Неврология. Национальное руководство. Краткое издание

Миастения (myasthenia gravis, болезнь Эрба-Гольдфлама) - аутоиммунное заболевание, клинически проявляющееся в виде слабости и патологической мышечной утомляемости, обусловленными образованием аутоантител к различным антигенным мишеням периферического нейромышечного аппарата.

МКБ-10: G70. Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса.

Миастения - заболевание относительно редкое, хотя существует достаточно оснований считать, что наблюдают его значительно чаще, чем считали ранее (0,5-5 случаев на 100 000 населения). В настоящее время распространенность заболевания составляет 10-24 случая на 100 000 населения. Миастения может дебютировать в любом возрасте, начиная с раннего детства и заканчивая глубокой старостью. Средний возраст начала болезни у женщин - 26 лет, у мужчин - 31 год. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 1:3.

Оссерманом (1958) была предложена классификация, утвержденная в 1959 г. в Лос-Анджелесе на Втором симпозиуме по миастении как международная. Выделяют следующие формы заболевания.

При миастении антитела и аутореактивные Т-клетки поражают антигенные мишени полипептидной природы, расположенные на постсинаптической мембране и в мышечной клетке. К ним относятся мышечный ацетилхолиновый рецептор, мышечно-специфическая тирозинкиназа (MuSK), рианодиновый рецептор (RyR), титин-протеин и др. В последние годы также обнаружены антитела к некоторым цитокинам, ганглиозидам миелина нервной ткани и другим белковым структурам. Поражение этих и некоторых других антигенных мишеней приводит к нарушению нервно-мышечной передачи, проявляющейся мышечной слабостью и патологической утомляемостью. В нормальном нервно-мышечном соединении количество освобождающегося на нервный импульс медиатора (ацетилхолина) значительно превышает необходимое для генерации потенциала концевой пластинки и возникновения потенциала действия мышечного волокна. Количество ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране также существенно больше, чем необходимо для эффективного взаимодействия возбуждения мышечного волокна ацетилхолином. Подобный запас прочности функционирования нормального нервно-мышечного синапса называют фактором надежности. При миастении имеет место не только уменьшение плотности рецепторов на постсинаптической мембране, но и нарушение их функционального состояния, разрушение складок постсинаптической мембраны и изменение формы синаптической щели. Все это приводит к снижению фактора надежности.

Для миастении типично хроническое течение с периодическими обострениями и ремиссиями и возможным развитием тяжелых состояний, называемых кризами. Клинические проявления зависят от формы заболевания и стадии ее течения (ремиссия или обострение). Ведущий клинический симптом при всех формах миастении - слабость и патологическая мышечная утомляемость, усиливающаяся на фоне физических нагрузок и уменьшающаяся после отдыха или приема антихолинэстеразных препаратов.

Внезапные нарушения витальных функций, называемые кризами, наблюдают у 10-15% пациентов. Различают миастенический и холинергический кризы. Сложности их дифференциации обусловлены тем обстоятельством, что чаще всего они развиваются параллельно в виде смешанного криза. Несмотря на сходство клинической картины миастенического и холинергического кризов, патогенетические механизмы их развития различны и соответственно лечение этих состояний требует разных подходов. Миастенический криз связан не только с уменьшением плотности холинорецепторов постсинаптической мембраны вследствие их комплемент-опосредованного разрушения, но и с изменением функционального состояния оставшихся рецепторов и ионных каналов. Тяжелые генерализованные миастенические кризы проявляются различной степенью угнетения сознания, выраженными бульбарными нарушениями, нарастающей дыхательной недостаточностью, резкой слабостью скелетной мускулатуры. Расстройства дыхания неуклонно прогрессируют на протяжении нескольких часов, а иногда даже минут. Вначале дыхание становится частым, поверхностным, с включением вспомогательных мышц, затем редким, прерывистым. В дальнейшем развивается гипоксия с гиперемией лица, сменяющейся цианозом. Появляются тревога, возбуждение. Развивается двигательное беспокойство, затем полная остановка дыхания, спутанность и утрата сознания. Нарушение сердечно-сосудистой деятельности в момент криза выражается увеличением ЧСС до 150-180 в минуту и повышением АД до 200 мм рт.ст. В дальнейшем АД понижается, пульс становится вначале напряженным, затем аритмичным, редким, нитевидным. Усиливаются вегетативные симптомы - саливация, потоотделение. При крайней степени тяжести потеря сознания сопровождается непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. При тяжелых генерализованных миастенических кризах развиваются явления гипоксической энцефалопатии с образованием непостоянной пирамидной симптоматики (симметричное повышение сухожильных рефлексов, появление патологических стопных знаков).

Холинергический криз обусловлен избыточной активацией никотиновых и мускариновых холинорецепторов вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов. При этом типе криза наряду с развитием генерализованной слабости мышц формируется весь комплекс побочных холинергических эффектов. В основе двигательных и вегетативных расстройств при холинергическом кризе лежат гиперполяризация постсинаптической мембраны и десенситизация холинорецепторов, что связано с выраженной блокадой ацетилхолинэстеразы и вызванным этим избыточным поступлением ацетилхолина к холинорецепторам постсинаптической мембраны.

Холинергические кризы наблюдают довольно редко (у 3% больных), и развиваются они более медленно, чем миастенические. Во всех случаях возникновение их связано с передозировкой антихолинэстеразных препаратов. В течение суток или нескольких дней состояние больных ухудшается, нарастают слабость и утомляемость, больной не выдерживает прежнего интервала между приемами антихолинэстеразных препаратов, появляются отдельные признаки холинергической интоксикации, затем, после очередной инъекции или перорального приема антихолинэстеразных препаратов (на высоте их действия - обычно через 30-40 мин), развивается картина криза, симулирующего миастенические расстройства. Сложность дифференциальной диагностики холинергического криза состоит в том, что во всех его случаях присутствует генерализованная мышечная слабость с бульбарными и дыхательными нарушениями, наблюдаемая и при миастеническом кризе. Помощь при диагностике оказывают различные холинергические проявления, признаки хронической холинергической интоксикации по данным анамнеза. Диагноз холинергического криза основывается на парадоксальном снижении мышечной силы (без предшествующей провокации физическим усилием) в ответ на обычную или увеличенную дозу антихолинэстеразных препаратов.

Смешанный криз в клинической практике наблюдают чаще всего. Трудность его диагностики заключается в том, что он сочетает в себе все клинические черты миастенического и холинергического кризов, описанные выше. Это самый тяжелый вариант витальных нарушений у больных миастенией. В литературе комбинированный криз называют ломким (brittle) вследствие противоположности механизмов действия, лежащих в его основе. С одной стороны, больной нуждается в немедленном приеме антихолинэстеразных препаратов, а с другой - он не переносит их, и его состояние ухудшается после их введения.

Предвестниками смешанных кризов являются скрытые или явные признаки хронической холинергической интоксикации, описанные выше. В клиническом течении смешанных кризов выделяют две фазы: первая - миастеническая - проявляется усугублением бульбарных и дыхательных нарушений, генерализацией двигательных расстройств и адекватной реакцией на прием антихолинэстеразных препаратов; вторая - холинергическая - характеризуется клиническими проявлениями холинергического криза.

Особенность распределения двигательных расстройств в период смешанного криза состоит в том, что при полной функциональной несостоятельности краниобульбарной и дыхательной мускулатуры сила мышц рук и ног может быть снижена незначительно. Кроме того, обращает на себя внимание неодинаковая обратимость двигательных нарушений в различных мышечных группах на фоне приема антихолинэстеразных препаратов. Так, их введение может существенно уменьшать двигательные нарушения туловищной локализации и практически не влиять на состояние краниобульбарной и дыхательной мускулатуры. Клинический опыт позволяет считать, что холинергические и смешанные кризы развиваются у больных с преимущественно краниобульбарной формой миастении, у которых существенно снижен порог между лечебной и токсичной дозой антихолинэстеразных препаратов.

В основе диагностики лежат тщательный клинический анализ, позволяющий выявить первую фазу смешанного криза, а также клиническая и электрофизиологическая оценка эффективности введения антихолинэстеразных препаратов.

Важнейший метод дифференциации кризов при миастении - оценка эффективности пробы с введением адекватной дозы антихолинэстеразного препарата.

В диагностике миастении важное значение имеют данные анамнеза, указывающие на наличие в прошлом кратковременных эпизодов слабости и утомляемости, полностью или частично регрессировавших самопроизвольно или на фоне неспецифического лечения. В 90% случаев в процесс вовлекаются экстраокулярные мышцы, что проявляется диплопией и птозом. Значительно реже отмечают эпизоды бульбарных расстройств или слабости туловищной мускулатуры. Имеет определенное значение и семейный анамнез (наличие у родственников нервно-мышечных, аутоиммунных и онкологических заболеваний). Иногда поводом для обследования в целях диагностики миастении могут быть и выявленные при рентгенографии, КТ или МРТ признаки опухоли переднего средостения. Следует подчеркнуть, что сам факт обнаружения образования в средостении никоим образом не свидетельствует о наличии миастении и не может быть критерием диагностики этого заболевания.

