Неврология. Национальное руководство. Краткое издание

Болезнь Паркинсона - медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся главным образом двигательными нарушениями в виде гипокинезии, ригидности мышц, тремора покоя и постуральных расстройств, а также вегетативными, когнитивными, аффективными и другими расстройствами.

МКБ-10: G20. Болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона - одно из самых распространенных дегенеративных заболеваний у людей пожилого возраста. На эпидемиологические показатели оказывают влияние средовые и генетические факторы, а также используемые диагностические критерии. Распространенность заболевания подвержена значительным колебаниям в разных странах и в среднем составляет 0,3%, заболеваемость - приблизительно 12 случаев на 100 000 населения в год. Показатели распространенности обнаруживают прямую связь с возрастом, достигая 1% среди людей старше 60 лет. Мужчины по сравнению с женщинами болеют несколько чаще. В ряде случаев болезнь Паркинсона начинается в молодом (от 21 до 40 лет) или в юношеском (до 20 лет) возрасте. Последний вариант называют ювенильной формой болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона классифицируют по возрасту начала (ювенильная, с ранним началом, с поздним дебютом) и иногда по клиническим особенностям синдрома паркинсонизма (см. ниже).

Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в понимании биохимических и молекулярных механизмов болезни Паркинсона, истинная этиология спорадических форм этого заболевания остается неизвестной. Важное значение имеют как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды. Взаимодействие этих факторов запускает дегенеративный процесс в пигментосодержащих, а затем и других нейронах ствола головного мозга. Раз возникнув, этот процесс становится необратимым и начинает экспансивно распространяться по мозгу. Среди белковых субстанций нервной системы наибольшей деструкции подвергается так называемый α-синуклеин (α-synuclein). Универсальный механизм этого процесса на клеточном уровне - недостаточность дыхательных функций митохондрий и окислительный стресс, который и становится непосредственной причиной апоптоза нейронов. Помимо окислительного стресса, эксайтотоксичности, апоптоза, в патогенезе болезни Паркинсона принимают участие и другие факторы, роль которых до конца еще не раскрыта. Наследственные формы болезни Паркинсона (на них приходится не более 10-15% всех случаев заболевания) клинически отличаются от спорадической формы.

Двигательные симптомы болезни Паркинсона проявляются известной неврологической тетрадой симптомов (гипокинезия, ригидность, тремор и нарушения постуральной регуляции).

Предложены различные классификации синдрома паркинсонизма (дрожательные, дрожательно-ригидные, ригидно-дрожательные, акинетико-ригидные, смешанные). Все эти классификации нельзя назвать безупречными, и общепринятого подхода в этом вопросе в настоящее время не существует.

Помимо упомянутых главных проявлений паркинсонизма, при болезни Паркинсона возможно множество других симптомов, которые у отдельных больных могут выходить в клинической картине на первый план и дезадаптировать пациента в не меньшей степени, чем основные двигательные нарушения. Речь идет о таких симптомах, как дизартрия и/или дисфагия, слюнотечение, запор, депрессия, деменция, нарушения сна, дизурические и сексуальные расстройства, боли, синдром беспокойных ног и др.

Анализируя клиническую картину болезни Паркинсона, необходимо помнить, что современная терапия способна настолько трансформировать привычные проявления заболевания, что иногда приходится прекращать лечение для того, чтобы подтвердить диагноз, оценить форму или стадию заболевания. Трансформация клинической картины обусловлена как позитивным влиянием дофаминергических препаратов, так и негативными ятрогенными (в том числе двигательными) осложнениями.

Большинство пациентов в настоящее время получают современные дофаминергические противопаркинсонические препараты, и клиническая картина заболевания чаще всего представляет «мозаику» разнообразных ятрогенных и «естественных» (т.е. присущих собственно болезни Паркинсона) симптомов. Необходимо четко различать эти варианты симптомов, так как их терапия принципиально различается.

Выделяют несколько стадий болезни Паркинсона, отражающих степень тяжести заболевания на данный момент. Наиболее распространена классификация стадий, предложенная Хёном и Яром (Hoehn, Yarh, 1967) (табл. 15.1). В последнее время выделяют еще терминальную (конечную) стадию болезни. Она соответствует IV (начало терминальной стадии) и V стадиям по шкале Хёна и Яра. Для болезни Паркинсона типично прогредиентное течение, однако темпы прогрессирования у отдельных пациентов значительно варьируют.

Диагноз болезни Паркинсона устанавливают клинически. Разработаны унифицированные диагностические критерии (Gibb, Lees, 1988), согласно которым постановку диагноза болезни Паркинсона проводят в три этапа: распознавание синдрома паркинсонизма; поиск симптомов, исключающих болезнь Паркинсона; выявление симптомов, подтверждающих болезнь Паркинсона. Как показывает практический опыт, предложенные критерии обладают весьма высокой специфичностью и чувствительностью.

Первый шаг в диагностике болезни Паркинсона - распознавание синдрома паркинсонизма и разграничение его со своими неврологическими и психопатологическими синдромами, напоминающими истинный паркинсонизм по тем или иными проявлениями, иначе говоря, на первом этапе проводят синдромальную дифференциальную диагностику. Паркинсонизм считают истинным при наличии гипокинезии в сочетании как минимум с одним из следующих симптомов: мышечной ригидностью; тремором покоя 4-6 Гц; постуральной неустойчивостью, не связанной с первичными зрительными, вестибулярными, мозжечковыми и проприоцептивными нарушениями.

Второй этап диагностики болезни Паркинсона предусматривает исключение других заболеваний, которые могут проявляться синдромом паркинсонизма (негативные критерии диагностики болезни Паркинсона). Критерии исключения болезни Паркинсона следующие.

