации используют контрастную рентгеноскопию акта глотания, однако даже анамнестическое упоминание о поперхивании позволяет с высокой долей вероятности предположить аспирацию.

Одним из способов коррекции нарушений глотания является диетический, заключающийся в изменении состава и консистенции пищи. При оценке энергетических потребностей пациента с БАС следует придерживаться калоража из расчета потребляемой энергии в покое у здорового человека на единицу массы тела: для мужчин - 25 ккал/кг, для женщин - 20 ккал/кг. Жидкость следует употреблять в объеме 30 мл/г массы тела. Рекомендуется избегать сухих, волокнистых, твердых продуктов; продуктов, меняющих консистенцию во время глотания (все варианты желе); растительных продуктов, у которых есть пленчатые или твердые части (кукуруза, клубника, семечки и пр.). Рекомендуемая консистенция - пюре, которую можно придавать продуктам путем измельчения, температурной обработки (варка, приготовление на пару), использования специальных загустителей. В случае затруднения потребления жидкости можно рекомендовать потребление жидкости в виде киселей.

Стимулирующий способ коррекции нарушений глотания заключается в коррекции глотательных движений, положения головы и тела. Для пациентов с дисфагией во время приема пищи максимально нежелательными являются положение на спине и переразгибание шеи. Если пациент не может находиться в вертикальном положении, ему должно быть придано положение полулежа на боку. Эффективным является маневр - наклон головы во время глотания или втягивание подбородка. Тот же эффект может давать поворот головы в сторону. Прием пищи может быть изнурительным для пациента, в связи с чем рекомендуется глотание небольшого количества пищи, прием пищи маленькими порциями 5-6 раз и более в день. Пациентам с высоким рвотным рефлексом состояние может облегчить охлаждение мягкого нёба прохладным напитком перед и во время еды.

При нарастании дисфагии для обеспечения поступления достаточного количества пищи и жидкости необходима установка назогастрального зонда или гастростомы, так называемый заместительный/хирургический метод.

Выбор, прибегать ли к этому инвазивному виду помощи, использовать назогастральный зонд или гастростому, делает сам пациент. Врачу следует проинформировать больного о причинах и необходимости коррекции питания, назвать все возможны осложнения нарастающей дисфагии, указать, какие именно проблемы можно решить и как это отразится на качестве жизни пациента. Необходимо простыми словами объяснить суть обоих методов (зонд и гастростома), можно нарисовать простые схемы, объяснить недостатки и преимущества. Важно подчеркнуть, что данные вмешательства не ограничивают пациента в возможностях, а скорее, напротив, дают некоторую степень свободы, избавляют от неприятных эмоций, связанных с приемом пищи. Также следует предупредить пациента о невозможности наложения гастростомы на продвинутых стадиях болезни, когда должная жизненная емкость легких <50%, о необходимости наложения гастростомы в случае перехода на инвазивную вентиляцию.

Зонд устанавливается врачом по обычной методике. Есть опыт использования назогастрального зонда у больных БАС в течение нескольких лет: больные находились под наблюдением врачей, зонд регулярно меняли с установкой в разные ноздри. Смена положения зонда должна проводиться медицинским работником, кормить через зонд может родственник или ухаживающий. Установка назогастрального зонда возможна даже при наличии выраженных дыхательных нарушений. Основными недостатками длительного зондового питания являются увеличение ротоглоточной секреции в ответ на механическое раздражение слизистой и вероятность появления болевых ощущений в носоглотке, формирование язв. Большим преимуществом питания через зонд, важным для пациентов, является возможность в любой момент удалить зонд.

Основными показаниями для чрескожной эндоскопической гастростомии является:

Назогастральный зонд можно использовать только в течение короткого времени и в случаях, когда гастростомия невозможна.

При проведении чрескожной эндоскопической гастростомии необходимо:

Возможные осложнения чрескожной гастростомии включают:

Питание через зонд может вводиться болюсно со скоростью не более 30 мл/мин или постепенно в течение нескольких часов с помощью специальной гравитационной системы/насоса, что позволяет избежать чувства переполнения желудка и тошноты. Зонд должен промываться небольшим количеством воды каждые 8 ч и каждый раз после введения пищи.

После установки зонда или гастростомы у пациента сохраняется возможность глотать самостоятельно, однако следует ограничить потребление пищи таким путем из-за риска аспирации. Пациенту можно предложить помещать в рот минимальное количество пищи только для ощущения вкуса. Прекращение самостоятельного питания не отменяет необходимостиь проведения гигиенической обработки полости рта.