В основе клинической картины миастении лежат различной степени выраженности нарушения функции поперечнополосатой мускулатуры, приводящие к затруднению или невозможности выполнения определенных движений. При легкой степени поражения мышц нарушения функции выявляют только при многократных повторных движениях или при длительном статическом напряжении отдельных мышц. При выраженных клинических проявлениях болезни слабость выявляют без предварительной нагрузки. Различная выраженность слабости и мышечной утомляемости бывает причиной того, что врач может не выявить исходного снижения мышечной силы без использования пробы с предварительной динамической или статической нагрузкой. Для мышечной слабости при миастении характерны избирательное (преимущественное) поражение отдельных мышечных групп; несоответствие локализации слабости зоне иннервации отдельных нервов; лабильность клинических проявлений слабости; уменьшение слабости после приема антихолинэстеразных препаратов.

Фармакологический тест с введением антихолинэстеразных препаратов считают одним из наиболее значимых критериев диагностики миастении. Используют неостигмина метилсульфат (прозерин*) (при массе тела пациента 50-60 кг - по 1,5 мл; 60-80 кг - 2 мл; 80-100 кг - по 2,5 мл 0,05% раствора) или пиридостигмина бромид - калимин* (при массе тела пациента 50-60 кг - по 10 мг; 60-80 кг - 20 мг; 80-100 кг - по 30 мг). У детей доза указанных препаратов составляет 1 мл или 5 мг соответственно. При возникновении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов после оценки эффективности теста вводят атропин (0,2-0,5 мл 0,1% раствора). Оценку результатов теста проводят в интервале от 40 мин до 1,5 ч после введения препарата.

Полную компенсацию двигательных нарушений выявляют у 15% больных миастенией (полная компенсация предполагает восстановление силы мышцы до нормальных значений, т.е. 5 баллов независимо от степени ее исходного снижения). У большинства больных миастенией (75%) отмечают неполную реакцию на введение препаратов, т.е. увеличение силы мышцы на 2-3 балла, но не до нормы. Частичная компенсация характеризуется увеличением силы на 1 балл в отдельных мышцах, тогда как в других мышцах она не изменяется.

При полной и неполной компенсации двигательных нарушений пробу считают позитивной, при частичной - сомнительной, при отсутствии реакции - негативной.

У всех больных миастенией необходимо исследование сыворотки крови на уровень аутоантител к мышечному ацетилхолиновому рецептору, который считается одним из основных критериев диагностики заболевания. Важное значение имеет динамика этого показателя для оценки эффективности патогенетической терапии.

Изучение уровня аутоантител к титин-белку наиболее показательно у больных миастенией, сочетающейся с тимомой (повышение этого показателя отмечено в 78% случаев), а также у больных с поздним началом миастении без тимомы (84%).

При миастении, сочетающейся с тимомой, важным показателем считают и увеличение уровня антител к рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума (выявляют в 35% случаев), свидетельствующее о тяжелом течении заболевания.

Аутоантитела к мышечно-специфической тирозинкиназе обнаруживают у 40-50% больных серонегативной миастенией.

Один из основных критериев диагностики миастении - нарушение нервно-мышечной передачи, выявляемое посредством ЭМГ. Следует подчеркнуть, что с учетом многообразия клинических форм заболевания и неравномерности вовлечения в патологический процесс различных мышечных групп понятие «стандартная для исследования мышца» при миастении теряет всякий смысл. Бессмысленно при краниобульбарной форме миастении исследовать клинически не пораженную дельтовидную мышцу. Аналогичным образом по отсутствию нарушений нервно-мышечной передачи в круговой мышце глаза, которая относится к мимическим, а не к экстраокулярным мышцам, нельзя исключить глазную форму миастении. Таким образом, очень важно выбрать для проведения ЭМГ наиболее пораженную клинически мышцу (или мышцы).

Совершенствование метода стимуляционной ЭМГ позволяет в настоящее время изучать состояние нервно-мышечной передачи в мимической, жевательной и дыхательной мускулатуре, а также в дистальных и проксимальных отделах конечностей. Это обстоятельство является весьма важным, поскольку позволяет объективно оценить степень вовлечения различных мышц в патологический процесс.

Схема проведения диагностических исследований при изучении функционального состояния нервно-мышечной передачи

Наряду с изменениями амплитуды М-ответа при низко- и высокочастотной стимуляции оценивают изменение площади М-ответа, которое в большинстве случаев соответствует степени изменения амплитуды М-ответа.

При ритмической стимуляции мышц здоровых людей частотой 3 Гц декремента амплитуды М-ответа не выявляют ввиду большого запаса надежности нервно-мышечной передачи. Поскольку все мышечные волокна вовлекаются в активность, амплитуда суммарного потенциала остается стабильной.

При снижении фактора надежности нервно-мышечной передачи выключение из активности определенной части мышечных волокон приводит к уменьшению амплитуды суммарного М-ответа, что проявляется снижением последующих М- ответов в серии по отношению к первому, т.е. декрементом амплитуды и площади М-ответа.

Величина декремента при стимуляции частотой 3 Гц отражает степень снижения фактора надежности нервно-мышечной передачи и обычно определяется отношением амплитуды пятого М-ответа к первому в процентах.

Важным является вопрос о величине декремента, которая достоверно указывала бы на патологическое снижение надежности нервно-мышечной передачи. Большинство исследователей утверждают, что она составляет более 10%, а некоторые авторы считают нормальными значениями величину декремента до 15%.

Наиболее часто ошибочная постановка диагноза миастении связана с наличием птоза и различной степенью выраженности глазодвигательных расстройств. Необходимо исключение таких заболеваний, как эндокринная офтальмопатия, окулофарин- геальная мышечная дистрофия, рассеянный склероз, синдром Фишера, ботулизм, синдром Толосы-Ханта, митохондриальные цитопатии, конгенитальные миастенические синдромы и др.

Бульбарные проявления миастении следует дифференцировать с сосудистыми и опухолевыми поражениями мозга, для которых типичны выраженные общемозговые симптомы, а также отсутствие динамичности нарушений и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. Иногда значительные трудности возникают при дифференциальной диагностике миастении и БАС, при котором в некоторых случаях возможны не только клинические симптомы миастении, но и нарушения нервно- мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. В таких случаях правильный диагноз можно поставить только после проведения ЭМГ, выявляющей признаки денервации и реиннервации, а также наличие большого количества потенциалов фасцикуляций, характерных для БАС.

Дыхательные расстройства и кризы при миастении следует дифференцировать с СГБ, для которого характерны арефлексия, нарушение состава ликвора, отсутствие нарушений нервно-мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов.

Слабость мышц туловища и конечностей у больных миастенией дифференцируют с различными формами врожденных и приобретенных миопатий. Миопатический процесс, как правило, характеризуется отличным от миастении характером распределения двигательных расстройств: отсутствием (за редким исключением) признаков поражения экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, дыхательных нарушений; чаще сопровождается снижением или отсутствием сухожильных рефлексов, различной степенью выраженности мышечных атрофий.

Клинические симптомы, напоминающие миастению, возможны и при других формах нарушения нервно-мышечной передачи, таких как синдром Ламберта-Итона и ботулизм. Причем если для синдрома Ламберта-Итона нетипичны экстраокулярные, бульбарные и дыхательные нарушения, то именно они составляют основное клиническое ядро ботулизма. Характерные для синдрома Ламберта-Итона слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей при ботулизме выявляют относительно редко. Для обеих форм характерна гипо или арефлексия. Эффект от введения антихолинэстеразных препаратов при синдроме Ламберта-Итона минимальный, а при ботулизме отсутствует. Нарушения нервно-мышечной передачи характеризуются снижением исходной амплитуды М-ответа и ее существенным увеличением в процессе высокочастотной стимуляции (инкремент) или после максимального произвольного усилия.

В целом следует подчеркнуть, что главное отличие миастении от других форм патологии - динамичность симптомов и положительная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов.

Сохраняют свою актуальность различные методы лечения миастении (медикаментозные и хирургические). Каждый из методов преследует определенные цели и является наиболее целесообразным на том или ином этапе развития болезни.

Немедикаментозное лечение включает методы экстракорпоральной иммунокоррекции (гемосорбция и плазмаферез - см. ниже раздел «Лечение кризов»).

К немедикаментозным методам лечения можно отнести и гамма-терапию на область тимуса. Данный метод применяют у пациентов, которым в силу тех или иных обстоятельств невозможно провести тимэктомию, а также как метод комплексной терапии после удалении тимомы (особенно в случаях инфильтрации опухоли в расположенные рядом органы). Суммарную дозу гамма-облучения подбирают индивидуально (в среднем 40-60 Гр).

В основу стратегии лекарственной терапии миастении положены следующие принципы.

Компенсирующая терапия предполагает назначение следующих препаратов.

При недостаточной эффективности препаратов, используемых на первом этапе, а также для создания своеобразного запаса прочности в компенсации миастенических расстройств перед подготовкой к операции (тимэктомии) назначается лечение глюкокортикоидами.

Эффективность глюкокортикоидов при лечении миастении достигает, по отдельным данным, 80%. Из-за относительно быстро наступающего эффекта их считают препаратами выбора у больных с витальными нарушениями, а также при дебюте заболевания с бульбарных нарушений и при глазной форме миастении.