Наконец, для повышения точности диагноза на третьем этапе проводят поиск симптомов, подтверждающих болезнь Паркинсона. Чтобы поставить достоверный диагноз болезни Паркинсона, необходимо наличие не менее трех критериев из перечисленных ниже.

Следует помнить, что любой клинический диагноз может быть только вероятным или возможным. Для постановки достоверного диагноза необходимо патоморфологическое исследование. Современные диагностические категории болезни Паркинсона представлены в табл. 15.2.

Дифференциальную диагностику проводят между всеми заболеваниями, сопровождающимися синдромом паркинсонизма: болезнью Паркинсона, вторичным паркинсонизмом, паркинсонизмом в рамках дегенеративных заболеваний («паркинсонизм плюс») и псевдопаркинсонизмом. На болезнь Паркинсона приходится приблизительно 80% всех случаев синдрома паркинсонизма.

Основные формы вторичного паркинсонизма - лекарственный, токсический, посттравматический, постэнцефалитический, при объемных процессах, сосудистый, при гидроцефалии, постгипоксический. По некоторым данным, среди вторичных форм доминируют лекарственный и токсический паркинсонизм, в то время как на сосудистый паркинсонизм приходится лишь 6-8%. Как правило, меньше всего диагностических затруднений возникает при посттравматическом паркинсонизме. Постэнцефалитический паркинсонизм в настоящее время наблюдают редко в связи с практически полным исчезновением энцефалита Экономо, в то же время нарастает частота случаев паркинсонизма на фоне ВИЧ-инфекции. В отечественной неврологической практике прослеживается гипердиагностика сосудистого паркинсонизма. Это связано с тем, что критерии его диагностики длительное время отсутствовали либо были ошибочными и лишь в последнее время приобретают более или менее унифицированный вид. Клиническая картина сосудистого паркинсонизма весьма характерна и существенно отличается от таковой при болезни Паркинсона; кроме того, при сосудистом паркинсонизме выявляют соответствующие изменения на МРТ. При всех случаях паркинсонизма, особенно гемипаркинсонизма (через стадию которого проходит и болезнь Паркинсона), необходима нейровизуализация, чтобы исключить опухолевую этиологию паркинсонизма. Клинические проявления нормотензивной гидроцефалии часто лишь напоминают паркинсонизм, однако в качестве ее осложнения описан и истинный синдром паркинсонизма.

В клинической практике чаще всего болезнь Паркинсона приходится дифференцировать от других дегенеративных заболеваний, относящихся к группе «паркинсонизм плюс» (множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация, болезнь диффузных телец Леви, комплекс паркинсонизм-БАС-деменция). Реже поводом для дифференциальной диагностики служат другие заболевания: болезнь Вильсона-Коновалова, эссенциальный тремор, болезнь Альцгеймера и др.

Следует подчеркнуть, что существуют определенные клинические особенности паркинсонизма, позволяющие сразу усомниться в диагнозе болезни Паркинсона. К этим особенностям можно отнести ранние падения, низкую эффективность леводопы, симметричность двигательных нарушений, отсутствие тремора, раннее появление признаков периферической вегетативной недостаточности.

Таким образом, главные принципы дифференциальной диагностики при болезни Паркинсона заключаются, во-первых, в обязательном использовании вышеописанных «трехшаговых» диагностических критериев, во-вторых, в целенаправленном поиске симптомов, характерных для других заболеваний, таких как мозжечковые или пирамидные знаки, окулогирные кризы, парез взора вверх, синдром «чужой руки» и др.

Основные направления лечения болезни Паркинсона предусматривают следующие мероприятия:

Независимо от стадии заболевания современная концепция лечения болезни Паркинсона предполагает два стратегических подхода: поиск средств, способных замедлить, задержать или остановить ее прогрессирование (так называемая нейропротекция), и создание новых, более эффективных препаратов симптоматической терапии. Последний подход считают в настоящее время основным.

Подходы к лечению существенно различаются на ранних и поздних этапах болезни Паркинсона, поэтому целесообразно рассмотреть их раздельно.

Впервые поставленный диагноз болезни Паркинсона не обязательно подразумевает немедленное начало какой бы то ни было лекарственной терапии. При решении вопроса о сроках начала лекарственной терапии следует проанализировать целый ряд обстоятельств:

Совокупность перечисленных выше факторов (их можно сгруппировать в объективные и субъективные) позволяет по возможности точно ответить на главный вопрос, важный для определения сроков начала лечения: какова степень функциональных нарушений у данного больного или, иначе говоря, влияет ли она на его социальную адаптацию (профессиональную и повседневную активность)? Эти субъективные и объективные факторы в своей совокупности и дают врачу основание для того, чтобы предложить больному лечебную помощь и приступить к лечению, предварительно обсудив его с пациентом.

Принципы лекарственной терапии болезни Паркинсона в значительной степени основаны на концепции дофаминергического дефицита, а также на современных представлениях о функционировании дофаминергического синапса и патогенезе нейродегенеративных заболеваний. В соответствии с этими принципами терапия болезни Паркинсона подразумевает использование лекарственных средств, которые увеличивают синтез дофамина в мозге; стимулируют выброс дофамина из пресинаптической терминали и блокируют его обратное поглощение пресинаптическими структурами; угнетают распад (катаболизм) дофамина; стимулируют постсинаптические дофаминовые рецепторы; препятствуют прогрессирующей гибели нейронов и замедляют прогрессирование заболевания.

Цель терапии заключается в восстановлении нарушенных функций с помощью минимальных эффективных доз (под восстановлением в данном случае понимают не полное купирование всех симптомов, а их достаточный регресс, позволяющий поддерживать бытовую и профессиональную деятельность).

