РЕКОМЕНДАЦИИ ESC ПО ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, РАЗРАБОТАННЫЕ СОВМЕСТНО С EACTS

Многие сопутствующие факторы (структурная патология сердца, АГ, СД), а также, главным образом, сама ФП, способствуют медленному, но непрерывному прогрессированию структурного ремоделирования ткани предсердий (рис. 2). Отличительной чертой этого процесса является активация фибробластов, усиленное формирование соединительной ткани и прогрессирование фиброза [78-80]. Кроме того, у пациентов с ФП и коморбидными состояниями, предрасполагающими к ее развитию, может выявляться жировая инфильтрация клеток ткани предсердий, воспалительная инфильтрация, гипертрофия кардиомиоцитов, некроз и амилоидоз [81-84]. Структурное ремоделирование также приводит к электрической диссоциации кардиомиоцитов и локальными нарушениям проведения [85], что благоприятствует закреплению и поддержанию аритмии [86]. У многих пациентов структурный процесс ремоделирования предсердий начинается задолго до манифестирования ФП [78]. Поскольку некоторые структурные изменения в дальнейшем носят необратимый характер, раннее начало терапии представляется обоснованным [87]. В таблице 4 приведен обзор наиболее значимых патофизиологических изменений в ткани предсердий, ассоциированных с ФП, а также перечислены соответствующие клинические состояния, которые могут потенциально способствовать их возникновению.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, СН — сердечная недостаточность, ФП — фибрилляция предсердий, PAI-1 — ингибитор активатора плаз- миногена 1.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, СН — сердечная недостаточность, ФП — фибрилляция предсердий, Ca — кальций.

Вышеописанные функциональные и структурные изменения миокарда предсердий в сочетании с нарушением реологии крови, особенно стазом форменных элементов в области ушка левого предсердия (УЛП), способствуют формированию гиперкоагуляционной среды. Более того, даже короткие пароксизмы ФП приводят к повреждению миокарда предсердий и экспрессии протромботических факторов на эндокардиальной поверхности наряду с активацией тромбоцитов и клеток воспаления, что также вносит вклад в поддержание генерализованной гиперкоагуляции [88, 89]. Данная теория системной и локальной предсердной активации коагуляционной системы частично объясняет факт наличия долгосрочного риска развития инсульта даже на фоне недлительных эпизодов ФП.

При возникновении ФП на начальном этапе наблюдается сокращение предсердного рефрактерного периода и уменьшение длительности цикла тахикардии, в значительной степени из-за подавления входящего тока ионов Са²⁺ и усиления транспорта ионов К⁺ в клетку [94, 95]. При структурной патологии сердца, напротив, имеется тенденция к увеличению предсердного рефрактерного периода, что служит иллюстрацией гетерогенности возможных механизмов инициирования и поддержания ФП у разных пациентов [96]. Избыточное фосфорилирование различных транспортных белков-переносчиков может способствовать усилению спонтанного высвобождения ионов Ca²⁺ и формированию триггерной активности [97, 98], таким образом, вызывая эктопию с последующим поддержанием ФП. Несмотря на то, что гипотеза нестабильности транспортных белков-переносчиков Ca²⁺ в последнее время поставлена под сомнение и вызывает много споров [106, 107], тем не менее, данный механизм может быть ответственен за развитие ФП в структурно измененных предсердиях и отчасти объяснять роль нарушений вегетативной регуляции в генезе аритмии [80, 105].

Скрытая ФП особенно распространена в пожилом возрасте, а также у пациентов с ХСН [130]. В популяции старше 65 лет внеплановое обследование с целью выявления бессимптомной ФП представляется экономически эффективным [131], аналогичное преимущество имеет проведение ЭКГ скрининга с регистрацией одного отведения [132, 133] в других группах риска. Так, скрининг среди 122571 пожилых пациентов (средний возраст 64 года) с использованием кратковременной записи ЭКГ либо пальпаторного исследования пульса (с последующей регистрацией ЭКГ у лиц с нерегулярным пульсом) [134] показал общую распространенность хронической формы ФП на уровне 2,3%. В возрастной группе старше 65 лет ранее недиагностированная ФП была обнаружена у 1,4% пациентов. Полученные результаты подтверждают перспективность дальнейшей разработки скрининговых программ для выявления ФП среди групп риска в общей популяции.

Пароксизмальная ФП в реальной клинической практике часто остается недиагностированной [120]. Тем не менее, по данным исследователей из Швеции, регулярная регистрация ЭКГ позволяет достоверно увеличить частоту выявляемости бессимптомной пароксизмальной ФП в возрастной группе старше 75 лет [120, 135]. В настоящее время одобрено для клинического применения несколько диагностических устройств, управляемых пациентом [136, 137], а также система для расширенного непрерывного мониторинга ЭКГ с помощью накожных регистраторов [138, 139] (Web рис. 1). Другие новые технологии, которые потенциально могут применяться для диагностики бессимптомной ФП, в том числе смартфоны с встроенными электродами ЭКГ, смарт-часы и аппараты для измерения артериального давления (АД) с алгоритмами обнаружения ФП, еще не были официально исследованы в сравнении с традиционными способами выявления аритмии [140].

Имплантированные кардиостимуляторы или дефибрилляторы, имеющие предсердный электрод, позволяют осуществлять непрерывный мониторинг предсердного ритма с выявлением эпизодов частого ритма. В зависимости от уровня риска в изучаемой популяции подобные эпизоды выявляются у 10-15% пациентов с имплантированными устройствами [141]. Эпизоды частого предсердного ритма ассоциированы с повышенным риском возникновения ФП (отношение рисков (HR — (англ.) hazard ratio)) 5,56, 95% доверительный интервал (ДИ) 3,78-8,17, P<0,001) и развития ИИ или системной эмболии (HR 2,49, 95% ДИ 1,28-4,85, P=0,007). Тем не менее, риск инсульта у пациентов с подобными эпизодами предсердного ускоренного ритма представляется более низким в сравнении с пациентами с подтвержденным диагнозом ФП, и не все вышеуказанные эпизоды являются истинной ФП [142]. Инсульт часто развивается при отсутствии в анамнезе эпизодов предсердного ритма с высокой частотой сердечных сокращений в течение предшествующих 30 дней [143-147]. Следовательно, неясно, являются ли обоснованными те же самые терапевтические требования при эпизодах частого предсердного ритма, что и при симптомной ФП [148]. В настоящее время ожидаются первые результаты сравнительного исследования эффективности антикоагулянтной терапии в указанных группах пациентов по данным продолжающихся клинических исследований (например, применение Апиксабана для уменьшения тромбоэмболических осложнений у пациентов с субклинической ФП (ARTESIA) (регистрационный номер NCT01938248) и использование пероральных антикоагулянтов (ОАК), не являющихся АВК у пациентов с эпизодами частого предсердного ритма (NOAH — AFNET 6) (регистрационный номер NCT02618577)). На современном этапе, при проведении планового программирования имплантированных устройств следует регистрировать количество эпизодов частого ритма предсердий, и в случае их обнаружения пациенты должны быть обследованы на предмет выявления ФР развития инсульта и диагностики ФП, включая дополнительный мониторинг ЭКГ (рис. 3) [149].

Примечания: — в редких индивидуальных случаях, оральные антикоагулянты могут быть рассмотрены у пациентов с эпизодами частого предсердного ритма, но без диагностированной ФП. Это явно нуждается в обсуждении с пациентом и тщательной оценки превалировния риск/польза.

Адоптировано из из доклада на 3-й конференции AFNET/EHRA, согласованное мнение [150].

Сокращения: ФП — ишемический инсульт, ЭКГ — электрокардиограмма, CHADS — шкала оценки риска тромбоэмболий — застойная сердечная недостаточность (1 балл), артериальная гипертензия (1 балл), пожилой возраст (1 балл), сахарный диабет (1 балл), перенесенный инсульт (2 балла).

В крупных мета-анализах при проведении последовательного мониторинга ЭКГ для стратификации риска ФП после перенесенного инсульта аритмия была выявлена в 24% (95% ДИ (17-31%)) [151] и 11,5% (95% ДИ (8,9-14,3%)) случаев [17], соответственно, но имелись значительные вариации в зависимости от времени, длительности и способа мониторирования. Обнаружение ФП не является редкостью у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровобращения (6,2%, 95% ДИ (4,4-8,3%)) [128], как правило, при криптогенных инсультах, когда проводятся неоднократные мониторирования ЭКГ в течение нескольких нед. либо используется информация, полученная с помощью имплантированных регистраторов [18, 128, 152]. Понятие криптогенного инсульта используется, если причина острого нарушения мозгового кровообращения не может быть идентифицирована после проведения углубленных исследований [153], в то время как наиболее вероятным механизмом является эмболия неясного генеза [154]. В нескольких исследованиях ФП была также выявлена у пациентов, у которых клинически имела место другая конкурирующая причина инсульта (например, АГ или гемодинамически значимые стенозы сонных артерий) [27, 127]. Следовательно, длительный мониторинг ЭКГ представляется обоснованным у всех пациентов, перенесших ИИ без верифицированного диагноза ФП.

Рекомендации по скринингу ФП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ИКД — имплантированный кардиовертер-дефибриллятор, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭКС — электрокардиостимулятор.

Согласно действующим рекомендациям EОК, у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (СН-нФВ) в дополнение к антикоагулянтным препаратам должна применяться стандартная терапия СН [222], включая антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), имплантацию дефибрилляторов и сердечную ресинхронизирующую терапию [218], а также использование комбинированного ингибирования ренинангиотензиновой системы и неприлизина (ARNI) при хорошей переносимости препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или БРА, но их недостаточной эффективности в плане купирования симптомов [224].

Стратегия контроля ЧСС при ФП подробно обсуждается в Разделе 10. Основными препаратами, рекомендуемыми к применению при хронической СН-нФВ (ХСН-нФВ), являются бета-блокаторы и дигоксин, в то время как верапамил и дилтиазем не используются из-за отрицательного инотропного действия. Бета-блокаторы обычно являются первой линией у клинически стабильных пациентов со снижением ФВ ЛЖ, несмотря на то, что крупный мета-анализ РКИ не показал преимущества в плане снижения смертности при назначении бета-блокаторов в сравнении с плацебо при ФП (HR 0,97, 95% ДИ 0,83-1,14) [23]. Дигоксин довольно часто используют в клинической практике, но прямых сравнительных РКИ с другими группами препаратов у пациентов с ФП не проводились. По данным мета-анализа, включающего наблюдательные исследования, дигоксин не оказывал влияния на летальность у пациентов с ФП и сопутствующей СН (скорректированные обсервационные исследования: HR 0,90, 95% ДИ 0,70-1,16; другие схожие наблюдательные исследования: ОР 1,08, 95% ДИ 0,93-1,26) [225]. Таким образом, назначение терапии для контроля ЧСС при ФП и ХСН-нФВ должно быть индивидуальным во всех случаях, учитывая выраженность симптомов у пациентов; следует воздержаться от приема бета-блокаторов при острой декомпенсации ХСН и назначения дигоксина у пациентов с дисфункцией почек в связи с риском развития побочных эффектов (Раздел 10).

Пациенты с ФП, имеющие снижение систолической функции ЛЖ, при наличии выраженной клинической симптоматики могут нуждаться в дополнительном контроле ритма помимо снижения ЧСС, особенно в случае ухудшения ФВ ЛЖ на фоне длительной тахисистолии (развитие “тахикардиомиопатии”). Эффективность подобного подхода продемонстрирована в ряде небольших когортных исследований, где наблюдалось значимое улучшение функции ЛЖ после восстановления СР [185, 226-228]. Диагноз тахикардиомиопатии во многих случаях сложно подтвердить, и нередко он устанавливается ретроспективно после достижения клинического улучшения на фоне СР [229]. Выполнение катетерной аблации может значимо повышать КЖ при ФП и ХСН-нФВ за счет улучшения систолической функции [185, 226-228], однако требуются дополнительные исследования. На рисунке 4 приведен общий алгоритм ведения пациентов с ФП и СН.

Примечание: ^a — У пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса.

Следует рассмотреть назначение ингибиторов ангиотензиновых и неприлизиновых рецепторов при хорошей переносимости препаратов из группы иАПФ или БРА, но их недостаточной эффективности в плане купирования симптомов.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, БРА — блокатор рецепторов ангиотензина, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, СН — сердечная недостаточность, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧСС — частота сердечных сокращений.

Диагностика ХСН с сохранной ФВ ЛЖ затруд- нена у пациентов с ФП в связи со сложностью дифференцирования симптомов, связанных с аритмией и собственно проявлений СН. Проведение кардиоверсии и последующая повторная оценка клинических данных могут помочь в диагностике, но метод имеет эффективность только в плане купирования симптомов, в то время как специфическая терапия, улучшающая прогноз пациентов с ХСН при сохранной ФВ ЛЖ, в настоящее время отсутствует. Полезным диагностическим методом является эхокардиография, которая позволяет оценить признаки структурной патологии сердца на фоне симптомной ФП (гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и/или диастолическая дисфункция). Снижение ранней диастолической скорости кровотока e’, зарегистрированное при помощи тканевого допплера, отражает нарушение расслабления ЛЖ, в то время как отношение Е/е’ коррелирует с инвазивным измерением давления наполнения ЛЖ [230-234]. Уровень предсердного натрийуретического пептида также измеряется с целью диагностики ХСН с сохранной ФВ ЛЖ [222], но данный показатель имеет тенденцию к повышению на фоне ФП, и оптимальные референтные значения нормы до сих пор неизвестны [235]. Ведение пациентов с ФП и сопутствующей ХСН без снижения ФВ ЛЖ должно быть направлено на контроль баланса жидкости и коррекцию сопутствующих состояний, главным образом АГ и ишемии миокарда.