В настоящее время наиболее оптимальным считают прием глюкокортикоидов по схеме через день. Дозу преднизолона (метилпреднизолона) подбирают индивидуально, ориентируясь на тяжесть состояния больного. В среднем она составляет 1 мг/(кгхсут), но не менее 50 мг. Препарат принимают один раз в день утром. Лечение желательно начинать в условиях стационара. Эффект оценивают через 6-8 приемов. В первые несколько дней некоторые пациенты могут отмечать эпизоды ухудшения состояния в виде нарастания мышечной слабости и утомляемости. Возможно, эти эпизоды связаны с прямым действием глюкокортикоидов на процессы освобождения синаптического медиатора и десенситизацией рецепторов. Это обстоятельство обусловливает необходимость временного уменьшения дозы антихолинэстеразных препаратов. По мере достижения эффекта и улучшения состояния больных дозу преднизолона постепенно уменьшают до поддерживающей. При длительном приеме глюкокортикоидов у ряда пациентов могут развиться побочные эффекты различной степени выраженности. Наиболее часто отмечают повышение массы тела, гирсутизм, катаракту, нарушение толерантности к глюкозе, артериальную гипертензию, остеопению. При развитии побочных эффектов, помимо симптоматической терапии, целесообразно уменьшить дозу препарата.

При недостаточной эффективности глюкокортикоидов или развитии выраженных побочных эффектов целесообразно назначение цитостатических препаратов.

По современным представлениям, патофизиологические механизмы развития кризов при миастении связаны с различными вариантами изменения плотности и функционального состояния холинорецепторов вследствие их аутоиммунного поражения. В соответствии с этим лечение кризов должно быть направлено на компенсацию нарушений нервно-мышечной передачи и коррекцию иммунных расстройств.

При развитии кризов в первую очередь необходимо обеспечить адекватное дыхание, в частности с помощью ИВЛ. В каждом конкретном случае вопрос о переводе пациента на ИВЛ решают на основании данных клинической картины (нарушение ритма и глубины дыхания, цианоз, возбуждение, потеря сознания), а также объективных показателей, отражающих газовый состав крови, насыщение гемоглобина кислородом, кислотно-основное состояние (частота дыхательных движений >40 в минуту; ЖЕЛ < 15 мл/кг; Р_аО₂ <60 мм рт.ст.; Р_аСО₂ >60 мм рт.ст.; рН около 7,2; S_a0₂<70-80%).

В ряде случаев достаточно проведения ИВЛ и отмены антихолинэстеразных препаратов на 16-24 ч для купирования холинергического и смешанного кризов. В связи с этим ИВЛ вначале можно проводить через интубационную трубку, и только при затянувшихся нарушениях дыхания в течение 3-4 дней и более показано наложение трахеостомы. В период проведения ИВЛ полностью исключают введение антихолинэстеразных препаратов, проводят интенсивное лечение интеркуррентных заболеваний и патогенетическое лечение миастении. Через 16-24 ч после начала ИВЛ, при условии ликвидации клинических проявлений холинергического или смешанного кризов, следует провести пробу с введением антихолинэстеразных препаратов. При положительной реакции можно прервать ИВЛ и, убедившись в возможности адекватного дыхания, перевести больного на прием пероральных антихолинэстеразных препаратов. При отсутствии положительной реакции на введение антихолинэстеразных препаратов необходимо продолжить ИВЛ и повторять пробу каждые 24-36 ч.

При проведении ИВЛ необходимы следующие мероприятия.

Перевод пациента на самостоятельное дыхание проводят после тщательной оценки основных показателей, свидетельствующих об адекватности спонтанного дыхания, - отсутствия цианоза, тахипноэ, тахикардии, сохранности мышечного тонуса, достаточного дыхательного объема (>300 мл), РаО2 более 80 мм рт.ст. при дыхании смесью с 50% кислорода, способности больного создать разрежение вдоха не менее 20 см вод.ст., полного восстановления сознания.

Наиболее эффективное лечебное мероприятие при миастеническом и холинергическом кризах - плазмаферез. Метод плазмафереза основан на заборе крови из локтевой или одной из центральных вен с последующим ее центрифугированием, отделением форменных элементов и заменой плазмы либо на донорскую, либо на искусственную. Эта процедура приводит к быстрому (иногда в течение нескольких часов) улучшению состояния больных. Возможно повторное извлечение плазмы в течение нескольких дней или через день.

Внутривенное введение иммуноглобулина человеческого нормального (гамунекс*, гамимун н*, октагам*, интраглобин и др.) может вызвать быстрое временное улучшение течения миастении. Введение высоких доз иммуноглобулинов подавляет иммунные процессы. Общепринятым режимом терапии считают короткие (5-дневные) курсы внутривенного введения препарата в дозе 400 мг/кг ежедневно. В среднем клинический эффект наступает на 4-й день от начала лечения и сохраняется в течение 50-100 дней после окончания курса. Через 3-4 мес возможен повторный курс терапии иммуноглобулинами. Побочные эффекты проявляются в виде повышения температуры тела (4%), тошноты (1,5%), головной боли (1,5% случаев). Большинство из этих явлений проходит после уменьшения скорости введения препарата или после временного прекращения инфузии.

При хорошей эффективности препаратов первого этапа, но сохраняющихся легких бульбарных нарушениях на фоне отмены пиридостигмина бромида показано проведение тимэкто-мии. Возможные механизмы благоприятного влияния тимэктомии на течение миастении связаны с удалением источника антигенов, индуцирующих синтез антител к ацетилхолиновым рецепторам; уменьшением выработки аутоантител; удалением источника ненормальных лимфоцитов. Эффективность тимэктомии в настоящее время составляет 50-80%. Результатом операции могут стать полное клиническое выздоровление (эффект А), стойкая ремиссия при значительном уменьшении дозы антихолинэстеразных препаратов (эффект В), значительное улучшение состояния на фоне сохранения потребности в антихолинэстеразных препаратах (эффект С), отсутствие улучшения (эффект D). Показания к тимэктомии - опухоль вилочковой железы (тимома), вовлечение в процесс кранио-бульбарной мускулатуры, а также прогрессирующее течение миастении. У детей тимэктомия показана при генерализованной форме миастении, плохой компенсации нарушенных функций в результате медикаментозного лечения и при прогрессировании болезни.

Противопоказания к тимэктомии - тяжелые соматические заболевания, а также острая фаза миастении (выраженные некомпенсированные бульбарные нарушения, нахождение больного в кризе). Тимэктомия нецелесообразна у больных, длительно страдающих миастенией при стабильном ее течении, а также при локальной глазной форме миастении.

При миастении противопоказаны чрезмерные физические нагрузки, инсоляции, препараты магния, курареподобные миорелаксанты, нейролептики и транквилизаторы (кроме тофизопама), мочегонные (кроме спиронолактонов), аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.), фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и др.), фторсодержащие глюкокортикоиды, производные хинина, пеницилламин.

Правильная диагностика и своевременное назначение адекватных методов лечения приводят к компенсации двигательных расстройств более чем у 80% больных миастенией.

Миопатии - гетерогенная группа заболеваний мышц, различающихся по клинической картине, этиологии и патогенезу. Наиболее тяжелые заболевания этой группы - наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД), многие из которых приводят к ранней инвалидизации и летальному исходу. К наследственным миопатиям также относятся врожденные (конгенитальные) мышечные дистрофии, структурные, метаболические и митохондриальные миопатии, для большинства из которых типично менее тяжелое течение по сравнению с ПМД. Из приобретенных миопатий в клинической практике чаще наблюдают воспалительные (полимиозит, дерматомиозит) и эндокринные поражения мышц. Кроме того, к группе первично-мышечных заболеваний также относят миопатии, связанные с патологией ионных каналов (миотонии, нейромиотонию, миоплегии).

ПМД - гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией скелетных мышц.

МКБ-10: G71.0. Мышечная дистрофия.

Наиболее распространены ПМД Дюшенна (0,3-5 случаев на 100 000 населения), ПМД Беккера (2,4 на 100 000) и ПМД Ландузи-Дежерина (5 на 100 000). Реже наблюдают конечностно-поясные формы ПМД (0,1-1,3 на 100 000), ПМД Эмери-Дрейфуса (1-2 на 100 000), окулофарингеальную ПМД, дистальные миопатии (1,3-3,3 на 100 000).

Все ПМД - генетически обусловленные заболевания. Гены ПМД, их локализация и белковые продукты, а также соответствующие коды MIM приведены в табл. 17.1.

Для всех ПМД типичны мышечная слабость различной степени выраженности и мышечные атрофии. Тип распределения мышечной слабости при ПМД - один из основных диагностических критериев. Для каждой из форм ПМД характерно избирательное поражение определенных мышц при сохранности других, рядом расположенных. В целом типичный миопатический симптомокомплекс включает следующие признаки.

Примечания. Знаком «-» помечены не известные пока гены и белки; АД - аутосомно-доминантный тип наследования; АР - аутосомно-рецессивный тип наследования; ХР - Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

Миопатический симптомокоплекс наиболее отчетливо выявляют при ПМД Дюшенна и Беккера.

Сбор наследственного анамнеза может помочь установить тип наследования, однако это удается не всегда, так как достаточно часто наблюдают спорадические случаи, а при ряде ПМД возможно бессимптомное течение или стертая клиническая картина.