Кпрепаратам, традиционно применяемым в начальных стадиях болезни Паркинсона (I-II стадия по шкале Хёна и Яра), относятся амантадин, селективные ингибиторы МАО-B (разагилин - азилект* и др.) и агонисты дофаминовых рецепторов [прамипексол, пирибедил, ротиготин (ньюпро) и др.]. Указанные препараты применяют как в виде монотерапии (чаще), так и в виде различных комбинаций (реже). Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) в комбинации с леводопой в ранних стадиях болезни Паркинсона пока не применяют (хотя их эффективность и подтверждена в ряде исследований). В качестве монотерапии ингибиторы КОМТ не используются.

Все перечисленные лекарственные средства значительно уступают по эффективности препаратам леводопы, тем не менее они вполне подходят для лечения болезни Паркинсона на ранних этапах. При сравнении указанных препаратов друг с другом их терапевтическая активность кардинально не различается, хотя большинство агонистов дофаминовых рецепторов несколько более эффективны, чем амантадин и ингибиторы МАО. Кроме того, агонисты дофаминовых рецепторов дольше сохраняют свою антипаркинсоническую активность и, что особенно важно, обеспечивают несколько лучший отдаленный прогноз, поэтому их обычно рассматривают в качестве препаратов выбора. Считается, что теоретически агонисты дофаминовых рецепторов в ранних стадиях болезни Паркинсона способны отсрочить назначение леводопы, а в поздних стадиях - уменьшить ее дозу. Это очень важные преимущества (хотя на практике удается решить, и то не всегда, лишь первую задачу, очень редко - вторую). К недостаткам агонистов дофаминовых рецепторов относят большое количество побочных эффектов (психические нарушения, ортостатическая гипотензия, язва желудка, вазоконстрикторный эффект, эритромелалгия, изменения в легких, ретроперитонеальный фиброз и др.), способность снижать чувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов и высокую стоимость.

Таким образом, при малой выраженности симптомов с минимальным снижением функциональных возможностей агонисты дофаминовых рецепторов можно и не назначать. В таких случаях вполне можно ограничиться назначением амантадина (или азилекта*), обладающих, помимо противопаркинсонического, и нейропротективным действием. Тем не менее при большей выраженности клинических проявлений более оправдано назначение агониста дофаминовых рецепторов. Существует множество препаратов этой группы (бромокриптин, каберголин, прамипексол, пирибедил и др.), их терапевтическая активность если и различается, то в незначительной степени.

Монотерапия этими препаратами в ранних стадиях болезни Паркинсона реже приводит к моторным осложнениям (феномен «истощения дозы», дискинезии, быстрые флюктуации on-off) по сравнению с леводопой. При нарастании тяжести симптоматики рекомендуют увеличить дозу препарата, что обычно улучшает самочувствие больного. Тем не менее при дальнейшем прогрессировании с присоединением постуральных расстройств (III стадия) необходимо рассмотреть вопрос о назначении препаратов леводопы.

Четких критериев, указывающих на оптимальное время начала лечения леводопой, не существует. Принято считать, что следует избегать раннего назначения леводопы, так же как и быстрого увеличения ее дозы. Важно учитывать и возраст пациента. По возможности не следует начинать лечение леводопой пациентов моложе 60-70 лет. Напротив, у пожилых пациентов препаратом выбора даже в начальных стадиях заболевания считают препараты леводопы: леводопа + бенсеразид (мадопар*), леводопа + карбидопа (наком*), которые при необходимости комбинируют с агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО, ингибиторами КОМТ и др.

При подборе дозы леводопы ориентируются на эффект («откликаемость» пациента), улучшение показателей адаптированности в быту и профессиональной деятельности, переносимость. В целом главный и достаточный повод для любого увеличения дозы леводопы - ухудшение адаптированности больного на работе и в быту. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу, в ранних стадиях заболевания не имеют преимуществ перед стандартными формами.

Таким образом, по мере прогрессирования заболевания спектр используемых антипаркинсонических средств, как правило, расширяется, причем в большинстве случаев используют комбинацию нескольких препаратов, тем более что они способны потенцировать эффект друг друга. На ранних и особенно на последующих этапах заболевания важно учитывать доминирующий в клинической картине симптом (акинезия, ригидность или тремор), причиняющий максимальные неудобства пациенту. В табл. 15.3 представлены данные об активности противопаркинсонических препаратов в отношении основных симптомов болезни Паркинсона.

Большинство специалистов сходятся во мнении, что в ранних стадиях болезни Паркинсона более предпочтительно применение агонистов дофаминовых рецепторов, к которым в последующем добавляют препараты леводопы. Такая стратегия обеспечивает несколько лучшие перспективы для некоторых больных, особенно молодого возраста. У пожилых пациентов или при наличии когнитивных нарушений, напротив, более предпочтительно применение леводопы. На выбор препарата влияют и сопутствующие заболевания. Например, при артериальной гипотензии применение агонистов дофаминовых рецепторов может быть нецелесообразным.

* По отношению к тремору действия (постуральному и кинетическому) более эффективен пропранолол, который обычно сочетают с антипаркинсоническими средствами. В целом все антипаркинсонические препараты менее эффективны по отношению к тремору, чем к акинетикоригидному синдрому.

Холинолитики в настоящее время при болезни Паркинсона применяют редко из-за большого количества побочных эффектов (тахикардия, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, запор, сухость во рту, галлюцинации, повышение внутриглазного давления и др.) и ограниченной эффективности.

Не рекомендуется назначать их пациентам старше 50-60 лет. Фактически холинолитики допустимо использовать только у пациентов молодого возраста на ранних этапах заболевания (с учетом их эффекта и переносимости).