СН с промежуточным снижением ФВ ЛЖ является довольно новым понятием, применяемым у пациентов при наличии симптомов и признаков СН, незначительного снижения ФВ ЛЖ до 40-49% и повышения уровня натрийуретических пептидов, а также одного из следующих критериев либо их сочетания: ГЛЖ, увеличения левого предсердия (ЛП), либо проявлений диастолической дисфункции [222]. При ФП диагностика затруднена, потому что на фоне аритмии возможна дилатация ЛП независимо от сопутствующей ХСН, так же, как и повышение концентрации натрийуретических пептидов. Значения ФВ ЛЖ при ФП могут быть вариабельны, в то время как эхокардиографическая оценка затруднена в связи со снижением систолической функции ЛЖ на фоне аритмии и вариабельностью длины сердечного цикла. Поэтому требуются дальнейшие наблюдения с целью разработки конкретных стратегий лечения для пациентов с ФП и ХСН с промежуточным снижением ФВ ЛЖ.

Ретроспективные анализы крупных рандомизированных исследований свидетельствуют о снижении частоты впервые выявленной ФП у пациентов, получавших иАПФ/БРА, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [236-238]. Снижение заболеваемости ФП на фоне терапии иАПФ/БРА менее очевидно у пациентов с ХСН и сохранной ФВ ЛЖ [239], в то время как при отсутствии СН преимущество назначения данных препаратов не выявляется [240-242]. Эффективность ингибиторов неприлизина в плане профилактики развития ФП в настоящее время не доказана [224]. При этом терапия бета-блокаторами в дополнение к приему ингибиторов АПФ/БРА способствовала снижению скорректированного риска возникновения пароксизмальной ФП на 33% у пациентов с ХСН и систолической дисфункцией, что подчеркивает необходимость назначения бета-блокаторов на СР с профилактической целью [23]. Свою эффективность доказал представитель АМР — эплеренон, на фоне приема которого в качестве комплексной терапии совместно с иАПФ/ БРА и бета-блокаторами наблюдалось снижение случаев развития ФП у пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и II функциональным классом (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [243].

Ожирение способствует прогрессивному возрастанию риска развития ФП (табл. 8) [288-291], который прямо пропорционален увеличению показателя индекса массы тела (ИМТ) [288, 290-292], во многом за счет формирования диастолической дисфункции ЛЖ, повышенной симпатической активности и увеличения воспаления, наряду с повышенной жировой инфильтрацией предсердий [293-295]. К тому же, избыточный вес может ассоциироваться с повышением риска ИИ, тромбоэмболий и смерти у пациентов с ФП [292].

Интенсивное снижение веса в дополнение к контролю над другими сердечно-сосудистыми ФР (достижение потери веса в пределах 10-15 кг), приводило к меньшему количеству рецидивов ФП и связанных с ней симптомов по сравнению с подходом, основанным на общих рекомендациях у пациентов с ожирением и ФП [203, 204, 296]. Увеличение кардиореспираторных нагрузок может еще больше снизить частоту возникновения ФП у пациентов с ожирением [297]. Безусловно, необходимо дальнейшее изучение проблемы, но, тем не менее, у данной когорты пациентов использование стратегии интенсивного снижения веса представляется оправданным.

Ожирение может увеличивать частоту рецидивов ФП после катетерной аблации [298-301], особенно в условиях сочетания с синдромом обструктивного апноэ сна. Кроме того, пациентам с избыточным весом, как правило, требуется более высокая доза рентгена во время аблации, а в периоперационном периоде чаще развиваются осложнения [302, 303]. Следует отметить, что снижение симптоматики после катетерной аблации ФП у пациентов с ожирением сопоставимо с показателями пациентов, имеющих нормальный вес [298]. Учитывая эффективность стратегии интенсивного снижения веса в плане уменьшения частоты ФП (Раздел 7.5.2), катетерную аблацию следует рассматривать в комплексе с различными мерами по модификации образа жизни и коррекции веса.

Рекомендации для пациентов с ФП, страдающих ожирением

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска.

Роль пациента в организации процесса лечения должна иметь центральное значение. Поскольку для достижения успеха необходимы меры по изменению образа жизни и высокая приверженность к терапии, пациентам следует четко осознавать свою ответственность в принятии решений. При этом врачи и другие медицинские работники обязаны предоставить полную информацию пациенту об имеющихся подходах к лечению с позиций доказательной медицины. Тем не менее, в приверженности к терапии наибольшее значение принадлежит самоконтролю за соблюдением рекомендаций, что лучше всего описывается как понятие “совместная ответственность” [336]. Таким образом, адекватное обучение пациентов и членов их семьи является неотъемлемой частью терапии и направлено на повышение ответственности пациентов в плане соблюдения врачебных рекомендаций [326, 328], а также способствует лучшей информированности о причинах, ФР и предлагаемых методах лечения заболевания [337].

Фундаментальной концепцией мультидисплинарного подхода является взаимодействие участников команды на всех уровнях оказания помощи пациентам с ФП и делегирование определенных задач и полномочий от специалистов до врачей первичного звена здравоохранения, и в свою очередь до других медицинских работников. Многопрофильный подход включает в себя эффективное сочетание навыков межличностного общения, обучения пациентов, а также использования специализированных технологий в лечении ФП опытными специалистами. Важно пересмотреть принципы повседневной практики взаимодействия врачей общей практики и представителей смежных специальностей, которые должны нести ответственность за информирование пациентов и координацию помощи, в то время как специалист по лечению ФП по-прежнему определяет медицинскую тактику. На формирование состава мультидисциплинарной команды по лечению ФП также могут оказывать влияние культурные и региональные различия.

Некоторые врачи смежных специальностей, к примеру, представители первичного звена здравоохранения, обладают достаточным опытом в плане профилактики инсульта и стартовой терапии ФП, в то время как другим может потребоваться обучение для приобретения необходимых навыков. Некоторые направления лечения пациентов с ФП (например, контроль сопутствующих ССЗ, антиаритмическая лекарственная терапия или интервенционное лечение) часто требуют участия специалистов соответствующего профиля. В рамках интегрированного подхода к ведению пациентов с ФП роль неспециализированных структур, главным образом, состоит в инициировании медицинской помощи, где это необходимо, и обеспечении контакта со специалистами с целью оптимизации терапии и повышения качества лечения.

Программное обеспечение для поддержки процесса принятия решений способствует широкому внедрению доказательно-обоснованных подходов к лечению ФП и достижению лучших результатов при соблюдении рекомендаций экспертов [338]. Электронные устройства и программы также помогают достичь слаженного взаимодействия участников команды в процессе лечения ФП. В целях более широкого использования подобных технологий и оптимизации процесса принятия клинических решений, группа экспертов, разрабатывающих рекомендации по лечению ФП, предоставляет в свободном доступе специальные приложения для смартфонов специалистам по ведению пациентов с ФП и пациентам.

Рекомендации по использованию комплексного подхода в лечении ФП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращение: ФП — фибрилляция предсердий.

У всех пациентов необходимо тщательно изучить анамнез заболевания, провести полное клиническое обследование, которое включает тщательную оценку сопутствующей патологии, определение формы ФП, оценку риска инсульта и связанных с ФП симптомов, а также выявление связанных с аритмией осложнений, таких как системные тромбоэмболические события или дисфункция ЛЖ. Анализ ЭКГ в 12-отведениях позволяет верифицировать наличие ФП, определить ЧСС, возможные нарушения проводимости, ишемические изменения и признаки структурной патологии сердца. На начальном этапе следует выполнить ряд лабораторных исследований для оценки функции щитовидной железы, почек, содержания электролитов в плазме крови наряду с общеклиническим анализом с подсчетом форменных элементов. Трансторакальная эхокардиография рекомендуется всем пациентам с ФП для выбора оптимальной тактики лечения. Данный метод позволяет выявить органическую патологию (например, клапанные пороки), оценить размеры и функцию ЛЖ (систолическую и диастолическую), состояние предсердий и функцию правых камер сердца [339, 340]. Несмотря на то, что при ФП уровень натрий-уретических пептидов в плазме повышается, в настоящее время недостаточно доказательной базы, чтобы считать их независимыми предикторами, ассоциированными с аритмией [341-343].

Амбулаторный мониторинг ЭКГ позволяет оценить степень контроля ЧСС, корреляцию симптомов и рецидивов аритмии во времени, а также выявить фокусный механизм начала пароксизмов ФП. Чреспищеводная эхокардиография (ЧП ЭХО) используется для подробной оценки состояния клапанов сердца, исключения внутрисердечных тромбов, особенно в УЛП, а также с целью принятия решения о возможности ранней кардиоверсии или катетерной аблации [344]. При наличии симптомов или объективных признаков ишемии миокарда необходимо выполнение стресс-теста или коронарной ангиографии в зависимости от обстоятельств. У пациентов с ФП и признаками церебральной ишемии или инсульта рекомендуется выполнение компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (ГМ) для верификации диагноза и принятия решения в отношении неотложной тактики и назначения продолжительной антикоагулянтной терапии. Выполнение МРТ ЛП с отсроченным контрастированием гадолинием [345-347] и в Т1 режиме [347], а также проведение внутрисердечной эхокардиографии [348] также может быть полезным для определения тактики лечения, но для рутинного применения данных диагностических методов необходима дополнительная доказательная база на основании многоцентровых исследований.

Простые и удобные в клиническом применении схемы стратификации риска инсульта у пациентов с ФП были разработаны в конце 1990-х на основании небольших когортных исследований и позже были изучены и валидированы на больших популяциях [364-368]. Введение системы подсчета баллов с использованием шкалы CHA₂DS₂-VASc (табл. 11) упростило процесс принятия решений относительно назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в ранние сроки. С момента первого упоминания в рекомендациях ЕОК в 2010г [369], шкала широко используется в клинической практике [370]. В настоящее время рекомендовано оценивать риск инсульта у пациентов с ФП на основании шкалы CHA₂DS₂-VASc [368]. Как правило, пациенты без клинических ФР инсульта не нуждаются в антитромботической терапии, в то время как при наличии ≥1 балла по шкале CHA₂DS₂-VASc для мужчин и ≥2 баллов для женщин вероятность тромбоэмболических осложнений возрастает, и назначение ОАК сопровождается значительным терапевтическим преимуществом.

Сокращения: АД — артериальное давление, ИМ — инфаркт миокарда, СН — сердечная недостаточность, СД — сахарный диабет, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФР — фактор риска, факторы риска CHA₂DS₂-VASc — застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет (2 балла), диабет, перенесенный инсульт/ТИА/эмболия (2 балла), сосудистые заболевания, возраст 65-74 года, и пол (женский).

Другие ФР обладают меньшим доказанным влиянием на вероятность развития инсульта, среди них: лабильное международное нормализованное отношение (МНО) и низкий процент времени нахождения его в терапевтическом диапазоне (TДВ) у пациентов, принимающих АВК; перенесенное кровотечение или анемия; избыточное употребление алкоголя и другие признаки плохой приверженности к терапии; сопутствующая ХБП; повышенный уровень высокочувствительного тропонина и N-концевого натрийуретического пептида pro-B-типа.

Контролируемые исследования, изучающие ОАК у пациентов с ФП и повышенным риском развития инсульта, демонстируют убедительные доказательства преимущества данной терапии при высоком количестве баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc (≥2 баллов для мужчин и ≥3 баллов для женщин) [38, 39, 42, 194, 201, 329, 351, 352]. В настоящее время идет накопление доказательной базы в отношении риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с одним клиническим ФР (то есть 1 балл для мужчин и 2 балла для женщин по шкале CHA₂DS₂-VASc), хотя результаты и выводы во многом зависят от реальных показателей распространенности инсульта у пациентов, не получающих ОАК. Тем не менее, получилось продемонстрировать клиническое преимущество антикоагулянтной терапии в группе больных с низким количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc [371-375]. Частота инсультов и тромбоэмболий значительно различается при наличии 1 или 2 баллов, что обусловлено неоднородностью популяции пациентов, неодинаковым коагуляционным статусом и разными потенциальными исходами заболевания (Web табл. 1) [371, 376, 377, 1041]. С этой целью в настоящих рекомендациях проведен анализ риска инсульта у мужчин и женщин с одним дополнительным ФР (Web табл. 1, последняя строка). Авторы убеждены, что назначение оральных антикоагулянтов следует рассматривать в данной ситуации исходя из ожидаемой эффективности в плане профилактики тромбоэмболий и кровотечений с учетом предпочтений больного. Важным является факт прогрессивного увеличения риска инсульта с возрастом (65 лет и старше), что также может усиливать негативное влияние других ФР (женский пол, наличие ХСН). Однако, доказано, что женский пол не увеличивает риск инсульта при отсутствии других ФР инсульта (Web табл. 1) [378, 379]. Следовательно, при решении вопроса о назначении антикоагулянтной терапии пациентам только с одним ФР по шкале CHA₂DS₂-VASc, помимо женского пола, необходимо проводить индивидуализированную оценку вероятности осложнений, принимая во внимание выбор пациента.