Для диагностики миопатий важное значение имеют возраст начала заболевания и тип распределения мышечной слабости.

При ПМД Дюшенна, Беккера, конечностно-поясных формах наиболее выраженную слабость отмечают в пояснично-подвздошных мышцах, мышцах бедер, дельтовидных, дву- и трехглавых мышцах плеча. Менее выражена слабость в дистальных мышцах конечностей. Лицевые мышцы остаются сохранными.

Наряду с мышечной слабостью постепенно развиваются гипотрофии пораженных мышц, вплоть до атрофии на поздних стадиях. При этом соседние мышцы могут быть полностью клинически интактны (например, при ПМД Ландузи-Дежерина дельтовидные мышцы длительное время сохраняются клинически интактными при выраженных атрофиях дву- и трехглавой мышц плеча). Впрочем, при игольчатой ЭЭГ выраженные изменения обнаруживают и в клинически интактных мышцах. Асимметричное распределение атрофий или атрофия части мышцы наиболее характерны также для ПМД Ландузи-Дежерина.

Птоз, мимическая слабость без офтальмопареза, лагофтальм характерны для ПМД Ландузи-Дежерина, ПМД Эмери-Дрейфуса.

Псевдогипертрофии мышц голеней типичны для ПМД Дюшенна, Беккера, в меньшей степени - для ПМД Эрба. Мышцы при пальпации плотные, несмотря на увеличение объема, их сила снижена.

Ранние контрактуры коленных, локтевых суставов и мышц, разгибающих шею, характерны для ПМД Эмери-Дрейфуса. Контрактуры ахилловых сухожилий отмечаются при ПМД Дюшенна, Беккера, на поздних стадиях развиваются и контрактуры коленных суставов.

Сухожильные рефлексы часто отсутствуют, причем при формах с проксимальной мышечной слабостью в первую очередь выпадают коленные рефлексы, при дистальных формах, начинающихся с мышц ног, - ахилловы, а при форме Веландера - карпорадиальные.

Признаков поражения ЦНС не выявляют. Чувствительность и координация движений не нарушаются.

КФК - фермент, содержащийся в основном в скелетных и сердечной мышцах. При нарушении целостности мышечной мембраны он попадает в кровоток, поэтому повышение активности КФК в крови является маркёром некроза мышечной ткани. Выделяют две фракции КФК - сердечную (МВ-КФК) и мышечную (ММ-КФК). Активность МВ-фракции в крови повышается при инфаркте миокарда, а ММ-КФК - при некрозе мышечных волокон.

Уровень КФК коррелирует со степенью активности процесса. На поздних стадиях заболевания активность КФК в крови снижается. При миопатиях с незначительной спонтанной активностью (структурные, митохондриальные, эндокринные миопатии) КФК, как правило, остается в пределах нормы.

При ПМД Дюшенна активность КФК в крови повышается в 20-100 раз (15 000-20 000 ЕД/л), при ПМД Беккера - в 5-20 раз (5000-7000 ЕД/л), при аутосомно-рецессивных формах конечностно-поясных ПМД 2А, 2В - в 5-80 раз, при сарко-гликанопатиях - в 15 раз и более. При большинстве аутосомно-доминантных форм конечностно-поясных ПМД КФК в норме или слегка повышен (до 1000 ЕД/л).

При ПМД Ландузи-Дежерина, Эмери-Дрейфуса активность КФК у большинства больных повышается умеренно (менее чем в 5-10 раз) или находится в пределах нормы. При большинстве дистальных миопатий уровень КФК остается нормальным (хотя при миопатии возможно его увеличение в 10-50 раз).

Необходимо помнить, что повышение активности КФК в крови наблюдают при инфаркте миокарда, инсульте, шоке, сепсисе, травмах. Небольшое повышение КФК возможно при активно текущих неврогенных процессах, а также у здоровых людей после физической нагрузки.

Игольчатая ЭМГ - основной метод оценки состояния мышц при ПМД. Она позволяет выявить первично-мышечный тип изменений и спонтанную активность, коррелирующую со степенью прогрессирования мышечной дистрофии. Средняя длительность, средняя амплитуда ПДЕ снижены более чем на 12% нормы, степень снижения косвенно отражает выраженность изменений в мышцах. Иногда регистрируют миопатический паттерн: мелкие потенциалы накладываются друг на друга. Спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций и положительных острых волн косвенно позволяет судить о степени активности процесса. При медленнотекущих ПМД выявляют единичные потенциалы фибрилляций и положительные острые волны (0-3), при умеренно прогрессирующих ПМД их количество достигает 5-15. При быстротекущих ПМД (форма Дюшенна) в мышцах выявляют бурную спонтанную активность (количество потенциалов фибрилляций и положительных острых волн не поддается подсчету). По выраженности спонтанной активности можно судить и об эффективности поддерживающей терапии и реабилитационных мер (например, при ПМД Дюшенна на фоне терапии глюкокортикоидами отмечают отчетливое снижение спонтанной активности).

Мышечная биопсия выявляет атрофию и некрозы мышечных волокон, замещение их соединительной тканью, вариабельность диаметра мышечных волокон. При выявленном генетическом дефекте или при четкой клинической и ЭМГ-картине проведение биопсии не обязательно.

Развитие слабости дыхательных мышц при многих формах ПМД приводит к развитию дыхательной недостаточности, поэтому при ПМД Дюшенна, Беккера, конечностно-поясных формах проводят исследование функции внешнего дыхания, которое позволяет оценить степень снижения ЖЕЛ.

При ПМД Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса необходимо проведение ЭКГ (для выявления нарушений ритма сердца) и эхокардиографии (для выявления кардиомиопатии).

Для подтверждения диагноза важнейшее значение имеет ДНК-диагностика. В настоящее время разработаны молекулярно-генетические методы выявления большинства наиболее распространенных ПМД.

Дифференциальную диагностику проводят в два этапа: на первом этапе подтверждают первично-мышечный характер патологии, на втором - уточняют тип миопатии.

Первый этап сводится к выявлению миопатического симптомокомплекса и исключению спинальной/невральной мышечной атрофии с помощью ЭМГ. Существенное повышение активности КФК в крови (10 000-20 000 ЕД/л), миопатический паттерн изменения ПДЕ и бурная спонтанная активность при игольчатой ЭМГ у мальчика, заболевшего в 3-5 лет, характерны для ПМД Дюшенна. Аналогичная картина возможна при конечностно-поясной форме ПМД, поэтому различить эти два заболевания у мальчиков клинически практически невозможно. Не менее половины случаев являются спорадическими, поэтому сбор семейного анамнеза также не всегда эффективен. Уточнить диагноз в данном случае позволяет только генетический анализ. Иногда бывает очень сложно различить ПМД Дюшенна и ПМД Беккера, в таких случаях диагноз уточняют при длительном наблюдении.

Значительное повышение активности КФК и выраженная спонтанная активность в сочетании с проксимальной мышечной слабостью характерны для полимиозита и дерматомиозита. В детском возрасте полимиозит практически никогда не развивается, в отличие от дерматомиозита. Выявление кожных проявлений облегчает дифференциальную диагностику, однако в ряде случаев они появляются существенно позже мышечного синдрома. Как правило, дерматомиозит имеет более отчетливое начало и более быстрое нарастание мышечной слабости и атрофий, чем ПМД, в затруднительных случаях могут помочь биопсия мышцы, генетический анализ. Кроме того, дерматомиозит обычно сопровождается общими симптомами воспалительного процесса (лихорадкой, повышением СОЭ); типично повышение титра анти- Jо антител. Показано также назначение глюкокортикоидов, которые при дерматомиозите через 1,5-2 мес приводят к очевидному клиническому улучшению (впрочем, и при ПМД глюкокортикоиды иногда вызывают легкое клиническое улучшение и снижение спонтанной активности по данным ЭМГ).

ПМД Ландузи-Дежерина, как правило, характеризуется четко очерченной клинической картиной, что позволяет диагностировать ее уже при осмотре. В редких случаях при полимиозите отмечают лице-плечелопаточное распределение мышечной слабости, однако при этом наблюдают более быстрое течение (нарастание слабости в течение нескольких месяцев), появление анти-Jo антител и общие симптомы (лихорадку, повышение СОЭ).

Иногда дистрофическая миотония может напоминать ПМД, но выявление миотонических феноменов (при клиническом обследовании) и миотонических разрядов (при исследовании спонтанной активности методом ЭМГ) позволяет исключить этот диагноз.

Нередки диагностические ошибки при дистальных миопатиях. Дистальный тип распределения мышечной слабости традиционно связывают с невропатиями, поэтому в случае дистальной миопатии чаще всего ставят диагноз именно полиневропатии. При стимуляционной ЭМГ выявляют снижение амплитуды М-ответа при нормальной СРВ, что ошибочно расценивают как «аксональный тип» полиневропатии, хотя в данном случае снижение амплитуды М-ответа связано с первичной атрофией мышцы. Для постановки правильного диагноза важное значение имеет игольчатая ЭМГ, которая при дистальной миопатии позволяет выявить уменьшение длительности и амплитуды ПДЕ, в отличие от их увеличения, типичного для неврального уровня поражения.