Независимо от характера течения заболевания в процессе его прогрессирования и лечения обязательно наступает этап постепенной трансформации клинической картины. Он характеризуется не только нарастанием уже присутствующих и хорошо известных больному нарушений, но и появлением новых симптомов, многие из которых трудно поддаются терапии и в то же время оказывают чрезвычайно сильное стрессорное воздействие на пациента. Указанная отрицательная динамика клинических проявлений выражается еще и в том, что с течением времени изменяется привычный эффект леводопы, а среди нарастающих клинических проявлений все более заметными становятся так называемые недофаминергические симптомы.

Изменение реакции на леводопу проявляется двояким образом. С одной стороны, постепенно сокращается время действия каждой отдельной дозы леводопы, что и лежит в основе известного феномена флюктуации симптомов и падения эффективности терапии. С другой стороны, появляются и нарастают лекарственные дискинезии, в основе которых лежит формирование гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Повторное введение леводопы обусловливает периодическую («пульсирующую») стимуляцию рецепторов, что в условиях их гиперчувствительности приводит к возникновению периодических дискинезий.

Усиление прежних симптомов и появление новых ятрогенных и неятрогенных проявлений прогрессирующего заболевания создают сложную картину патоморфоза болезни Паркинсона (табл. 15.4), отдельные компоненты которой имеют принципиально разное происхождение и требуют дифференцированного терапевтического подхода, что существенно усложняет тактику ведения больных.

Снижение эффективности терапии проявляется весьма характерным образом. Если в начале лечения больной ощущает равномерное улучшение состояния в течение дня, то с течением времени он начинает замечать, что каждая отдельная доза препарата имеет ограниченный срок действия и время действия каждой принятой дозы постепенно укорачивается (феномен «изнашивания» - wearing-off). В связи с этим больному «не хватает» длительности действия препарата: перед каждым следующим приемом он ощущает резкое ухудшение самочувствия, во время которого возвращаются симптомы паркинсонизма.

И если в начале лечения эффект препаратов был вполне стабильным в течение всего дня, то в дальнейшем он становится флюктуирующим и фрагментарным. Формируется феномен «включения-выключения» (on-off). Чтобы устранить эти колебания самочувствия и поддержать эффект терапии на желаемом уровне, больной рано или поздно начинает сокращать интервалы между приемами препарата. Такая тактика в конце концов вынуждает его повышать суточную дозу препарата, что, в свою очередь, запускает порочный круг, порождающий новые проблемы, многие из которых становятся трудно преодолимыми или даже «тупиковыми».

Фактически возможности преодолеть эту ситуацию весьма ограничены. Если суточная доза не очень большая и отсутствуют побочные эффекты, реальная помощь заключается в назначении дополнительной дозы леводопы, что позволяет сократить интервалы между приемами препарата и предотвратить возникновение феномена изнашивания. Альтернативный подход - добавление в схему лечения ингибитора КОМТ или перевод пациента на терапию препаратом сталево*. Другие подходы (назначение пролонгированных форм леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов или ингибиторов МАО) менее эффективны.

Причины постепенного снижения эффективности дофаминергической терапии по мере прогрессирования заболевания окончательно не выяснены. Высказано несколько предположений. Формирование стриарной дофаминовой недостаточности обычно сопровождается компенсаторными изменениями. Считают, что оставшиеся сохранными пресинаптические нигростриарные нейроны образуют и высвобождают повышенное количество дофамина. Постсинаптические рецепторы становятся гиперчувствительными к дофамину. Благодаря этим изменениям поддерживается функциональная активность синапса. Постоянное введение леводопы может нарушать указанные компенсаторные механизмы и является одной из возможных причин, снижающих эффективность лечения. Показано, что у больных паркинсонизмом, не получающих леводопу, количество соответствующих дофаминовых рецепторов больше, чем у здоровых (формирование феномена денервационной гиперчувствительности). Постоянное введение леводопы приводит к нежелательному уменьшению количества рецепторов (феномен десенситизации дофаминовых рецепторов). Еще одна возможная причина снижения эффективности терапии заключается в уменьшении способности оставшихся нигральных нейронов к синтезу дофамина. Кроме того, имеют значение конкурентные взаимоотношения между леводопой и другими аминокислотами (лейцин, изолейцин, валин) за транспорт в кишечнике и перенос через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, снижение клинических эффектов леводопы объясняется не только изменениями реактивности рецепторов, но и изменениями в кинетике доставляемого к рецепторам дофамина.

Снижение порога чувствительности к некоторым побочным эффектам проявляется, в частности, тенденцией к образованию оральных (или других) гиперкинезов на фоне симптомов гипокинезии. При этом у больного в клинической картине парадоксальным образом сочетаются симптомы дефицита дофамина (гипокинезия) и его относительной избыточности (оральные гиперкинезы), связанные с развитием гиперчувствительности рецепторов. Фактически складывается тупиковая ситуация, поскольку для лечения гипокинезии и гиперкинезов необходимы средства противоположного (т.е. взаимоисключающего) действия.

В этой ситуации снижение дозы леводопы приводит только к временному устранению гиперкинеза. Спустя какое-то время оральный гиперкинез появляется вновь, несмотря на уменьшение дозы. При необходимости же повышения дозы эта локальная дискинезия может превратиться в генерализованный хореический гиперкинез, который начинает замещать типичные проявления паркинсонизма.

К наиболее типичным и трудным в терапевтическом отношении сложностям длительного лечения паркинсонизма относятся ортостатическая гипотензия, психические нарушения и колебания симптомов с дискинезиями.