Измерение концентрации сердечного тропонина (высокочувствительный тропонин T или I) и N-концевого натрийуретического пептида pro-B- типа в плазме может иметь дополнительное прогностическое значение у отдельных групп пациентов [380-382]. Оценка риска с применением биомаркеров может в будущем оказаться полезной, особенно в плане выявления пациентов, на самом деле имеющих низкий риск инсульта [75, 382].

Некоторые шкалы оценки риска кровотечения были разработаны, главным образом для пациентов, получающих терапию АВК. К ним относятся HAS-BLED (ФР включают АГ, нарушение функции почек и печени (по 1 баллу), инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность к его развитию, лабильное МНО, возраст (>65 лет), сопутствующий прием лекарств и алкоголя (по 1 баллу)), ORBIT (Лучшая информированность пациентов о целях лечения ФП — данные регистра), и в последнее время, оценка риска кровотечения по шкале ABC (на основании возраста, уровня биомаркеров и данных анамнеза) [383-385]. ФР инсульта и кровотечения частично совпадают (табл. 11 и 12). Например, пожилой возраст является одним из наиболее важных предикторов развития, как ИИ, так и кровотечения у пациентов с ФП [386, 387]. Прогнозируемый высокий риск кровотечений, как правило, не должен способствовать прекращению терапии ОАК. Скорее, потенциально корригируемые ФР кровотечения (табл. 12) должны быть выявлены и модифицированы (Раздел 8.5).

Рекомендации по прогнозированию риска инсульта и кровотечения при ФП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, ТИА — транзиторная ишемическая атака, факторы риска СHA₂DS₂-VASc — застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет (2 балла), диабет, перенесенный инсульт/ТИА/эмболия (2 балла), сосудистые заболевания, возраст 65-74 года и пол (женский).

Примечание: ^a — на основании шкалы HAS-BLED [384], ^b — на основании шкалы HEMORR HAGES [383], ^c — на основании шкалы ATRIA [385], ^d — на основании шкалы ORBIT [386], ^e — на основании шкалы ABC [387].

Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, КлКр — клиренс креатинина, МНО — международное нормализованное отношение, САД — систолическое артериальное давление, ТДВ — период времени в терапевтическом диапазоне, ФР — фактор риска, ХБП — хроническая болезнь почек, ABC — возраст, биомаркеры, анамнез, ATRIA — антикоагуляция и факторы риска при фибрилляции предсердий, HAS-BLED — артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени (по 1 баллу), инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность к его развитию, лабильное МНО, возраст (>65 лет), сопутствующий прием лекарств и алкоголя (по одному баллу), HEMORR HAGES — болезни почек или печени, злоупотребление алкоголем, злокачественное новообразование, пожилой возраст (>75 лет), снижение количества тромбоцитов или нарушение их функции, риск повторного кровотечения (перенесенное кровотечение, 2 балла), артериальная гипертензия (неконтролируемая), анемия, генетические факторы (полиморфизм в гене CYP 2C9, повышенный риск падений (включающий психоневрологические заболевания), и инсульт, ORBIT — лучшая информированность пациентов о целях лечения ФП — данные регистра.

Варфарин и другие АВК были первыми антикоагулянтами, которые стали использоваться у пациентов с ФП. Терапия АВК снижает риск инсульта на 60%, а смертность на 25% в сравнении с контрольной группой (терапия аспирином или отсутствие терапии) [38]. АВК используются у многих пациентов по всему миру с хорошими результатами [394-396], что отражено в сравнительных исследованиях варфарина и НОАК (Раздел 9.2.2). Применение АВК ограничено узким терапевтическим диапазоном, необходимостью частого мониторинга и коррекции дозы, но, при нахождении достаточного количества ТДВ, АВК эффективны для профилактики инсульта у пациентов с ФП. Оценка клинических параметров может способствовать выявлению пациентов, которые, скорее всего, достигнут, нужного значения ТДВ на терапии АВК [397]. Указанные факторы были учтены при разработке шкалы SAMe-TT R . Пациенты, которые достигают эффективных результатов на лечении АВК, имеют в среднем более высокий показатель ТДВ, чем пациенты с худшим ответом на терапию [398, 399]. Для пациентов с ФП с ревматическим поражением митрального клапана и/или механическими протезами, в настоящее время, единственным методом лечения с доказанной безопасностью является терапия АВК [400].

НОАК, включающие в себя прямой ингибитор тромбина дабигатран и ингибиторы Xа фактора апиксабан, эдоксабан, и ривароксабан, являются подходящей альтернативой АВК для профилактики инсульта при ФП (табл. 13). Темп их применения в клинической практике быстро растет [401]. Все НОАК имеют предсказуемый эффект (срок начала и пика действия) без необходимости регулярного мониторинга антикоагуляции. Испытания III фазы с участием данных препаратов были проведены с соблюдением необходимых дозировок НОАК, рекомендованных к рутинному использованию на практике (табл. 13).

АВК и НОАК эффективны в профилактике инсульта при ФП. Мета-анализ [39] наиболее крупных исследований, где сравнивалась терапия варфарином (29272 пациента) и НОАК (42411 пациентов) в полных дозах, продемонстрировал лучшую эффективность НОАК в плане снижения риска инсульта и системных эмболий на 19% (ОР 0,81, 95% ДИ 0,73- 0,91, P<0,0001), главным образом за счет сокращения частоты геморрагического инсульта (ОР 0,49, 95% ДИ 0,38-0,64, P<0,0001).Смертность была на 10% ниже у пациентов, рандомизированных в группу терапии НОАК (ОР 0,90, 95% ДИ 0,85-0,95, P=0,0003); внутричерепные кровоизлияния сократились в два раза (ОР 0,48, 95% ДИ 0,39-0,59, P<0,0001), в то время как желудочно-кишечные кровотечения были более частыми (ОР 1,25, 95% ДИ 1,01-1,55, P=0,04) [39]. Снижение количества инсультов при приеме НОАК наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, хотя возможно было предположить относительное уменьшение риска кровотечений на НОАК в центрах с неудовлетворительным контролем МНО (Р=0,022). Тем не менее, существенное снижение частоты внутричерепных кровоизлияний при приеме НОАК в сравнении с варфарином, действительно доказано независимо от качества контроля МНО [408, 409].

При анализе крупных баз данных выявляется ассоциация ХБП с повышенным риском инсульта и геморрагических осложнений [410, 411]. Антикоагулянты безопасны при ФП у пациентов со средней или средне-тяжелой стадией ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥15 мл/мин): в рандомизированном исследовании SPAF III (Профилактика инсульта при ФП) 805 из 1936 участников имели 3 стадию ХБП (расчетная СКФ <59 мл/мин/ 1,73 м²) с нормальной переносимостью и профилем безопасности варфарина (МНО 2-3) [412]. Эти выводы подтверждаются результатами анализа крупной шведской базы данных, в которой риск инсульта был ниже у пациентов с ХБП и ФП, получающих варфарин (скорректированный HR 0,76; 95% ДИ 0,72-0,80) [413], в то время как число кровотечений было так же немного увеличено, особенно во время начала терапии [414]. В мета-анализах больших исследований по НОАК, пациенты с легкой или средней стадией ХБП в меньшей степени страдали от инсультов, системной эмболии или больших кровотечений на фоне приема НОАК, чем на варфарине [415]. Таким образом, следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов с ФП, принимающих НОАК, с целью оптимизации дозирования препарата (табл. 14) и повторной оценки вероятного риска осложнений [416].

Примерно у одного из восьми пациентов на диализе выявляется ФП, с уровнем заболеваемости — 2,7 случаев на 100 пациенто-лет [417]. ФП достоверно ассоциируется с увеличением смертности пациентов на диализе [417]. Отсутствуют рандомизированные исследования по оценке применения ОАК у пациентов на гемодиализе [418], в то же время нет контролируемых исследований по профилю безопасности и эффективности НОАК у пациентов с тяжелой стадией ХБП (КлКр <25-30 мл/мин) [318-321]. При анализе базы данных пациентов, находящихся на хроническом диализе, выявлено, что применение варфарина ассоциировалось с нейтральным либо повышенным риском инсульта [419-421] (скорректированный HR для инсульта 1,14, 95% ДИ 0,78-1,67, скорректированный HR для кровотечений 1,44, 95% ДИ 1,13-1,85) [422]. Противоположные данные получены исследователями из Дании, которые описывают преимущество назначения ОАК у пациентов на заместительной почечной терапии [423]. Следовательно, необходимы дальнейшие контролируемые исследования по сравнительной эффективности и безопасности антикоагулянтов (АВК и НОАК) у пациентов с ФП на диализе [424].

Отсутствуют рандомизированные исследования по оценке результатов применения ОАК у пациентов после трансплантации почки. При выборе терапии НОАК, следует руководствоваться расчетной СКФ пересаженной почки. Необходимо принимать во внимание потенциальное фармакокинетическое взаимодействие ОАК с иммунодепрессантами.

Сокращения: КлКр — клиренс креатинина, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ХБП — хроническая болезнь почек.

Доказательства преимущества монотерапии антиагрегантами с целью профилактики инсульта при ФП очень ограничены [38, 428-430]. В то же время, терапия АВК достоверно предотвращает инсульт, системную эмболию, ИМ и смерть от сердечно-сосудистых причин лучше, чем моно или двойная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом (ежегодный риск составляет 5,6% для аспирина и клопидогрела против 3,9% на терапии АВК) [431]. Еще большее преимущество зарегистрировано у пациентов с высоким TДВ на фоне АВК [432]. Антиагрегантная терапия увеличивает риск кровотечения, особенно двойная антиагрегантная терапия (2,0% против 1,3% монотерапии антиагрегантами; P<0,001) [433], в то время как общая частота кровотечений аналогична подобному показателю на лечении ОАК [354, 362, 431, 434]. Таким образом, антиагрегантная терапия не может быть рекомендована для профилактики инсульта у пациентов с ФП.

Рекомендации по профилактике инсульта у пациентов с ФП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, МНО — международное нормализованное отношение, НОАК — оральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, ТДВ — период времени в терапевтическом диапазоне, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска, факторы риска CHA₂DS₂-VASc — застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет (2 балла), диабет, перенесенный инсульт/ТИА/эмболия (2 балла), сосудистые заболевания, возраст 65-74 года и пол (женский).

Опыт интервенционной окклюзии и чрескожной перевязки УЛП [446-449] ограничен, главным образом, результатами обсервационных исследований и регистров. Только одно устройство (Watchman) сравнивалось с терапией АВК в рандомизированных исследованиях (PROTECT AF (Исследование эффективности применения устройства Watchman для окклюзии УЛП с целью профилактики эмболических осложнений у пациентов с ФП) (Web табл. 2) и PREVAIL (Проспективное рандомизированное исследование эффективности имплантации устройства Watchman для окклюзии УЛП у пациентов с ФП в сравнении с долгосрочной терапией варфарином)) [449-451]. По этим данным, окклюзия УЛП была не хуже терапии варфарином в плане профилактики инсульта у пациентов с ФП, имеющих средний риск, с возможностью снижения частоты кровотечений у пациентов, которые продолжали динамическое наблюдение [452, 453]. Эти данные подтверждены мета-анализом двух крупных исследований и связанных с ними регистров [453]. Кроме того, окклюзия УЛП может уменьшать риск инсульта у пациентов с противопоказаниями к приему ОАК [454, 455]. Процедура имплантации окклюдера УЛП может сопровождаться серьезными осложнениями [446, 456-458] по статистике, сформированной страховыми компаниями, а также по данным систематических обзоров, что вероятно не исключает определенных системных ошибок при предоставлении информации для отчетности [446, 456]. Так, в недавно опубликованном крупном европейском регистре сообщается о высоком проценте успешной имплантации устройств (98%), с приемлемой частотой осложнений, связанных с процедурой — порядка 4% в течение 30 дней [459]. Вероятно, большинство пациентов, которым ранее назначение антикоагулянтов считалось невозможным или нецелесообразным, в современных условиях все-таки смогут получать индивидуализированную антикоагулянтную терапию [396, 407, 460]. Необходимы адекватные длительные контролируемые исследования, оценивающие эффективность методики окклюзии УЛП у пациентов, имеющих истинные противопоказания к приему антикоагулянтов или перенесших инсульт на фоне антикоагулянтной терапии. Также требуется рандомизирован- ное сравнение результатов данного вида лечения и длительной пероральной антикоагуляции (включая прием НОАК) у больных с высоким риском инсульта, а также разработка приемлемых терапевтических схем приема антиагрегантов после окклюзии УЛП.