При выявлении первично-мышечного типа изменений у больного с дистальной слабостью необходимо исключить миозит с включениями, для которого характерны поражение четырехглавой мышцы бедра, слабость в дистальных мышцах рук и позднее начало. Для дифференциальной диагностики важное значение имеют данные биопсии (впрочем, необходимо помнить, что при дистальных миопатиях также иногда выявляют тельца включения).

В настоящий момент радикального лечения ПМД не существует. Цель лечения - поддержание мышечной силы, предупреждение развития контрактур, деформаций суставов.

Чрезмерная физическая нагрузка, как и недостаточная, приводит к нарастанию мышечной слабости. Ежедневная лечебная физкультура (ЛФК) позволяет поддерживать мышечный тонус и препятствует развитию контрактур. Комплекс ЛФК обязательно должен включать активные и пассивные упражнения, упражнения на растяжку/предупреждение контрактур и дыхательную гимнастику. Активный массаж с разминанием мышц может усиливать мышечную слабость и утомляемость, поэтому рекомендуют щадящий массаж. Физиотерапевтическое лечение больные переносят по-разному: некоторые не ощущают улучшений или даже жалуются на усиление мышечной слабости.

При ПМД Дюшенна в ряде случаев применяют преднизон в относительно высоких дозах [0,75 мг/(кг×сут)], лечение часто приходится прекращать в связи с осложнениями (стероидный сахарный диабет, остеопороз и др.). Тем не менее применение преднизона на ранних стадиях заболевания может продлить способность к самостоятельному передвижению. Прием глюкокортикоидов через день позволяет снизить риск осложнений. Увеличения мышечной силы при ПМД Дюшенна можно достичь с помощью анаболических стероидов. Терапия миобластами, предложенная П. Лоу, в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оказалась неэффективной. Попытки генной терапии и терапии стволовыми клетками пока находятся в стадии разработки и не могут быть рекомендованы для широкого использования.

В некоторых случаях возможно хирургическое лечение контрактур, однако при этом необходимо помнить о возможности увеличения мышечной слабости за время восстановительного лечения (вплоть до потери способности к ходьбе). В ряде случаев необходима имплантация кардиостимулятора.

Наименее благоприятен прогноз при ПМД Дюшенна: уже к 9-15 годам больные теряют способность к самостоятельному передвижению, летальный исход наступает от сердечно-легочной недостаточности в среднем в 16-25 лет. При ПМД Беккера прогноз не столь неблагоприятный: способность к самостоятельному передвижению может сохраняться до 30 лет, а летальный исход в среднем наступает в 42 года (от 23 до 63 лет). При ПМД Ландузи-Дежерина прогноз для жизни благоприятный, хотя некоторые больные на поздних стадиях теряют способность к самостоятельному передвижению. При ПМД Эмери-Дрейфуса прогноз для жизни обычно благоприятный, однако при этой форме возможна внезапная сердечная смерть (вследствие аритмий или кардиомиопатии). При конечностно-поясных ПМД прогноз зависит от формы миопатии: при кальпаинопатии и дисферлинопатии через 10-30 лет от начала заболевания теряется способность к самостоятельному передвижению; для саркогликанопатии типично более быстрое прогрессирование - в среднем через 10 лет от начала заболевания больные нуждаются в инвалидном кресле, летальный исход наступает в 20-30 лет.

Врожденные (конгенитальные) миопатии - группа генетически обусловленных миопатий, характеризующихся ранним началом (обычно с рождения до 1 года), характерным симптомокомплексом (синдромом «вялого ребенка») и непрогрессирующим или медленно прогрессирующим течением. Среди кон- генитальных миопатий выделяют конгенитальные мышечные дистрофии и конгенитальные непрогрессирующие миопатии (структурные миопатии).

МКБ-10: G71.2. Врожденные миопатии.

Конгенитальные мышечные дистрофии

Конгенитальные структурные миопатии

Помимо основных типов структурных миопатий, в последние годы выделен целый ряд новых форм заболевания с различными типами дефектов: миопатия с мини- стержнями, с «зебровидными» тельцами, с редуцированными тельцами, саркотубулярная миопатия и др.

Распространенность конгенитальных мышечный дистрофий в среднем в Европе составлет 4,6 случая на 100 000 населения. Наиболее распространена мерозин- дефицитная форма (40% всех конгенитальных мышечных дистрофий). Конгенитальная мышечная дистрофия Фукуямы распространена в Японии (7-12 на 100 000 детей), в Европе ее выявляют редко. На структурные миопатии приходится приблизительно 14% всех миопатий. Среди структурных миопатий чаще наблюдают немалиновую (20%), болезнь центрального стержня (16%), миопатию со множественными стержнями (14%). Большинство конгенитальных миопатий одинаково часто наблюдают и у мальчиков, и у девочек.

Все конгенитальные мышечные дистрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу, генетический дефект для большинства из них установлен.

Большинство конгенитальных миопатий и дистрофий проявляется синдромом «вялого ребенка» (floppy-baby); термин был предложен в 1958 г. J.G. Greenfield и соавт. для обозначения врожденной мышечной гипотонии независимо от ее генеза.

Клинические проявления синдрома «вялого ребенка» сводятся к выраженной мышечной гипотонии, слабому сопротивлению мышц при пассивных движениях, недержанию головы, задержке моторного развития, гипермобильности суставов.

Синдром «вялого ребенка» также наблюдают при спинальных мышечных атрофиях и других врожденных заболеваниях ЦНС, болезнях обмена (гликогенозы, аминоацидурии) и др. Приблизительно 80% случаев синдрома «вялого ребенка» обусловлены первичным поражением ЦНС.

Основной метод диагностики врожденных миопатий - морфологическое исследование мышц; ЭМГ лишь подтверждает первично-мышечный характер поражения на начальном этапе дифференциальной диагностики.

Классической формой конгенитальной мышечной дистрофии можно считать мерозин-негативную форму (MDC1A; конгенитальная мышечная дистрофия с дефицитом ламинина-α₂). Наряду с синдромом «вялого ребенка» отмечают слабость лицевой мускулатуры, мышц туловища и дыхательной мускулатуры.

У большинства развиваются контрактуры тазобедренных, коленных и локтевых суставов, мышц-разгибателей шеи, сколиоз, позже может присоединиться наружная офтальмоплегия. Несмотря на задержку моторного развития, большинство детей способны самостоятельно сидеть, некоторые могут самостоятельно ходить (при частичном дефиците мерозина). Тяжесть клинической картины зависит от выраженности генетического дефекта, в легких случаях развивается проксимальная мышечная слабость с контрактурами с фенотипом ПМД Эмери-Дрейфуса. Мышечная слабость не прогрессирует либо прогрессирует очень медленно. При ЭМГ выявляют первично-мышечный тип изменений, при этом спонтанная активность мышечных волокон либо отсутствует, либо незначительна. При исследовании проводящей функции периферических нервов у многих больных обнаруживают умеренно выраженную сенсомоторную демиелинизирующую полиневропатию, не вносящую существенного вклада в клиническую картину. В некоторых случаях отмечается легкая задержка умственного развития, однако у большинства больных интеллект сохранен. Примерно у 30% детей могут отмечаться эпилептические приступы.

Для конгенитальной мышечной дистрофии Фукуямы типичны выраженная мышечная слабость (дети либо вообще не способны самостоятельно ходить, либо начинают ходить только в возрасте 2-8 лет), симптоматическая эпилепсия (у 50%), умственная отсталость, офтальмологическая патология (микро-фтальмия, гипоплазия сетчатки, катаракта, близорукость, косоглазие). Характерны множественные и разнообразные изменения на МРТ (дисплазия, агирия, расширение желудочков, кисты). Смерть чаще всего наступает до 11 лет от дыхательной недостаточности.

Для конгенитальной мышечной дистрофии Ульриха, помимо синдрома «вялого ребенка», характерны кифоз, контрактуры проксимальных суставов, гипермобильность дистальных суставов, дисплазия тазобедренных суставов, гиперкератоз. Способность к самостоятельной ходьбе зависит от тяжести течения, однако к 2-10 годам, как правило, утрачивается из-за выраженных контрактур. Смерть наступает от дыхательной недостаточности на 1-2-м десятилетии жизни.

Синдром Уолкера-Варбурга - одно из самых тяжелых кон-генитальных нервно- мышечных заболеваний (средняя продолжительность жизни - 9 мес). Наблюдают многочисленные врожденные аномалии: менингоцеле, агирию, агенезию мозолистого тела, гипоплазию пирамидного тракта, расширение желудочков, микроцефалию, микрофтальмию, гипоплазию зрительных нервов, катаракту, глаукому и другие изменения, приводящие к слепоте, синдром «вялого ребенка», бульбарные нарушения.

Первые симптомы могут появиться еще внутриутробно (слабое шевеление плода). Мышечная слабость обычно присутствует с рождения или возникает в первые месяцы жизни. Типична задержка моторного развития: дети поздно начинают держать голову, переворачиваться и садиться. Из-за слабости мышц спины больные не могут сидеть с прямой спиной, впоследствии развивается кифосколиоз.