Ортостатическая (постуральная) артериальная гипотензия чаще возникает на ранних этапах болезни, но может развиться и в поздних стадиях, особенно при увеличении дозы леводопы или дополнительном назначении агонистов дофаминовых рецепторов. Гипотензия обычно проявляется более или менее острым снижением АД вскоре после приема препарата леводопы. Липотимические состояния и обмороки возникают при переходе из горизонтального или сидячего положения в вертикальное. Поскольку среди больных паркинсонизмом преобладают люди зрелого и пожилого возраста, часто страдающие атеросклерозом, такие падения АД переносятся ими очень тяжело и могут даже представлять определенную опасность. Поскольку ортостатическую гипотензию могут вызывать как препараты леводопы, так и агонисты дофаминовых рецепторов, в первую очередь нужно выяснить, какой именно препарат обусловил развитие такого осложнения. Для этого последовательно отменяют (и повторно назначают при необходимости) каждый из препаратов. Обычно пациент без труда замечает, какой именно препарат вызывает головокружение. После выявления искомого препарата не обязательно отменять его полностью. Нередко для устранения ортостатической гипотензии достаточно уменьшить разовую дозу. При необходимости можно дополнительно назначить α-адреномиметик (эфедрин), ингибиторы МАО и другие вазотонические препараты. Можно также посоветовать больному после каждого приема препарата пребывать в положении лежа в течение 1-2 ч. Реже приходится прибегать к тугому бинтованию нижних конечностей и тазового пояса. Существуют данные об эффективности блокатора периферических дофаминовых рецепторов домперидона.

Из сказанного следует, что при появлении побочных эффектов стратегически правильнее не отменять препарат, а попытаться адаптировать к нему больного. Осуществлять данный принцип на практике весьма сложно: это требует терпения и тесного сотрудничества с пациентом. Такой «принцип поиска компромисса» продиктован жизненной необходимостью, безвыходностью положения, в котором оказался больной, и применим также ко многим другим трудным ситуациям, часто возникающим в процессе длительного лечения паркинсонизма.

Психические нарушения при паркинсонизме могут проявляться выраженной тревогой, ажитацией, депрессией, апатией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом, разнообразными поведенческими и другими психическими (в том числе психотическими) расстройствами. Большинство грубых психических нарушений (кроме деменции) при болезни Паркинсона, как правило, индуцируются терапией, т.е. являются ятрогенными.

Вызывать психические нарушения способны все антипаркинсонические препараты, но особенно активны в этом отношении дофаминомиметики (в том числе агонисты дофаминовых рецепторов) и холинолитики. Дофаминомиметики усиливают дофаминергическую трансмиссию не только в нигростриарной системе, но и во всем мозге, в том числе в лимбических и некоторых корковых структурах, содержащих дофаминовые рецепторы. Избыточная стимуляция дофаминовых рецепторов (особенно при их гиперчувствительности) способна спровоцировать грубые психотические расстройства. Первым признаком такой дофаминергической гиперстимуляции часто становится тревожный аффект, который в той или иной мере наблюдают практически у всех больных, длительно принимающих дофаминомиметики. В дальнейшем у отдельных больных появляются зрительные галлюцинации, которые в типичных случаях сначала возникают по ночам (точнее, во время спонтанных ночных пробуждений). При этом зрительные галлюцинации возникают только в момент перехода от сна к бодрствованию и поэтому бывают весьма кратковременными. Эти расстройства имеют и определенное прогностическое значение. При их появлении увеличивается вероятность развития психотических эпизодов в состоянии бодрствования. Не менее типично появление ярких, запоминающихся сновидений. Все указанные нарушения усиливаются со временем. Рано или поздно к ним присоединяются психические нарушения в состоянии бодрствования, что является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно когда они сопровождаются деменцией. Такие больные вообще плохо поддаются какому бы то ни было лечению. Выраженные и постоянные психические нарушения отражают, по-видимому, распространение атрофически-дегенеративного процесса в мозге, т.е. ту стадию заболевания, когда потенциальные возможности терапии становятся минимальными.

Терапию указанных психических расстройств следует проводить совместно с психиатром. Следует отметить, что механизм действия классических антипсихотических препаратов (нейролептиков) связан с блокадой дофаминовых рецепторов. Их блокада в лимбических структурах мозга (с гиперчувствительностью которых связывают патогенез некоторых психозов) купирует психотические проявления, однако блокада дофаминовых рецепторов в нигростриарной системе усугубляет проявления паркинсонизма. Поэтому, если без назначения антипсихотических препаратов обойтись не удается, следует использовать нейролептики с минимально выраженными экстрапирамидными побочными эффектами (хлорпротиксен), а также атипичные нейролептики (тиаприд, клозапин, оланзапин).

Впрочем, не следует сразу начинать лечение с этих препаратов. Сначала следует выяснить, какой из назначенных больному препаратов спровоцировал психические нарушения. Как обычно, этот вопрос решают последовательной отменой (с повторным назначением при необходимости) всех препаратов, потенциально способных вызвать психические расстройства. После выяснения этого вопроса опять же не обязательно полностью отменять соответствующее лекарственное средство. Нередко можно ограничиться снижением его дозы. Если это мероприятие не оказывает должного эффекта, рекомендуют полностью отменить препарат на 3-7 дней (при этом следует соблюдать осторожность, так как в поздних стадиях отмена препаратов леводопы сопряжена с риском развития так называемой острой акинезии). Если же и эта мера не дает ожидаемого эффекта, то остается последняя возможность - назначение перечисленных выше нейролептиков в минимальных дозах.

Иногда достаточно устранить тревогу и страх, провоцирующие более грубые психические нарушения. Применяемые с этой целью транквилизаторы и антидепрессанты могут предотвратить более серьезные психические расстройства у отдельных больных.

Лекарственные дискинезии (и сопутствующие флюктуации двигательного дефекта) представляют другую типичную и довольно сложную терапевтическую проблему. Флюктуации двигательного дефицита и дискинезии часто не просто сосуществуют у одного и того же больного, но и определенным образом совпадают во времени: лекарственные дискинезии могут совпадать с началом действия препарата либо проявляться на высоте его действия или даже в конце лечебного эффекта, когда концентрация препарата в крови начинает снижаться.