Процедура хирургической окклюзии или иссечения УЛП применяется на протяжении нескольких десятилетий и может выполняться по различным методикам. Многочисленные наблюдательные исследования демонстрируют целесообразность и безопасность хирургической окклюзии/иссечения УЛП, но, тем не менее, количества доказательных данных пока недостаточно [461-464]. Остаточный поток в УЛП или неполное его удаление может увеличивать риск инсульта [465]. Во многих исследованиях хирургическая резекция или ушивание УЛП часто выполняются (как сопутствующая процедура) во время операции на открытом сердце, а в последнее время в сочетании с хирургической аблацией ФП [463] или как автономная торакоскопическая процедура. Единственное рандомизированное исследование, опубликованное в 2015г, было посвящено оценке роли сочетанного хирургического вмешательства по поводу ФП и изоляции УЛП; оно не показало убедительных преимуществ изоляции УЛП в плане профилактики инсульта в подгруппе пациентов, перенесших хирургическое лечение ФП [466]. В настоящее время планируется новое крупное рандомизированное исследование, которое позволит оценить перспективы метода [467].

Рекомендации по выполнению окклюзии или резекции УЛП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: УЛП — ушко левого предсердия, ФП — фибрилляция предсердий.

Системный тромболизис с применением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) является эффективным методом лечения острого ИИ у пациентов, поступивших в течение 4,5 часов от начала возникновения симптомов [471]. Системный тромболизис противопоказан пациентам, принимающим ОАК [472, 473]. Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена может быть введен пациентам, принимающих терапию АВК, если МНО ниже 1,7 [474], или пациентам на дабигатране, имеющим нормальные значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), у которых последний прием таблетки был >48 часов назад (рекомендации основаны на мнении экспертов) [472]. Необходимо проводить дальнейшие исследования по применению специфических антидотов для НОАК [475] с последующим выполнением системного тромболизиса. Тромбэктомия может быть осуществлена у пациентов, принимающих антикоагулянты, с дистальной окклюзией внутренней сонной артерии или средней мозговой артерии, при условии соблюдения “терапевтического окна” в течение первых 6 часов от начала симптомов [476].

Пока недостаточно данных, какая схема применения антикоагулянтов является оптимальной (гепарин, низкомолекулярный гепарин, гепариноид, АВК, НОАК) в первые сутки после инсульта. Парентеральные антикоагулянты при введении в течение 7-14 дней после острого инсульта способствуют незначительному снижению риска повторного ИИ (ОР 0,68, 95% ДИ 0,44-1,06), но со значительным увеличением вероятности внутричерепного кровоизлияния (ОР 2,89, 95% ДИ 1,19-7,01), и сходными показателями смертности и инвалидизации в конце периода наблюдения [477]. Представляется вероятным, что риск кровотечения на парентеральных антикоагулянтах превышает пользу вторичной профилактики инсульта в первые дни после инсульта, в то время как пациентам с ТИА или малым инсультом может принести пользу раннее (немедленное) инициирование или продолжение терапии антикоагулянтами. Таким образом, следует принимать решение о начале антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в течение первых 1-12 дней после ИИ на основании тяжести состояния (рис. 9) [478]. Рекомендовано выполнение нейровизуализации (КТ/МРТ) ГМ, с целью уточнения объема поражения и определения оптимальных сроков начала антикоагулянтной терапии у пациентов с большими инсультами, подверженных риску геморрагической трансформации. Длительная терапия с применением АВК [363, 479-481] или НОАК [482], несомненно, приносит пользу пациентам с ФП, перенесшим инсульт. Назначение НОАК сопровождается несколько лучшими результатами, главным образом за счет меньшего количества случаев внутричерепных кровоизлияний и геморрагических инсультов (ОР 0,44, 95% ДИ 0,32-0,62) [482]. Подробные данные для эдоксабана еще не были опубликованы [321]. Если пациент переносит инсульт или ТИА на фоне приема антикоагулянта в адекватной дозе, следует рассмотреть возможность смены препарата.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ОАК — оральные антикоагулянты, ИИ — ишемический инсульт, КТ — компьютерная томография, МРТ — магнитно-резонансная томография, ФП — фибрилляция предсердий, ТИА — транзиторная ишемическая атака, Эхо-КГ — эхокардиография, NIHSS — шкала тяжести инсульта Национального института здоровья (доступна на http://www.strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/NIH_Stroke_Scale.pdf).

В настоящее время отсутствуют проспективные исследования, оценивающие пользу или риск возобновления приема ОАК после внутричерепного кровоизлияния [483], в то время как пациенты с анамнезом внутричерепного кровоизлияния исключались из рандомизированных исследований, сравнивающих НОАК с АВК. Имеющиеся данные указывают на то, что антикоагулянтную терапию у пациентов с ФП можно возобновить через 4-8 нед., особенно при купировании кровотечения или достижении адекватного контроля соответствующего ФР (например, неконтролируемая АГ) (табл. 12), и что такое лечение приводит к меньшему числу повторных (ишемических) инсультов и снижает смертность [460, 484]. Если возобновляется антикоагуляция, представляется разумным рассмотреть антикоагулянты с низким риском кровотечения [39]. Основные положения консенсуса экспертов по поводу срока начала или возобновления терапии ОАК после внутричерепного кровоизлияния отражены на рисунке 10. Необходим мультидисциплинарный подход с участием врачей неврологов/специалистов по лечению инсультов, кардиологов, нейрорадиологов и нейрохирургов.

Сокращения: АВК — антагонист витамина К, ИИ — ишемический инсульт, НОАК — оральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, ОАК — оральные антикоагулянты, УЛП — ушко левого предсердия, ФП — фибрилляция предсердий, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Рекомендации по вторичной профилактике инсульта

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярные гепарины, НОАК — оральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, ОАК — оральные антикоагулянты, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска, rtPA — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена.

На фоне приема ОАК неконтролируемая гипертензия увеличивает риск кровотечения [53]. Следовательно, адекватный контроль уровня систолического АД (САД) имеет особое значение у пациентов с ФП, получающих терапию антикоагулянтами. Пациентам с диагностированной АГ следует проводить лечение в соответствии с действующими рекомендациями [489].

Кровотечение в анамнезе и наличие анемии является важными ФР у всех пациентов, получающих ОАК. Большинство кровотечений, как правило, локализованы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В сравнении с варфарином, риск желудочно-кишечного кровотечения увеличивается на дабигатране в дозе 150 мг 2 раза/день [396, 490], ривароксабане (20 мг 1 раз/день) [491] и эдоксабане (60 мг 1 раз/ день) [321]. Риск желудочно-кишечных кровотечений был сопоставим с варфарином на дабигатране в дозе 110 мг 2 раза/день [490] и апиксабане в дозе 5 мг 2 раза/день [319]. Однако последние наблюдательные исследования не подтвердили эти выводы [396, 492, 493]. Считается, что у пациентов с ФП, получающих антикоагулянты, после выявления и устранения источника кровотечения, прием ОАК может быть возобновлен. Данная тактика справедлива для пациентов, которые перенесли внутричерепное кровоизлияние, а ранее имеющиеся модифицируемые ФР кровотечения (например, неконтролируемая гипертензия) были устранены [460, 484].

Показатель TДВ на терапии АВК является важным предиктором большого кровотечения [432, 441, 494]. Поэтому рекомендованные целевые уровни МНО у пациентов, принимающих АВК, находятся в диапазоне от 2 до 3, на фоне чего необходимо обеспечение высокого TДВ (≥70%) [494]. Следует рассмотреть возможность перехода на НОАК, когда значение TДВ не может поддерживаться на стабильно высоком уровне в течение длительного времени [444]. При назначении НОАК уменьшение дозы должно соответствовать критериям снижения дозы в клинических исследованиях, оцениваемым с учетом функции почек, возраста и веса. Необходимо применение интегрированного подхода к ведению пациента, обучение членов семьи, лучшая информированность о прогнозе и способах лечения заболевания.

Избыточное употребление алкоголя является ФР кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию [384], с учетом влияния низкой приверженности, сопутствующих болезней печени, возможными кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода и риском серьезной травмы. Таким образом, пациентов, имеющих показания к терапии ОАК, следует мотивировать к полному прекращению употребления алкоголя.

Развитие обмороков и деменция ассоциированы с повышенной смертностью у пациентов с ФП [495], без доказательств того, что эти состояния заметно увеличивают риск внутричерепного кровоизлияния [495, 496]. Следовательно, от антикоагулянтной терапии следует воздержаться только пациентам с тяжелыми неконтролируемыми падениями (например, эпилепсия или прогрессирующая мультисистемная атрофия со вторичными приступами), или у отдельных пациентов с деменцией, где комплайнс и приверженность не могут быть обеспечены опекуном.

В дополнение к пищевым и лекарственным взаимодействиям, множественные генетические изменения влияют на метаболизм АВК [497]. Систематическое использование генетической информации для подбора дозы АВК было оценено в нескольких контролируемых клинических исследованиях [498-500]. Доказано, что генетические тесты мало влияют на период TДВ или риск развития кровотечения на варфарине и, следовательно, не рекомендованы для клинического использования в настоящее время [501].

Большинство кардиоваскулярных вмешательств (например, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или имплантация кардиостимулятора) можно безопасно выполнить при непрерывном приеме ОАК. Когда требуется прерывание терапии ОАК, терапия моста не кажется полезной, за исключением пациентов с механическими протезами клапанов сердца. В рандомизированном исследовании с участием 1884 пациентов с ФП, прерывание антикоагулянтной терапии не уступало терапии моста на гепарине относительно частоты артериального тромбоэмболизма (заболеваемость 0,4% и 0,3%, соответственно) и способствовало снижению риска большого кровотечения (1,3% и 3,2%, соответственно) [502]. Перерывы в терапии ОАК должны быть сведены к минимуму, исходя из необходимости профилактики инсульта.

Общая оценка клинического статуса пациента с ФП, принимающего ОАК, и перенесшего кровотечение должна включать следующие моменты: установление источника кровотечения, начало, выраженность кровотечения, время последнего приема ОАК и других антитромботических препаратов, и другие факторы, оказывающие влияние на риск повторного кровотечения, такие как ХБП, злоупотребление алкоголем и одновременный прием других медикаментов. Лабораторные тесты должны включать определение уровня гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, функцию почек и, для пациентов, принимающих АВК, протромбиновое время, АЧТВ и МНО. Тесты на коагуляцию не предоставляют большого объема информации у пациентов, принимающих НОАК, за исключением АЧТВ в случае дабигатрана. Существуют более специфичные коагуляционные тесты, включающие разведенное тромбиновое время (HEMOCLOT) для дабигатрана и калиброванные количественные анализы антифактора Ха для ингибиторов Ха фактора [503]. Однако эти тесты не всегда доступны и часто являются ненужными для лечения кровотечений [504].

Разработана доступная схема по тактике ведения пациентов с кровотечениями на фоне приема ОАК (рис. 11). Незначительные кровотечения возможно остановить механической компрессией или малыми хирургическими вмешательствами для достижения гемостаза. У пациентов, получающих АВК, прием следующей дозы АВК может быть отложен. НОАК имеют короткий период полувыведения из плазмы — приблизительно 12 часов, и улучшение гемостаза ожидается в течение 12-24 часов после задержки приема или пропущенной дозы. Лечение кровотечений средней степени тяжести может потребовать переливания крови и восполнение потери жидкости. Специфические диагностические и лечебные вмешательства, направленные на устранение причины кровотечения (например, эндоскопическая остановка кровотечения) должны выполняться незамедлительно. Если употребление НОАК было недавно (<2-4 часов), прием активированного угля и/или промывание желудка способны уменьшить дальнейшее действие препарата. Диализ оказывает положительное действие при передозировке дабигатрана, но менее эффективен для других НОАК.

Сокращения: АВК — антагонист витамина К, АД — артериальное давление, в/в — внутривенно, КПК — концентраты протромбинового комплекса, МНО — международное нормализованное отношение, НОАК — оральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, СЗП — свежезамороженная плазма.

Немедленная блокада антитромботического эффекта показана при тяжелых или жизнеугрожающих кровотечениях. Все организационные процедуры должны быть заранее согласованы и документированы внутри каждого учреждения, чтобы обеспечить быстрое взаимодействие. На фоне приема АВК введение свежезамороженной плазмы восстанавливает коагуляцию быстрее, чем витамин К, а концентраты протромбинового комплекса обеспечивают еще более быстрое свертывание крови [505]. Данные небольшого регистра предполагают, что комбинированное введение плазмы и концентрата протромбинового комплекса ассоциируется с наиболее низким уровнем смертности после внутричерепного кровоизлияния на терапии АВК со значением МНО ≥1,3 [506]. В мультицентровом рандомизированном исследовании с участием 188 пациентов введение четырехфакторных комплексных концентратов протромбинового комплекса позволило достичь более быстрой динамики МНО и эффективного гемостаза, чем введение свежезамороженной плазмы у пациентов, перенесших срочное хирургическое вмешательство или инвазивные процедуры [507]. Применение концентрата протромбинового комплекса может также рассматриваться при тяжелых кровотечениях на терапии НОАК, если недоступны специфические антидоты.