Выяснение семейного анамнеза может помочь установить тип наследования. При болезни центрального стержня в семейном анамнезе могут быть указания на случаи злокачественной гипертермии.

Для новорожденных с конгенитальной миопатией типичны гипотония, пониженная двигательная активность, отставание в моторном развитии, слабое сосание. При некоторых формах отмечают офтальмопарез (конгенитальная мышечная дистрофия Фукуямы, центронуклеарная миопатия), птоз, мимическую слабость (мерозин- дефицитная конгенитальная мышечная дистрофия, немалиновая миопатия).

При конгенитальных мышечных дистрофиях доминирует слабость в проксимальных отделах конечностей, для структурных миопатий характерны диффузная мышечная слабость и умеренные гипотрофии.

Часто наблюдаются переразгибание в суставах либо их сгибательные контрактуры. Возможны множественные костно-суставные деформации (дисплазия тазобедренных суставов, деформации пальцев, грудины). Сухожильные рефлексы чаще отсутствуют, но могут быть в норме или снижены.

Интеллект при мерозиннегативной конгенитальной мышечной дистрофии обычно нормальный, а при синдроме Уолкера-Варбурга и конгенитальной мышечной дистрофии Фукуямы снижен.

Чувствительных и координаторных нарушений не выявляют.

Наиболее высокий уровень КФК наблюдают при гликозил-трансферазных формах (конгенитальная мышечная дистрофия Фукуямы, синдром Уолкера-Варбурга и др.), в меньшей степени он повышается при конгенитальной мышечной дистрофии Ульриха, миопатии с синдромом ригидного позвоночника и интегрин-дефицитной конгенитальной мышечной дистрофии. При мерозин-дефицитной конгенитальной мышечной дистрофии уровень КФК зависит от тяжести заболевания (повышен в 2-150 раз). Для структурных миопатий характерны нормальные или незначительно повышенные показатели КФК.

При конгенитальных миопатиях ЭМГ позволяет подтвердить первично-мышечный характер патологии. Длительность ПДЕ обычно умеренно снижена (не более чем на 20%); амплитуда ПДЕ может быть снижена, слегка повышена или быть в норме; миопатический паттерн нехарактерен. Спонтанная активность либо отсутствует, либо представлена единичными потенциалами фибрилляций и положительными острыми волнами.

При стимуляционной ЭМГ иногда выявляют незначительное снижение скоростей проведения по сенсорным и моторным нервам (в частности, при мерозин-негативной конгенитальной мышечной дистрофии).

Основной метод диагностики структурных миопатий - морфологическое исследование. При болезни центрального стержня световая микроскопия позволяет выявить центральные стержни (уплотненные структуры с четкими контурами, расположенные вдоль всего мышечного волокна), при немалиновой миопатии - палочковидные тельца, при центронуклеарной миопатии - центрально расположенные ядра не менее чем в 50% мышечных волокон. Врожденная миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон характеризуется атрофией мышечных волокон типа 1 (их диаметр на 45-54% меньше, чем у волокон типа 2).

При конгенитальных мышечных дистрофиях обнаруживают разрастание соединительной ткани, вариабельность диаметра мышечных волокон, их атрофию и некрозы (последние редки при структурных миопатиях).

При некоторых врожденных миопатиях МРТ головного мозга позволяет выявить агирию, понтоцеребеллярную гипоплазию, энцефаломенингоцеле и др. Наиболее грубые изменения наблюдают при синдроме Уолкера-Варбурга, менее выраженные - при конгенитальной мышечной дистрофии Фукуямы, конгенитальной мышечной дистрофии с поражением мышц, глаз, мозга.

Симптомокомплекс «вялого ребенка» может развиться как при патологии ЦНС, так и при мышечных заболеваниях, поэтому первый этап дифференциальной диагностики направлен на определение уровня поражения. В первую очередь показана ЭМГ (хотя у детей 1-го года жизни выполнить исследование на должном уровне достаточно сложно). Также применяют мышечную биопсию и генетический анализ (для исключения спинальной мышечной атрофии Верднига-Гоффмана).

На втором этапе определяют форму конгенитальной миопатии или мышечной дистрофии. В настоящий момент основным методом дифференциальной диагностики является мышечная биопсия.

Специфической терапии не существует, цель лечения - коррекция ортопедических нарушений (дисплазия тазобедренных суставов, сколиоз), профилактика контрактур, поддержание мышечной силы, терапия кардиомиопатии и симптоматической эпилепсии.

Применяют общепринятые при миопатиях методы (ЛФК, массаж). Медикаментозное лечение

Проводят витамино- и антиоксидантную терапию. При симптоматической эпилепсии назначаются противоэпилептические препараты.

В некоторых случаях необходимо хирургическое лечение контрактур, сколиоза.

Прогноз зависит от формы конгенитальной миопатии. При синдроме Уолкера-Варбурга, быстропрогрессирующей немалиновой миопатии прогноз неблагоприятный, летальный исход наступает в течение первых лет жизни. При мерозин-дефицитной конгенитальной мышечной дистрофии, конгенитальной мышечной дистрофии Фукуямы продолжительность жизни существенно больше, хотя при тяжелых формах этих заболеваний летальный исход может наступить в детском или юношеском возрасте (10-20 лет). При структурных миопатиях в большинстве случаев течение непрогрессирующее.

Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии - группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами митохондрий, сопровождающимися нарушением тканевого дыхания.

МКБ-10: G71.3. Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках. H49.8. Синдром Кирнса-Сейра. H49.4. Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. G40.4. MERRF-синдром.

Спектр митохондриальных болезней весьма широк, но только часть из них приводит к развитию первично-мышечной патологии. Наиболее распространены следующие митохондриальные заболевания и синдромы, сопровождающиеся миопатией.

Точные данные о распространенности митохондриальных заболеваний отсутствуют, наблюдают их достаточно редко.

К нарушению функции митохондрий приводят точечные мутации или делеции различной длины митохондриальной ДНК. Клинически наиболее выраженные изменения наблюдают в тканях с высоким обменом (мышцы, мозг, сердце и др.). Часто поражаются экстраокулярные мышцы, так как они содержат в несколько раз большее количество митохондрий, чем скелетные мышцы.

Гистологический маркёр митохондриальных миопатий - нарушение синтеза белков в митохондриях. Скопление увеличенных митохондрий под сарколеммой обусловливает характерную морфологическую картину «рваных красных волокон» (при окраске по Гомори).

Для митохондриальных миопатий характерно явление гетероплазмии - различное соотношение нормальных и мутантных митохондриальных ДНК в клетках, что влияет на тяжесть клинических проявлений.

Синдром MERRF в большинстве случаев обусловлен мутацией A8344G, MELAS - мутацией A3243G (80% случаев). Для митохондриальной патологии характерно наследование по материнской линии, часто наблюдают спорадические случаи.

Для митохондриальных миопатий характерны полиорганность патологии, относительная динамичность симптомов, сочетание с эпилептическими приступами, инсультоподобными эпизодами, пигментным ретинитом, мозжечковой атаксией, нейросенсорной тугоухостью, нарушением проводимости сердца и другими симптомами.

Выраженность клинической симптоматики варьирует от субклинических изменений до тяжелых фатальных случаев, что связано с уровнем гетероплазмии и выраженностью митохондриального дефекта.

Синдром MERRF характеризуется сочетанием миопатии, миоклонии (60%), эпилептических приступов (45%), атаксии, деменции, атрофии зрительных нервов (20% случаев) и тугоухости. В 20% случаев наблюдают полиневропатию (сенсорные нарушения).

MELAS характеризуется началом в детском возрасте, низкорослостью, инсультоподобными эпизодами (85%), многократными приступами рвоты (90%), тугоухостью (25%), миоклонической эпилепсией, деменцией (50% больных), умеренной проксимальной миопатией, хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией.

Для синдрома Кирнса-Сейра характерны хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, проксимальная мышечная слабость (90%), дисфагия (50%), нарушение проводимости сердца, атаксия (90%), пигментная ретинопатия, тугоухость (90% случаев). Также существует изолированная хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия, связанная с митохондриальной патологией, которая обычно начинается в зрелом возрасте.

Синдром MERRF чаще всего начинается в юношеском возрасте, синдром MELAS - в среднем в 10 лет (от 2 до 40 лет), синдром Кирнса-Сейра - до 20 лет. Изолированная хроническая наружная офтальмоплегия может начинаться поздно. Течение митохондриальных заболеваний чаще медленно прогрессирующее.

Возможны птоз различной степени выраженности, чаще двусторонний (асимметричный или симметричный), наружный офтальмопарез (ограничение подвижности глазных яблок, не укладывающееся в топику поражения глазных нервов, диплопия, более выраженная в крайних отведениях глазных яблок), слабость мимической мускулатуры. Мышечная слабость умеренная, больше выражена в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы часто сохранны. Могут развиться контрактуры ахилловых сухожилий.

Биохимическими маркёрами митохондриальных заболеваний являются лактат, пируват и ряд других показателей. Концентрацию лактата в крови определяют натощак и на фоне пищевой нагрузки (глюкозотолерантный тест); лактатацидоз характерен для синдромов MELAS, MERRF, Кирнса-Сейра (у 80% больных) и других митохондриальных заболеваний. При митохондриальных заболеваниях также может выявляться аминоацидурия. Повышение активности КФК в крови наблюдают при синдроме MELAS; при синдроме MERRF уровень КФК чаще нормален.