Насильственные движения могут быть представлены хореическими, дистоническими, баллистическими, миоклоническими и смешанными гиперкинезами, а также стереотипиями. Непроизвольные движения при длительной терапии леводопой возникают у 30-80% больных. Иногда дискинезии причиняют лишь косметическое неудобство больному, но нередко они становятся настолько выраженными, что дезадаптируют больного в большей степени, чем проявления паркинсонизма. Существует несколько классификаций лекарственных дискинезий при паркинсонизме, построенных на разных принципах. С клинической точки зрения удобна классификация, предусматривающая три основных варианта: «дискинезии пика дозы», «двухфазные дискинезии» и «дискинезии периода выключения».

Редкий побочный эффект длительного лечения леводопой - миоклонус. Иногда этот феномен заключается в усилении физиологических миоклоний сна. При этом пациент может просыпаться от сильного вздрагивания. Эти вздрагивания в ногах нередко приближаются по своей клинической феноменологии к синдрому «беспокойных ног» в его классическом варианте, который также описан в качестве побочного эффекта леводопы. Акатизия у пациентов с болезнью Паркинсона может предшествовать терапии леводопой, но чаще появляется в процессе такого лечения и иногда усиливается в ответ на каждую отдельную дозу препарата. Стереотипии (например, кивательные движения головой) - редкое осложнение заместительной терапии; двигательным рисунком они мало отличаются от стереотипий при психических заболеваниях или стереотипий, вызванных нейролептиками.

Флюктуации двигательного дефекта в процессе длительной заместительной терапии паркинсонизма нередко приобретают, как уже говорилось, чисто гипокинетический характер. К этой группе симптомов относят акинезию раннего утра, двухфазную акинезию, акинезию пика дозы, а также нарастание гипокинезии при ослаблении лечебного эффекта отдельной дозы леводопы (феномен изнашивания). Клинические проявления гипокинетических состояний ничем не отличаются от гипокинезии, не связанной с лечением, и могут затрагивать любые двигательные функции, включая разнообразные движения в процессе самообслуживания, а также ходьбу, речь и письмо.

Перечисленные выше флюктуации двигательного дефекта относят к так называемым предсказуемым побочным явлениям, так как они связаны со временем введения препарата и поэтому могут быть скорректированы путем изменения этого времени. В то же время у некоторых больных развиваются непредсказуемые колебания, не связанные со временем введения препарата, которые невозможно прогнозировать. К таким двигательным симптомам относят определенный (классический) вариант синдрома «включения-выключения» (on-off-syndrome), при котором внезапно наступают и повторяются в случайном порядке состояния акинеза, резко сменяющиеся дискинезиями, а также феномен jo-jo-ing. В последнем случае у больного появляются эпизоды ярко выраженного генерализованного гиперкинеза, напоминающего движения «чертика на ниточке»: они абсолютно непредсказуемы во времени и не зависят от режима введения лекарственных препаратов.

В настоящее время накапливаются клинические наблюдения, в которых, кроме двигательных колебаний, описывают и другие («немоторные») флюктуации, касающиеся сенсорных (боли, парестезии, гипестезии), вегетативных (сердечно-сосудистые, дыхательные, терморегуляционные, зрачковые, мочепузырные, желудочно-кишечные и др.) и даже эмоционально-когнитивных (галлюцинации, тревога, паника, страх, депрессия, маниакальное состояние, гиперсексуальность и др.) нарушений. Выраженность этих расстройств обычно нарастает, когда ослабевает действие отдельной дозы препарата (немоторные синдромы периода выключения), и уменьшается или исчезает после введения очередной дозы. Особо следует выделить состояние, названное острой акинезией. Клинически оно похоже на нейролептический злокачественный синдром и обычно развивается при внезапной отмене препаратов леводопы. Лечение острой акинезии включает инъекции амантадина, апоморфина, купирование коморбидных расстройств и осложнений.

Большинство лекарственных дискинезий возникает на высоте действия препарата, что объясняется избыточной стимуляцией гиперчувствительных дофаминовых рецепторов (дискинезии на пике дозы). Самый надежный подход к их устранению - уменьшение разовой дозы леводопы. Чтобы избежать при этом нарастания гипокинезии, необходимо сохранить суточную дозу на прежнем уровне. Таким образом, дробный прием малых доз леводопы является одним из простых способов предотвращения флюктуаций и дискинезий этого типа. Для купирования дискинезий на пике дозы также применяют ГАМК-эргические препараты (клоназепам, реже баклофен или вальпроевую кислоту в обычных дозах). Хороший лечебный эффект может оказать тиаприд или клозапин. Реже применяют метилдопу, а также пиридоксин. Последний препарат иногда используют для лечения оральных гиперкинезов, вызванных леводопой. Клинического улучшения удается достичь только при использовании очень высоких доз пиридоксина (1000 мг/сут и больше перорально), что сопряжено с риском токсического действия (особенно на периферическую нервную систему) и требует большой осторожности. При дискинезии на пике дозы возможно также применение ботулотоксина, антагонистов глутамата; иногда прибегают и к стереотаксическому вмешательству. Больному рекомендуют не принимать леводопу натощак.

Синдромы периода выключения связаны со снижением концентрации леводопы в плазме; следовательно, основной принцип их коррекции - пролонгирование лечебного эффекта препарата. Для достижения указанной цели применяют агонисты дофаминовых рецепторов (период их полужизни больше, чем у леводопы), селективные ингибиторы МаО-B (азилект*) и, наконец, пролонгированные препараты леводопы, например леводопа + бенсеразид. В качестве вспомогательных препаратов можно использовать холинолитики, бензодиазепины и другие препараты, применяемые для лечения различных форм дискинезий (в том числе и упомянутые выше атипичные нейролептики).