В настоящее время разрабатываются несколько антидотов для НОАК. Идаруцизумаб (одобренный в 2015г Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агенством по контролю за лекарственными препаратами) является клинически доступным гуманизированным фрагментом антитела, который связывает дабигатран и быстро, дозозависимо изменяет его действие без чрезмерной коррекции или образования тромбина [475]. Андексанет альфа, модифицированный рекомбинантный человеческий фактор Xa, который лишен ферментативной активности, меняет антикоагулянтную активность антагонистов фактора Ха у здоровых добровольцев в течение нескольких минут после введения и в течение времени инфузии с временным увеличением маркеров коагуляционной активности с неопределенной клинической значимостью [508]. Другое вещество, находящееся в разработке — цирапарантаг (PER977), антидот, предназначенный для изменения действия обоих антикоагулянтов, прямого ингибитора тромбина и ингибитора Ха фактора, так же как непрямого ингибитора эноксапарина [509]. Клиническая польза этих специфических антидотов нуждается в дальнейшей оценке.

В то время как антикоагулянтная терапия должна быть приостановлена для контроля активного кровотечения, абсолютные противопоказания к длительной терапии ОАК после эпизода кровотечения встречаются редко. Когда серьезные кровотечения являются причиной прекращения терапии ОАК, кажется разумным переход от одного антикоагулянта к другому. Многие причины и провоцирующие факторы большого кровотечения могут быть устранены, включая неконтролируемую гипертензию, язвы и эрозии в ЖКТ, а также сосудистые аневризмы ГМ. Возобновление антикоагулянтной терапии после кровотечения часто клинически оправдано [460, 510]. Сложные решения, включающие прекращение и возобновление терапии ОАК должны быть приняты мультидисциплинарной бригадой, балансируя между потенциальным риском повторного инсульта и кровотечения, с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Ушивание или окклюзия УЛП может быть альтернативой назначению антикоагулянтов в отдельных ситуациях.

Рекомендации по лечению кровотечения

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, АД — артериальное давление, НОАК — оральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, ОАК — оральные антикоагулянты, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска.

Оптимальная комбинация антитромботической терапии или продолжительность комбинированной терапии для пациентов с ФП, перенесших ЧКВ неизвестны, но сохраняющийся повышенный риск кровотечения предполагает небольшую длительность лечения. Комитетом Экспертов и участниками Рабочей группы по разработке настоящих рекомендаций [520] были предложены следующие принципы: пациенты с ФП и риском инсульта, пациенты с механическими клапанами и пациенты с недавним тромбозом глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболией легочной артерии, должны продолжать принимать антикоагулянтный препарат во время и после стентирования.

Рекомендуется краткосрочная тройная терапия (ОАК, аспирин, клопидогрел) с последующим переходом на двойную терапию (ОАК и один антиагрегант) (рис. 13). Когда используется НОАК, по рекомендациям консенсуса следует рассмотреть минимальную эффективную дозу для профилактики при ФП. Дальнейшее снижение дозы меньше общепринятых уровней, установленных по данным III фазы клинических исследований (табл. 13), в настоящее время не рекомендуется. Данная тактика ожидает оценки в текущих исследованиях. Комбинация аспирина, клопидогрела и низкой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза/день) не рекомендована для профилактики инсульта при ФП [521].

Примечание: ^a — Двойная терапия с ОАК и аспирином или клопидогрелом может быть рассмотрена у отдельных пациентов, ^b — ОАК плюс один антиагрегант, ^c — Двойная терапия с ОАК и антиагрегантом (аспирин или клопидогрел) может быть рассмотрена у пациентов с высоким риском коронарных событий.

Сокращения: ОАК — оральный антикоагулянт (использование антагониста витамина К или оральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К), ОКС — острый коронарный синдром, ФП — фибрилляция предсердий, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Использование прасугрела или тикагрелора в составе тройной терапии следует избегать, если нет явной необходимости в этих препаратах (например, тромбоз стента на аспирине с клопидогрелом), учитывая отсутствие доказательств и более высокий риск серьезных кровотечений по сравнению с клопидогрелом [522, 523]. Продолжающиеся исследования будут направлены на изучение безопасности таких комбинаций в будущем.

Тактика отмены аспирина при сохранении клопидогрела и ОАК оценивалась в исследовании WOEST (Исследование оптимальной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии у пациентов показаниями к приему ОАК, перенесших коронарное стентирование), в котором 573 пациента на антикоагулянтах, перенесшие ЧКВ (70% с ФП) были рандомизированы на группы: прием двойной терапии с ОАК и клопидогрелом (75 мг 1 раз/день) и прием тройной терапии с ОАК, клопидогрелом и аспирином [524]. Кровотечений было достоверно меньше в группе двойной терапии по сравнению с тройной, при одинаковых рисках ИМ, инсульта, повторной реваскуляризации стентированного сосуда, тромбоза стента), но смертность от всех причин была ниже в группе двойной терапии через 1 год (2,5% в сравнении с тройной терапией 6,4%). Хотя в настоящее время исследований недостаточно для достоверной оценки ишемических событий, двойная терапия с ОАК и клопидогрелом может появиться в будущем в качестве альтернативы тройной терапии у пациентов с ФП и ОКС и/или коронарным вмешательством [525].

Рекомендации по комбинированной терапии с использованием ОАК и антиагрегантов

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОКС — острый коронарный синдром, ФП — фибрилляция предсердий.

Монотерапия блокаторами бета-адренорецепторов часто применяется в качестве терапии первой линии, нежели дигоксин, основываясь на исследованиях эффективности острого контроля ЧСС [539]. Интересно, что прогностическое преимущество применения бета-блокаторов, замеченное у пациентов с СН-нФВ на СР, отсутствует в случае наличия у пациента ФП. В отдельном мета-анализе РКИ с учетом индивидуальных уровней данных пациентов бета-блокаторы не уменьшали общую смертность по сравнению с группой плацебо, где изначально наблюдалась ФП (HR 0,97, 95% ДИ 0,83-1,14, P=0,73), при этом у больных на СР их преимущества были очевидны (HR 0,73, 95% ДИ 0,67-0,80, P<0,001) [23]. Анализ, включавший в себя 3066 пациентов с СН-нФВ и ФП, продемонстрировал высокую статистическую плотность распределения по всем подгруппам и исходам, без гетерогенности между 10 включенными в анализ РКИ (I²=0%). Несмотря на отсутствие прогностического преимущества у пациентов с СН-нФВ, авторы настоящих Рекомендаций рассматривают бета-блокаторы в качестве препарата первой линии у всех пациентов с ФП. Кроме того, препараты хорошо переносятся пациентами всех возрастов, как на СР, так и с ФП [23, 540].

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов — верапамил или дилтиазем обеспечивают приемлемый контроль ЧСС у пациентов с ФП [541]. Их назначения следует избегать у пациентов с ХСН- нФВ ввиду их отрицательного инотропного эффекта [222, 534, 535]. Верапамил или дилтиазем способны улучшать симптомы, связанные с аритмией [526], в сравнении с бета-блокаторами, снижающими толерантность к физической нагрузке и увеличивающими уровень натрийуретического пептида типа B, как было показано в небольшом исследовании пациентов с низкого риска с сохранной ФВ ЛЖ [542].

Сердечные гликозиды, такие как дигоксин или дигитоксин используются уже в течение двух веков, причем показания к их применению в течение последних 15 лет все более сужаются [543]. В рандомизированном исследовании “Исследовательская группа по изучению препаратов наперстянки” (DIG) у пациентов на СР и с ХСН-нФВ было выявлено отсутствие эффекта дигоксина на снижение смертности в сравнении с группой плацебо (ОР 0,99, 95% ДИ 0,91-1,07), однако отмечено уменьшение частоты госпитализаций (ОР 0,72, 95% ДИ 0,66-0,79) [544, 545]. Прямых рандомизированных контролируемых сравнительных исследований применения дигоксина у пациентов с ФП не проводилось [546]. В обсервационных исследованиях выявлена взаимосвязь применения дигоксина и повышения смертности у пациентов с ФП [547-549], однако данная взаимосвязь, вероятно, больше касается проблем выбора препарата и неправильного его назначения, нежели вреда, нанесенного дигоксином [550-553], особенно учитывая, что дигоксин чаще назначается наиболее тяжелым пациентам [225]. В одном из перекрестных исследований 47 пациентов с ХСН-нФВ и ФП при сравнении карведилола и дигоксина не было найдено разницы относительно влияния на уровень ЧСС, АД, дистанции теста 6-минутной ходьбы, ФВ ЛЖ, при этом использование бета-блокаторов привело к увеличению уровня натрийуретического пептида типа B, а результатом использования комбинации препаратов карведилол + дигоксин было увеличение ФВ ЛЖ с уменьшением данного показателя при отмене дигоксина [554]. Сравнение с другими схемами терапии по контролю уровня ЧСС по отношению к дигоксину основывается на результатах небольших, непродолжительных исследований, выявляющих незначительные различия в толерантности к физической нагрузке, КЖ или ФВ ЛЖ или вовсе не выявляющих таковых [526, 554-558]. Применение низких доз дигоксина (≤250 мг однократно), соответствующих уровню дикогсина в сыворотке крови в 0,5-0,9 нг/мл, может способствовать улучшению прогноза пациентов [225].

Амиодарон может быть использован в качестве средства для контроля ЧСС только как препарат резерва. Широкий спектр неблагоприятных внесердечных эффектов, ассоциированных с приемом амиодарона, делает его возможным для назначения только у пациентов с выраженной тахисистолией на фоне комбинированной терапии (к примеру, бета-блокаторами или комбинации дигоксина с верапамилом/дилтиаземом).

Обобщая вышесказанное, в лечении ФП выбор препарата для контроля частоты ритма — бета-блокатора, дилтиазема/верапамила, дигоксина или комбинированной терапии должен осуществляться индивидуально с учетом предпочтений пациента. Лечение должно начинаться с низких доз препаратов, титруемых для достижения улучшения симптомов. На практике достижение целевой ЧСС в пределах 110 уд./мин зачастую требует комбинированной терапии (рис. 15). Все еще исследуется преимущество различных стратегий для контроля уровня ЧСС в отношении симптоматики, КЖ или других промежуточных результатов [559].

Примечание: см. таблицу 15 — дозировка препаратов. Там, где это возможно, дигитоксин может являться подходящей альтернативой дигоксину.

Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ЧСС — частота сердечных сокращений.

На основании данных ряда небольших контролируемых исследований [597-605], мета-анализов и некоторых крупных исследований [41, 584, 595, 596], имеется подтверждение, что антиаритмики способны восстанавливать СР пациентам с ФП (фармакологическая кардиоверсия). За пределами Европы к применению доступен дофетилид, способный прекратить недавно начавшийся пароксизм ФП [606]. С помощью фармакологической кардиоверсии возможно восстановить СР приблизительно в 50% случаев при развитии пароксизма ФП (табл. 16) [607- 609]. В сравнении с фармакологической кардиоверсией, применение электрической кардиоверсии в краткосрочной перспективе представляется более быстрой, эффективной и ассоциируется с более коротким периодом госпитализации [609-613]. При этом для фармакологической кардиоверсии не требуется седации пациента или голодания (рис. 16).

Примечания: ^a — При необходимости назначения амиодарона, вводить через центральный венозный катетер с последующим переходом на пероральный прием амиодарона в течение 24 ч. ^b — Ибутилид доступен только в отдельных европейских странах.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ЖТ — желудочковая тахикардия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОКС — острый коронарный синдром, САД — систолическое артериальное давление, СН — сердечная недостаточность, СР — синусовый ритм, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца.

Примечание: ^a — Ибутилид не следует использовать у пациентов с удлиненным интервалом QT.

Сокращения: ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, СН — сердечная недостаточность, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка ФП — фибрилляция предсердий.

Флекаинид и пропафенон — эффективные препараты для проведения фармакологической кардиоверсии [595, 602-605, 614, 615], однако их использование разрешено только у пациентов без структурной патологии сердца. Там, где это возможно, альтернативой является применение ибутилида, при этом, однако, имеется риск возникновения тахикардии типа “torsades de pointes” [615]. Вернакалант может быть назначен пациентам с легкой степенью СН (класс ХСН NYHA I или II) [602-605], включая пациентов с ИБС, удостоверившись в отсутствии у пациента гипотензии или выраженного аортального стеноза [616-618]. У пациентов с СН и ИБС возможно назначение амиодарона (несмотря на то, что пациенты с выраженной СН были исключены из большинства исследований кардиоверсии при ФП) [596]. Препарат обладает способностью замедлять сердечный ритм на 10-12 уд./мин через 8-12 часов после внутривенного введения [596]. Для восстановления СР и амиодарон, и флекаинид представляются более эффективными нежели соталол [600, 601, 619].

Некоторым пациентов с нечастыми симптомными пароксизмами ФП, после первоначального подтверждения безопасности процедуры в больничных условиях, восстановление СР возможно с помощью однократного болюсного введения или перорального приема флекаинида (200-300 мг) или пропафенона (450-600 мг) самими пациентами на дому (терапия “таблетка в кармане”) [620]. Данный подход представляется несколько менее эффективным по сравнению с кардиоверсией в госпитальных условиях [621], однако он практичен и обеспечивает чувство контролируемости течения болезни и уверенности пациентов.