На практике исследуют митохондриальную ДНК клеток крови на известные мутации. Инструментальные исследования При игольчатой ЭМГ обычно выявляют первично-мышечный тип изменений ПДЕ, хотя в части случаев их параметры могут быть в пределах нормы; часто отмечают умеренное снижение длительности ПДЕ при повышенной амплитуде. Спонтанная активность при митохондриальной патологии либо отсутствует, либо минимальна. При синдроме MELAS возможно незначительное снижение скоростей проведения по сенсорным и моторным нервам.

КТ, МРТ при синдроме MELAS позволяют выявить множественные очаги, не укладывающиеся в границы сосудистых бассейнов.

Морфологическим маркёром митохондриальных миопатий считают «рваные красные волокна» в скелетных мышцах (выявляют при синдроме MERRF и в 98% случаев - при синдроме Кирнса-Сейра). В ряде случаев феномен «рваных красных волокон» не выявляют; точность исследования можно повысить с помощью гистохимической оценки активности митохондриальных ферментов.

В качестве более щадящего скринингового метода диагностики можно использовать цитохимический анализ лимфоцитов.

Сочетание симптоматической эпилепсии, миоклонии, инсультоподобных эпизодов и миопатии позволяет заподозрить митохондриальную патологию. Выявление лактатацидоза подтверждает это предположение. Далее проводят мышечную биопсию (или цитохимический анализ лимфоцитов) и ДНК-диагностику. При отсутствии характерных для митохондриальной патологии биохимических, морфологических маркёров диагноз митохондриальной миопатии не исключается.

В этом случае могут помочь пробный курс лечения и динамическое наблюдение.

Затруднения в дифференциальной диагностике может вызвать изолированная легкая миопатия без энцефалопатических, офтальмологических нарушений. ПМД в данном случае можно исключить с помощью игольчатой ЭМГ. Для дифференциальной диагностики со структурными миопатиями проводят мышечную биопсию.

Хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия, помимо митохондриальной патологии, может быть обусловлена миастенией, эндокринной офтальмопатией, офтальмофарин-геальной ПМД, синдромом Миллера-Фишера.

Для миастении характерны динамичность клинических проявлений, синдром патологической мышечной утомляемости, нарушение нервно-мышечной передачи по данным декремент-теста, положительная реакция на введение неостигмина метилсульфата. Более сложна дифференциальная диагностика при конгенитальной миастении, при которой возможны умеренно выраженный синдром патологической мышечной утомляемости и незначительный блок нервно-мышечной передачи с неполной или недостаточной реакцией на неостигмина метилсульфат. В то же время при митохондриальной миопатии также возможны легкое нарушение нервно- мышечной передачи и слабоположительная реакция на введение неостигмина метилсульфата. В диагностически затруднительных случаях проводят мышечную биопсию, а также кураре-тест.

Эндокринную миопатию исключают с помощью ультразвукового исследования глазниц (отек ретробульбарной клетчатки, утолщение мышц), щитовидной железы, а также определения концентрации гормонов щитовидной железы в крови.

Офтальмофарингеальная ПМД отличается от митохондриальной офтальмопатии выраженной спонтанной активностью мышечных волокон (игольчатая ЭМГ) и повышенной активностью КФК в крови.

Синдром Миллера-Фишера (вариант СГБ с глазодвигательными нарушениями) отличается от митохондриальных миопатий острым началом, быстрым развитием симптоматики (в течение месяца). Диагноз подтверждают с помощью игольчатой ЭМГ (денервационно-реиннервационный процесс) и исследования проводящей функции периферических нервов (признаки демиелинизации). Следует помнить, что при митохондриальных миопатиях может развиться умеренно выраженная полиневропатия, чаще сенсорная (синдромы MERRF, MELAS, Кирнса-Сейра). При синдроме Миллера-Фишера в 90% случаев выявляют антитела GQ1b.

Рекомендуют общее для всех миопатий лечение: ЛФК, массаж.

Медикаментозная терапия включает энерготропные препараты, витамины, антиоксиданты. Назначение левокарнитина [по 50-75 мг/(кг×сут)], препаратов коэнзима Q₁₀* (по 30-90 мг/сут), янтарной кислоты (по 50-100 мг/сут), витаминов (рибофлавин, никотинамид, аскорбиновая кислота) нередко приводит к частичному регрессу симптоматики. При симптоматической эпилепсии назначаются противоэпилептические препараты.

Прогноз зависит от формы митохондриальной патологии, характера дефекта митохондриальной ДНК и уровня гетероплазмии. При синдроме MELAS продолжительность жизни от начала заболевания достигает 20-40 лет, причиной летального исхода могут быть сердечно-легочная недостаточность, эпилептический статус. При синдроме Кирнса-Сейра летальный исход наступает к 30-40 годам. При изолированной хронической наружной офтальмоплегии длительность жизни не сокращается, хотя в ряде случаев наступает полная офтальмоплегия.

Миотонии - группа наследственных заболеваний, проявляющихся замедленным расслаблением мышц и относящихся к каналопатиям (заболеваниям, связанным с патологией ионных каналов). Типичные признаки миотонии - миотонические феномены и миотонические разряды, выявляемые при клиническом обследовании и игольчатой ЭМГ соответственно.

МКБ-10: G71.1. Миотонические расстройства.

Наиболее известны следующие формы миотоний (в скобках приведены синонимы и коды MIM).

Наиболее распространена дистрофическая миотония (2,113,5 случая на 100 000), реже наблюдают миотонии Томсена и Беккера. Нейромиотония Исаакса, синдром Шварца-Ямпеля и парамиотония Эйленбурга относятся к редким заболеваниям.

Выделяют три типа дистрофической миотонии, наиболее частый (98% случаев) из них - тип 1, ген которого картирован в локусе 19q13. Все три типа дистрофической миотонии имеют аутосомно-доминантный тип наследования с различной пенетрантностью.

Дистрофическая миотония типа 1 связана с увеличением количества тринуклеотидных повторов CTG (которое может достигать нескольких тысяч) в гене DMPK. Тяжесть заболевания зависит от количества тринуклеотидных повторов. Ген DMPK кодирует миотонин-протеинкиназу. Этот белок присутствует не только в скелетных, но и в сердечной мышце и ЦНС, что и обусловливает основные клинические проявления дистрофической миотонии (поражение скелетных мышц, нарушение проводимости сердца, легкое снижение интеллекта).

Врожденная миотония Томсена также наследуется по аутосомно-доминантному типу. Схожую клиническую картину имеет ее аллельная аутосомно-рецессивная форма - миотония Беккера. Врожденная миотония связана с патологией хлорных каналов, ген CLCN1 локализован в локусе 7q35. Вследствие изменения структуры белка, кодируемого этим геном, нарушается проникновение хлора в мышечную клетку, что приводит к замедлению расслабления мышечного волокна и нестабильности мембраны.

Парамиотония Эйленбурга связана с патологией натриевых каналов, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Ген SCN4A картирован в локусе 17q35. Механизмы формирования парамиотонических проявлений связаны с повышенной возбудимостью мембраны мышечных волокон и нарушением функционирования сократительных элементов мышцы.

Большинство нейромиотоний - приобретенные заболевания, но одна из форм является наследственной. Наиболее часто наблюдают идиопатическую нейромиотонию (синдром Исаакса). Часть случаев нейромиотонии имеет паранеопла-стическую этиологию (в частности, нейромиотония описана при тимоме, легочной карциноме, плазмацитоме, лимфоме Ходжкина и т.д.).

Установлено, что заболевание имеет неврогенную природу, так как введение кураре купирует мышечные спазмы. Тем не менее патогенез нейромиотонии остается неясным до сих пор. Выявление повышенного титра антител к потенциал-зависимым калиевым каналам позволило считать приобретенный синдром Исаакса аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунный характер приобретенной нейромиотонии подтверждается также наблюдаемой в ряде случаев эффективностью плазмафереза.

Классический клинический тест на выявление миотонии - симптом «кулака»: больной не в состоянии быстро разжать крепко сжатый кулак, вместо этого он разжимает кулак медленно и с усилием, как при замедленной киносъемке. При повторных попытках миотонический феномен угасает. Исключение составляет парамиотония Эйленбурга, при которой, наоборот, скованность усиливается при повторных движениях.

Трудности для больного могут возникать при разжимании сжатых челюстей, попытке быстро встать со стула, быстро открыть зажмуренные глаза. Перед подъемом по лестнице больной «замирает» (время на расслабление мышц), подъем на первую ступеньку для него представляет большую трудность, чем дальнейший подъем. При перкуссии мышцы возникает «мышечный валик», исчезающий через несколько секунд. Наиболее характерный для миотонии феномен выявляют при игольчатой ЭМГ. При введении и перемещении игольчатого электрода возникают миотонические разряды с характерным звуком «пикирующего бомбардировщика».

Миотонические феномены фактически патогномоничны, в связи с этим диагностика миотонии не представляет особой сложности. Вместе с тем нередко больные не могут адекватно описать свое состояние и жалуются на трудности при подъеме по лестнице, вставании со стула, которые интерпретируют как проксимальную мышечную слабость, что и приводит к ошибочной диагностике миопатии, миастении, полимиозита и др.