Двухфазные дискинезии устранить полностью удается редко. Чаще используют пролонгированные препараты леводопы, ботулотоксин, хирургическое лечение.

Дистония раннего утра, крайний вариант дистонии периода выключения, труднее поддается коррекции. Этот синдром, как и акинезия раннего утра, развивается на фоне минимальной концентрации леводопы (перед первым утренним приемом препарата), поэтому для их устранения назначают дополнительную (вечернюю или ночную) дозу или перераспределяют прежнюю суточную дозу таким образом, чтобы последний прием препарата был максимально приближен к ночному времени. Также показаны холинолитики в малых или средних дозах, препараты лития, баклофен, а также препараты леводопы пролонгированного действия.

Еще одна проблема поздних стадий болезни Паркинсона - так называемая несостоятельность дозы. Этим термином обозначают случаи, когда отсутствует эффект от принятой дозы леводопы. Феномен «отсроченной дозы» - увеличение интервала до начала действия введенной дозы. Оба феномена часто связаны с плохим опорожнением желудка и могут быть устранены введением растворимой формы леводопы. Реакцию организма на леводопу можно в какой-то мере контролировать, меняя время приема препарата по отношению к пище. Леводопа адсорбируется только из тонкой кишки, и ее всасывание зависит от скорости прохождения через желудок. Прием леводопы после приема пищи вызывает отсроченную и более слабую реакцию (по сравнению с приемом препарата за 20 мин до еды).

В целом следует отметить, что лекарственные дискинезии легче предотвратить или отсрочить, чем устранить. Этим объясняется повышенный интерес к использованию агонистов дофаминовых рецепторов. Как уже указывалось, эти препараты обладают очень важными преимуществами: в частности, они позволяют отсрочить назначение леводопы в ранних стадиях болезни и в ряде случаев уменьшить ее дозу в поздних стадиях. На практике это действительно уменьшает риск лекарственных дискинезий.

Дискинезии, появившиеся на фоне флюктуаций, всегда строго определенным способом связаны с колебаниями моторного дефекта («моторного ответа»). Согласно господствующей точке зрения, ключевым фактором в развитии двигательных осложнений при лечении леводопой считают пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов. Следовательно, для их предотвращения необходимы прежде всего дофаминергические препараты с более длительным периодом полужизни, обеспечивающие не пульсирующую, а постоянную непрерывную (т.е. максимально приближенную к физиологической) стимуляцию постсинаптических дофаминовых рецепторов.

Неоднократно предпринимались попытки создания таких препаратов (ингибиторы МАО, агонисты дофаминовых рецепторов, пролонгированные формы леводопы и др.). В настоящее время применяется сталево* - трехкомпонентный препарат, содержащий энтакапон, карбидопу и леводопу. Наилучшие результаты при использовании сталево* отмечены у пациентов с легкой и средней степенью тяжести заболевания и феноменом истощения дозы. В поздних стадиях заболевания сталево*, как и все другие препараты леводопы, становится менее эффективным. Сталево* следует назначать, как только становится клинически очевидной меньшая продолжительность действия отдельной дозы леводопы. В последние годы на наш рынок лекарственных средств пришла новая технология - эндоскопическая гастротомия с установкой дуоденального зонда, через которую с помощью индивидуально программируемой помпы непрерывно подается требуемое количество леводопы/карбидопы. Эта система для инфузии носит название «Дуодопа». Она обеспечивает практически постоянный уровень леводопы в плазме крови и не допускает его «пульсирующих» колебаний.

Самой типичной и трудной проблемой лечения поздних стадий болезни Паркинсона является поиск компромисса между необходимостью преодоления гипокинезии и профилактикой или устранением дискинезий. Действительно, в поздних стадиях заболевания, независимо от используемых препаратов, неизбежно возникает дилемма: требующееся увеличение дозы леводопы приводит к нарастанию дискинезии, а ее снижение - к увеличению гипокинезии. В этой трудной ситуации не остается ничего иного, кроме как достичь оптимального для каждого отдельного больного баланса между дискинезиями и периодом выключения. Следует помнить, что в большинстве случаев более выраженное дезадаптирующее действие на больного оказывает обездвиженность, а не дискинезии.

Преодоление сложностей, возникающих в поздних стадиях болезни Паркинсона, осложняет то обстоятельство, что они обусловлены разными механизмами, часть которых не поддается терапевтической коррекции. В основе, например, гипокинезии лежит прогрессирующий дефицит дофамина в мозге. Теоретически применение дофаминомиметиков должно оказывать только положительный эффект. Тем не менее оказалось, что их длительное введение при гемипаркинсонизме снижает чувствительность рецепторов не только в пораженном, но и в интактном полушарии, что может неблагоприятно сказаться на гипокинетических проявлениях этого прогрессирующего заболевания.

Такие симптомы, как феномен включения-выключения, дискинезии, болезненные спазмы стопы, имеют совершенно другой генез, а именно относительную избыточность дофамина (гиперчувствительность дофаминовых рецепторов), препятствовать которой в этой ситуации очень трудно.

Приступы застывания, пропульсии и падения нередко выходят в клинической картине болезни на первый план и почти не поддаются терапии. Эти симптомы, согласно современным представлениям, находятся не под дофаминергическим контролем (изменение доз дофаминомиметиков не влияет на их выраженность), а под контролем норадренергических механизмов мозга, адекватная лекарственная коррекция которых в настоящее время невозможна.