Синхронизированная электрическая кардиоверсия постоянным током быстро и эффективно переводит ФП в СР и является методом выбора у пациентов с выраженными нарушениями гемодинамики при вновь возникшем пароксизме ФП (рис. 16) [626- 628]. Электрическая кардиоверсия может быть безопасно выполнена у седатированных пациентов после внутривенного введения мидапазолама и/или пропофола. Важным является проведение постоянного мониторирования уровня АД и оксиметрии у таких пациентов [629]. Возможно возникновение ожогов кожи. Для смягчения эффекта транзиторной брадикардии после кардиоверсии возможно внутривенное введение атропина или изопротеренола, или временной чрезкожной кардиостимуляции. Бифазные дефибрилляторы более эффективны нежели монофазные и на сегодня являются стандартом в данной отрасли [626, 628]. Передне-заднее позционирование электродов создает более сильное шоковое поле в ЛП, чем передне-боковое и способствует более эффективному восстановлению СР [626, 627, 630].

Предшествующий прием амиодарона (в течение нескольких нед.) [631, 632], соталола [631], ибутилида [633] или вернакаланта [634] может способствовать повышению эффективности кардиоверсии подобно действию флекаинида [584] и пропафенона [635]. Назначение бета-блокаторов [636], верапамила, дилтиазема [637-639] и дигоксина [640, 641], в свою очередь, не доказало наличия преимущества в плане надежности контроля ритма или усиления эффекта электрической кардиоверсии. При запланированном проведении антиаритмической медикаментозной терапии после кардиоверсии с целью удержания СР, ее следует назначать заранее за 1-3 дня до процедуры (амиодарон — за несколько нед.) для достижения целевой концентрации препарата в плазме и обеспечения оптимального фармаколологического действия [584, 601].

Проведение кардиоверсии сопряжено с повышением риска инсульта у пациентов без антикоагулянтной терапии [642], в то время как при назначении антикоагулянтов риск значительно снижается [643]. Немедленное начало приема антикоагулянтов очень важно для пациентов, которым предстоит кардиоверсия [644-646].

При непрерывной продолжительности эпизода ФП более 48 часов следует назначить ОАК на срок не менее 3 нед. перед кардиоверсией и 4 нед. после процедуры (вне зависимости, от того, имеются для показания к длительной антикоагулянтной терапии). Прием ОАК у пациентов, имеющих риск инсульта, должен продолжаться неопределенно долго. Контролируемых исследований по данному вопросу не проводилось, но имеется подтверждение по результатам крупного обсервационного регистра [647]. При наличии показаний к выполнению кардиоверсии в ранние сроки, необходимо провести транспищеводное эхокардиографическое исследование, позволяющее в большинстве случаев исключить тромбоз полости ЛП с последующим неотложным восстановлением СР [648, 649]. В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности ряда НОАК в качестве первой линии терапии у пациентов перед проведением кардиоверсии.

Как правило, именно профиль безопасности определяет базовый выбор антиаритмика (рис. 17). Ниже будут рассмотрены основные группы антиаритмических препаратов, используемых для профилактики рецидивов ФП.

Примечание: ^a — Соталол требует тщательной оценки проаритмогенного риска. ^b — Целью катетерной аблации является достижение изоляции легочных вен, процедура может выполняться с использованием радиочастотных или криобаллонных катетеров. ^с — Катетерная аблация в качестве терапии первой линии обычно используется у пациентов с сердечной недостаточностью и тахикардиомиопатиями. ^d — Амиодарон используется у многих пациентов в качестве препарата второй линии терапии ввиду его внесердечных побочных эффектов.

Сокращения: ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ИБС — ишемическая болезнь сердца, СН — сердечная недостаточность, ФП — фибрилляция предсердий.

Периодический анализ ЭКГ и мониторинг длительности интервалов PR, QT, QRS в начале анти-аритмической терапии поможет выявить пациентов с высоким риском препарат-индуцированной проаритмии в течение долгосрочного курса терапии и прогнозировать возможные осложнения [668-671]. Следует отметить, что наличие патологического паттерна “волн TU” на ЭКГ является прогностически неблагоприятным, так как увеличивается риск возникновения тахикардии “torsades de pointes” [652]. Во многих исследованиях систематически назначался ЭКГ мониторинг для установления риска возникновения проаритмий [118, 584, 672]. Особенно ЭКГ мониторинг систематически использовался на 1-3 день получения флекаинида, пропафенона или соталола [118, 584, 601]. Подобную практику следует применять у всех пациентов до начала и в ходе лечения с целью контроля безопасности антиаритмической терапии (табл. 17).

В разработке находятся несколько препаратов, ингибирующих ультрабыстрый калиевый поток, а также другие ингибиторы атипичных ионных каналов [673-675]. Они пока недоступны для клиниче- ского использования в настоящее время. Антиангинальный препарат ранолазин ингибирует потоки калия и натрия и усиливает метаболизм глюкозы за счет свободного метаболизма жирной кислоты, улучшая, таким образом, эффективность использования кислорода [676, 677]. Применение ранолазина было безопасно у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией, по данным исследования MERLIN (Исследование метаболического действия ранолазина с целью уменьшения ишемии в условиях ОКС без подъема сегмента ST) [678]. При апостериорном анализе непрерывных записей ЭКГ, собранных за первые 7 дней после рандомизации, у пациентов, которым был назначен ранолазин, зарегистрировано меньше эпизодов ФП по сравнению с группой плацебо (75 (2,4%) против 55 (1,7%) пациентов, P=0,08) [679]. В исследовании HARMONY (Исследование оценки эффективности Ранолазина и Дронедарона при раздельном и комбинированном применении у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий) назначение наибольшей тестовой дозы комбинации ранолазина (750 мг 2 раза/день) и дронедарона (225 мг 2 раза/день) приводило к лучшему контролю симптомов у 134 пациентов с пароксизмальной ФП и имплантированными двухкамерными кардиостимуляторами [680]. В небольших открытых исследованиях было предположено, что ранолазин возможно усиливает антиаритмический эффект амиодарона при проведении кардиоверсии [681-683], тогда как результаты сравнительного контролируемого исследования ранолазина и комбинации ранолазин-дронедарон по предотвращению эпизодов высокой частоты работы предсердий у пациентов с имплантированными кардиостимуляторами были неоднозначны [684]. На настоящий момент недостаточно свидетельств для рекомендации к назначению ранолазина в качестве антиаритмика для монотерапии или в комбинации с другим антиаритмическим препаратом. Также следует помнить, что применение другого недавно используемого препарата — блокатора if-каналов ивабрадина с целью терапии стенокардии и СН, увеличивает риск возникновения ФП [685].

Антиаритмические эффекты препаратов других групп, таких как иАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II способны предотвращать возникновение новых пароксизмов ФП у пациентов с дисфункцией ЛЖ и при наличии АГ и ГЛЖ [219, 236, 237, 239, 246, 250, 686]. Ингибиция неприлизина требует дальнейшего изучения, однако, судя по всему, на данные показатели она не влияет [224]. Датское когортное исследование позволило выявить уменьшение частоты пароксизмов ФП при лечении неосложненной АГ иАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II в сравнении с другими антигипертензивными агентами [245]. Тем не менее, терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II не снижает тяжесть симптомов ФП у пациентов без структурной патологии сердца [241]. Таким образом, иАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II вряд ли обладают соответствующим прямым антиаритмическим эффектом. Однако можно считать оправданным добавление иАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II к антиаритмической терапии для уменьшения рецидивирования ФП после кардиоверсии [248, 249, 687].

В сравнении с плацебо, бета-блокаторы ассоциированы с уменьшенным риском появления новых эпизодов ФП у пациентов с СН-нФВ и на СР [23]. Также докладывалось, что бета-блокаторы снижают частоту симптомных рецидивов ФП [580, 636, 688], однако эти данные могут объясняться благоприятным эффектом контроля частоты, делающего ФП гораздо более асимптомной.

Как было показано в ряде небольших РКИ, пери- операционная терапия статинами, судя по всему, снижает риск послеоперационной ФП [689, 690]; однако плацебо-контролируемое исследование показало отсутствие достоверного эффекта периоперационной терапии розувастатином на частоту эпизодов ФП в послеоперационном периоде [691]. В других клинических ситуациях терапия статинами не предотвращает ФП [692, 693]. Аналогично убедительных преимуществ не удалось продемонстрировать на фоне применения полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) [241, 694-698]. Роль антагонистов альдостерона в лечении в ФП изучена недостаточно. Несмотря на то, что предварительные результаты исследования применения эплеренона для первичной профилактики кажутся многообещающими [243], в настоящий момент не существует убедительных доказательств для предоставления каких бы то ни было оснований по применению антагонистов альдостерона для вторичной профилактики ФП [699-701].

Рекомендации по терапии для контроля ритма при ФП

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, БРА — блокатор рецепторов ангиотензина, ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛЖ — левый желудочек, НОАК — новые оральные антикоагулянты, СН — сердечная недостаточность, СР — синусовый ритм, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска, ЧП ЭХО — чреспищеводная эхокардиография, ЭКГ — электрокардиограмма.

Катетерная аблация является эффективным в отношении восстановления и поддержания СР методом лечения у пациентов с симптомной пароксизмальной, персистирующей и возможно длительно персистирующей ФП, применяемым в качестве терапии второй линии после неуспешной или субъективно плохо переносимой терапии антиаритмиками. У таких пациентов катетерная аблация более эффективна чем антиаритмическая терапия [185, 586, 713, 717-720]. В качестве терапии пароксизмальной ФП первой линии, рандомизированные исследования продемонстрировали лишь скромное улучшение результатов контроля ритма путем выполнения катетерной аблации в сравнении с антиаритмической лекарственной терапией [585, 721-723]. Частота осложнений была такой же при условии, что аблация выполнялась в опытных центрах. Таким образом, применение катетерной аблации в качестве первой линии терапии оправдана при пароксизмальной форме ФП. В отношении эффективности и безопасности катетерной аблации у пациентов с персистирующей или длительно персистирующей ФП доступно меньше данных, однако все они указывают на более низкую частоту рецидивирования после катетерной аблации в сравнении с антиаритмической лекарственной терапией в сочетании или без кардиоверсии (Web рис. 2) [185, 717, 723-726, 1039]. У пациентов с симптомной рецидивирующей ФП, несмотря на проводимую антиаритмическую лекарственную терапию, все РКИ демонстрируют лучший эффект удержания СР катетерной аблацией, нежели антиаритмическими препаратами [586, 713, 727, 728]. Не существует прямых показаний к катетерной аблации как инструменту предотвращения сердечно-сосудистых событий (или достижения желаемой возможности отмены антикоагулянтов) или для снижения частоты госпитализаций [40, 594].

Оптимальной целью выполнения катерной аблации является полная ИЛВ на уровне предсердия [716, 729-731], достигаемая с аналогичными результатами путем радиочастотной аблации (РЧА) по методике “point-by-point”, линейными воздействиями с циркулярной изоляцией устьев легочных вен или криобаллонной аблации [732-734]. Полная ИЛВ демонстрирует лучшие результаты в отношении сердечного ритма в сравнении с неполной [716]. ИЛВ изначально тестировалась на пациентах с пароксизмальной ФП, однако она также имеет не меньшую результативность в сравнении с расширенной аблацией при персистирующей ФП [729, 735]. Более обширные зоны аблации могут использоваться у пациентов с персистирующей ФП, однако в настоящий момент недостаточно данных для того, чтобы убедительно рекомендовать данную методику [117, 718, 719, 735-737]. Процедуры расширенной аблации (в экстрапульмональных участках дополнительно к ИЛВ) неизменно требуют более долгого времени и большей дозы ионизирующего излучения, создавая потенциальный риск для пациентов. Левопредсердная тахикардия по механизму макро-re-entry после процедуры ИЛВ возникает относительного редко (≈5%). После криобаллонной аблации её возникновение также представляется редким [734], но может встречаться у 25% пациентов после модификации субстрата ЛП, зачастую в связи с незамкнутыми аблационными линиями. Таким образом, у пациентов с персистирующей ФП аблация сложных фракционированных электрограмм, аблация роторов или рутинное нанесение линейных воздействий, или иных дополнительных аппликаций не оправдывают себя при проведении первой процедуры [735, 738, 739]. Однако вдобавок к полной ИЛВ [716] дополнительные зоны аблации могут быть рекомендованы у пациентов с рецидивирующей ФП после первой процедуры [719, 740, 741]. У пациентов с документированным правопредсердным истмус-зависимым трепетанием предсердий при проведении аблации ФП, рекомендуется выполнение аблации каватрикуспидального истмуса в правом предсердии. После анализа ряда публикаций, остается спорным, целесообразно ли проведение пробы с аденозином для определения необходимости в дополнительных РЧ аппликациях после ИЛВ [739, 742-744]. Эффективность аблации в области так называемых “роторов” под контролем неинвазивного картирования с поверхности грудной клетки или эндокардиального картирования в настоящий момент исследуется и пока не может быть рекомендована для повседневной клинической практики.