БАС приводит к развитию слабости всех мышц, участвующих в акте дыхания: диафрагмы, мышц верхних дыхательных путей, межреберных мышщ, мышц передней брюшной стенки, вспомогательной дыхательной мускулатуры. В результате у пациента постепенно нарастает дыхательная недостаточность, которая проявляется одышкой, утомляемостью, ортопноэ, нарушениями сна, дневной сонливостью, головной болью. Гиповентиляция, ослабление кашля и нарушение защиты дыхательных путей при глотании увеличивают риск воспалительных осложнений со стороны органов дыхания, которые являются основной причиной смерти больных БАС. Своевременное выявление и комплексная коррекция дыхательных и бульбарных нарушений позволяют продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество.

Пациент часто не связывает свои симптомы с нарушением дыхания, поэтому врач для выявления клинических проявлений дыхательной недостаточности должен на каждом визите расспрашивать больного о наличии симптомов, ассоциированных со слабостью дыхательных мышц. При обследовании пациентов с целью выявления и мониторинга дыхательных нарушений следует регулярно (1 раз в несколько месяцев) определять ЖЕЛ или максимального инспираторного давления (MIP). При слабости круговой мышцы рта может быть исследовано давление на вдохе носом (SNP). Ночную пульсоксиметрию проводят для выявления эпизодов десатурации во время сна, которые являются ранним признаком дыхательных нарушений. Дневная гиперкапния у пациентов с БАС развивается на самых поздних стадиях заболевания, поэтому определение газового состава крови не следует использовать в качестве скринингового метода.

Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ, при появлении первых признаков дыхательной недостаточности следует обсудить с пациентом возможные варианты медицинской помощи - неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ), инвазивную вентиляцию легких (ИВЛ), медикаментозную терапию одышки, которые будут использованы как при начальных признаках дыхательной недостаточности, так и на терминальной стадии болезни.

НИВЛ улучшает самочувствие пациентов, испытывающих симптомы дыхательной недостаточности, а также на несколько месяцев продлевает жизнь больных БАС.

Показанием для назначения неинвазивной ИВЛ является наличие одного из следующих симптомов, связанных со слабостью дыхательной мускулатуры:

Перед началом НИВЛ следует добиться максимального контроля над бульбарными нарушениями. Относительным противопоказанием к НИВЛ являются грубые неконтролируемые бульбарные нарушения, так как, во-первых, эти нарушения технически затрудняют проведение НИВЛ, а во-вторых, в подгруппе больных с выраженными бульбарными нарушениями НИВЛ не увеличивает продолжительность жизни, однако улучшает ее качество. Каждый пациент требует своего режима вентиляции, и настраивать его следует под контролем пульсоксиметрии. Для достижения положительного влияния НИВл на продолжительность жизни пациент должен использовать вспомогательную вентиляцию в общей сложности в течение не менее чем 8 ч в сутки. Обычно пациенты начинают использование НИВЛ в ночные часы, а затем при нарастании симптомов дыхательной недостаточности постепенно увеличивают время вентиляции. При увеличении длительности НИВЛ могут развиваться следующие осложнения: пролежни от маски, конъюнктивит и ринит, невозможность принимать пищу, откашливать мокроту. Критерием прекращения НИВЛ является увеличение длительности вентиляции до 18-20 ч в сутки, развитие некупируемых осложнений, причиняющих страдание больному, а также выход из-под контроля бульбарных нарушений, которые не позволяют продолжать проведение НИВЛ. Следующим шагом может быть назначение медикаментозной терапии для уменьшения чувства одышки на терминальной стадии заболевания или переход на ИВЛ.

Инвазивную ИВЛ при БАС проводят только по желанию пациента и его родственников в связи с необходимостью постоянного присутствия медицинского персонала и значительными расходами по уходу.

Несмотря на увеличение продолжительности жизни, инвазивная ИВЛ имеет ряд недостатков и побочных эффектов:

Симптоматическая терапия при диспноэ определяется характером и длительностью эпизодов дыхательных нарушений.

При периодически возникающих диспноэ с длительностью менее 30 с рекомендуется применение лоразепама сублингвально, при длительности более 30 с - морфина. При постоянном диспноэ используется морфин (по 2,5 мг 4-6 раз в сутки перорально или подкожно либо внутривенные инфузии со скоростью 0,5 мг/ч).