Некоторые психические нарушения, особенно деменция, и вегетативные расстройства могут быть связаны в большей степени с продолжающимся прогрессированием заболевания и вовлечением все новых и новых нейронных систем головного и спинного мозга. Патогенез болезни Паркинсона связан не только с дефицитом дофамина в мозге. Показано, что в реализации отдельных симптомов болезни Паркинсона могут также участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМК-эргические, холинергические и пептидергические биохимические системы, возможности коррекции которых пока весьма ограничены. В частности, к таким симптомам относятся постуральные нарушения (дисбазия, падения), нарушения речи, психические расстройства (деменция, депрессия), нарушения сна, периферическая вегетативная недостаточность, сенсорные феномены и др.

Нейропротекция особенно актуальна в ранних стадиях. Полагают, что нейропротективным действием обладают препараты, улучшающие функции митохондрий (коэнзим Q*); разагилин и другие ингибиторы МАО-В; антагонисты NMDA-рецепторов (амантадин); некоторые агонисты дофаминовых рецепторов и др.

Как уже упоминалось ранее, помимо основных двигательных проявлений паркинсонизма, у некоторых пациентов на первый план в клинической картине могут выходить другие симптомы, требующие дополнительной симптоматической терапии: депрессия, симптомы периферической вегетативной недостаточности, дизартрия, расстройства поведения, связанные с быстрым сном, сиалорея, пароксизмы профузного гипергидроза, тремор действия, дневная сонливость, инсомния, болевой синдром, запор, постуральные нарушения и падения, синдром «беспокойных ног».

Для лечения указанных нарушений используют традиционную симптоматическую терапию.

В настоящее время разработаны и апробированы разнообразные нелекарственные подходы к лечению и реабилитации больных в ранних стадиях и на этапе прогрессирующего паркинсонизма. Некоторые из этих рекомендаций применимы и в поздних стадиях болезни Паркинсона. Используют такие методы, как модификация диеты, фототерапия, депривация сна, электросудорожная терапия, ТКМС, разнообразные программы по использованию физической активности, хирургическое лечение, в том числе глубокая стимуляция мозга, психотерапия, методы «модификации окружающей среды в целях безопасности и комфорта» и др.

Важное значение имеет адекватная физическая активность. В ранних стадиях заболевания применяют физические нагрузки, уровень которых может быть весьма высоким и предполагает преодоление внешних препятствий:

На более поздних этапах физическая нагрузка должна быть строго дозированной и менее интенсивной:

Основные двигательные симптомы, на уменьшение которых направлен тренинг, включают ригидность, гипокинезию, нарушения походки, нарушения устойчивости и позы, подвижность в постели. Превентивно применяются также дыхательные упражнения (для поздних стадий болезни типична гиповентиляция со всеми вытекающими из нее негативными последствиями).

Функциональный тренинг, включающий манипуляции с окружающими предметами, ритмическая физическая нагрузка и др. уменьшают не только гипокинезию, ригидность и походку, но и улучшают когнитивные функции и настроение.

При переходе болезни Паркинсона в конечную стадию спектр и характер расстройств начинают смещаться в сторону более дезадаптирующих симптомов (дисфагия, приводящая к нарушению питания и снижению массы тела; нарушения речи; выраженный запор; нейрогенный мочевой пузырь; осложнения, связанные с иммобилизацией, - пневмония, уросепсис; тромбоз вен; сонные апноэ; психические нарушения: деменция, депрессия, спутанность; повреждения при падениях; боли и парестезии в спине и конечностях).

Необходим комплекс реабилитационных мероприятий, направленных на то, чтобы обеспечить максимально удобные условия для повседневной бытовой деятельности больного, важное место отводят также психологической и социальной поддержке.

В терминальной стадии болезни Паркинсона основные сложности связаны с кахексией, утратой способности самостоятельно стоять и ходить, необходимостью постоянного постороннего ухода.

Паллиативную помощь в терминальной стадии определяют как «систему мероприятий, направленных на улучшение качества жизни больных и их близких, столкнувшихся с жизнеугрожающим заболеванием, путем предупреждения и облегчения боли и других физических, психосоциальных и духовных проблем». В целом система мероприятий аналогична таковой при других тяжелых заболеваниях в их конечной стадии (БАС, болезнь Альцгеймера, онкологические заболевания и др.) и предусматривает мультидисциплинарную помощь (врачи многих специальностей, логопеды, психологи, социальные работники и др.); в этом процессе принимают участие также представители общественных и религиозных организаций, хосписная служба. Как показывает зарубежный опыт, именно такой комплекс согласованных мероприятий способен обеспечить пациенту и его родственникам адекватное разрешение возникающих вопросов.

Необходимо помнить, что болезнь Паркинсона в поздних стадиях становится тяжелым бременем не только (и не столько) для самого пациента, но и для его ближайших родственников, у которых нередко появляются те или иные симптомы дезадаптации, требующие терапевтической, а иногда и специализированной помощи. Это важное обстоятельство необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий в семье больного.

Вопрос о хирургическом лечении болезни Паркинсона обычно становится актуальным в поздних стадиях заболевания, когда фармакотерапия теряет свою эффективность. Тем не менее при дрожательных формах болезни Паркинсона и низкой эффективности лекарственной терапии целесообразно проведение нейрохирургического лечения в ранних стадиях (т.е. в более молодом возрасте, до появления соматических противопоказаний к операции). Применяют стереотаксическую деструкцию вентролатерального ядра таламуса или субталамического ядра, а также глубокую стимуляцию мозга. При выраженном акинетико-ригидном синдроме более показана паллидотомия, а также глубокая стимуляция бледного шара или субталамического ядра. Трансплантация эмбриональных мезэнцефальных дофаминсодержащих клеток для лечения болезни Паркинсона, как и терапия стволовыми клетками, в настоящее время остается экспериментальным методом.