Пациентам, принимающим АВК, следует продолжать терапию в течение периоперационного периода (с поддержанием МНО на целевом уровне от 2 до 3) [760]. Антикоагулянты из группы НОАК являются альтернативой приему варфарина [478, 761-765], в то время, как при их непрерывном приеме в перио-перационном периоде не отмечено увеличения частоты осложнений в опытных центрах [761, 763, 766, 767]. Первое контролируемое исследование, сравнивающее продолжительную терапию НОАК и АВК у пациентов с ФП, включавшее 200 пациентов, недавно было опубликовано [768], так же, как и несколько серий клинических наблюдений [761, 769, 770]. Продолжающиеся исследования сравнивают непрерывную терапию АВК с терапией НОАК у пациентов с ФП, подвергающихся катетерной аблации (например, AXAFA — AFNET 5 (Сравнительное исследование приема прямого ингибитора фактора Ха апиксабана и АВК при катетерной аблации ФП; NCT02227550) и исследование RE-CIRCUIT (Рандомизированное исследование эффективности применения дабигатрана этексилата в сравнении с терапией варфарином при стратегии непрерывной перио-перационной антикоагуляции при изоляции устьев легочных вен; NCT02348723)). Во время аблации следует назначать гепарин для поддержания активированного времени свертывания крови в пределах 300 сек. Антикоагуляция должна обеспечиваться в течение по крайней мере 8 нед. после аблации у всех пациентов. Истинная частота тромбоэмболических осложнений после РЧА систематически никогда не изучалась, и ожидаемый риск инсульта был экстраполирован из групп пациентов, которым аблация ФП не проводилась. Несмотря на то, что наблюдательные исследования предполагают относительно низкую частоту инсульта в первые годы после катетерной аблации ФП [737, 771-776], необходимо анализировать отсроченный риск рецидива ФП и профиль безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов после аблации. В отсутствие данных контролируемых исследований, ОАК после катетерной аблации должна регламентироваться общим рекомендациям по антикоагуляции, независимо от предполагаемого результата контроля ритма.

Катетерная аблация в сравнении с терапией амиодароном значительно снижает частоту рецидивов ФП у пациентов с СН-нФВ [777]. Некоторые пациенты с СН-нФВ, и ФП могут достичь восстановления систолической функции ЛЖ после катетерной аблации (если снижение ФВ ЛЖ обусловлено тахикардио-миопатией). Несколько небольших исследований предполагают улучшение ЛЖ функции после катетерной аблации у пациентов с СН-нФВ [185, 226-228, 778, 779], а также уменьшение частоты госпитализаций [720, 777], в особенности у пациентов без предшествующего ИМ [780]. Крупные исследования в будущем определенно смогут предоставить подтверждение этой информации. Таким образом, показания к проведению катетерной аблации у пациентов с СН-нФВ должны быть тщательным образом оценены и выбрана оптимальная тактика, а процедура выполнена в центрах с достаточным опытом подобных вмешательств.

Пациенты и персонал, участвующий в долгосрочном наблюдении должны быть обучены распознаванию признаков и симптомов отдаленных осложнений процедуры, что позволит при необходимости быстро принять решение о правильной тактике их коррекции (табл. 18). Пациенты должны также быть информированы о вероятности сохранения симптомных и бессимптомных рецидивов ФП после РЧА [119, 781, 782]. В соответствии с основной целью терапии контроля ритма, бессимптомные эпизоды ФП обычно не должны провоцировать изменения в лечении в рутинной практике. Пациентам следует являться на прием к врачу, по крайней мере, 1 раз/год после процедуры аблации. Дальнейшие варианты контроля ритма, включая совместные решения мультидисциплинарной команды специалистов, необходимо рассматривать у больных с симптомными рецидивами ФП (рис. 17, рис. 19).

Операция “лабиринт” Кокса впервые была выполнена 30 лет назад в модификации техники “cut and sew”, включая изоляцию задней стенки ЛП, линию к задней створке митрального клапана, а также изоляцию каватрикуспидального и кавакавального перешейка и исключение из кровотока УЛП (рис. 18) [783]. Таким образом, операция “лабиринт” Кокса создает электрический лабиринт ходов для распространения возбуждения, через которые импульс из синоатриального узла находит путь к предсердно-желудочковому узлу, предотвращая фибрилляторное проведение. Операция “лабиринт” Кокса и другие, зачастую более простые формы хирургии ФП в основном использовались у пациентов, подвергающихся другим открытым операциям на сердце [461, 466, 784-798]. В литературе имеются данные 7 РКИ, показывающих, что выполнение подобных сочетанных операций при ФП приводит к уменьшению рецидивов ФП, трепетания предсердий и предсердных тахикардий в сравнении с изолированными хирургическими вмешательствами при ФП (ОР 1,94, 95% ДИ 1,51-2,49, n=554) (Web рис. 3) [1040]. Пациентам, подвергавшимся операции “лабиринт” Кокса, чаще требовались имплантации кардиостимуляторов (ОР 1,69, 95% ДИ 1,12-2,54), без достоверных различий в отношении иных результатов или осложнений. Схожие результаты получены при анализе базы данных Общества торакальных хирургов, включающей в себя 67389 пациентов с ФП, которым проводилась открытая операция на сердце: на смертность или основное заболевание сочетанное хирургическое лечение ФП влияния не оказывало (скорректированное ОШ 1,00, 95% ДИ 0,83-1,20), однако имплантация кардиостимулятора требовалась чаще (скорректированное ОШ 1,26; 95% ДИ 1,07-1,49) [799]. Предикторами рецидива ФП после операции являются дилатация ЛП, пожилой возраст пациента, длительный анамнез ФП более 10 лет и непароксизмальная форма аритмии [800-804]. Установлено, что хирургическая ИЛВ представляется более эффективной в случае пароксизмальной формы ФП [805]. Биатриальные воздействия могут быть более эффективными при персистирующей и длительно персистирующей ФП [797, 803, 806]. Рекомендованная тактика ведения пациентов с симптомными формами ФП, которым показана открытая кардиохирургическая операция, отражена на рисунке 19, где существенное значение отводится мультидисциплинарному взаимодействию и медицинскому консультированию и информированию пациента.

Сокращения: ЛП — левое предсердие, УЛП — ушко левого предсердия.

sew”, включая изоляцию задней стенки ЛП, линию к задней створке митрального клапана, а также изоляцию каватрикуспидального и кавакавального перешейка и исключение из кровотока УЛП (рис. 18) [783]. Таким образом, операция “лабиринт” Кокса создает электрический лабиринт ходов для распространения возбуждения, через которые импульс из синоатриального узла находит путь к предсердно-желудочковому узлу, предотвращая фибрилляторное проведение. Операция “лабиринт” Кокса и другие, зачастую более простые формы хирургии ФП в основном использовались у пациентов, подвергающихся другим открытым операциям на сердце [461, 466, 784-798]. В литературе имеются данные 7 РКИ, показывающих, что выполнение подобных сочетанных операций при ФП приводит к уменьшению рецидивов ФП, трепетания предсердий и предсердных тахикардий в сравнении с изолированными хирургическими вмешательствами при ФП (ОР 1,94, 95% ДИ 1,51-2,49, n=554) (Web рис. 3) [1040]. Пациентам, подвергавшимся операции “лабиринт” Кокса, чаще требовались имплантации кардиостимуляторов (ОР 1,69, 95% ДИ 1,12-2,54), без достоверных различий в отношении иных результатов или осложнений. Схожие результаты получены при анализе базы данных Общества торакальных хирургов, включающей в себя 67389 пациентов с ФП, которым проводилась открытая операция на сердце: на смертность или основное заболевание сочетанное хирургическое лечение ФП влияния не оказывало (скорректированное ОШ 1,00, 95% ДИ 0,83-1,20), однако имплантация кардиостимулятора требовалась чаще (скорректированное ОШ 1,26; 95% ДИ 1,07-1,49) [799]. Предикторами рецидива ФП после операции являются дилатация ЛП, пожилой возраст пациента, длительный анамнез ФП более 10 лет и непароксизмальная форма аритмии [800-804]. Установлено, что хирургическая ИЛВ представляется более эффективной в случае пароксизмальной формы ФП [805]. Биатриальные воздействия могут быть более эффективными при персистирующей и длительно персистирующей ФП [797, 803, 806]. Рекомендованная тактика ведения пациентов с симптомными формами ФП, которым показана открытая кардиохирургическая операция, отражена на рисунке 19, где существенное значение отводится мультидисциплинарному взаимодействию и медицинскому консультированию и информированию пациента.

Примечание: ^a — Возможен выбор ИЛВ при пароксизмальной ФП и биатриальная операция Лабиринт в случае персистирующей или длительно персистирующей ФП. ^b — Прием пероральных антикоагулянтов должен быть продолжен у пациентов с риском развития инсульта независимо от того, выбрана ли хирургия ФП или исключение из кровотока УЛП.

Сокращения: ИЛВ — изоляция легочных вен, УЛП — ушко левого предсердия, ФП — фибрилляция предсердий.

Данная технология (например, биполярная РЧ или криотермическая аблация) технически облегчает выполнение операции “лабиринт” Кокса, делает ее более воспроизводимой и удобной, так как вмешательство выполняется через мини-торакотомию [786, 807, 808]. Торакоскопическая биполярная РЧ ИЛВ предотвращает рецидивирование пароксизмальной ФП (69-91% свободы от аритмий в течение 1 года, см. рис. 18В) [468, 809, 810] и представляется эффективной у пациентов, перенесших неуспешную катетерную аблацию [811]. Средняя продолжительность госпитализации при торакоскопической аблации колеблется от 3,6 до 6,0 сут. [468, 812, 813]. Исследование FAST (Исследование сравнительной эффективности катетерной аблации ФП и хирургической аблации) [468] и другое небольшое исследование [814] продемонстрировали хорошую эффективность торакоскопической хирургии ФП, нежели катетерной аблации в плане поддержания СР [468, 814], но при этом большую частоту осложнений (табл. 19) [815]. Впоследствии для улучшения результатов тораскопической хирургии [468, 816-818] был разработан более широкий набор воздействий, включая соединительные линии между изолирующими линиями легочных вен (“box-воздействия”) и линии к митральному кольцу [812, 819-822]. Для улучшения создания трансмуральных воздействий [716] недавно были предложены эндо-эпикардиальные стратегии аблации [812, 823-825]. Несмотря на то, что предварительный опыт одновременной гибридной аблации представляется многообещающим, длительность процедуры и частота кровотечений при этом выше [812, 823].

Примечание: ^a — Частота встречаемости бессимптомной мозговой эмболии неизвестна.

Пациенты с манифестирующим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ) и ФП подвержены риску быстрого проведения предсердных сокращения на желудочки по дополнительному пути проведения (ДПП), что приводит к частому сокращению желудочков, возможной фибрилляции желудочков и внезапной смерти. Пациентам с ФП и признаками антеградного проведения по ДПП рекомендуется катетерная аблация ДПП [869, 870]. Эта процедура безопасна и эффективна, и может рассматриваться в качестве профилактической стратегии лечения [871, 872]. Пациентам с ФП и признаками преэкзитации, пережившим внезапную смерть, рекомендуется срочная катетерная аблация ДПП [869]. Документированный короткий ОР интервал (<250 мс) с признаками преэкзитации на фоне спонтанной или индуцированной ФП является ФР внезапной сердечной смерти у пациентов с синдромом ВПВ, в дополнение к симптоматической тахикардии, наличию нескольких путей проведения и аномалии Эбштейна. Для снижения ЧСС можно использовать внутривенно прокаинамид, пропафенон, аймалин, в то время как дигоксин, верапамил и дилтиазем противопоказаны [873-875]. Внутривенный амиодарон должен использоваться с осторожностью, так как имеются сообщения о случаях акселлерации желудочкового ритма и индукции фибрилляции желудочков у пациентов с ФП с проведением по ДПП, получающих амиодарон [876].

ФП является наиболее частой аритмией у пациентов с ГКМП, возникающая приблизительно у одной четверти пациентов в этой популяции [877]. Данные наблюдений свидетельствуют о высоком риске инсульте у пациентов с ГКМП и ФП, что подтверждает необходимость назначения антикоагулянтной терапии [878]. Несмотря на больший опыт назначения АВК, нет доказательств того, что новые оральные антикоагулянты не могут назначаться в этой группе пациентов [845]. Исследования контроля ритма или частоты ритма у пациентов с ГКМП немногочисленны. Для контроля ЧСС у таких пациентов разумно использовать бета-блокаторы, верапамил или дилтиазем. При отсутствии значимой обструкции ВТЛЖ можно назначать дигоксин, изолировано или в комбинации с бета-блокаторами [845]. Амиодарон считается безопасным препаратом у пациентов с ГКМП и ФП [879]. По мнению экспертов, для пациентов с обструкцией ВТЛЖ предпочтителен дизопирамид. Аблация ФП эффективна у таких пациентов [880-884]. Хирургическое лечение ФП может быть выполнено у пациентов с ГКМП во время хирургического лечения (например, при обструкции ВТЛЖ или хирургической коррекции митрального клапана), но опыт таких операций ограничен.