Отличительная клиническая особенность врожденной миотонии - гипертрофия отдельных мышечных групп, создающая впечатление об атлетическом телосложении больного. Как правило, при миотонии Томсена миотонические феномены выражены более ярко, чем при дистрофической. Мышечная сила у большинства больных остается сохранной, но может быть и снижена, особенно в дистальных мышцах рук.

Дистрофическая миотония характеризуется сочетанием миотонических феноменов, мышечной слабости и атрофий. В клинической картине дистрофической миотонии типа 1 сочетаются миотонические феномены (симптом «кулака»; симптом «валика» при перкуссии мышц, языка; миотоническая задержка при открывании глаз и рта) и миопатические черты (преимущественно дистальная мышечная слабость с постепенно прогрессирующими мышечными атрофиями и частым развитием степпажа). Лицо многих больных приобретает характерное выражение, получившее название facies myotonica (гипомимия, «скорбное» выражение, частичный птоз, атрофии височных и жевательных мышц, лобно-височное облысение). Миотонические феномены выражены слабее, чем при врожденной миотонии. Дистрофическая миотония типа 2 характеризуется сочетанием проксимальной мышечной слабости и слабости дистальных мышц рук при относительной сохранности мышц лица и дистальных отделов ног. Кардиомиопатия обычно отсутствует.

Дистрофическая миотония - мультисистемное заболевание. Кроме нервно-мышечных симптомов, у большинства больных наблюдают сердечную патологию (аритмии, гипертрофию левого желудочка и др.), церебральные симптомы (когнитивные нарушения или невысокий уровень интеллекта, гиперсомнию), эндокринные расстройства (у мужчин часто наблюдают гипогонадизм, импотенцию, у женщин - нарушения менструального цикла). Катаракту выявляют у 90% больных, она может быть единственным клиническим признаком заболевания. Для дистрофической миотонии характерен феномен антиципации (т.е. усиление симптоматики в последующих поколениях, поэтому изолированную катаракту часто обнаруживают при обследовании родителей пациента).

Парамиотония Эйленбурга отличается возникновением мио-тонических реакций, мышечного спазма и пареза на холоде (холодовая миотония). Приступ холодовой миотонии может длиться несколько минут или часов, затем проходит, и в межприступный период никаких симптомов не отмечают. При других миотониях также возможно усиление миотонических феноменов на холоде, но и в тепле они полностью не исчезают. Еще одним важным отличием этого заболевания от миотонии Томсена является пародоксальная реакция на повторные физические упражнения: при миотонии Томсена миотонические феномены при повторении движения уменьшаются, а при пара-миотонии, наоборот, усиливаются.

Нейромиотонии - группа заболеваний, связанных с нарушением возбудимости периферических нервов, проявляющимся мышечной скованностью, спазмами (крампи) и постоянной мышечной активностью на ЭМГ. Мышечные спазмы при ней- ромиотонии, как правило, безболезненны и сопровождаются ЭМГ-признаками, характерными для произвольного напряжения мышцы, но, в отличие от последнего, больные не могут расслабить напряженную мышцу. Характерно сочетание генерализованных миокимий и миотонической задержки движений (симптом «кулака» и др.), в то же время перкуторные миотонические феномены отсутствуют.

Дистрофическая миотония типа 1 чаще дебютирует в юношеском либо взрослом возрасте (хотя возможны и конгенитальные формы), тяжесть состояния и степень прогрессирования зависят от генетического дефекта (коррелируют с количеством тринуклеотидных повторов). При тщательном сборе семейного анамнеза часто удается выявить отдельные симптомы в старших поколениях (изолированная катаракта, птоз или легкая слабость мимических мышц). Миотония Томсена может дебютировать как в детском, так и во взрослом возрасте, течение заболевания медленное. Миотония Беккера начинается в 4-12 лет и имеет более тяжелое течение, чем миотония Томсена.

Основной диагностический признак миотонии - миотонический феномен. Атлетическое или нормальное телосложение, отсутствие мышечной слабости характерны для врожденных миотоний (Томсена и Беккера), нейромиотонии. При дистрофической миотонии выявляют снижение силы и атрофии мышц, чаще умеренные и симметричные. При дистрофической миотонии типа 1 мышечная слабость имеет дистальное распределение, при дистрофической миотонии типа 2 - проксимальное. Сухожильные рефлексы при дистрофической миотонии могут отсутствовать, при врожденной миотонии наблюдают миотонический феномен - замедленное возвращение голени в исходное положение после вызывания коленного рефлекса.

При дистрофической миотонии может быть незначительно повышена активность КФК в крови. При нейромиотонии выявляют антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам (в 50% случаев). Титр антител снижается на фоне лечения.

Игольчатая ЭМГ - основной инструментальный метод диагностики миотоний. Миотонические разряды - патогномоничный признак миотонии. При врожденной миотонии параметры ДЕ остаются в пределах нормы, при дистрофической миотонии выявляют сочетание миопатических и невропатических черт; спонтанная активность, помимо миотонических разрядов, представлена потенциалами фибрилляций, положительными острыми волнами.

У больных с парамиотонией в покое вне охлаждения регистрируют нормальные ПДЕ и редкие миотонические разряды. После произвольного сокращения мышцы возникает ее напряжение или мышечная судорога, вслед за которой возникает парез. В период напряжения наблюдают миотонические разряды, в период пареза - отсутствие как спонтанной, так и произвольной активности, а также отсутствие (или резкое снижение) вызванных электрического и механического ответов мышцы. Для диагностики парамиотонии проводят холодовую пробу: при незначительном охлаждении конечности появляются миотонические разряды, при дальнейшем охлаждении исчезают как миотонические феномены, так и ПДЕ (наступает «биоэлектрическое молчание»).

При нейромиотонии исследование игольчатыми электродами в покое выявляет постоянную активность ДЕ. Регистрируются также дуплеты, триплеты ПДЕ, миокимические разряды, разряды высокой частоты. На фоне терапии карбамазепином активность ДЕ снижается. С помощью иммуносупрессивной терапии иногда удается достичь ремиссии, в этом случае спонтанная активность отсутствует либо активность ДЕ минимальна.

ДНК-диагностика дистрофической миотонии основана на выявлении повышенного количества CTG-повторов в гене DMPK.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят в два этапа: выявляют миотонические феномены (клинически и при ЭМГ) и устанавливают формы миотонии.

Игольчатая ЭМГ выявляет патогномоничные миотонические разряды, которые следует отличать от псевдомиотонических, наблюдаемых при различной патологии (полимиозите, мышечных заболеваниях). Амплитуда миотонического разряда уменьшается к концу разряда, в то время как амплитуда псевдомиотонического разряда остается стабильной.

В типичных случаях дифференцировать дистрофическую и врожденную миотонию удается по клиническим данным. Тем не менее при врожденной миотонии в ряде случаев выявляют легкую слабость дистальных мышц рук и незначительную спонтанную активность при ЭМГ, что имитирует дистрофическую миотонию.

В пользу последней свидетельствуют полиорганность патологии, катаракта и нарушения ритма сердца, а также мимическая слабость или частичный птоз.

На холоде миотонические проявления усиливаются во всех случаях, заподозрить парамиотонию можно при эпизодах холодовых параличей и исчезновении скованности мышц в теплом помещении.

Схожую с нейромиотонией клиническую картину (постоянная мышечная активность) имеет синдром ригидного человека (stiff-man syndrome). В отличие от нейромиотонии, при синдроме ригидного человека мышечная активность уменьшается во сне, а также после введения диазепама.

Цель лечения при миотонии - снижение выраженности миотонических проявлений, при нейромиотонии - устранение постоянной мышечной активности и по возможности достижение ремиссии.

Диета с ограничением солей калия может уменьшить мио-тонические проявления. Следует избегать переохлаждения, так как холод усиливает любые миотонические реакции. При дистрофической миотонии показаны все немедикаментозные методы лечения ПМД (ЛФК, массаж и др.).

Радикального лечения миотонии не существует. Для уменьшения выраженности миотонических проявлений используют фенитоин в дозе 200-400 мг/сут перорально. Курсы диуретиков (не калийсберегающих) позволяют снизить уровень калия в крови и уменьшить миотонические проявления.

Нейромиотонические проявления уменьшаются при назначении карбамазепина. Ремиссии иногда удается достичь с помощью иммуносупрессивной терапии [преднизолон по 1 мг/(кгхсут) через день, плазмаферез, иммуноглобулин человеческий нормальный 400 мг/кг внутривенно, циклофосфамид].

При дистрофической миотонии иногда может потребоваться имплантация кардиостимулятора.

В целом прогноз для жизни при миотониях благоприятный, однако в связи с кардиальной патологией при дистрофической миотонии типа 1 возможна внезапная сердечная смерть. Прогноз для трудовой деятельности при врожденных миотониях благоприятный (с учетом рационального трудоустройства). При дистрофической миотонии может наступить инвалидизация на поздних стадиях заболевания. При идиопатической нейромиотонии прогноз для жизни благоприятный, при паранеопластических нейромиотониях прогноз зависит от основного заболевания.