Многие каналопатии и наследственные кардиомиопатии ассоциированы с возникновением ФП. Распространенность ФП варьирует от 5-20% у пациентов с синдромом удлиненного QT и синдромом Бругада и составляет около 70% у пациентов с синдромом короткого QT (табл. 20) [853, 856-858]. Пенетрантность (присутствие патологических проявлений заболевания у одних пациентов, и отсутствие патологических проявлений заболевания у других пациентов) фенотипа заболевания, включая ФП, различна [61, 852, 885, 886]. Укорочение и удлинение предсердного потенциала действия могут в равной мере способствовать возникновению ФП. Поэтому для лечения были предложены антиаритмические препараты, которые устраняют предполагаемый дефект канала у пациентов с наследственными кардиомиопатиями (например, блокаторы натриевых каналов при синдроме удлиненного QT 3 типа (LQT3) [852] и хинидин при синдроме Бругада [887]). Молодых здоровых лиц с впервые возникшей ФП, необходимо подвергать тщательному скринингу в отношении наследственных заболеваний: анамнез заболевания, семейный анамнез, ЭКГ фенотип, данные эхокардиографического исследования и/или других методов сердечной визуализации.

Моногенные дефекты составляют 3-5% всех пациентов с ФП, даже в молодых популяциях [846, 848, 888-890]. Кроме того, не существует четкой связи между выявленными мутациями, клиническими проявлениями и терапевтическими потребностями. Поэтому в общей популяции пациентов с ФП генетическое исследование не рекомендуется [77]. В других клинических рекомендациях описаны показания к генетическому исследованию у пациентов с наследственными аритмогенными заболеваниями [844, 891].

Рекомендации при наследственных кардиомиопатиях

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ВПВ — синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, ВТЛЖ — выходной тракт левого желудочка, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ДПП — дополнительный путь проведения, СР — синусовый ритм, ФП — фибрилляция предсердий, ЧСС — частота сердечных сокращений.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (US Food and Drug Administration) относит бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем и дигоксин к препаратам категории С при беременности (польза может превышать риск), за исключением атенолола, который относят к категории D (доказанный риск). Их использование разрешается в минимальной дозе и в течение коротких периодов времени. Ни один из препаратов не является тератогенным, однако препараты легко проходят через плаценту [914]. Бета-блокаторы широко применяются у беременных с ССЗ (например, для лечения гестационной гипертензии и преэклампсии), однако назначение этих препаратов может приводить к задержке внутриутробного развития [915] и поэтому рекомендуется проводить оценку роста на 20 нед. беременности [916]. Дигоксин считается безопасным при аритмиях у матери и плода. Данных о безопасности верапамила и дилтиазема недостаточно, поэтому для снижения ЧСС во время беременности рекомендуются бета-блокаторы и/или дигоксин [917]. Что касается грудного вскармливания, все препараты, влияющие на снижение ЧСС, попадают в грудное молоко, однако считается, что уровень бета-блокаторов и дигоксина в грудном молоке недостаточный для оказания токсического эффекта. Дилтиазем может проникать в грудное молоко в достаточно большом количестве, и поэтому должен рассматриваться только в качестве резервной терапии [918].

Исследования по оценке безопасности стратегии контроля ритма у беременных с ФП немногочисленны. Амиодарон ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами, и его назначение должно рассматриваться только по жизненным показаниям [919]. Флекаинид и соталол могут использоваться для купирования аритмии у плода без возникновения серьезных побочных эффектов [920] и для профилактики симптомной ФП у матери. Электрическая кардиоверсия может быть эффективной для восстановления СР в случае нестабильной гемодинамики на фоне тахиаритмии и считается достаточно безопасной для матери и плода [921]. Однако, учитывая риск эмбрионального дистресс-синдрома, электрическая кардиоверсия должна проводиться только в учреждениях, где имеются возможности для мониторирования жизненных функций плода и срочного выполнения кесарева сечения. Как и при других чрезвычайных ситуациях во время беременности, заранее следует обеспечить адекватную оксигенацию, внутривенный центральный доступ, а положение пациентки на операционном столе должно быть на левом боку с целью улучшения венозного возврата [922].

Назначения АВК следует избегать в первом триместре беременности из-за тератогенного эффекта, а также в течение 2-4 нед. до родоразрешения во избежание кровотечения у плода. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) считаются безопасными, так как они не проникают через плаценту [923]. В третьем триместре беременности рекомендуется частый лабораторный контроль коагуляционного статуса (каждые 10-14 дней) и соответствующие корректировки дозы, учитывая, что у некоторых женщин высокие дозы АВК и гепарина могут потребоваться для поддержания адекватной антикоагуляции. Беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца и ФП, которые решили прекратить терапию АВK по согласованию с мультидисциплинарной командой специалистов, в течение 6-12 нед. гестации должны непрерывно получать нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин подкожно с индивидуальным подбором дозы препарата. Учитывая ограниченные данные о потенциальном тератогенном действии новых оральных антикоагулянтов, следует избегать назначения этих препаратов во время беременности.

Примечание: a — класс рекомендаций, b — уровень доказательности, c — ссыл- ки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, ФП — фибрилляция пред- сердий.

Бета-блокаторы уменьшают вероятность появления послеоперационной ФП и других предсердных тахиаритмий, несмотря на то, что существует определенная неоднородность данных в систематическом обзоре опубликованных исследований. Наиболее часто исследуемым препаратом был пропранолол, причем вероятность возникновения на ФП составляла 16,3% в группе лечения пропранололом и 31,7% — в группе контроля [925]. В большинстве исследований бета-блокаторы применялись в послеоперационном периоде, и это подтверждается в недавнем мета-анализе [928]. Амиодарон снижал частоту возникновения послеоперационной ФП по сравнению с бета-блокаторами в нескольких мета-анализах, что также способствовало сокращению сроков госпитализации [925, 929-931].

Несмотря на первоначальные данные ранних мета-анализов [689, 932, 933], предоперационная терапия статинами не предотвращала послеоперационную ФП в проспективном контролируемом исследовании [934]. Другие направления лечения изучались в небольших экспериментальных исследованиях и не продемонстрировали явных положительных эффектов. К ним относятся применение препаратов магния [925, 935, 936], омега-3 ПНЖК [937-945], колхицин [946], кортикостероиды [947-948], и перикард-эктомия [949]. Послеоперационная сверхчастая стимуляция предсердий не получила широкое распространение [925, 950].

Послеоперационная ФП ассоциируется с высоким риском инсульта, заболеваемости и смертности в течение 30 дней после операции [927, 951, 952]. В дальнейшем, у пациентов с эпизодом послеоперационной ФП как минимум в два раза повышается сердечно-сосудистая смертность и существенно увеличивается риск возобновления аритмии в будущем и возникновения ИИ по сравнению с пациентами, которые удерживают СР после операции [952-958]. Назначение антикоагулянтной терапии при выписке ассоциируется со снижением смертности в дальнейшем после операции, однако этому нет подтверждения в контролируемых исследованиях. Необходимы дополнительные доказательные данные о том, что продолжительная антикоагулянтная терапия способствует предотвращению инсульта у пациентов с послеоперационной ФП [959] у пациентов высокого риска, а также подтверждение того, что короткие эпизоды послеоперационной ФП (например, <48 часов) также опасны в плане возникновения инсульта [368, 386], как более длительные эпизоды [960]. При назначении антикоагулянтной терапии необходимо учитывать риски кровотечения в послеоперационном периоде.

У гемодинамически нестабильных пациентов рекомендуется проведение кардиоверсии и назначение антиаритмических препаратов. Амиодарон или вернакалант показали свою эффективность в восстановлении СР [603, 950, 961]. Недавнее небольшое исследование, в котором пациенты с послеоперационной ФП были рандомизированы в две группы (группа контроля ритма сердца с помощью амиодарона и группа контроля ЧСС), не показало различий в госпитализации в течение 60 дневного периода наблюдения [962]. У асимптомных пациентов и у пациентов с невыраженной симптоматикой разумным подходом является контроль ЧСС или отсроченная кардиоверсия с предварительной антикоагулянтной подготовкой.

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращение: СР — синусовый ритм, ФП — фибрилляция предсердий, ФР — фактор риска, ЧСС — частота сердечных сокращений.

При назначении антикоагулянтной терапии у взрослых пациентов с ВПС и ФП должна проводиться стандартная оценка ФР. Кроме того, следует рекомендовать прием антикоагулянтов пациентам с ВПС и предсердными тахиаритмиями после хирургической коррекции пороков, операции Фонтена, при наличии системного ПЖ и цианоза [968]. Могут назначаться бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, сердечные гликозиды. Следует соблюдать осторожность при приеме препаратов, чтобы избежать брадикардии и гипотонии.

Блокаторы натриевых каналов подавляют приблизительно половину предсердных тахиаритмий у пациентов после операции Фонтена [969]. Амиодарон более эффективен, но его продолжительный прием сопряжен с высоким риском экстракардиальных побочных эффектов в данной когорте пациентов, преимущественно молодого возраста. Кроме того, при наличии ФП, а также трепетания предсердий (ТП) [970] и других предсердных тахиаритмий на фоне имеющейся структурной патологии миокарда характерно формирование внутрисердечного тромбоза, особенно в период кардиоверсии. Таким образом, рекомендовано назначение антикоагулянтной терапии в течение четырех нед. и предварительное проведение чреспищеводного эхокардиографического исследования во всех случаях до выполнения кардиоверсии [964]. РЧ катетерная аблация может быть методом выбора для симптомных взрослых пациентов с ВПС и тахиаритмиями, особенно у пациентов с трепетанием предсердий и другими предсердными тахикардиями по типу macro re-entry. Вмешательства должны проводиться высококвалифицированным персоналом в специализированных центрах, имеющих достаточный опыт подобных процедур.

Фибрилляция и трепетание предсердий встречаются у 14-22% взрослых пациентов с неоперированными ранее врожденными дефектами межпредсердной перегородки, особенно в пожилом возрасте [971], и могут способствовать развитию ХСН [972]. Своевременная коррекция порока может уменьшить, но не исключить полностью риск развития ФП [973]. Перегрузка предсердий объемом [974], легочная гипертензия [975], и возможное наличие зон с проаритмогенной активностью в области формирования закрывающих дефект заплат могут способствовать возникновению предсердных нарушений ритма [976]. Назначение антикоагулянтной терапии должно проводиться в соответствии с наличием ФР. У пациентов с анамнезом пароксизмальной или персистирующей ФП необходимо рассмотреть хирургическое лечение аритмии во время открытой коррекции порока сердца или катететерную аблацию во время интервенционного закрытия дефекта. Катетерная аблация поздних инцизионных тахикардий считается эффективной у пациентов после хирургической коррекции дефектов межпредсердной перегородки [977].

Предсердные аритмии встречаются у 40% пациентов, перенесших операцию Фонтена, и могут проявляться в виде трепетания предсердий, предсердной тахикардии, ФП, а также ускоренного АВ-ритма или узловой тахикардии [978] при наличии или отсутствии дисфункции синусового узла [979]. Пациенты с атриопульмональными анастомозами (возможно, из-за перегрузки предсердий объемом и давлением) и ранними послеоперационными предсердными нарушениями ритма чаще склонны к развитию персистирующих продолжительных аритмий [980]. Следует помнить, что появление предсердных аритмий может свидетельствовать о первых проявлениях обструкции атриопульмонального анастомоза, поэтому подобные симптомы требуют большой клинической настороженности. Тромбообразование в правом предсердии у пациентов, перенесших операцию Фонтена, встречается достаточно часто, поэтому во всех случаях требуется назначение антикоагулянтной терапии [981]. Хирургическое восстановление единого кавапульмонального сообщения и одновременное хирургическое лечение предсердных тахикардий у некоторых пациентов может приводить к уменьшению симптомов СН и вероятности рецидивов нарушений ритма [969, 982] с низкой частотой возникновения клинически значимых аритмий в первые несколько лет после повторного оперативного лечения [983-985]. Катетерная аблация предсердных аритмий является эффективной стратегией лечения у отдельных пациентов после операции Фонтена [986].

После хирургической коррекции тетрады Фалло приблизительно у одной трети пациентов развиваются предсердные тахиаритмии, включая тахикардии с механизмом re-entry, фокусные тахикардии и ФП [987]. В подобных случаях повторная циркуляция возбуждения с формированием зон re-entry, возникающих вокруг перешейка между нижней полой веной и трехстворчатым клапаном, а также в предполагаемой области хирургического рубца в правом предсердии, может быть ответственной за возникновение предсердных аритмий.

Рекомендации для взрослых пациентов с ВПС

Примечание: ^a — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^c — ссылки, поддерживающие уровень доказательности.

Сокращения: ВПС — врожденный порок сердца, ПЖ — правый желудочек, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий, ЧП ЭХО — чреспищеводная эхокардиография, факторы риска СHA₂DS₂-VASc — застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет (2 балла), диабет, перенесенный инсульт/ТИА/эмболия (2 балла), сосудистые заболевания, возраст 65-74 года и пол (женский).